JPS63295565A - ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤

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JPS63295565A
JPS63295565A JP62205071A JP20507187A JPS63295565A JP S63295565 A JPS63295565 A JP S63295565A JP 62205071 A JP62205071 A JP 62205071A JP 20507187 A JP20507187 A JP 20507187A JP S63295565 A JPS63295565 A JP S63295565A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な４　（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体、
それらの製造方法、およびそれらを有効成分として含有
する抗潰瘍薬に関する。
［従来の技術］ 現在、抗潰瘍薬として使用されている薬剤には、Ｈ２受
容体遮断剤、抗コリン剤、胃粘膜保護剤、制酸剤などが
あり、これらは患者の症状などに応じて用いられている
。
しかしながら、これらの既知の薬剤は、一般に効果が弱
かったり、副作用が多いという欠点を有している。例え
ば、Ｈ２受容体鳩断剤として現在繁用されているシメチ
ジンについては、女性化乳房などの副作用のほかに、投
与中止後の潰瘍再発が数多く報告されており、その使用
に問題がある。
抗コリン剤は、胃運動の抑制、瞳孔散大、日量などの副
作用を示し、その作用時間が短いという欠点がある。ま
た、制酸剤には、便秘等の副作用が多く見られる。
［本発明が解決しようとする問題点］ 前述の通り、既知の薬剤には、副作用のために使用方法
が制限されるとともに、抗潰瘍効果においても劣るとい
う欠点があった。
本発明者らは、これらの知見の上に鋭意研究の結果、下
記の４　（３Ｈ）　−キナゾリノン誘導体が著しい抗潰
瘍効果を有することを見出して本発明を完成するに至っ
た。
本発明は、新規な４　（３Ｈ）　−キナゾリノン誘導体
を提供することを目的とするものである。
本発明はまた、前記の４　（３Ｈ）−キナゾリノン誘導
体を合成するための製造方法を提供することを目的とす
るものである。
さらに本発明は、前記の４　（３Ｈ）　　−キナゾリノ
ン誘導体又はその薬学的に許容されうる酸付加塩を有効
成分として含有する抗潰瘍効果の優れた薬剤を提供する
ことを目的とするものである。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、一般式（１） 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、場合によっ
て置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ
２は低級アルキルアミノ基、フェニル基、置換フェニル
基、又は異種原子としてＮ。
０もしくはＳを有し場合によって置換されているかもし
くはフェニル環と縮合した５もしくは６員の複素環基を
表わし、ｎは１又は２の整数を表わすか、又はＲは−（
ＣＨ２）ｎ−と−緒になつてゲラニル基もしくはジピリ
ジルメチル基を表わし、モしてＸは水素、低級アルキル
基又はノ１０ゲン原子を表わす〕で示される４　（３Ｈ
）　　−キナゾリノン誘導体およびその薬学的に許容さ
れうる酸との付加塩に関するものである。
本発明の化合物は、一般式（ｎ） 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、場合によっ
て置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、そ
してＸは水素、低級アルキル基又はハロゲン原子を表わ
す〕で示される化合物と一般式（ｍ） Ｒ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ　　　　　（■）〔式中、Ｒ２
は低級アルキルアミノ基、フェニル基、置換フェニル基
、又は異種原子としてＮ、　０もしくはＳを有し場合に
よって置換されているかもしくはフェニル環と縮合した
５もしくは６員の複素環基を表わし、ｎは１又は２の整
数を表わすか、又はＲ２は−（ＣＨ２）ｎ−と−緒にな
ってゲラニル基もしくはジピリジルメチル基を表わし、
そしてＹはハロゲン原子を表わす〕で示される化合物と
を塩基の存在下に反応させることによって製造され得る
。
上記式（１）のＲ１で示される低級アルキル基としては
、炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル基等が挙げられ、またアリール基としては、例えばフ
ェニル、ナフチル基が挙げられ、そしてこれらのアリー
ル基は場合によって低級アルキル基、低級アルコキシ基
又はハロゲン原子で置換されてもよ（、またアラルキル
基としては、例えばベンジル、フェネチル基が挙げられ
る。これら置換基のうち低級アルキル基としては、例え
ば上記Ｒ１で示される低級アルキル基と同じものが挙げ
られ、また低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６の
アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、またハロゲン
原子としては弗素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる
。
また、Ｒ２で示される低級アルキルアミノ基としては、
例えばジ低級アルキルアミノ基（例えばジエチルアミノ
基）が挙げられ、置換フェニル基としては、例えば、低
級アルキルアミノフェニル（例えばジメチルアミノフェ
ニル）、低級アルコキシフェニル（例えばトリメトキシ
フェニル）基が挙げられ、５または６員の複素環基とし
ては、例えばフリル、チェニル、ベンズイミダゾリル、
ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル）、キノリル、モルホリノが挙げられ、そしてこ
れらの複素環基は場合によって低級アルキル基及び／又
