JPH0363560B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0363560B2 JPH0363560B2 JP57056398A JP5639882A JPH0363560B2 JP H0363560 B2 JPH0363560 B2 JP H0363560B2 JP 57056398 A JP57056398 A JP 57056398A JP 5639882 A JP5639882 A JP 5639882A JP H0363560 B2 JPH0363560 B2 JP H0363560B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alanyl
- isoglutaminyl
- lysine
- stearoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規ムラミルトリペプチド誘導体、
更に詳しくは一般式（）
（式中、R1及びR2は各々ベンジル基を、R3及
びR4は各々水素原子又は両者が一緒になつてベ
ンジリデン基を意味し、Acはアセチル基を意味
し、ｎは６〜28の整数を意味し、ＬはＬ体を、Ｄ
はＤ体を意味する。） で示されるムラミルトリペプチド脂肪酸アミド誘
導体に関する。
びR4は各々水素原子又は両者が一緒になつてベ
ンジリデン基を意味し、Acはアセチル基を意味
し、ｎは６〜28の整数を意味し、ＬはＬ体を、Ｄ
はＤ体を意味する。） で示されるムラミルトリペプチド脂肪酸アミド誘
導体に関する。
本発明化合物（）は、優れたアジユバント活
性や微生物感染予防・治療効果を有する下記一般
式（） （式中、ｎは前記に同じ。）で示されるムラミ
ルトリペプチド誘導体に容易に導びくことが出
来、従つて、上記一般式（）の化合物の製造中
間体として極めて有用な化合物である。
性や微生物感染予防・治療効果を有する下記一般
式（） （式中、ｎは前記に同じ。）で示されるムラミ
ルトリペプチド誘導体に容易に導びくことが出
来、従つて、上記一般式（）の化合物の製造中
間体として極めて有用な化合物である。
従来、化合物（）は下記する方法によつて合
成されることが知られている（特開昭56−188996
号公報）。
成されることが知られている（特開昭56−188996
号公報）。
（式中、ｎは前記に同じ。）
しかしながら、前記方法は、実験室的製法とし
てはともかく、工業的製法としては満足しうるも
のではない。
てはともかく、工業的製法としては満足しうるも
のではない。
即ち、該方法による場合、化合物（）中には
多種の副生物の混入がさけがたく、かつこれ等副
生物の化合物（）からの分離除去は工業的には
容易ではない。なお、化合物（）中への不純物
の混入は（）＋（）→（）の反応工程におけ
る不純物の生起のみならず、原料（）自体への
不純物の混入がさけがたく、かつその単離精製が
極めて困難なことに起因するものである。
多種の副生物の混入がさけがたく、かつこれ等副
生物の化合物（）からの分離除去は工業的には
容易ではない。なお、化合物（）中への不純物
の混入は（）＋（）→（）の反応工程におけ
る不純物の生起のみならず、原料（）自体への
不純物の混入がさけがたく、かつその単離精製が
極めて困難なことに起因するものである。
従つて、高純度の式（）の化合物を製するに
は先づ原料（）の精製を十分試みることが重要
であるが、かかる精製は容易でない。更に詳しく
は、原料化合物（）を精製するには、一般に繁
用されているカラムクロマトグラフイーに付して
行われるが、原料化合物（）自体及びそこに混
在する各種不純物の各々が構造的に複雑であるこ
と及び自己分子内に水酸基、アミノ基、カルボキ
シル基、アミド基等の極性基を多く有すること、
又は互に構造的に近似するだろうこと等から、そ
れ等の分離精製は容易でない。
は先づ原料（）の精製を十分試みることが重要
であるが、かかる精製は容易でない。更に詳しく
は、原料化合物（）を精製するには、一般に繁
用されているカラムクロマトグラフイーに付して
行われるが、原料化合物（）自体及びそこに混
在する各種不純物の各々が構造的に複雑であるこ
と及び自己分子内に水酸基、アミノ基、カルボキ
シル基、アミド基等の極性基を多く有すること、
又は互に構造的に近似するだろうこと等から、そ
れ等の分離精製は容易でない。
なお、かかる不純物を十分に分離除去しようと
すれば、大量のカラムクロマト基剤を必要とした
り、溶出に長時間を要したり、又精製収率の低下
を期すなど工業的観点から好ましいものではな
い。
すれば、大量のカラムクロマト基剤を必要とした
り、溶出に長時間を要したり、又精製収率の低下
を期すなど工業的観点から好ましいものではな
い。
そこで、本発明者等は、従来方法に代わる化合
物（）の工業的に有利な製造方法について鋭意
検討した結果、前記一般式（）で示される本発
明化合物を経由する製法が化合物（）の製造に
際し極めて有用であることを見出し、本発明を完
成した。
物（）の工業的に有利な製造方法について鋭意
検討した結果、前記一般式（）で示される本発
明化合物を経由する製法が化合物（）の製造に
際し極めて有用であることを見出し、本発明を完
成した。
即ち、一般式（）で示される本発明化合物
は、従来の原料化合物（）に比して極性が小さ
く、又それ自身脂溶性も高いので通常の溶出溶媒
を用いた簡単なシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー及び／又は再結晶による精製によつて容易に
高純度のものを高収率で得ることが出来る。延い
てはここで得られた本発明化合物（）を公知の
繁用手段で処理することによつて容易に高純度の
化合物（）を得ることが出来る。これ等の点は
工業的な製造方法の観点からして製造スケール及
び純度の両面に於て大きな利点である。
は、従来の原料化合物（）に比して極性が小さ
く、又それ自身脂溶性も高いので通常の溶出溶媒
