JPS63301873A

JPS63301873A - ２−アルキルスルフイニル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍薬

Info

Publication number: JPS63301873A
Application number: JP62205072A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Takahashi; 敏博高橋; Tatsuo Horaguchi; 洞口　達夫; Koichi Nakamaru; 幸一中丸; Yoshikuni Suzuki; 鈴木　良邦
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1987-08-20
Publication date: 1988-12-08
Anticipated expiration: 2010-05-31
Also published as: EP0276826B1; KR960012367B1; EP0276826A1; ES2038218T3; DE3867075D1; US4833144A; JPH0749423B2; KR880008995A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規な２−アルキルスルフィニル−４（３Ｈ
）−キナゾリノン誘導体、それらの製造方法、およびそ
れらを有効成分として含有する抗潰瘍薬に関する。

［従来の技術］現在、抗潰瘍薬として使用されている薬剤には、Ｈ２受
容体遮断剤、抗コリン剤、胃粘膜保護剤、制酸剤などが
あり、これらは患者の症状などに応じて用いられている
。

しかしながら、これらの既知の薬剤は、一般に、効果が
弱かったり、副作用が多いという欠点を有している。例
えば、Ｈ２受容体遮断剤として現在繁用されているシメ
チジンについては、女性化乳房などの副作用のほかに、
投与中止後の潰瘍再発が数多く報告されており、その使
用に問題がある。

抗コリン剤は、胃運動の抑制、瞳孔散大、口高などの副
作用を示し、その作用時間が短いという欠点がある。ま
た、制酸剤には、便秘等の副作用が多く見られる。

［本発明が解決しようとする問題点］前述の通り、既知の薬剤には、副作用のために使用方法
が制限されるとともに、抗潰瘍効果においても劣るとい
う欠点があった。

本発明者らは、これらの知見の上に鋭意研究の結果、下
記の２−アルキルスルフィニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン誘導体が著しい抗潰瘍効果を有することを見出して
本発明を完成するに至った。

本発明は、新規な２−アルキルスルフィニル−４（３Ｈ
）　　−キナゾリノン誘導体を提供することを目的とす
るものである。

本発明はまた、前記の２−アルキルスルフィニル−４（
３Ｈ）　−キナゾリノン誘導体を合成するための製造方
法を提供することを目的とするものである。

さらに本発明は、前記の２−アルキルスルフィニル−４
（３Ｈ）　　−キナゾリノン誘導体又はその薬学的に許
容されうる酸付加塩を有効成分として含有する抗潰瘍効
果の優れた薬剤を提供することを目的とするものである
。

［問題点を解決するための手段］本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、場合によって置換され
たアリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ２はフェニ
ル基、置換フェニル基、又は異種原子としてＮ、０もし
くはＳを有し場合によって置換されているかもしくはフ
ェニル環と縮合した５もしくは６員の複素環基を表わし
、ｎは１又は２の整数を表わし、そしてＸは水素、低級
アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示される２−
アルキルスルフィニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導
体およびその薬学的に許容されうる酸との付加塩に関す
るものである。

本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、場合によって置換され
たアリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ２はフェニ
ル基、置換フェニル基、又は異種原子としてＮ、　Ｏも
しくはＳを有し場合によって置換されているかもしくは
フェニル環と縮合した５もしくは６員の複素環基を表わ
し、ｎは１又は２の整数を表わし、モしてＸは水素、低
級アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示される４
　（３Ｈ）　−キナゾリノン誘導体を酸化反応に付する
ことによって製造され得る。

上記式ＣＩ）のＲ１で示される低級アルキル基としては
、炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル基等が挙げられ、またアリール基としては、例えばフ
ェニル、ナフチル基が挙げられ、そしてこれらのアリー
ル基は場合によって低級アルキル基、低級アルコキシ基
又はハロゲン原子で置換されてもよく、またアラルキル
基としては、例えばベンジル、フェネチル基が挙げられ
る。これら置換基のうち低級アルキル基としては、例え
ば上記Ｒ１で示される低級アルキル基と同じものが挙げ
られ、また低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の
アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、またハロゲン
原子としては弗素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる
。

また、Ｒ２で示される置換フェニル基としては、例えば
低級アルキルアミノフェニル（例えばジメチルアミノフ
ェニル）、低級アルコキシフェニル（例えばトリメトキ
シフェニル）基が挙げられ、５または６員の複素環基と
しては、例えばフリル、チェニル、ピリジル（例えば２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、キノリル
が挙げられ、そしてこれらの複素環基は場合によって低
級アルキル基及び／又は低級アルコキシ基で置換されて
もよいものとする。これらの低級アルキル（基）及び低
級アルコキシ（基）は上記と同じである。

また、Ｘで示される低級アルキル基としては、例えば上
記Ｒ１で示される低級アルキル基と同じものが挙げられ
、ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、ヨウ素が挙
げられる。

本発明における酸化反応において用いられる酸化剤とし
ては、過酸化物例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロ
ル過安息香酸もしくは過酸化水素、ハロゲン原子例えば
臭素、Ｎ−プロムサクシンイミド、硝酸、クロム酸、過
マンガン酸カリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等が挙
げられる。

この酸化反応は、通常、一般式（ｎ）の化合物に等量乃
至過剰量の酸化剤を用いて行われる。

この反応は、水性媒体中で行うこともできるが、有機溶
媒、例えば、四塩化炭素、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、または酢
酸中で行うことが好ましい。反応温度、反応時間などの
反応条件は使用する反応溶媒および反応出発原料並びに
使用する酸化剤の種類によって異なるが、例えば酸化剤
にｍ−クロル過安息香酸を使用し、反応溶媒にクロロホ
ルムを使用する場合、−４０℃〜１００℃の範囲の温度
好ましくは一２０℃〜３０℃の範囲の温度で数分〜数時
間の反応条件が採用されうる。