は低級アルコキシ基で置換されてもよいものとする。こ
れらの低級アルキル（基）及び低級アルコキシ（基）は
、上記と同じである。
Ｘで示される低級アルキル基としては例えば上記Ｒ１で
示される低級アルキル基と同じものが挙げられ、またＸ
で示されるハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、ヨ
ウ素が挙げられる。
また、Ｙで示されるハロゲン原子としては塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（Ｉ［［）の化合
物を反応させる際に使用する塩基としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムである無機
塩基、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンで
ある有機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシ
ドであるアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
この反応は、一般式（ｎ）の化合物１モルに対して、一
般式（ｍ）の化合物を０．５〜５モルの割合で用いて行
ないうるが、一般に一般式（ｍ）の化合物を一般式（ｎ
）の化合物と等モル量もしくは過剰量で用いることが好
ましく、例えば一般式（ＩＩ）の化合物１モルに対して
一般式（ｍ）の化合物は１〜３モルの量で用いられる。
上記反応は水中、又は種々の有機溶媒中で行なうことが
できるが、例えばメタノール、エタノール、ブタノール
等の低級アルコール；ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド等の極性溶媒；エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒：酢酸エチル；ア
セトン等の溶媒及びこれら上記の溶媒と水との混合溶媒
中で行うことが好ましい。
この反応は通常０℃ないし１５０℃の温度、好ましくは
室温〜反応混合物の還流温度で行なわれる。
この方法における一般式（ｎ）で示される化合物の具体
例としては次のようなものが示される。
２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン、 ２−メルカプト−５−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノン、 ７−クロル−２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ
）　　−キナゾリノン、 ３−エチル−２−メルカプト−４（３Ｈ）　−キナゾリ
ノン、 ２−メルカプト−３−ナフチル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン、 ３−イソブチル−２−メルカプト−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン、 ２−メルカプト−３−フェネチル−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン、 ２−メルカプト−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−（２
−クロロフェニル）−２−メルカプト−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン、 ２−メルカプト−３−（４−メチルフェニル）−４（３
Ｈ）−キナゾリノン、 ２−メルカプト−３−（４−メトキシフェニル）−４（
３Ｈ）　−キナゾリノン、”２−メルカプト−３−（３
−メトキシフェニル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン、 ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノン、 ６−クロル−２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノン、 ６−ブロム−２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノン、 ２−メルカプト−８−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）−キナゾリノン、及び ２−メルカプト−３−（４−メトキシフェニル）−６−
メチル−４（３Ｈ）　−キナゾリノン。
また一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の具体例として
は次のようなものが示される。
２−クロルメチル−ピリジン、 ３−クロルメチル−ピリジン、 ４−クロルメチル−ピリジン、 ２−クロルメチル−キノリン、 ２−クロルメチル−ベンズイミダゾール、２−クロルメ
チルフラン、 ２−ブロムメチルチオフェン、 ベンジルクロリド、 ３．４．５　−　）リメトキシベンジルクロリド、０−
ジメチルアミノ−ベンジルクロリド、ジエチルアミノエ
チルクロリド、 ゲラニルブロマイド、 Ｎ−（２−クロルエチル）モルホリン、２−クロルメチ
ル−４−メチルピリジン、２−クロルメチル−４−メト
キシ−５−メチルピリジン、 ２−クロルメチル−４−メトキシ−３−メチルピリジン
、 及びジ（２−ピリジル）メチルクロライド。
本発明の一般式（１）で示される化合物の具体例として
は次のようなものが示される。
３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（
３Ｈ）　　−キナゾリノン、２−ベンジルチオ−３−フ
ェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、 ２−　（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン、 ５−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン、７−クロル−
３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（
３Ｈ）　　−キナゾリノン、３−　（１−ナフチル）−
