JPS63301842A - ナフタレン化合物のアシル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、非プロトン性有機希釈剤中で、少くとも２の
原子価を有する元素のハロゲン化物からなるフリーデル
クラフト触媒の存在下に、２位が電子供与性基で置換さ
れているナフタレン化合物を反応性低級脂肪酸誘導体で
アシル化する方法に関するものである。

２位すなわちβ位が電子供与性基で置換されている６−
アジルーナフレタレンは染料、ポリエステル、医薬およ
び他の化学薬品の前駆物質として有用であることが知ら
れている。

その代表的な例は、いくつかの合成経路を経て、極めて
よく知られている薬剤であるナプロキセを製造するのに
有用な中間体である６−アシル−２−メトキシ−ナフタ
レンである。

アシル基がアセチル基である場合にはナプロキセンはダ
ルツエン反応を経て製造するのが好ましい。また、アシ
ル基がプロピオニル基またはα−ハロプロピオニル基で
ある場合には、ナプロキセンは対応するハロケタールの
転位によって製造するのが好ましい（欧州特許第００３
５３０５号参照）。

従って２位すなわちβ位が電子供与性基で置換されてい
る６−アシル−ナフタレンの製造について強力に研究が
進められている。

しかし、この問題は大幅になお経験的なものである。実
際に、この反応のレジオ選択性および６位でアシル化さ
れている生成物の収率は両方とも、電子供与性基、アシ
ル化剤、希釈剤、並びにフリーデルクラフト触媒の性質
の変化によって急激に変化することがある。

事実、塩化アルミニウムの存在下における脂肪酸の無水
物またはハロゲン化物による２−アルキル−および２−
アルコキシ−ナフタレンのアシル化は、希釈剤がニトロ
ベンゼンである場合には、６位で進行する。

これに対し、希釈剤がベンゼンおよび硫化炭素である場
合には、２−アルコキシ−ナフタレンのアシル化は１位
で進行する（「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ
ティ（Ｊ、Ｃ，Ｓ）　ｉ　８６４．１９３４）またはハ
ロゲン化炭化水素である場合（「ケミカル・アブストラ
クト（Ｃ，Ａ、）６０４７６ｂ　、米国特許第３７５８
５４４号、同第３８７３５９４号、欧州特許第０１６３
３３８号−実施例５）。

ニトロベンゼン中における脂肪酸ハロゲン化物による２
−アルキコシ−ナフタレンのアシル化は、塩化アルミニ
ウムの代りに、塩化亜鉛、塩化第二鉄または他のフリー
デルタシフト触媒を使用した場合でも、６位で進行する
（米国特許第３８０３２４５号）。

このような異なる結果が得られる理由は未だ説明されて
いないが、おそらく反応混合物の成分から、場合によっ
て異なるが、未知の中間体複合物が形成することによる
と思われる（　「ジャーナル・オプ・ケミカル・ソサイ
エティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　Ｊ（Ｃ）、１８１
．１９６６）。

また、２−アルコキシ−ナフタレンをニトロアルカン中
（［ケミカル・アブストラクト」且１２．６２Ｏｆ、　
１９６６）またはポリリン酸中（「ケミカル・アブスト
ラクトＪ堕、１５４６　ｇｈ、１９６３）でアシル化す
ることも提案されているが、これらの方法は工業的に意
味あるものにならなかった。その理由は、ニトロアルカ
ンは極めて毒性が太き（、他方ポリリン酸はコンシスチ
ンシーの極めて大きい混合物を生成し、高い温度を必要
とし、再循環できず、処理が困難であるからである。

不都合な点が多いにもかかわらず、２位が電子供与性基
で置換されているナフタレン化合物を、６位でレジオ選
択的にアシル化する工業的規模で適用できる唯一の方法
は、数年前までは、ニトロベンゼンおよび塩化アルミニ
ウムの使用を必要としていた（「オルガニック・シンセ
シス（Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ　５３．５．１９７３）。

この方法の主な不都合な点のうち、作業時間が長くかつ
多量のエネルギーが必要であるためにコストが高くなる
点は、確かに言及に価する。

欧州特許出願第８５２０１４６６．１号は上述の不都合
な点の多くを克服することができる方法を開示しており
、この方法では無水弗化水素酸中で２−アルコキシ−ナ
フタレンを脂肪酸およびその反応性誘導体の両方または
一方でアシル化している。