この一般式（ＩＩ）で示される原料化合物は、一般式（
ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１およびＸは前記した通りの意味を有する〕で示される化合物と一般式（ＩＶ）Ｒ−（ＣＨ）　　−Ｙ　　　　　　（ＩＶ）２　　　　
２ｎ〔式中、Ｒ２は前記した通りの意味を有し、Ｙは塩素、
臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を表わす〕で示される化合物とを塩基（例えば、無機塩基、有機塩
基、アルカリ金属アルコキシド等）の存在下に反応させ
ることによって得られるものである。

この反応は、一般式（ｍ）の化合物１モルに対して、一
般式（ＩＶ）の化合物を０．５〜５モルの割合で用いて
、水及び／又は有機溶媒（低級アルコール、極性溶媒、
エーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトン等）中で、０℃
〜１５０℃の温度で行なうことができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例として
次の化合物が挙げられる。

３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル
）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；３−エチル−２−（
２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　−キ
ナゾリノン；２−　（ベンジルスルフィニル）−３−フ
ェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；３−フェニル−２（３，４，５−トリメトキシベンジル
スルフィニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン：３−フ
ェニル−２−（４−ピリジルメチルスルフィニル）−４
（３Ｈ）　−キナゾリノン；５−メチル−３−フェニル
−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ
）　−キナゾリノン；７−クロル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
スルフィニル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン；３−　（Ｉ−ナフチル）−２−（２−ピリジルメチルス
ルフィニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；３−イソブ
チル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（
３Ｈ）−キナゾリノン；３−フェニル−２−（２−キノ
リルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
；３−フェネチル−２−（２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；２−　（２−フ
リルメチルスルフィニル）−３−フェニル−４（３Ｈ）
−キナゾリノン；３−フェニル−２−（２−チェニルメ
チルスルフィニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；２
−　（ｏ−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−３
−フェニル−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；６−ブロム
−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニ
ル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；８−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリミジルメチ
ルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン；６−クロル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
スルフィニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；６−メチ′ルー３−フェニル−２−（２−ピリジルメチ
ルスルフィニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；２−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチルスルフ
ィニル〕　−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン
；２−　（（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イ
ル）メチルスルフィニル〕　−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノン；３−（２−クロロフェニル）−２−（２−ピリジルメチ
ルスルフィニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；３−　（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル
メチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン
：３−　（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル
メチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン
；２−［（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル
）メチルスルフィニル〕　−６−メチル−３−フェニル
−４（３Ｈ）−キナゾリノン；３−　（４−メチルフェ
ニル）−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４
（３Ｈ）　　−キナゾリノン；２−（（４−メトキシ−３−メチルビリジン−２−イル
）メチルスルフィニル）−３−（４−メトキシフェニル
）−６−メチル−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン；３−フェニル−２−（３−ピリジルメチルスルフィニル
）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン；３−フェニル−２−
（４−キノリルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　−
キナゾリノン：３−　（４−メチルフェニル）−２−（
４−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　　−
キナゾリノンおよび８−メチル−２−（４−ピリジルメチルスルフィニル）
−４（３Ｈ）−キナゾリノン。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって
薬理学的に許容される酸との付加塩に変換することがで
き、これらの付加塩も本発明の範囲に包含されるもので
あるが、これらの酸との付加塩の具体例としては、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など
の無機酸との塩、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、醋酸
、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、シュウ酸などの有機酸との塩が挙げられる
。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物及びその薬理学
的に許容されうる酸との付加塩は抗潰瘍剤として極めて
有用である。

本発明の製薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロップ
剤、クリーム剤、軟膏剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁
剤等がある。また他の薬剤とともに二重層錠、多層錠と
することができる。さらに錠剤は、必要に応じて通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶被錠、フィルム
コート錠とすることもできる。

固体製剤とする場合は、添加剤、例えば、乳糖、白糖、
結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシ
ウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセル
ロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等が用いられる。

半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪等が用いられる。

液体製剤とする場合は、添加剤、例えば、塩化ナトリウ
ム、ソルビトール、グリセリン、オリブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が用い
られる。

これらの製剤のＨ効成分の量は製剤の０，１〜１００重
量％であり、適当には経口投与のための製剤の場合に゛
は１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には
０．２〜２０重量％である。

本発明の抗潰瘍剤の投与方法および投与量にはとくに制
限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程
度などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたり
の投与量はｌＯ＝１０００ｍｇである。

さらに本発明の製薬組成物は、制酸剤、非ステロイド系
抗炎症剤、または潰瘍治療用の他の薬剤などとともに投
与することもできる。

以下に本発明を製造例、実施例によって更に詳細に説明
するが、この製造例、実施例は本発明を単に説明するだ
けのものであって、製造例、実施例の記載は同等本発明
を限定するものではないことを理解されたい。

また、製造例では、実施例で使用する原料化合物のうち
任意の化合物についてのみ記載したが、他の原料化合物
についても同様にして製造できる。

［製　造　例］製造例　１３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（
３Ｈ）−キナゾリノンメタノール１００　ｍｌ中２−メルカプト−３−フ工ニ
ル−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン３．６２ｇの溶液ヘ
ソジウムメトキサイドの２８％メタノール溶液８．１　
ｍｌと２−クロルメチルピリジン塩酸塩２．４６ｇとを
加えて室温で２．５時間攪拌し続けた。

この反応液に水約５０ｍ１を加えて析出した結晶生成物
を濾取し、酢酸エチルから再結晶させたところ、３−フ
ェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）
　−キナゾリノン２．４５ｇが得られた。

白色結晶　ｍｐ　　１８２．３〜１８３．３℃ＮＭＲ（
ＣＤＣΩ３．δ）４．５８（２Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．７９＜１ＬＨ，
ｍ）、８．２５（ｌ１１．ｄ）、８．５２（Ｉ旧ｄ）Ｉ
　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−’）　　１６８０．１６１
０．１５９０製造例　２３−エチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３
Ｈ）−キナゾリノンメタノール５０ｍＩ中３−エチル−２−メルカプ１４　
（３Ｈ）　　−キナゾリノン３．５８ｇの溶液ヘソジウ
ムメトキサイドの２８％メタノール溶液７．０ｍｌと２
−クロルメチルピリジン塩酸塩２．８２ｇを順次加えて
室温で４時間攪拌し続げた。