２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）　−キナ
ゾリノン、３−フェニル−２−（２−キノリルメチルチ
オ）−４（３ｍ）−キナゾリノン、 ３−フェネチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（３Ｈ）　−キナゾリノン、 ２−　（２−フリルメチルチオ）−３−フェニル−４（
３Ｈ）　　−キナゾリノン、 ３−フェニル−２−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ルチオ）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン、３−エチル−
２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）　　−キ
ナゾリノン、 ３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（３Ｈ）　　−キナゾリノン、２−　（２−ジエチルア
ミノエチルチオ）−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン、２−ゲラニルチオ−３−フェニル−４（３Ｈ）
−キナゾリノン、 ２−　（２−ベンズイミダゾリルメチルチオ）−３−フ
ェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−　（２−モル
ホリノエチルチオ）−３−フェニル−４（３Ｈ）　−キ
ナゾリノン、 ３−フェニル−２−（４−ピリジルメチルチオ）−４（
３Ｈ）　　−キナゾリノン、３−フェニル−２−（２−
チェニルメチルチオ）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン、 ２−　（ｏ−ジメチルアミノベンジルチオ）−３−フェ
ニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メチル−３−フ
ェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）
　−キナゾリノン、６−ブロム−２−（２−ピリジルメ
チルチオ）−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン
、８−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチ
ルチオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン、３−　（２
−クロロフェニル）−２−（２−ピリジルメチルチオ）
−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン、６−クロル−３−フ
ェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）＝４　（３Ｈ
）”−キナゾリノン、２−（（４−メトキシ−５−メチ
ルピリジン−２−イル）メチルチオ〕　−３−フェニル
−４（３Ｈ）　−キナゾリノン、 ３−　（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジル
メチルチオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン、３−　
（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン、３−　（４−
メチルフェニル）−２−（２−ピリジルメチルチオ）−
４（３Ｈ）　　−キナゾリノン、２−（（４−メトキシ
−３−メチルビリジン−２−イル）メチルチオ）−３−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）　
−キナゾリノン、 ３−フェニル−２−（（４−メチルピリジン−２−イル
）メチルチオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン、 ２−（（４−メトキシ−５−メチルビリジン−２−イル
）メチルチオ〕　−６−メチル−３−フェニル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン、３−フェニル−２−（３−ピリジ
ルメチルチオ）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、 ３−フェニル−２−（４−キノリルメチルチオ）−４（
３Ｈ）　−キナゾリノン、 ２−　〔ジ（２−ピリジル）メチルチオ〕　−３−フェ
ニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−　（４−メチル
フェニル−２−（４−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ
）　　−キナゾリノン、及び ８−メチル−２−（４−ピリジルメチルチオ）−４　（
３Ｈ）　−キナゾリノン。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって
薬理学的に許容される酸との付加酸に変換することがで
き、これらの付加塩も本発明の範囲に包含されるもので
あるが、これらの酸との付加塩具体例としては、塩酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの
無機酸との塩、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、
マレイン酸、フマール酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン
酸、酒石酸、シュウ酸などの有機酸との塩が挙げられる
。
本発明の一般式（１）で示される化合物及びその薬理学
的に許容されつる酸との付加塩は抗潰瘍剤として極めて
有用である。
本発明の製薬組成物は一通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されつる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロップ
剤、クリーム剤、軟膏剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁
剤等がある。また他の薬剤とともに二重層錠、多層錠と
することができる。さらに錠剤は、必要に応じて通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶披錠、フィルム
コート錠とすることもできる。
固体製剤とする場合は、添加剤、例えば、乳糖、白糖、
結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシ
ウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセル
ロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等が用いられる。
半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪等が用いられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、例えば、塩化ナトリウ
ム、ソルビトール、グリセリン、オリブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が用い
られる。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００　
ｆｆｉ＊％であり、適当には経口投与のための製剤の場
合には１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場合
には０．２〜２０重量％である。
本発明の抗潰瘍剤の投与方法および投与量にはとくに制
限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程
度などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたり
の投与量はｌＯ〜１０００ａ＋ｇである。
さらに本発明の製薬組成物は、制酸剤、非ステロイド系
抗炎症剤、または潰瘍治療用の他の薬剤などとともに投
与することもできる。
以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、
この実施例は本発明を単に説明するだけのものであって
、実施例の記載は同等本発明を限定するものではないこ
とを理解されたい。
［実　施　例］ 実施例　１ ３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（
３Ｈ）−キナゾリノン メタノール１００　ｍｌ中２−メルカプト−３−フ二二
ルー４　（３Ｈ）　−キナゾリノン３．１３２ｇの溶液
ヘソジウムメトキサイドの２８％メタノール溶液８．１
ｍｌと２−クロルメチルピリジン塩酸塩２．４８ｇとを
加えて室温で２．５時間攪拌し続けた。
この反応液に水約５０ｍ１を加えて析出した結晶生成物
をン戸取し、酢酸エチルから再結晶させたところ、３−
フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ
）　　〜キナゾリノン２．４５ｇが得られた。
白色結晶Ｉｌｐ　　１Ｂ２．３〜１８３．３℃ＮＭＲ（
ＣＤＣｊＪ　　　　δ） ３゛ ４．５８（２ｔ（、ｓ）、７．１０〜７．７９（ＩＩＨ
，ＩＩり、８．２５（ＩＨ，ｄ）、８．５２（ＩＩＩ、
ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−’）　　１８８０．
１６１０．１５９゜実施例　２ 実施例１と同様の方法によって下記の化合物ａ）乃至ｉ
）が得られた。
Ｂ）　２−ベンジルチオ−３−フェニル−４（３Ｈ）　
−キナゾリノン ２−クロルメチルピリジン塩酸塩の代わりにベンジルク
ロライドを用いることにより、２−ベンジルチオ−３−
フェニル−４（３Ｈ）　−キナシリノンが５２％の収率
で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）　ｍｐ　　１６８．９〜１７０
．８℃ＮＭＲ（ＣＤＣｇ　　δ） ３′ ４．４１（２＋１．Ｓ）、７．１７〜７．５［１（ｆｉ
ｌｌ、＋１１）、７．６２〜７．８０（２１１，ｍ）、
８．２４（１＋１．ｄ）！　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ　
’）　　１０８０．１６１０．１５７５．１５５０ｂ）
２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）−キナゾ
リノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンの代わりに２−メルカプト−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンを用いることにより、２−　（２−ピリジルメチル
チオ）−４（３Ｈ）−キナゾリノンが３０．４％の収率
で得られた。
白色結晶（アセトン）ＩＩｐ（分解） １８６．７〜１９５．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｇ　＋ＤＭＳＯ、δ） ４．６２（２１１，８）、７．１７〜？、７ｆ３（６１
１，ｍ）、８．１５（１１１，ｄ）、８．５６（１１１
，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　Ｃ！Ｉｌ＋−’）　　３
２００．１６９０．１５９０．１５５０ｃ）５−メチル
−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（３Ｈ）　−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンの代わりに２−メルカプト−５−メチル−３−フェ
ニル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを用いることにより、
標記化合物が６４，９％の収率で得られた。
白色針状晶（酢酸エチル＋イソプロピルエーテル）ｍｐ
　１７２．８〜１７４．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｇ　　　δ） ３′ ２．８０（２Ｈ，ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、７．０