しかし、この方法は連続作業に適した特殊な気密密封プ
ラントを必要とする。その理由は、腐蝕性および毒性が
極めて大きく、高い蒸気圧を示し、はぼ常温で沸騰する
弗化水素酸を回収し、再循環する必要があるからである
。

従って、２位が電子供与性基で置換されているナフタレ
ン化合物のアシル化が６位で行われ、この際特殊な気密
密封プラントを必要としないか、あるいは希釈剤として
ニトロベンゼンを使用しかつ触媒として塩化アルミニウ
ムを使用することに限定されない決定的な条件を見い出
すことがなお必要である。

上述の決定的な方法は、とにかく、ニトロベンゼン−塩
化アルミニウム系を使用する場合でも、コストが大幅に
低下することが必要である。

本発明においては、常に、前記ナフタレン化合物対前記
アシル化剤のモル比を１：ｌ〜１：１．５の範囲内に維
持し、前記アシル化剤対前記フリーデルタラット触媒の
モル比を１：１〜１：３の範囲内に維持する場合に、こ
れらの目的がすべて達成されることを見い出した。

従って、本発明の目的は、非プロトン性有機希釈剤中で
、少くとも２の原子価を有する元素のハロゲン化物から
なるフリーデルクラフト触媒の存在下に、２位が電子供
与性基で置換されているナフタレン化合物を反応性低級
脂肪酸誘導体でアシル化する方法を提供することにある
。

本発明方法は、上述のアシル化方法において常に、前記
ナフタレン化合物対前記アシル化剤のモル比を１：１〜
１：１．５の範囲内に維持し、前記アシル化剤対前記フ
リーデルクラフト触媒のモル比をｌ：１〜１：３の範囲
内に維持することを特徴とする。

本発明方法で使用するフリーデルタシフト触媒の代表的
な例は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第二鉄、弗
化第二錫、弗化第二アンチモン、弗化硼素およびこれら
の混合物である。好ましい触媒の例は塩化アルミニウム
および四弗化錫である。

電子供与性基の種類は本発明の重要な特徴ではなく、本
発明の必須要件は単に前記ナフタレン化合物対前記アシ
ル化剤のモル比および前記アシル化剤対前記フリーデル
クラフト触媒のモル比を常に上述の範囲内に維持するこ
とである。

本発明方法における電子供与性基の代表的な例は、水酸
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基およびハロゲン原子である。

ここに「低級」とは１〜４個の炭素原子を有する基を意
味するものとする。電子供与性基の好ましい例は水酸基
およびメトキシ基である。

反応性脂肪酸誘導体の性質は決定的なものではない。本
発明方法で使用するアシル化剤の代表的な例は、次式： ＨＯＯＣ−ＣＯＸ−Ｒ（１） （上式において、 Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基； Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはＯＳＯ！Ｒ″基（た
だし、Ｒ＃はメチル基、ｐ−メチルフェニル基、トリフ
ェニルメチル基、ＣＦ３基またはイミダゾール基を示す
）を示す）で表わされる低級脂肪酸のハロゲン化物また
は無水物である。

アシル化剤の好ましい例は、式（１）において、Ｒは水
素原子またはメチル基を示し、Ｘは水素原子、臭素原子
または塩素原子を示す酸塩化物および酸臭化物である。

ＸおよびＲが共に水素原子を示さない場合には。

式（１）において星印を付けた炭素原子は不斉炭素であ
る。

従って、本発明は光学的に活性な鏡像体を使用する場合
およびそのラセミ体混合物を使用する場合の両方を含む
。

光学的に活性なアシル化剤の好ましい例は（Ｓ）形の２
−クロロプロピオン酸である。

非プロトン性希釈剤の性質は決定的なものではなく、唯
一の要件は、希釈剤と反応混合物の成分とが反応経過を
妨害するように相互作用することがないことである。

適当な希釈剤は硫化炭素、脂肪族あるいは芳香族のハロ
ゲン化炭化水素、またはハロゲン原子、ニトロ基、スル
ホン基およびホスフォル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）基か
らなる群から選定した１種以上の基で置換された脂肪族
あるいは芳香族のハロゲン化炭化水素である。