この反応液を水約３００　ｍｌ中に入れクロロホルムに
より抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ減圧留去した
。残留物を酢酸エチルとイソプロピルエーテル混液より
再結晶させたところ、標記化合物２．４７ｇ−が得られ
た。

白色結晶　ｍｐ　　１１０．１〜１１１．１　’ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣΩ３．δ）１．３６　（３１１，Ｄ　、４．２６　（２１１，ｑ）
　、４．６７（２１！、ｓ）　、７．１４〜７．７４　
（６ｔｌ、ｍ）　、８．２１（Ｉ１１，ｄ）　、Ｌ５９
　（ｉｌｌ、ｃりＩ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−１）　１
６７５．１６１０．１５５０製造例　３３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（３Ｈ）−キナゾリノンメタノール５０ｍ１中３−インブチル−２−メルカプト
−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン３．０ｇの溶液にソジ
ウムメトキサイドの２８％メタノール溶ン庄５　、４ｍ
ｌと２−クロルメチルピリジン塩酸塩２．３ｇを順次加
えて室温で１５時間攪拌し続けた。

この反応液を水約３００　ｍｌ中に入れクロロホルムで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧留去した後残留
物をシリカクロマトグラフィにより精製した。ｌＯ％酢
酸エチル／クロロホルム流出部を酢酸エチルとイソプロ
ピルエーテル混液により結晶化したところ、標記化合物
３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（３Ｈ）　　−キナゾリノン１．９２ｇが得られた。

白色結晶　ｍｐ９１．７〜９３．２℃ ＮｋｌＲ（ＣＤＣＮ　３．６）０．９６　（６１１，ｄ）　、２．２２〜２．４１　（
ｌＩｌ、ｍ）、４．０２　（２ｔｌ、ｄ）　、　４．８
８　（２Ｈ，ｓ）　、７．１３〜７．７６　（６１１，
ｍ）　、Ｌ２２　（ＬＨ，ｄ）　、８．５９（ｉｌｌ、
ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ’）１６６５．１６１０．１５９５．１５４０（以下余白）製造例　４６−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン２−メルカプト−
６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ）　　−キナゾリ
ノ：／６．０　ｇ、　２−クロ／ｌ／メチルビリジン塩
酸塩４．０ｇのメタノール溶液にソジウムメトキサイド
の２８％メタノール溶液９．５ｍｌを加えて、室温で２
時間攪拌後、１夜放置した。

析出している結晶を枦取し、これを酢酸エチルから再結
晶して、４．２　ｇ　（５２，２％）の標記化合物を得
た。

白色結晶　ｍｐ　１６７．２〜１６９．２℃ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＮ　３．６）２．４８　Ｃ３Ｈ，ｓ）　、４．５５　（２Ｈ，ｓ）　
７．１［１〜７．２０　（ＩＬｍ）　、７．２５〜７．
３６　（２Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．６９　（７Ｈ，ｍ
）　、８．０２　（ＩＨ，ｓ）、８．５：ｌ（ＩＨ，ｄ
）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　、　ｃｍ−’）　　１８８５製造例
　５３−フェニル−２−ＣＣ４−メチルピリジン−２−イル
）メチルチオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン５．０　ｇ、　２−クロルメチル−４−メチルピリ
ジン塩酸塩４．０ｇのメタノール溶液にソジウムメトキ
サイドの２８９６メタノール溶液８．７ｍｌを加えて、
室温で５時間攪拌を続けた。

反応液を水にあけてクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層は炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。８％酢酸エチル／クロロ
ホルムの流出分画を酢酸エチルから結晶化して２．１７
ｇ　（３０，７％）の標記化合物を得た。

白色結晶ｍｐ１４４．８〜１５０．１　’ＣＮＭＲＣＣ
ＤＣｌ　３．δ）２．３２（３Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、６．９
８（ＬＨ，ｄ）、７．２６〜７．８０（９Ｈ，ｍ）、８
．２５（ＬＨ，ｄ）、８゜６８（ＩＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ’）　　１Ｅｉ９５．１６
６０［実　施　例］実施例　１３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル
）−４（３Ｈ）−キナゾリノンクロｏホルム５０ｍ１中
３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（
３Ｈ）−キナゾリノン１．８ｇの溶液へ氷水冷却下にお
いてｍ−クロル過安息呑酸０．９８ｇを加えて１．５時
間攪拌し続けた。

反応液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧留去した。

残留物を酢酸エチルから結晶化すると標記化合物１．２
６ｇが得られた。収率６６．８％であった。

白色結晶　ｍｐ　　１４７．４〜１４８．７℃ＮＭＲ（
ＣＤＣρ３．δ）４．２５（ｌｌＬｄ、Ｊ−１２１１２）　、４．４８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２１１ｚ）、７．０６〜７．８５（Ｉ
１１１，ｍ）　、８．２２〜８Ｊ５（２Ｈ，＋ｎ）Ｉ　
Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ロー’）　　１８８５．１６００．
１５８０．１５６０、実施例　２実施例１と同様の方法によって対応するスルフィドより
下記の化合物ａ）乃至Ｃ）が得られた。