９〜７．６８（ＩＩＨ，ｍ）　、８．５１（ｌＨ，ｄ）
Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）　　１６８５．１６
００．１５９０．１５５０ｄ）７−クロル−３−フェニ
ル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンの代わりに７−クロル−２−メルカプト−３−フェ
ニル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを用いることにより、
標記化合物が７１．４％の収率で得られた。
白色針状晶（酢酸エチル）匝ｐ　　１８４．１〜１８５
．７ＨＭＲ（ＣＤ（１？　３．　　δ） ４．５３（２１１，ｓ）、７．１０〜７．６９（１０１
１，ａ＋）、８．１６（Ｉｌｌ、ｄ）、８．５３（ＩＨ
，ｄ）Ｔ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ”）　　１６９０．
１６００．１５９０．１５７０ｅ）３−　　（１−ナフ
チル）−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）
　−キナゾリノン２−メルカプト−３−フェニル−４（
３Ｈ）−キナゾリノンの代わりに、２−メルカプト−３
−（１−ナフチル）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノンを
用いて、標記化合物が５８．１％の収率で得られた。
白色結晶（アセトン）　ｍｐ　　１９７．４〜２０１．
３℃ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　　、　　δ） ４．４３（１１１，ｄ、Ｊ−１２１１ｚ）　、４．５９
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、７．０８〜８．０５（
１３Ｈ，ｍ）　、８．２７（ＩＨ。
ｄ）、８．４７（ＩＨ，ｄ） Ｉ　　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　　ｃｍ−’）　　　　１６８
０、　ｌ６００、１５９０、１５８０ｆ）３−フェニル
−２−（２−キノリルメチルチオ）−４（３Ｈ）　−キ
ナゾリノン ２−クロルメチルピリジン塩酸塩の代わりに２−クロル
メチルキノリン塩酸塩を用いることにより、標記化合物
が３９％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）ＩＩｐ（分解）２０４．９〜２
０７．１℃ ＮＭＲ（ＣＤ（ｌｌ　　、　　δ） ４．７７（２１１，３）、７．３８〜７．ｇ２（ｔ２ｏ
、ｍ）、７．９８〜８．１３（２Ｈ，ａ＋）、８．３０
（ｌＩｌ、ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−’）　　
１６７５．１６０５ｇ）３−フェネチル−２−（２−ピ
リジルメチルチオ）−４（３Ｈ）　　−キ売シリノン２
−メルカプトー３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ンの代わりに２−メルカプト−３−フェネチル−４（３
Ｈ）　　−キナゾリノンを用いることにより、標記化合
物が４８．３％の収率で得られた。
白色針状晶（酢酸エチル）　ｍｐ　１２０．６〜１２２
．４℃ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　３．δ） ２．９９〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、４．２５〜４Ｊ８（
２Ｈ，ｌｌ１）、４．７１（２Ｈ，ｓ）、７．１５〜７
．７９（１１肌鴎）、８．２３（ＩＨ，ｄ）、８．６０
（ＩＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ａｍ−’）　　１
６８０．１６１０．１５５０ｈ）２−（２−フリルメチ
ルチオ）−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２−クロルメチルピリジン塩酸塩の代わりに、２−クロ
ルメチルフランを用いることにより、標記化合物が１４
．６９６の収率で得られた。
白色結晶（アセトン＋イソプロピルエーテル）ｍｐ　１
５５．３〜１５７Ｊ℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ３．　６） ４．４８（２Ｈ，ｓ）、６．２５〜６．３８（２Ｈ，ｍ
）、７．２６〜７．８２（９Ｈ，ｍ）、８．２５（ＩＨ
，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−１）　　１８８５
．１６１Ｏ１１５５０ｉ）３−フェニル−２−（３，４
，５−トリメトキシベンジルチオ）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン２−クロルメチルピリジル塩酸塩の代わりに３
．４．５−　）リメトキシベンジルクロライドを用いる
ことにより、標記化合物が２５％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）　ｍｐ　　１５１．０〜１５２
．８℃ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　　　　δ） ３′ ３．８０（３１１，ｓ）、３．８３（６１１，ｓ）、４
．３８（２１１，ｓ）、６．６４（２１１，８）、７．
２８〜７．８１（８１１，ａ＋）、８．２６（ｌ１１．
ｄ） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃ＋ｎ−１）　　１Ｇ９０．１
６１０．１５９０．１５８０、実施例　３ ３−エチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３
Ｈ）−キナゾリノン メタノール５０ｍ１中３−エチル−２−メルカプ１４　
（３Ｈ）−キナゾリノン３．５８ｇの溶液ヘソジウムメ
トキサイドの２８％メタノール溶液７．０ｍｌと２−ク
ロルメチルピリジン塩酸塩２．８２．を順次加えて室温
で４時間攪拌し続けた。