ハロゲン化脂肪族希釈剤の代表的な例は、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ｌ、　　２−ジクロロ
エタンなどである。芳香族希釈剤の代表的な例は、ニト
ロベンゼン、ｌ、２−およびｌ。

４−ジクロロベンゼン、２−および４−ニトロトルエン
などである。

上述の希釈剤は一緒に混合して使用することもできる。

反応混合物中で、ナフタレン化合物対アシル化剤のモル
比およびアシル化剤対フリーデルクラフト触媒のモル比
を一定に維持することは、希釈剤と同時に所定のモル量
のナフタレン化合物、アシル化剤およびフリーデルタシ
フト触媒を、所望に応じて同じ希釈剤に溶解して、添加
することにより達成される。フリーデルクラフト触媒は
アシル化剤溶液中に懸濁させるのが好ましく、溶解させ
るのが一層好ましい。

ナフタレン化合物対アシル化剤の好ましいモル比および
アシル化剤対ツリーデルクラフト触媒の好ましいモル比
は、これらの性質および選定した希釈剤の性質を適宜考
慮して、上述の範囲内で選定する。しかし、上述のモル
比を決めたあとでは、全反応時間にわたってこれらの比
を一定に維持する。

アシル化剤対ツリーデルクラフト触媒のモル比は、アシ
ル化剤が酸ハロゲン化物である場合には、ｌ：１〜ｔ：
１．Ｓの範囲内で選定するのが好ましく、アシル化剤が
酸無水物である場合には、１：２〜１：３の範囲内で選
定するのが好ましい。

温度は本発明方法の重要な特徴ではない、その理由は、
反応を一３０°Ｃから反応混合物の沸点の範囲内、好ま
しくは一１５°Ｃ〜１２０℃の範囲内の温度で実施する
ことができるからである。好ましい温度は、反応体の発
熱特性および選定した系の反応速度のようなよく知られ
ている通常のパラメーターを適宜考慮して選定する。し
かし、選定された系に応じて、反応をできるだけ高い温
度で行うのが好ましく、この場合には反応時間が短くな
り、プラントの生産性が増大する。

本発明方法によって提供される改善の予期できぬ顕著な
利点は、（ｉ）アシル化が１位で行われることが知られ
ている希釈剤の存在下にプロセスを行った場合でも、ア
シル化が常に６位で行われること、および（ｉｉ）生産
性が著しく増大することである。勿論、アシル化が６位
で行われることが知られている１種の希釈剤（すなわち
、ニトロベンゼン）の存在下にプロセスを行った場合に
は、従来法に従って作業した場合でも後者の利点が、当
然認められる。

従って、本発明は極めて重要な改善を提供し、従来方法
によれば、少くとも２の原子価を有する元素のハロゲン
化物からなるフリーデルクラフト触媒の存在下において
、２位が電子供与性基で置換されているナフタレン化合
物のアシル化はベンゼン中においてのみ６位で進行し、
いずれにせよニトロベンゼン中のアシル化は極めて長時
間を要し、従ってコストが極めて高くなるという何十年
間にもわたって定着している先入観を克服するものであ
る。

また、本発明方法は希釈剤およびフリーデルクラフト触
媒の両方または一方を広い範囲から選択できる点で融通
性が大きく、そのためその経済的利点が一層重要である
。

次に本発明を実施例について説明する。

実施例１ ２−メトキシ−ナフタレン（２２，５ｇ；０．１４モル
）を６０ｄのニトロベンゼンに溶解した溶液と、ＡｌＣ
ｌ２（２２，７ｇ；０．１７モル）および塩化ピロピオ
ニル（１６ｇ；０．１７モル）を４０ｄのニトロベンゼ
ンに溶解した溶液とを、同時に２０ｄのニトロベンゼン
（７５°Ｃに予熱）に添加し、この際反応体混合物の温
度を７０°Ｃに維持した。