ａ）３−エチル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニ
ル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン収率　２５．９％白色結晶（酢酸エチル）ＩＩｌｐ（ｄｅｃ）　　１１５．３〜１１８．３℃ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１１３，δ）１．３７（３Ｈ，ｔ）、３，９３〜４．１０（ＩＨ，ｆ
ｆ１）４．２８〜４．４８（ｌ）１．＋ｎ）、４．６５
（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈ２）、４．８５（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝１２Ｈｚ）　、７．１８〜７．８９（ＯＨ，＋ｎ）、
８．３０（Ｈｌ、ｄ）、８．４８（ｌＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（
ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ’）　　１６８０．１５９０．１５
８０．１０７０ｂ）２−（ベンジルスルフィニル）−３
−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン収率　７１．３％白色結晶（ベンゼン）　　ｍｐ　　１９２．２〜＋９３
．３℃ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３．　δ）４．１８（！Ｉ１．ｄ、Ｊ＝！２１１ｚ）　、４．５１
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、６　、５０　（Ｉｌｌ
、ｄ）、６．９５〜７．７１（ｔｏｌｌ、ｍ）、７．８
５〜８．０８（２１１，ｍ）、８．３４（Ｉ１１，ｄ）
Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−１）　　１６９０．１６
００．１５８５．１５６５、ｃ）３−フェニル−２（３
，４，５−トリメトキシベンジルスルフィニル）−４（
３Ｈ）　−キナゾリノン収率　５５．７％白色結晶（酢酸エチル）ｍｐ　　１３０．１〜１３４．９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３，δ）３．６３（Ｉ３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．
０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、４．３［１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、８．１８（２Ｈ，ｓ）、６．７
５（Ｉ１１，ｄ）、７．３６〜７．８９（５１１，ｌ１
１）、７．９０（Ｉｌｌ、ｔ）、８．０５（ｌＩＬｄ）
、８．３４（ＩＩＩ、ｄ）、Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃ
ｍ−’）　　１７００．１５９０．１５６０．１０７０
（以下余白）実施例　３３−フェニル−２−（４−ピリジルメチルスルフィニル
）−４（３Ｈ）　−キナゾリノンクロロホルム５０ｍ１
中３−フェニル−２−（４−ピリジルメチルチオ）−４
（３Ｈ）　−キナゾリノン１．１２ｇの溶液へ氷水冷却
下においてｍ−クロル過安息香酸０．７ｇを加えて２時
間攪拌し続けた。

反応液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して減圧留去し、その残留物をシリカクロマト
グラフィーにより精製した。

アセトン−クロロホルム（Ｉ：１）による流出部を酢酸
エチルから結晶化して、標記化合物０．４０、ｓｒを得
た。収率は３．４１％であった。

白色結晶　ｍｐ（ｄｅｃ）１４８．６〜１４９．７℃Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ）　３．　δ）４．１０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−１２１１２）　、４．ａ４
（ｉｎ、ｄ、ｊ−ｔｚｕｚ）、８．９４〜７．０６（３
Ｈ，Ｉ）、７．３８〜８．０３（７Ｈ，ｉ）、８．３０
（ＬＨ，ｄ）、８．５２（２Ｈ，＋ｅ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊ
ｏｌ、　ｃｍ″″’）　　１６９５．１６０５．１５９
０．１５７０実施例　４実施例３と同様にして、それぞれ対応するスルフィドか
ら以下の化合物ａ）乃至ｉ）が得られた。

ａ）５−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメ
チルスルフィニル−４（３Ｈ）　−キナゾリン収率　４９．５％白色結晶（酢酸エチル）ｍｐ（ｄｅｃ）　　１５４．８〜１５５．６℃ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ）　３．δ）４．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、４．５３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、７．０９〜７．ｆｉ９（Ｉ１
１Ｌｍ）　、８．３２（Ｉｌｌ、ｄ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ
、　ｃｍ−’）　　１７００．１６１Ｏ１１５８０，１
５６０ｂ）７−クロル−３−フェニル−２−（２−ピリ
ジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン収率　２９，７％白色針状晶（酢酸エチル）ｍｐ（ｄｅｃ）１５７．１〜１５７．９℃ＮＭＲ（ＣＤ
ＣΩ３．δ）４．２３（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ）　　、　４．
４８（Ｉ１（、ｄ、Ｊ−１２）１ｚ）　　、７．０８〜
７．７９（Ｉ０１１，＋ｓ）　、８．２０〜８．２９（
２１１，＋ａ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃ＋ｎ−１）　
　１７００．１６００．１５８０．１５６０、ｃ）３−
　　（Ｉ−ナフチル）−２−（２−ピリジルメチルスル
フィニル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン得られた上記化合物は、３位のナフチル基による回転異
性と２位のスルフィニル基の光学異性によるジアステレ
オマーを形成し、シリカクロマトグラフィにより、各々
のジアステレオマーは分離した。初めに流出する分を１
とし、後に流出する分を■とした。