この反応液を水約３００　ｍｌ中に入れクロロホルムに
より抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ減圧留去した
。残留物を酢酸エチルとイソプロピルエーテル混液より
再結晶させたところ、標記化合物２．４７ｇが得られた
。
白色結晶　寵ｐ１１０．１〜１１１．１　’ＣＮＭＲ（
ＣＤＣＮ　３．δ） １．３６　（３１１，ｔ）　、４．２８　（２１１，ｑ
）　、４．８７（２Ｈ，ｓ）　、７．１４〜７．７４　
（６１１，ｓ）　、８．２１（１１１，ｄ）　、８．５
９　（ＩＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）　１
８７５．１８１０．１５５゜実施例　４ ３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（３Ｈ）−キナゾリノン メタノール５０ｍ１中３−イソブチル−２−メルカプト
−４（３Ｈ）　−キナゾリノン３．０　ｇの溶液にソジ
ウムメトキサイドの２８％メタノール溶液５．４ｍｌと
２−クロルメチルピリジン塩酸塩２．３ｇを順次加えて
室温で１５時間攪拌し続けた。
この反応液を水約３００　ｍｌ中に入れクロロホルムで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧留去した後残留
物をシリカクロマトグラフィーにより精製した。１０％
酢酸エチル／クロロホルム流出部を酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテル混液により結晶化したところ、標記化合
物３−イソブチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−
４（３Ｈ）−キナゾリノン１．９２Ｊｒが得られた。
白色結晶　ｍｐ９１．７〜９３．２℃ ＮＭＲＣＣＤＣΩ３１　δ） ０．９６　（８Ｈ，ｄ）　、２．２２〜２．４１　（Ｉ
Ｈ，ｆｆ１）、４．０２　（２Ｈ，ｄ）　、４．８８　
（２Ｈ，ｓ）　、７．１３〜７．７６　（８Ｈ，ａ＋）
　、８．２２　（ＬＨ，ｄ）　、８．５９（ＩＨ，ｄ） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−１） １８６５．１８１０．１５９５．１５４０実施例　５ 実施例４と同様の方法によって下記の化合物ａ）乃至ｇ
）が得られた。
ａ）２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−３−フェ
ニル−４（３Ｈ）　−キナゾリノン３−イソブチル−２
−メルカプト−４ （３Ｈ）−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３
−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを、２−クロル
メチルピリジン塩酸塩の代わりにβ−ジエチルアミノエ
チルクロライド塩酸塩を用いることにより、標記化合物
が３２．７％の収率で得られた。
白色結晶　１ｐ８４．８〜８Ｇ、８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．　　δ） １．０８　（６Ｈ，ｌ）　、２．８２　（４）１．　ｑ
）　、２．７２〜２．８２　（２Ｈ，ｍ）　、３．１８
〜３．２８　（２８，ｍ）、７．２５〜７．７８　（８
Ｈ，ｍ）　、８．２５　（ＩＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏ
ｌ、ｃｍ−’） １６９０、■６１０．１５７５．１５５０ｂ）２−ゲラ
ニルチオ−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン ３−イソブチル−２−メルカプト−４ （３Ｈ）−キナゾリノンの代イつりに２−メルカプト−
３−フェニル−４（３Ｈ）　−キナゾリノンを、２−ク
ロルメチルピリジン塩酸塩の代わりにゲラニルブロマイ
ドを用いることにより、標記化合物が５７．［ｉ９６の
収率で得られた。
淡黄色透明面状物 ＮＭＲ（ＣＤＣΩ　　δ） ３　′ ■、５０〜１．７４（９Ｈ，ｉ）、１．９０〜２．１３
（４１１，ｍ）、３．８４　（２）１．　ｄ）　、５．
０２　（ＩＨ，ｌ）　、５．２８（ＩＨ，ｌ）　、７．
２７〜７．７８　（８Ｈ，ｍ）　、８．２４（ＩＨ，ｄ
） Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ、　Ｌｌｌｌ−’） １６９０．１６１０．１５７５．１５５０ｃ）２−（２
−ベンズイミダゾリルメチルチオン ３−イソブチル−２−メルカプト−４ （３Ｈ）−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３
−フェニル−４　（３Ｈ）　−キナゾリノンを、２−ク
ロルメチルピリジン塩酸塩の代わり（こ、２−クロルメ
チルベンズイミダゾールを用（することにより標記化合
物が３９．３％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）　ｆｌｌｐ１４９．０−１５１
．４℃ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２　３．６） ４、５７　（２Ｈ．　ｓ）　、７．１５　〜７．８７　
（１２Ｈ，ｍ）、８、２８　（　Ｉ　Ｈ．　ｄ） Ｉ　Ｒ　（ｎｕｊｏｌ．ｃｍ−’） １６８５、１６００、１５７０、１５５０ｄ）２−　　
（２−モルホリノエチルチオ）−３−フェニル−４　（
３Ｈ）−キナゾリノン３−イソブチル−２−メルカプト
−４ （３Ｈ）−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３
−フェニル−４　（３Ｈ）　−キナゾリノンを、２−ク
ロルメチルピリジン塩酸塩の代わりにＮ−（２−クロル
エチル）モルホリンを用いることにより標記化合物が４
９．８％の収率で得られた。
無色透明の油状物 ＮＭＲ　（ＣＤＣＮ　３．δ） ２、４３〜２．７８　（Ｏｌｌ，Ｉｌｌ）　３．２４〜
３．４３（２Ｈ，ｍ）　、３．８５　〜３．７５　（４
Ｈ，ｍ）、７、２４　〜７．８３　（７Ｈ，ｍ）　、７
．７５　（ＩＨ，　ｌ）、８、２４　（ＩＨ，ｄ） 夏　Ｒ　　（ｎｅａｔ，　　０１１１−　１）１６８５