２時間後に、この反応混合物を２００　ｄの水で加水分
解した。有機層を分離し、中性になるまで水洗し；ニト
ロベンゼンを真空下に蒸発させた。

残留物を５０ｍのメタノールから晶出させた。結晶質生
成物を濾過により捕集し、次いで真空下に乾燥した。

このようにして２２．５ｇの６−ブロビオニルー２−メ
トキシ−ナフタレンを得た。純度９９χ　（気液クロマ
トグラフィー）。収率７５χ。

尖巖開主 上述の実施例１に記載した方法の生産性を、「オルガニ
ック・シンセシス」競、５に記載されている方法におい
て塩化アセチルの代りに塩化プロピオニルを使用した場
合の生産性と比較した。

ここに「生産性」とは、単位時間当りの生産量を意味す
る。ただし、反応容器の容積は同じとした。

得られた結果を次の第１表に示す。

第１表 反応容器の容積（ｄ）　　　　　６００　　６００２−
メトキシ−ナフタレン（ｇ）　　　７５　　　７５塩化
ピロピオニル軸）　　　　　　５６．２　　５６．２塩
化アルミニウム軸）　　　　　　８０，９　　８０．９
溶媒（ｄ）　　　　　　　　　　３９０　　３７５７５
時間（時・分）８　　　１２・３０　２・００６−ブロ
ビオニルー２−　　　　　　７５　　　７５メトキシ−
ナフタレン（ｇ） 生産性（ｇ／待時間　　　　　　　　　６　　　３７．
５（寧）気液クロマトグラフィー分析によって両反応の
進行を監視し、「オルガニック・シンセシス」記載の論
文によって教示されている時間（添加に３０分、反応の
完結までに１２時間）は実際に、少くとも９５χのアセ
チル化化合物を得るのに必要な最小時間であることを確
かめた。その理由は反応は下記のように進行したからで
ある： 反応時間　　６−ブロピオニルー２−メトキシ−ナフタ
レン化合物の生　量（χ） １時間２０分　　　　　　　５４ １時間５０分　　　　　　　６０ ２時間３０分　　　　　　　６９ ７時間１５分　　　　　　　９０ １０時間１５分　　　　　　９３ １２時間３０分　　　　　　９５ 叉旌拠主 上述の実施例１に記載したと同様な方法で６−アセチル
−２−メトキシナフタレンを得た。ただし、塩化プロピ
オニルの代りに塩化アセチル（１０，２ｇｏ０．１７モ
ル）を使用した。収率７３χ。

これに対し、「オルガニック・シンセシス」競。

５記載の方法によれば、収率は４５χであった。

尖隻勇↓ 実施例１と同様な方法を使用し、＾１ｃ１ｉの代りに、
ＳｎＦ４（３３ｇ；０．１７モル）を使用し、ニトロベ
ンゼンの代りに塩化メチレンを使用して実験を行った。

収率７８χ。

叉施斑ｉ ＾１ｃＩｓ（２２，７ｇ；０．１７モル）およびα−塩
化クロロプロピオニル（２１，６ｇ；０．１７モル）を
５０ｄの１．２−ジクロロエタンに溶解した溶液と、２
−メトキシナフタレン（２２，５ｇ；０．１４モル）を
５０ｄの１．２−ジクロロエタンに溶解した溶液とを、
同時に２０ｄの１，２−ジクロロエタン（７０°Ｃに予
熱）に添加し、この際温度を７０℃に維持した。

１．５時間後に、２−クロロ−１−（２’−メトキシ−
６′−ナフチル）−プロパン−１−オンの収率は４０χ
であった（気液クロマトグラフィー分析）。

尖履桝旦 ２−メトキシナフタレン（２２，５ｇ；０．１４モル）
を５０Ｍ１のＣ１，Ｃｈに溶解した溶液と、＾１ｃｈ（
２２，７ｇ；０゜１７モル）および塩化ヘキサノニル（
２７，６ｇ；０．１７モル）を５０ｄのＣＴｏＣ１□に
溶解した溶液とを、同時に２０ｄの塩化メチレンに添加
し、この際温度を０〜５°Ｃに維持した。

１．５時間後に、反応混合物を２００　ｍの水で加水分
解し、有機層を蒸発させ、中性になるまで水洗した。

蒸発させ、残留物を２００−のエタノールから晶出させ
た後、２５ｇの６−ヘキサノニル−２−メトキシナフタ
レンを得た。収率７０χ。

裏施炭１ ２−メトキシナフタレン（１１，２５ｇ；０．０７モル
）を５０ｍ２の１．２−ジクロロベンゼンに溶解した溶
液と、八ＩＣｌ５（１１，３５ｇ；０．０８５モル）お
よび塩化プロピオニル（８ｇ：０．０８５モル）を５０
ｄのクロロホルムに溶解した溶液とを、同時に１０ｍ１
の１，２−ジクロロベンゼンに添加し、この際温度を０
〜５°Ｃに維持した。