１、収率　　１９．９９ｆｉ白色結晶（酢酸エチル）ｍｐ　（ｄｅｃ）１７６．８〜１７８．７℃ＮんＩＲ（
ＣＤＣΩ３．δ）４．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ”１２）１ｚ）　、４．４８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２）１ｚ）、７．０３〜７．１４（２
Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．７２（７Ｈ，ｍ）、７．８５
〜８．２２（５Ｈ，ｎ＋）、８．３７（ＬＨ，ｄ）ＩＲ
（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）　　１６９０．１５９０．
１５６０．１０４５ＭＡ　Ｓ　Ｓ　　４１１（Ｍ”　）
　、３６３．２８８．２７１（Ｉ００％）、■、収率　
　３．９９６白色結晶（酢酸エチル）ｍｐ　（ｄｅｃ）１６４．９〜１６７．８℃ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣΩ３．δ）４．３５（ＬＨ，ｄ、Ｊ”１２Ｈｚ）　、４．５０（ｆ
ｉｌ、ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、７．１０〜７．７０（９Ｈ
，ｍ）、７．８２〜８．１４（５Ｈ，ｍ＞、８．２９〜
８．４０（２Ｈ劃）、Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−１）　　１７００．１５
９０．１５６０．１０７１０７ＯＳ　　４１１（Ｍ”　
）　、３６３．２８８．２７１（Ｉ００％）　、２１７ｄ）３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルスルフ
ィニル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン収率　４８．
５％白色結晶（酢酸エチル＋イソプロピルエーテル）ａｌｐ
　　１０３．１〜１０６．１　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
３．　δ）０．８９〜１．Ｑ２（８Ｈ，ｄｄ）　、２．０５〜２．
３０（ＬＨ，ｒＢ）、３．６６〜３．８２　（ｌＨ，ｄ
ｄ）、４．１５〜４．２９（ｌＨ，ｄｄ）、４．６７（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ）　、４．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１３Ｈｚ）、７．０４〜７．９１（６ｔ（、ｎ＋）、
　８．３０（Ｉ１１，ｄ）、８．４６（ｉｌ＋、ｄ）Ｉ
　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−１）　　１６８５．１６０
０．１５９０．１５６０ｅ）３−フェニル−２−（２−
キノリルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　−キナゾ
リノン収率　５３．７％淡黄色結晶（酢酸エチル）ＩＩｌｐ（ｄｅｃ）　１５３．７〜１５７．０℃ＮＭＲ
（ＣＤＣＮ　３．δ）４．３９（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈ２）　、４．６８（ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１２Ｈ２）、７．２８〜７．８３（Ｉ３Ｈ
，ｌ）　、８．０８（ＬＨ，ｄ）、８．２８（ＬＨ，ｄ
）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ）　　１７０５．１６０５．１５９
０．１５７０．１０８５ｆ）３−フェネチル−２−（２
−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　−キナ
ゾリノン収率　４６．９％黄色透明油状物ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．δ）２．９２〜３．１０（２１１，ｍ）、４．０５〜４．２
９（ＬＨ，ＬＩｌ）、４．４１〜４．Ｇ８（２）１．ｍ
）、４．７ａ（ｔＨ，ｄ、ノーｔ２ｏｚ）、７．０６〜
７．８９（Ｉ３Ｈ，ｍ）　、８．３０（ＬＨ，ｄ）、８
．４２（Ｉ１（、ｄ）ＩＲ（ｎｅａｔ、　ｃｍ−１）、　　１６９０．１５９
０．１５Ｂ５．１０７０ｇ）２１０７Ｏフリルメチルス
ルフイニル）−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン収率　４４．５％白色結晶（酢酸エチル）ＩＩｌｐ（ｄｅｃ）　　１３１．２〜１３２．６℃ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＦ　３．６）４．２１（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−１２］１ｚ）　、４．５０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、６．２４〜６．３３（２
１１，ｍ）、８．８９（ＩＩＩ、ｄ）、７．２１〜７．
８８（６１１，＋ａ）、７．８１〜８．００（２１１，
ｍ）、８．３５（Ｉ１１，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−’）　　１７００．１６
０５．１５８５．１５６５、ｈ）３−フェニル−２−（
２−チェニルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン収率　４５．３％白色結晶（酢酸エチル）ｍｐ（ｄｅｃ）　　１４３．３〜１４４．９℃ＮＭＲ（
ＣＤＣＦ　３．δ）４．３９（ｌ１１．ｄ、Ｊ−１２Ｈ２）　、４．８２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、８．６１（Ｉ１，ｄ）、６
．８２〜７．００（２Ｈ，ａ＋）、７．２０〜７．７２
（８Ｈ，＋ｎ）、７．９０（ＩＨ，ｔ）、８．０２（ｌ
Ｈ，ｄ）、８．３５（ＬＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、
　ｃ＋ｎ″″’）　　１［１８５，１６００，１５９０
，１５８５ｉ）２−（ｏ−ジメチルアミノベンジルスル
フィニル）−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン収率　８％白色結晶（酢酸エチル）１１ｐ（ｄｅｃ）　　１３６．８〜１３９．８℃ＮＭＲ
（ＣＤ（Ｊｌ　３．δ）２．３８（ａｌｌ、Ｓ）、４．４２（ｌＩｌ、ｄ、Ｊ−
１２１１ｚ）　、４、（ｉ７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈ２
）　、６．２９（ｌＨ，ｄ）、６．９５〜７．６８（９
Ｈ，ｍ）、７．８９（ｌＨ，ｔ）、８．０３（ＬＨ，ｄ
）、８Ｊ３（ＬＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−
１）　　１６８５．１６０５．１５８５．１５６０、実
施例　ら６−ブロム−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
スルフィニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン６−ブロム−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン４，９ｇのクロ
ロホルム溶液に、氷水冷却下ｍ−クロル過安息香酸２．
４ｇを加え２．５時間攪拌を続けた。

反応液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製した。２０％酢酸工、チル／クロ
ロホルム流出部をアセトンから結晶化して標記化合物１
．５４ｇ（３０，２％）を得た。

白色結晶　１ｐ（ｄｅｃ）　　１９０．８〜１９１．８
°ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．　δ）４．２０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−ＬａＩ３）　、４．４３（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ−ＬａＩ３）　、７．０６〜１ｉｅ（ＬＨ，
ｍ）、７．２２〜７ＪＯ（ＬＨ，ｍ）、７４８〜７．８
９（７Ｈ，ｍ）、７．８８（ｌＨ，ｄｄ）　、８．２４
（ＩＨ，ｄ）、８．４４（ＬＨ，ｄ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ
、　ｃ＋ｎ−’）　　１６９０．１０７０実施例　６実施例５と同様にして各々対応するスルフィドから下記
の化合物ａ）〜Ｑ）が得られた。