を用いた簡単なシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー及び／又は再結晶による精製によつて容易に
高純度のものを高収率で得ることが出来る。延い
てはここで得られた本発明化合物（）を公知の
繁用手段で処理することによつて容易に高純度の
化合物（）を得ることが出来る。これ等の点は
工業的な製造方法の観点からして製造スケール及
び純度の両面に於て大きな利点である。
本発明化合物（）は、例えば下記する方法に
よつて製造することが有利である。
よつて製造することが有利である。
（式中、R1、R2、R3、R4及びｎは前記に同
じ。） 即ち、一般式（）で示される本発明化合物
は、一般式（）で示されるアセチルムラミン酸
誘導体と一般式（）で示されるアルカノイルト
リペプチド誘導体とを縮合させる方法によつて容
易に製造することが出来る。該縮合反応に際して
はカルボジイミド法、活性エステル法、酸無水物
法等の一般にペプチド合成に使用される方法が適
宜採用し得る。
じ。） 即ち、一般式（）で示される本発明化合物
は、一般式（）で示されるアセチルムラミン酸
誘導体と一般式（）で示されるアルカノイルト
リペプチド誘導体とを縮合させる方法によつて容
易に製造することが出来る。該縮合反応に際して
はカルボジイミド法、活性エステル法、酸無水物
法等の一般にペプチド合成に使用される方法が適
宜採用し得る。
例えば、先づ化合物（）をクロロホルム、塩
化メチレン、テトラヒドロフラン等の単独又は混
合物溶媒中に溶解し、これにＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボジイミド又はペンタクロロフエノール
の一種及びカツプリング試剤として例えば、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、
通常約０〜60℃程度で数時間乃至十数時間反応さ
せ、化合物（）の活性エステル体とする。但
し、化合物（）に於て特に置換基R3及びR4が
水素原子の場合には、カツプリング試薬を用いず
にエステル交換（例えば、ペンタクロロフエノー
ルのトリクロロ酢酸エステルとの交換）によつて
その活性エステル体を製するのが好ましい。次い
で、これ等の得られた化合物（）の活性エステ
ル体と化合物（）とを縮合させれば本発明化合
物（）を容易に製することが出来る。該縮合反
応は通常のペプチド合成に用いられる溶媒、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム、アセトニトリル等の単
独又は混合溶媒中、約０〜80℃程度、好ましくは
５〜35℃程度で数十分乃至十数時間撹拌すること
によつて達成される。又、この反応に際しては、
必要に応じて有機塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等を適宜加えても良
い。
化メチレン、テトラヒドロフラン等の単独又は混
合物溶媒中に溶解し、これにＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボジイミド又はペンタクロロフエノール
の一種及びカツプリング試剤として例えば、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、
通常約０〜60℃程度で数時間乃至十数時間反応さ
せ、化合物（）の活性エステル体とする。但
し、化合物（）に於て特に置換基R3及びR4が
水素原子の場合には、カツプリング試薬を用いず
にエステル交換（例えば、ペンタクロロフエノー
ルのトリクロロ酢酸エステルとの交換）によつて
その活性エステル体を製するのが好ましい。次い
で、これ等の得られた化合物（）の活性エステ
ル体と化合物（）とを縮合させれば本発明化合
物（）を容易に製することが出来る。該縮合反
応は通常のペプチド合成に用いられる溶媒、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム、アセトニトリル等の単
独又は混合溶媒中、約０〜80℃程度、好ましくは
５〜35℃程度で数十分乃至十数時間撹拌すること
によつて達成される。又、この反応に際しては、
必要に応じて有機塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等を適宜加えても良
い。
一方、本発明化合物（）は、上記方法以外
に、アセチルムラミン酸ジペプチド誘導体とアル
カノイル−Ｌ−リジンエステル、又はアセチルム
ラミン酸のアミノ酸誘導体とＤ−イソグルタミニ
ル−アルカノイル−Ｌ−リジンエステルとを反応
させる方法によつても容易に製することが出来
る。
に、アセチルムラミン酸ジペプチド誘導体とアル
カノイル−Ｌ−リジンエステル、又はアセチルム
ラミン酸のアミノ酸誘導体とＤ−イソグルタミニ
ル−アルカノイル−Ｌ−リジンエステルとを反応
させる方法によつても容易に製することが出来
る。
かくして得られた本発明化合物（）は必要に
応じて置換基R1、R2、R3及びR4を公知の方法に
より脱離させることによつて容易に化合物（）
を得ることが出来る。
応じて置換基R1、R2、R3及びR4を公知の方法に
より脱離させることによつて容易に化合物（）
を得ることが出来る。
即ち、置換基R1は、例えば塩基による加水分
解により、又置換若しくは非置換ベンジル基であ
る場合には貴金属触媒（例えばパラジウム）の存
在下、適当な溶媒（例えば、酢酸、メタノール又
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、室温常
圧下に数時間乃至数日間、水素添加することによ
つても容易に脱離させ得る。置換基R2並びにR3
及びR4が置換若しくは非置換ベンジル基の場合
には、上記と同様に水素添加することにより脱離
させ得る。又置換基R3及びR4が低級アルキリデ
ン基の場合には酸（例えば、酢酸又は塩酸）の存
在下、加水分解することにより、又置換若しくは