３０分後に、生成した混合物は４．５ｇの２−メトキシ
ナフタレンおよび２１．９ｇの６−ブロピオニルー２−
メトキシ−ナフタレンを含有していた。

転化収率９０χ　（気液クロマトグラフィー分析）。

実施例８ ＺｎＣ１ｔ　（２３，１ｇ；０．１７モル）および塩化
プロピオニル（１６ｇ；０．１７モル）を８０ｄの１．
２−ジクロロベンゼン中に懸濁させた懸濁液と、２−メ
トキシナフタレン（２２，５ｇ；０．１４モル）を８０
１ｄの１．２−ジクロロベンゼンに溶解した溶液とを、
同時に２０ｍ１の１．２−ジクロロベンゼンに添加し、
この際温度を７５°Ｃに維持した。

１時間後に、生成した反応混合物は１５．９ｇの２−メ
トキシナフタレンおよび５．８ｇの６−ブロピオニルー
２−メトキシナフタレンを含有していた。

転化収率６４．９χ（気液クロマトグラフィー分析）。

裏履燃工 ２−メトキシナフタレン（１１，２５ｇ；０．０７モル
）を５０ｄの塩化メチレンに溶解した溶液と、ＡＡｌＣ
ｌ５（２４；０．１８モル）および無水プロピオン酸（
１１，７ｇ；０．０９モル）を５０ａｌｌの塩化メチレ
ンに溶解した溶液とを、同時に２０Ｍ１の塩化メチレン
に添加し、この際温度を約５°Ｃに維持した。

２時間後に、生成した反応混合物は０．６ｇの２−メト
キシナフタレンおよび２２．２ｇの６−ブロビオニルー
２−メトキシ−ナフタレンを含有していた。

転化収率７４．７χ（気液クロマトグラフィー分析）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、非プロトン性有機希釈剤中で、少くとも２の原子価
   を有する元素のハロゲン化物からなるフリーデルクラフ
   ト触媒の存在下に、２位が電子供与性基で置換されてい
   るナフタレン化合物を反応性低級脂肪酸誘導体でアシル
   化するに当り、 常に、前記ナフタレン化合物対前記アシル 化剤のモル比を１：１〜１：１．５の範囲内に維持し、
   前記アシル化剤対前記フリーデルクラフト触媒のモル比
   を１：１〜１：３の範囲内に維持することを特徴とする
   ナフタレン化合物のアシル化方法。 ２、ナフタレン化合物の２位における電子供与性基が水
   酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
   ルチオ基またはハロゲン原子である請求項１記載の方法
   。 ３、電子供与性基がメトキシ基である請求項２記載の方
   法。 ４、アシル化剤が次式： ＨＯＯＣ−ＣＨＸ−Ｒ（１） （上式において、 Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基； Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはＯＳＯ＿２Ｒ″基（
   ただし、Ｒ″はメチル基、ｐ−メチルフェニル基、トリ
   フェニルメチル基、ＣＦ＿３基またはイミダゾール基を
   示す）を示す）で表わされる低級脂肪酸のハロゲン化物
   または無水物である請求項１〜３のいずれか一つの項に
   記載の方法。 ５、Ｒは水素原子またはメチル基を示し、Ｘは水素原子
   または塩素原子を示す請求項４記載の方法 ６、フリーデルクラフト触媒は塩化アルミニウム、四弗
   化錫または塩化亜鉛である請求項１〜５のいずれか一つ
   の項に記載の方法。 ７、非プロトン性希釈剤は硫化炭素、脂肪族あるいは芳
   香族のハロゲン化炭化水素、またはハロゲン原子、ニト
   ロ基、スルホン基およびホスフォル基からなる群から選
   定した１種以上の基で置換された脂肪族あるいは芳香族
   のハロゲン化炭化水素である請求項１〜６のいずれか一
   つの項に記載の方法。