ａ）８−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメ
チルスルフィニル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン収率　４８．６％白色結晶（酢酸エチル−インプロピルエーテル）ＩＩｌ
ｐ’（ｄｅｃ）　　　１５４．７〜１５６．Ｌ℃Ｎ５Ｉ
Ｒ（ＣＤＣＱ３．　　δ）２．８１（３Ｈ，Ｓ）、４．４０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１３
Ｈ２）、４．７４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　、７．
０９〜７．１８（ＬＨ，ｍ）、７．２１〜７．３１（２
Ｈ，ｌｌ１）、７．４０〜７．７８（７Ｈ，１１＋）、
８．１７（ｌＨ，ｄ）、８．３２（Ｉ）１．ｄ）Ｉ　Ｒ
（ｒ＋ｕｊｏｌ、　ｃｒｎ−［）　　１８９５．１６１
０、ＩＩ］８ｆ）ｂ）６−クロル−３−フェニル−２−
（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　　
−キナゾリノン収率　３３．７％白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）ｍｐ
（ｄｅｃ＞　　　１９３．７〜１９４．３　℃ＮＭＲ（
ＣＤＣＮ　３．δ）４．２１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１３１１２）　　、４．４４
（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈ２）　　、７．０８〜７．１７
（ＩＨ，ｍ）、７．２３〜７．３２（ＬＨ，ｍ）、７．
３５〜７．４７（２Ｈ，＋１１）、７．５１〜７．７８
（８Ｈ，ｍ＞、８．２２〜８．３１（２Ｈ，ｌｌ１）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　　ｃｍ−１）　　　１８９０．
１８００．１ｏ６５ｃ）６−メチル−３−フェニル−２
−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　
　−キナゾリノン収率　５２．０％白色結晶（酢酸エチル）ｍｐ（ｄｅｃ＞　　１８８．８〜１７０．０℃ＮＦｖＩ
Ｒ（ＣＤＣＮ　３．δ）２．５２（３８，ｓ）、４．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３
Ｈ２）、４．４８（ｌＩｌ、ｄ、Ｊ＝１３１１ｚ）　、
７．０８〜７．１８（ＩＩＩ、ｍ）、７．２１〜７．７
５（９１１，ｍ）、Ｂ、１０（ｌＩ［、ｓ）、８．２８
（ｉｌｌ、ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−’）　　１６８０．１６
２０．１０６０ｄ）２−［（４−メチルピリジン−２−
イル）メチルスルフィニル〕　−３−フェニル−４（３
Ｈ）　　−キナゾリノン収率　３７．８％白色結晶（酢酸二チルーイソヲ口ピルエーテル）ｍｐ（
ｄｅｃ）　　　１４９．２〜１５１．２℃ＮＭＲ（ＣＤ
ＩＪ）　　　、　　δ）２．２９（３Ｈ，ｓ）、４．２３（ｌＨ，ｄ、Ｊ−１３
Ｈ２）、４．４５（ｌＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈ２）　、６．
９３（Ｉ１（、ｄ）、７．０９（ＩＨ，ｓ）、７．３０
〜７．７０（６）１．ｍ）、７．７８〜７．８７（２１
１，ｚ）、８．１２（Ｉ１Ｌｄ）、８．３４（Ｉ１Ｌｄ
）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　　ｃｍ−１）　　　１６９０．
１６００．１０６０ｅ）２−、（（４−メトキシ−５−
メチルピリジン−２−イル）メチルスルフィニル〕　−
３−フェニル−４（３Ｈ）　−キナゾリノン収率　１７
．Ｌ９６白色結晶（酢酸エチル−イソプロピルエーテル）ｍｐ（
ｄｅｃ）　　　１４８．７〜１５０．８℃ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩＩ３．　　δ）２．０５（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、４．２
６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３）ｆｚ）　、４．４８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１３）１ｚ）、６．６９（ｌＨ，ｓ）、７．２
１〜７．６８（８Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．９４（８１
１，ｒａ）、１１．３４（Ｉ１１，ｄ）、Ｉ　　Ｒ（ｎ
ｕｊｏｌ、　　ｃｍ−’）　　　　１７００、１６００
、　ｌ０７５ｆ）３−（２−クロルフニニル）−２−（
２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン収率　２９．９％白色結晶（酢酸エチル−イソプロピルエーテルｍｐ（ｄ
ｅｃ）　　　１４０．８〜１４Ｌ５　℃ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２　　　、　　６）４、５８（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１３Ｈｚ）　、４．７７（Ｌ
Ｈ．ｄ．Ｊ−Ｌ３Ｈｚ）　、７．１３〜７．２２（Ｉ１
１，ｍ）、７．３１（ＩＩＩ、ｄ）、７．４８〜７．７
１（６１１，ｌ１１）、７．８４〜８．００（２Ｈ，ｍ
）、８．３７（ｌＩｌ、ｄ）、８．５０　（ｉｌｌ、ｄ
）、Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃ＋ｎ−’）　　１７１０
．１６００．１０８０ｇ）３１０８Ｏメトキシフエニル
）−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン収率　３０．３％白色結晶酢酸エチル−イソプロピルエーテル）　ｄｅｃ
　１５３．９℃ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）　３．　　δ）３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．２７（Ｉ８，ｄ、Ｊ−１３
Ｈ２）　、４．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　　、
７．００〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３９
（３Ｈ，ｍ）、７，５０〜７．８５　（４Ｈ，ｉｎ）　
、８．２０〜８．３５（２Ｈ，ｍ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ″″’）　　１７００．１
６２０．１０８０ｈ）３−　　（３−メトキシフェニル
）−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン収率　４０，６％白色結晶（酢酸エチルーイソヲロビルエーテル）ｍｐ（
ｄｅｃ）　　　１４７．５〜１４８．７℃ＮＭＲ（ＣＤ