非置換ベンジリデン基の場合には水素添加又は酸
加水分解のいずれかにより容易に脱離させ得る。
従つて、これ等の方法を単独で又は組み合わせて
用いることによつて本発明化合物（）から容易
に化合物（）を導びくことが出来、又その精製
も容易であり高純度のものを得ることが出来る。
解により、又置換若しくは非置換ベンジル基であ
る場合には貴金属触媒（例えばパラジウム）の存
在下、適当な溶媒（例えば、酢酸、メタノール又
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、室温常
圧下に数時間乃至数日間、水素添加することによ
つても容易に脱離させ得る。置換基R2並びにR3
及びR4が置換若しくは非置換ベンジル基の場合
には、上記と同様に水素添加することにより脱離
させ得る。又置換基R3及びR4が低級アルキリデ
ン基の場合には酸（例えば、酢酸又は塩酸）の存
在下、加水分解することにより、又置換若しくは
非置換ベンジリデン基の場合には水素添加又は酸
加水分解のいずれかにより容易に脱離させ得る。
従つて、これ等の方法を単独で又は組み合わせて
用いることによつて本発明化合物（）から容易
に化合物（）を導びくことが出来、又その精製
も容易であり高純度のものを得ることが出来る。
以下、更に実施例及び参考例を挙げて本発明を
詳細に説明するが、これ等は本発明を制限するも
のではない。
詳細に説明するが、これ等は本発明を制限するも
のではない。
実施例 １
１−α−Ｏ−ベンジル−４、６−Ｏ−ベンジリ
デン−Ｎ−アセチルムラミン酸1.35ｇをＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド0.33ｇ、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.60ｇとともにテトラヒ
ドロフラン100mlに溶解し、氷冷下30分次いで室
温にて５時間撹拌する。析出している結晶を濾去
後濾液を減圧濃縮する。このようにして得られた
活性エステル体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
80mlに溶解し氷冷下、N〓−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミニル−N〓−ステアロイル−Ｌ−リ
ジンベンジルエステル1.75ｇとＮ−メチルモルホ
リン0.30ｇを加える。徐々に室温にもどしつつ一
晩撹拌する。反応液中に析出している結晶を濾取
し、メタノールで洗う。粗結晶2.60ｇを得る。こ
れをクロロホルム−メタノール混液に溶解し、シ
リカゲル10ｇを用い、濾過的にクロマト精製し、
減圧濃縮後、クロロホルム−メタノール−エーテ
ルより再結晶し、N〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓
−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジルエステル
1.97ｇを得る。融点255〜259℃（分解） 元素分析値 C64H94N6O13・H2Oとして 計算値（％）C65.61，H8.25，N7.16 実測値（％）C65.24，H8.08，N7.38 実施例 ２ １−α−Ｏ−ベンジル−Ｎ−アセチルムラミン
酸ペンタクロロフエニルエステル1.54ｇとN〓−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−N〓−ステ
アロイル−Ｌ−リジンベンジルエステル140ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.40mlに懸濁し、
氷冷下撹拌する。徐々に室温にもどし一夜反応後
エーテル30mlを加え結晶を濾取する。粗結晶2.07
ｇを得る。クロロホルム−メタノールに溶解し、
シリカゲル20ｇを用いて濾過的にクロマトを行な
う。次いで、クロロホルム−メタノールエーテル
より結晶化し、N〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−Ｎ
−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンベ
ンジルエステル1.05ｇを得る。融点241〜244℃
（分解）。
デン−Ｎ−アセチルムラミン酸1.35ｇをＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド0.33ｇ、Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.60ｇとともにテトラヒ
ドロフラン100mlに溶解し、氷冷下30分次いで室
温にて５時間撹拌する。析出している結晶を濾去
後濾液を減圧濃縮する。このようにして得られた
活性エステル体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
80mlに溶解し氷冷下、N〓−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミニル−N〓−ステアロイル−Ｌ−リ
ジンベンジルエステル1.75ｇとＮ−メチルモルホ
リン0.30ｇを加える。徐々に室温にもどしつつ一
晩撹拌する。反応液中に析出している結晶を濾取
し、メタノールで洗う。粗結晶2.60ｇを得る。こ
れをクロロホルム−メタノール混液に溶解し、シ
リカゲル10ｇを用い、濾過的にクロマト精製し、
減圧濃縮後、クロロホルム−メタノール−エーテ
ルより再結晶し、N〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−
４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓
−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジルエステル
1.97ｇを得る。融点255〜259℃（分解） 元素分析値 C64H94N6O13・H2Oとして 計算値（％）C65.61，H8.25，N7.16 実測値（％）C65.24，H8.08，N7.38 実施例 ２ １−α−Ｏ−ベンジル−Ｎ−アセチルムラミン
酸ペンタクロロフエニルエステル1.54ｇとN〓−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−N〓−ステ
アロイル−Ｌ−リジンベンジルエステル140ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド1.40mlに懸濁し、
氷冷下撹拌する。徐々に室温にもどし一夜反応後
エーテル30mlを加え結晶を濾取する。粗結晶2.07
ｇを得る。クロロホルム−メタノールに溶解し、
シリカゲル20ｇを用いて濾過的にクロマトを行な
う。次いで、クロロホルム−メタノールエーテル
より結晶化し、N〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−Ｎ
−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンベ
ンジルエステル1.05ｇを得る。融点241〜244℃
（分解）。
元素分析値 C57H90N6O13・H2Oとして
計算値（％）C63.08，H8.54，N7.74
実測値（％）C63.23，H8.29，N7.72
実施例 ３
１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ンジリデ
ン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミン0.1ｇをＮ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド0.04ｇ
と、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.04ｇとともに、テトラヒドロフラン20ml、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlの混液中氷冷撹拌
する。５時間後、N〓−トリアコンタノイル−Ｌ
−リジンベンジルエステル0.1ｇを加え、徐々に
室温にもどして一夜反応する。析出結晶を濾取
し、メタノールでよく洗う。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド−テトラヒドロフランより再結晶し、
N〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓−トリコンタノイ
ル−Ｌ−リジンベンジルエステルを得る。融点
246〜253℃。
ン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミン0.1ｇをＮ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド0.04ｇ
と、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.04ｇとともに、テトラヒドロフラン20ml、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlの混液中氷冷撹拌
する。５時間後、N〓−トリアコンタノイル−Ｌ
−リジンベンジルエステル0.1ｇを加え、徐々に
室温にもどして一夜反応する。析出結晶を濾取
し、メタノールでよく洗う。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド−テトラヒドロフランより再結晶し、
N〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓−トリコンタノイ
ル−Ｌ−リジンベンジルエステルを得る。融点
246〜253℃。
実施例 ４
実施例１において、N〓−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミニル−N〓−ステアロイル−Ｌ−リ
ジンベンジルエステルの代わりに、N〓−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミニル−N〓−ラウロイ
ル−Ｌ−リジンベンジルエステルを用い、同様に
反応してN〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓−ラウロ
イル−Ｌ−リジンベンジルエステルを得る。融点
257〜259℃。
イソグルタミニル−N〓−ステアロイル−Ｌ−リ
ジンベンジルエステルの代わりに、N〓−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミニル−N〓−ラウロイ
ル−Ｌ−リジンベンジルエステルを用い、同様に
反応してN〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓−ラウロ
イル−Ｌ−リジンベンジルエステルを得る。融点
257〜259℃。
元素分析値 C58H82N6O13・1/2H2Oとして
計算値（％）C64.49，H7.66，N7.96
実測値（％）C64.34，H7.51，N8.03
実施例 ５
実施例１において、N〓−Ｌ−アラニル−Ｄ−
イソグルタミニル−N〓−ステアロイル−Ｌ−リ
ジンベンジルエステルの代わりにN〓−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミニル−N〓−オクタノイ
ル−Ｌ−リジンベンジルエステルを用い、同様に
反応してN〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓−オクタ
ノイル−Ｌ−リジンベンジルエステルを得る。融
点256〜260℃。
イソグルタミニル−N〓−ステアロイル−Ｌ−リ