、１６２０、１５９０、１５４５ｅ）３−フェニル−２
−　（４−ピリジルメチルチオ）−４　（３Ｈ）−キナ
ゾリノン ３−イソブチル−２−メルカプト−４　（３Ｈ）−キナ
ゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−フェニル−４
　（３Ｈ）　　−キナゾリノンを用いることにより標記
化合物が２０６７％の収率て得られた。
白色結晶（酢酸エチル） ｉｐ（ｄｅｃ）　１８０．２　〜１８１．９℃ＮＭＲ　
（ＣＤｔＪ）　　　δ） ３゛ ４、３６（２Ｈ．　ｓ）　、７．２５　〜７．８１　（
ＩＯＨ，ｍ　）、８、２３　（ＩＨ，　ｄ）　、８．４
９　〜８．５５　（２Ｈ，ｍ）Ｉ　Ｒ　（ｎｕ．ｊｏｌ
，ａｍ−’） １６８５、１６００、１５７０、１５５０ｆ）３−フェ
ニル−２−　（２−チェニルメチルチオ）−４（３Ｈ）
　−キナゾリノン ３−イソブチル−２−メルカプト−４（３Ｈ）−キナゾ
リノンの代わりに２−メルカプト−３＝フェニル−４　
（３Ｈ）−キナゾリノンを、２−りロルメチルピリジン
塩酸塩の代わりに２−ブロムメチルチオフェンを用いる
ことにより、標記化合物が３７．４％の収率で得られた
。
淡黄色結晶（酢酸エチル＋イソプロピルエーテル）　ｍ
ｐ　１６２．３℃ＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ３．　　δ） ４．６３　（２Ｈ，ｓ）　、６．８５〜６．９３　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、［ｉ、９９〜７．０４　（ＩＨ，ｍ）　、７
．１３〜７．２１（１）１．ｍ）　、７．２５〜７．８
３　（８Ｈ，ｍ）　、８．２５（ＩＨ，ｄ） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）　　　１８９５．１８
１０．１５５５ｇ）２−（０−ジメチルアミノベンジル
チオ）−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン３−
イソブチル−２−メルカプト−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ンの代わりに２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ
）−キナゾリノンを、２−クロルメチルピリジン塩酸塩
の代わり１こ２−クロルメチル−Ｎ、Ｎ　−ジメチルア
ニリンを用いることにより標記化合物が２６．９％の収
率で得られた。
無色透明油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　　δ） ３ゝ ２．６５　（６Ｈ，ｓ）　、４．５８（２Ｈ，ｓ）、６
．９４〜７．７９　（１２Ｂ、ａ）、８．２４　（ＩＨ
，ｄ）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｆＩｃｍ−’） ３゛ ■６８０．１８１０．１５７５．１５５０実施例　６ ローメチルー３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン２−メルカプト−
６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ）　　−キナゾリ
ノン６．０　ｇ、　２−クロルメチルピリジン塩酸塩４
．０ｇのメタノール溶液にソジウムメトキサイドの２８
％メタノール溶液９．５ｍｌを加えて、室温で２時間攪
拌後、１夜放置した。
析出している結晶をン戸取し、これを酢酸エチルから再
結晶して、４．２　ｇ　（５２，２％）の標記化合物を
得た。
白色結晶　ｍｐ　　１［ｉ７．２〜１６９．２℃ＮＭＲ
（ＣＤＣＮ　３．６） ２．４８　（３Ｌ　ｓ）　、４．５５　（２８，ｓ）　
７．１０〜７．２０　（１）１．ｍ）　、７．２５〜７
．３８　（２８，ｍ）、７．４５〜７．８９　（７Ｈ，
ｍ）　、８．０２　（ＩＨ，ｓ）、８．５３　（ＩＨ，
ｄ） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ　、　ｃｍ−’）　　１８８５実施
例　７ 実施例６と同様にして、下記の化合物ａ）〜ｉ）が得ら
れた。
ａ）６−ブロム−２−（２−ピリジルメチルチオ）−３
−フェニル−４（３Ｈ）　−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　　−キナゾリノンの代わりに６−ブロム−２−メル
カプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを用
いることにより標記化合物が６６．７％の収率で得られ
た。
白色結晶（酢酸エチル）　ｍｐ　　１７２Ｊ〜１７３．
８℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ３．δ） ４．５４　　（２１１，ｓ）　　、７．１０〜７．２０
　　（ｌ）ｔ、ｍ）　　、７．２３〜７．３５　（２Ｈ
，ｍ）　、７．４３〜７．６９（ＯＨ，ｍ）、７．８１
（Ｉｎ、ｄ）、８．３５（ＩＨ，ｄ）、８．５２（１）
！、ｄ） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ　、　ａｍ−’）　　１８９０ｂ）
８−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジルメチル
チオ）−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　　−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−８−
メチル−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを用
いることにより標記化合物が２８％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）　Ｉｌｐ　　１８５．０〜１８
８．４℃ＮＭＲ（ＣＤＣＩ）　３．δ） ２．６０　（３Ｈ，ｓ）　、４．ｆｉＯ（２Ｈ，ｓ）　
、７．１１〜７．２１　（１Ｂ、ｍ）　、７．２９〜７
．ｆｉ８　（９Ｈ，ｍ）、８．１０　（ＩＨ，ｄ）　、
８．５２　（Ｉ）１．　ｄ）ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　、　ｃ