ＣΩ３．δ）３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．３
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈ２）、４．５３（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝１３Ｈｚ、６Ｈｚ）、８．８８〜７Ｊ５（５Ｈ，
ｍ）、７．４０〜７．８６（５Ｈ，ｍ）、８．２２〜８
．３７（２Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ’）　　１８９５．１８１０
．１０７０ｉ）２−［（４−メトキシ−５−メチルピリ
ジン−２−イル）メチルスルフィニル］　−６−メチル
−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン収率　２７．６％白色結晶（酢酸エチル−インプロピルエーテル）ｄｅｃ
　　　１５５．８　　℃〜ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ３．δ）２．０８（３）１．ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．
７９（３）１．ｓ）、４．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈ
２）　、４．４８（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−１３）１２）６
．７１（Ｉ１１，Ｓ）、７．２２〜７．７９（７Ｈ，ｍ
）、７．９４（ｌＨ，ｓ）、８．１２（ＩＨ，ｓ）Ｉ　
Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）　　１６８５．１６００
、！０７５ｊ）３−（４−メチルフェニル）−２−（２
−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン収率　５５．５％白色結晶酢酸エチルーイソヲロビルエーテル）　ｄｅｃ
　１４７．．８℃〜ＮＭＲ（ＣＤ０ｇ３．δ）２．４８（３Ｈ，ｓ）、４．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３
Ｈ２）　　、４．４８（Ｌ）１．ｄ、Ｊ−１３Ｈ２）　
　、７．０７〜７．１６（ＬＨ，ｍ）、７．２０〜７．
８８（９Ｈ，ｌｌ１）、８．２４〜８．３７（２Ｈ，＋
ａ）、Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃ＋ｎ−’）　　１８８
５．１０７０ｋ）２−［（４−メトキシ−３−メチルビ
リジン−２−イル）メチルスルフィニル］　−３−（４
−メトキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン収率　３４．１％白色結晶（酢酸エチル−インプロピルエーテルｄｅｃ　
　　１８１．５　　℃〜ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３，　δ）２、１Ｂ（３Ｈ．Ｓ）、２．５０（３Ｈ．ｓ）、３．８
２（３Ｈ，Ｓ）、３、８８（３１１．ｓ）、４．４１（
ＩＨ，ｄ，Ｊ−１４Ｈｚ）、５、０１（ＬＨ．ｄ．Ｊ−
１４Ｈｚ）　、６．６１（ＩＨ．ｄ）、６、９５〜７．
２５（３Ｈ．Ｉｌ）、７．３９（ＬＨ．ｄ）、７、８０
（ＩＨ，ｄ）、７．７２（ＬＨ．ｄ）、８．０２（ＬＨ
，ｄ）、８、０９（ｌＨ．ｓ）Ｉ　　Ｒ　（ｎｕｊｏｌ，　　ｃｍ−’）　　　　１６
７５、　１８１０、　１０５０１）３−フェニル−２−
（３−ピリジルメチルスルフィニル）−４　（３Ｈ）−
キナゾリノン収率　４７．９％、白色結晶（酢酸エチル）ｍｐ（ｄｅｃ）　　ＩＯＩＪ　〜１０２．７℃ＮＭＲ　
（ＣＤＣＮ　３．　δ）４、１３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１３１１ｚ）　、４．３７（
ＩＨ，ｄ．Ｊ＝１３１１ｚ）、６、９１　〜７．０１（
ｌＨ．ａ＋）、７．１９　〜７．２８（ＩＨ．Ｉｌｌ）
、７４３〜７．７０（８Ｈ．ＩＩｌ）、７．８２〜８．
０１（２］１．ｍ）、８、２２（Ｉ１１，ｓ）、８．３
４（Ｉ１１，ｄ）、８．５８（ｉｌｌ，ｄ）ＩＲ（ｎｕ
ｊｏｌ，　ｃｍ−’）　　１６９０、１６００、１０７
０ｍ）３−フェニル−２−（４−キノリルメチルスルフ
ィニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン収率　２７．３
％、白色結晶（酢酸エチル）　　ｄｅｃ　１５０℃〜ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ２３．δ）４．５３（Ｉ１（、ｄ、Ｊ−１２Ｈ２）　、４．８５（
ＬＨ，ｄ、Ｊ−Ｌ２Ｈ２）、６．７８（ＩＨ，ｄ）、７
．１８〜７．８０（９Ｈ，＋ｎ）、７．９１（ＩＨ，ｔ
）、８．０Ｌ　〜８．１７（２Ｈ，ｍ）、８．３３（Ｉ
Ｈ，ｄ）、８．７９（ＩＨ，ｄ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ、　
　ｃｒｒＩ−’）　　　　１６９０、１６００、１０９
０ｎ）３−（４−メチルフエニノの−２−（４−ピリジ
ルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノ
ン収率　４８．０％、白色結晶（酢酸エチル）ｍｐ　　Ｌ６０．１〜１６２．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３，δ）２．４９（３１１，ｓ）、４．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１
２Ｈ２）、４．３４（ｌＨ，ｄ、Ｊ−１２）１２）　、
８．９５（ＬＨ，ｄ）、７．０６〜７．１４（２Ｈ，ｍ
）、７．２５〜７．４８（３Ｈ，ａ＋）、７．６４（Ｉ
１１，ｔ）、７．８２〜７．９９（２１１，ｍ）、８．
３４（ＩＩＩ、ｄ）、８．５４（２Ｈ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎ
ｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）　　１６９５．１６００．１０
７５ｏ）８−メチル−２−（４−ピリジルメチルスルフ
ィニル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン収率　４４．
２％、白色結晶（酢酸エチル）ａｌｐ１Ｂ４．２〜１６８．１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｌ！　３．　δ）２．７４（３Ｈ，ｓ）、４．２２（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１３
Ｈ２）、４．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１３Ｈ２）　、８．
９０（ＩＨ，ｄ）、７．０５（２Ｈ，ｄ）、７．３６〜
７．６４（５Ｈ，ｎ＋）、７．７８（ＩＨ，ｄ）、１１
１．１７（ｌＨ，ｄ）、８．５２（２Ｈ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）　　１６９５．１６
００．１０５０実施例　７この実施例において本発明化合物の抗潰瘍効果の検討結
果を述べる。