ジンベンジルエステルの代わりにN〓−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミニル−N〓−オクタノイ
ル−Ｌ−リジンベンジルエステルを用い、同様に
反応してN〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−４，６−
Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓−オクタ
ノイル−Ｌ−リジンベンジルエステルを得る。融
点256〜260℃。
元素分析値 C54H74N6O13・1/2H2Oとして
計算値（％）C63.33，H7.29，N8.21
実測値（％）C63.27，H7.38，N8.16
実施例 ６
実施例２においてN〓−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミニル−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジ
ンベンジルエステルの代わりにN〓−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミニル−N〓−オクタノイル
−Ｌ−リジンベンジルエステルを用い、同様に反
応してN〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニ
ル）−N〓−オクタノイル−Ｌ−リジンベンジルエ
ステルを得る。融点239〜241℃。
ソグルタミニル−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジ
ンベンジルエステルの代わりにN〓−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミニル−N〓−オクタノイル
−Ｌ−リジンベンジルエステルを用い、同様に反
応してN〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニ
ル）−N〓−オクタノイル−Ｌ−リジンベンジルエ
ステルを得る。融点239〜241℃。
元素分析値 C47H70N6O13・1/2H2Oとして
計算値（％）C60.30，H7.64，N8.98
実測値（％）C60.32，H7.61，N9.13
参考例 １
実施例２によつて得られるN〓−（１−α−Ｏ−
ベンジル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓−ステアロイル−
Ｌ−リジンベンジルエステル0.7ｇを、酢酸20ml
中で５％パラジウム炭素0.7ｇの存在下、水素気
流中にて24時間加水素分解を行なう。反応後触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮しエーテルを加えて析
出する結晶を濾取する。
ベンジル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニル）−N〓−ステアロイル−
Ｌ−リジンベンジルエステル0.7ｇを、酢酸20ml
中で５％パラジウム炭素0.7ｇの存在下、水素気
流中にて24時間加水素分解を行なう。反応後触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮しエーテルを加えて析
出する結晶を濾取する。
DMF−エーテルより再結晶し、N〓−（Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンを得
る。本生成物は、IR、融点、旋光度が標品と一
致し、又TLCで50γ−100γの負荷にて単一スポツ
トであつた。（シリカゲルプレート、展開溶媒；
ブタノール：酢酸：水４：１：５上層、呈色；ヨ
ード30分）。
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンを得
る。本生成物は、IR、融点、旋光度が標品と一
致し、又TLCで50γ−100γの負荷にて単一スポツ
トであつた。（シリカゲルプレート、展開溶媒；
ブタノール：酢酸：水４：１：５上層、呈色；ヨ
ード30分）。
参考例 ２
実施例１によつて得られるN〓−（１−α−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジル
エステル1.3ｇを酢酸18ml、水10mlに懸濁し、90
℃にて２時間加熱撹拌する。エチレンジクロライ
ド４mlを加え、不溶の結晶を溶解後、さらに30分
間加熱撹拌する。減圧濃縮しエーテルを加えて析
出する結晶を濾取する。メタノール−クロロホル
ムより再結晶し、N〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジン
ベンジルエステル0.8ｇを得る。このものを参考
例１と同様に処理する事によりN〓−（Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニ
ル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンを得る。本
生成物は参考例１と同様に同定され、かつその
TLCは同一条件下で単一スポツトであつた。
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジル
エステル1.3ｇを酢酸18ml、水10mlに懸濁し、90
℃にて２時間加熱撹拌する。エチレンジクロライ
ド４mlを加え、不溶の結晶を溶解後、さらに30分
間加熱撹拌する。減圧濃縮しエーテルを加えて析
出する結晶を濾取する。メタノール−クロロホル
ムより再結晶し、N〓−（１−α−Ｏ−ベンジル−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジン
ベンジルエステル0.8ｇを得る。このものを参考
例１と同様に処理する事によりN〓−（Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニ
ル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンを得る。本
生成物は参考例１と同様に同定され、かつその
TLCは同一条件下で単一スポツトであつた。
参考例 ３
実施例１によつて得られるN〓−（１−α−Ｏ−
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジル
エステル0.5ｇを５％パラジウム炭素0.5ｇの存在
下酢酸20ml中、水素気流中にて36時間加水素分解
を行なう。反応後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮
し、エーテルを加えて結晶化し粗結晶0.4ｇを得
る。DMF−エーテルより再結晶してN〓−（Ｎ−
アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンを得
る。
ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｎ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジル
エステル0.5ｇを５％パラジウム炭素0.5ｇの存在
下酢酸20ml中、水素気流中にて36時間加水素分解
を行なう。反応後、触媒を濾去し濾液を減圧濃縮
し、エーテルを加えて結晶化し粗結晶0.4ｇを得
る。DMF−エーテルより再結晶してN〓−（Ｎ−
アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニル）−N〓−ステアロイル−Ｌ−リジンを得
る。
本生成物は参考例１と同様に同定され、かつそ
のTLCは同一条件下で単一スポツトであつた。
のTLCは同一条件下で単一スポツトであつた。
参考例 ４
(1) N6−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジルエ
ステル ベンゼン600mlにN6−ステアロイル−Ｌ−リ
ジン88.6ｇ、パラトルエンスルホン酸１水和物
53.1ｇ及びベンジルアルコール111.6ｇを加え、
約22時間デイーン−スタルクの装置を用いて共
沸脱水しながら加熱還流した。反応終了後、溶
媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテル
2.5を加えて、析出する結晶を濾取し、N6−
ステアロイル−Ｌ−リジンベンジルエステルの
パラトルエンスルホン酸塩を得た。これを、ク
ロロホルム１に懸濁し、５％炭酸水素ナトリ
ウム水600mlを加えて撹拌した後、クロロホル
ム層を分液した。次に、クロロホルム層を５％
炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して標記化合物の結晶72.5ｇを得た。
ステル ベンゼン600mlにN6−ステアロイル−Ｌ−リ
ジン88.6ｇ、パラトルエンスルホン酸１水和物
53.1ｇ及びベンジルアルコール111.6ｇを加え、
約22時間デイーン−スタルクの装置を用いて共
沸脱水しながら加熱還流した。反応終了後、溶
媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテル
2.5を加えて、析出する結晶を濾取し、N6−
ステアロイル−Ｌ−リジンベンジルエステルの
パラトルエンスルホン酸塩を得た。これを、ク
ロロホルム１に懸濁し、５％炭酸水素ナトリ
ウム水600mlを加えて撹拌した後、クロロホル
ム層を分液した。次に、クロロホルム層を５％
炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して標記化合物の結晶72.5ｇを得た。
融点：78.0〜80.0℃
NMR（90MHz、CD3OD）δ；
0.88（3H，ｔ）
5.16（2H，ｓ）
7.37（5H，ｓ）
(2) N2−（第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N6−ステアロ
イル−Ｌ−リジンベンジルエステル 第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン62.3ｇをテトラヒドロフラ
ン400mlに溶解し、氷冷撹拌下ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド42.5ｇ及び１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール29.2ｇを一度に加え、30分撹
拌後、徐々に室温に戻し、５時間撹拌した。次
に、N6−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジル
エステル103.6ｇをテトラヒドロフラン1.6に
溶解した溶液を先の反応系に加えた。その後、
一夜放置し、析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶をメタノール２でスラリー洗浄後、乾
燥して標記化合物の白色結晶145.9ｇを得た。
ニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N6−ステアロ
イル−Ｌ−リジンベンジルエステル 第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン62.3ｇをテトラヒドロフラ
ン400mlに溶解し、氷冷撹拌下ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド42.5ｇ及び１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール29.2ｇを一度に加え、30分撹
拌後、徐々に室温に戻し、５時間撹拌した。次
に、N6−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジル
エステル103.6ｇをテトラヒドロフラン1.6に
溶解した溶液を先の反応系に加えた。その後、
一夜放置し、析出した結晶を濾取した。得られ
た結晶をメタノール２でスラリー洗浄後、乾
燥して標記化合物の白色結晶145.9ｇを得た。
融点：178〜180℃
NMR（500MHz，CDCl3＋CD3OD）δ；
0.89（3H，ｔ，Ｊ＝6.8Hz）
1.34（3H，ｄ，Ｊ＝7.1Hz）
1.45（9H，ｓ）
5.16.5.20（2H，ABq，Ｊ＝11.9Hz）
7.32〜7.39（5H，ｍ）
(3) N2−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
−N6−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジルエ
ステル N2−（第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N6−ステアロ
イル−Ｌ−リジンベンジルエステル2.0ｇにト
リフルオロ酢酸20mlを加え氷冷下30分間撹拌
し、ついで室温にて１時間撹拌した。反応終了
後、減圧濃縮し氷水を加えた。ついでアンモニ
ア水にてアルカリ性とし、析出結晶を濾取し
た。ついで水でスラリー洗浄し、融点190〜193
℃の無色粉末1.6ｇを得た。
−N6−ステアロイル−Ｌ−リジンベンジルエ
ステル N2−（第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミニル）−N6−ステアロ
イル−Ｌ−リジンベンジルエステル2.0ｇにト
リフルオロ酢酸20mlを加え氷冷下30分間撹拌
し、ついで室温にて１時間撹拌した。反応終了
後、減圧濃縮し氷水を加えた。ついでアンモニ
ア水にてアルカリ性とし、析出結晶を濾取し
た。ついで水でスラリー洗浄し、融点190〜193
℃の無色粉末1.6ｇを得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1及びR2は各々ベンジル基を，R3及
びR4は各々水素原子又は両者が一緒になつてベ
ンジリデン基を意味し，Acはアセチル基を意味
し，ｎは６〜28の整数を意味し，ＬはＬ体を，Ｄ
はＤ体を意味する。）で示されるムラミルトリペ
プチド誘導体
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5639882A JPS58172399A (ja) | 1982-04-05 | 1982-04-05 | ムラミルトリペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5639882A JPS58172399A (ja) | 1982-04-05 | 1982-04-05 | ムラミルトリペプチド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58172399A JPS58172399A (ja) | 1983-10-11 |
| JPH0363560B2 true JPH0363560B2 (ja) | 1991-10-01 |
Family
ID=13026094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5639882A Granted JPS58172399A (ja) | 1982-04-05 | 1982-04-05 | ムラミルトリペプチド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58172399A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895835A (en) * | 1987-11-20 | 1990-01-23 | Nisshin Oil Mills, Ltd. | Muramyl peptide derivatives and use thereof |
| HU205147B (en) * | 1989-06-29 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing muramyl dipeptide derivative and pharmaceutical compostions comprising same |
| CA3021645A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Targeting the innate immune system to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis |
| AU2022239614A1 (en) | 2021-03-19 | 2023-10-12 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Compounds for regulating trained immunity, and their methods of use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55120597A (en) * | 1979-03-12 | 1980-09-17 | Takeda Chem Ind Ltd | Galactosamine derivative and its preparation |
-
1982
- 1982-04-05 JP JP5639882A patent/JPS58172399A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58172399A (ja) | 1983-10-11 |
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