抗潰瘍効果の試験〔試験方法〕生後４週令のｄｄＹ系雄性マウスを２４時間絶食後実験
に供した。各被検化合物１００　ｍｇ／ｋｇを胃内に投
与し、３０分後にインドメサシン２０ｍｇ／ｋｇを経口
投与した。インドメサシン投与４時間後に胃を摘出し、
胃障害の長さを測定し、第１表に示すスコアの総和を潰
瘍係数とした。

第　　　１　　　表各群の潰瘍係数の平均値を算出し、対照群との差から抑
制率を求めた。尚、被検化合物は１％アラビアゴム液に
懸濁して投与した。

結果を第２表に示す。

（以下余白）〔試験結果〕第　　　２　　　表被検化合物　　１００　ｍｇ／ｋｇＰ、ｏ、でのインド
メサシン潰瘍の抑制率３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　　　　　　　　　８３
３−フェニル−２−（４−ピリジルメチルスルフィニル’）−４（３Ｈ）−キナゾリノン　
　　　　　　　　　　　　　　　　６９５−メチル−３
−フェニル−２− （２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン　　　　　　　　　　７７３−　（Ｉ−ナフ
チル）−２−（２− ピリジルメチルスルフィニル）− ４（３Ｈ）　−キナゾリノン　　　　　　　　　　　３
９３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）− ２キナゾリノン　　　　　　　　　　　　　　　　４０
６−メチル−３−フェニル−２− （２−ピリジルメチルスルフィニル− ４（３Ｈ）−キナゾリノン　　　　　　　　　　　５６
２−（（４−メチルビリジン−２− イル）メチルスルフィニル〕　−３− フェニル−４（３Ｈ）　−キナゾリノン　　　　　　６
８２−（（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イ
ル）メチルスルフィニル〕　−３−フェニル−４（３Ｈ
）−キナゾリノン　　　　８２第　　２　　表　（続き
）被検化合物　　１００　ｆｆ１ｇ／ｋｇＰ、ｏ、テ（Ｄ
（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）’−
キナゾリノン　　　　　　　　　　５６３−　（４−メ
トキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルフィ
ニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン　　　　　　　　
　　７２３−　（３−メトキシフェニル）−２−（２−
ピリジルメチルスルフィニル〕　−４（３Ｈ）　−キナ
ゾリノン２−［（４−メトキシ−５−メチルビリジン−７３２−
イル）メチルスルフィニルノ　−６−メチル−３−フェ
ニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９
３−　（４−メチルフニニル）−２＝（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）　−
キナゾリノン　　　　　　　　　　７３２−［（４−メ
トキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチルスルフ
ィニＡ）−３−（４−メトキシフェニル）−６−メチル
−４（３Ｈ）　−キナゾリノン　　　　　　　　　　５
１３−フェニル−２−（３−ピリジルメチルスルフィニ
ル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン　　　５５３−フ
ェニル−２−（４−キノリルメチル第２表に示されるよ
うに、本発明による化合物はシメチジンと比較して同等
または優れた抗潰瘍作用を有している。

本発明の化合物の毒性は一般に低く、例えば上記３−フ
ェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４
（３Ｈ）　−キナゾリノンはＬ　Ｄ５ｏ（Ｐ、Ｏ，）は
３．０００　ｍｇ／ｋｇであり、復帰変異試験において
陰性であった。

以下に、本発明の化合物を使用する製剤例を示す。

（以下余白）製剤例　１　　錠　剤（Ｉ錠）３−フェニル−２−（２−ピリジル・　メチルスルフィニル）−４（３Ｈ）−各成分を均一
に混合し直打用粉末とした。これをロータリ一式打錠機
で直径７ｍｍ、重ＪｉＬ１５０ｍｇの錠剤に成型した。

（以下余白）製剤例　２　　顆粒剤（Ｉ分包）３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）− Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合、
し、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥
した。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍ
にふるい分けたものを顆粒剤とした。１分包量を５００
　ｍｇとした。

（以下余白）製剤例　３　　シロップ剤３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　５，０００ｇ白　　　
　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　ｇｏ、ｏｏｏ
ｇＤ−ソルビトール７０ｖ／ｖ％　　　　２５．０００
ｇバラオキシ安息香酸エチル　　　　ｏ、ｏａｏｇバラ
オキシ安息香酸プロピル　　　０．０１５ｇ谷　　味　
　　料　　　　　　　　　　　　０．２００ｇグ　リ　
セ　リ　　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．１５０ｇ９６％エタノール　　　　　　　　　　ｏ、
５ｏｏｇ白糖、Ｄ−ソルビトール、バラオキシ安息香酸
エチル、バラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効
成分を温水８０ｇに溶解した。冷却後グリセリンおよび
エタノールに溶解した香味料の溶液を加えた。つぎにこ
の混合物に水を加えてＬＯＯｍｌにした。

製剤例　４　　注　射　液３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　　　５ｍｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　ｌＯ＋ｎｇ塩化ナトリウム
および有効成分に蒸留水を加えて溶解し、全量を１．Ｏ
ｍｌとした。

製剤例　５　　坐　　剤３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　　　１０ｇポリエチレ
ングリコール４０００　　　　　２０　ｇグリセリンを
有効成分に加えて溶解した。そこへポリエチレングリコ
ール４０００を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入して
冷却固化し、１個当たり１．５ｇの坐剤を製造した。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、場合によって置換さ
れたアリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ＿２はフ
ェニル基、置換フェニル基、又は異種原子としてＮ、Ｏ
もしくはＳを有し場合によって置換されているかもしく
はフェニル環と縮合した５もしくは６員の複素環基を表
わし、ｎは１又は２の整数を表わし、そしてＸは水素、
低級アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示される２−アルキルスルフィニル− ４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体およびその薬学的に許
容されうる酸との付加塩。２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、場合によって置換さ
れたアリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ＿２はフ
ェニル基、置換フェニル基、又は異種原子としてＮ、Ｏ
もしくはＳを有し場合によって置換されているかもしく
はフェニル環と縮合した５もしくは６員の複素環基を表
わし、ｎは１又は２の整数を表わし、そしてＸは水素、
低級アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示される４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体を酸化反応
に付する一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎおよびＸは上記の意味を有
する〕で示される２−アルキルスルフィニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法。３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、場合によって置換さ
れたアリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ＿２はフ
ェニル基、置換フェニル基、又は異種原子としてＮ、Ｏ
もしくはＳを有し場合によって置換されているかもしく
はフェニル環と縮合した５もしくは６員の複素環基を表
わし、ｎは１又は２の整数を表わし、そしてＸは水素、
低級アルキル基又はハロゲン原子を表わす〕で示される２−アルキルスルフィニル− ４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体又はその薬学的に許容
されうる酸との付加塩を有効成分として含有する抗潰瘍
薬。