ｍ−’）　　１６９０．１５９５Ｃ）３−　　（２−ク
ロルフェニル）−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４
（３Ｈ）　　−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　　−キナゾリノンの代わりに３−（２−クロルフェ
ニル）−２−メルカプト−４（３Ｈ）−キナゾリノンを
用いることにより標記化合物が５７．１％の収率で得ら
れた。
白色結晶（酢酸エチル）　ｍｐ　　１７３．８〜１７８
．３℃ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３１　δ） ４．５９　（２）１．　り　、７．１０〜７．２０　（
ＩＨ，ｍ）、７．３４〜７．８２　（９Ｈ，ｍ）　、８
．２５　（ＩＨ，ｄ）、８．５２　（ＩＨ，ｄ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　、　ａｍ−１）　　１６９０．１６
１５ｄ）６−クロル−３−フェニル−２−（２−ピリジ
ルメチルチオ）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　　−キナゾリノンの代りに６−クロル−２−メルカ
プト−３−フェニル−４（３Ｈ）　−キナゾリノンを用
いることにより標記化合物が８５．２％の収率で得られ
た。
白色結晶（酢酸エチル）　１ｐ１７４．９〜１７Ｂ、５
℃ＮＭＲ（ＣＤＣΩ　　δ） ３′ ４．５５　（２Ｈ，ｓ）　、７．１１〜７．２１　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３６　（２Ｈ，ｍ）　、７．
４３〜７．７４（７Ｈ，ｍ）　、８．１９　（ＩＨ，ｄ
）　、８．５２　（ｌ）Ｉ、ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ　
、　ｃｍ−’）　　１６９０ｅ）２−［（４−メトキシ
−５−メチルピリジン−２−イル）メチルチオ］　−３
−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−フ
ェニル−４（３Ｈ）−キナゾリノンを２−クロルメチル
ピリジン塩酸塩の代りに２−クロルメチル−４−メトキ
シ−５−メチルピリジンを用いることにより標記化合物
が２２．５％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）　ａｐ１７５．５〜１７８．０
℃ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３１ ２．１２　（３Ｈ，ｓ）　　、３．８５　（３１ｔ）　
　、３Ｊ５Ｄ）ｉ、　ｓ）　、４．５０　（２）１．　
ｓ）　、　７．０３（ｌＨ，ｓ）、７．２５〜７．８２
　（８Ｈ，ｍ）　、８．１３　（ＩＨ，ｓ）、８．２５
　（ＩＨ，ｄ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　、　Ｃｌ１ｌ−１）　　１８８５．
１６０５ｆ）３−（４−メトキシフェニル）−２−（２
−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノ
ン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　　−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−
（４−メトキシフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
を用いる二とにより標記化合物が５８．９９６の収率で
得られた。
白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）ｍｐ
１９５．４℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ） ３．８５０）Ｉ、　ｓ）　、４．５８　（２Ｈ，ｓ）　
、７．０１（２Ｈ，ｄ）　、７．１０〜７．２９（３Ｌ
口）、７，３４〜７．８０　（５Ｈ，ｍ）　、８．２４
　（ＩＨ，ｄ）　、８．５２（ｌＨ，ｄ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　、　ａｍ−’）　　１６８０．１０
００ｇ）３−（３−メトキシフェニル）−２−（２−ピ
リジルメチルチオ）−４（３Ｈ）　　−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノンの代わりに３−（３−メトキシフェ
ニル）−２−メルカプト−４（３Ｈ）−キナゾリノンを
用いることにより標記化合物が６７．９％の収率で得ら
れた。
白色結晶（酢酸エチル）　ａｐ１７８．５〜１８０４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣΩ　　δ） ３゜ ３．８２　（３Ｌ　ｓ）　、４．５６　（２Ｈ，ｓ）　
、６．８１〜８．９５　（２Ｈ，ｍ）　、７．０４　（
ＩＨ，ｄ）　、７．１２〜７．２０　（ＩＨ，ｍ）　、
７．３４〜７．８０　（６８，ｍ）、８．２５　（ＩＨ
，ｄ）　、８．５３　（ＩＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏ！
　、　ｃｍ−’）　　１６９０．１６１０ｈ）３−（４
−メチルフェニル）−２−（２−ピリジルメチルチオ）
−４（３Ｈ）　−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４　（３
Ｈ）−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−（
４−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを用
いることにより標記化合物が４５．５％の収率で得られ
た。
白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）ｍｐ
１６９．：（〜１７１．１　”Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．　δ） ２．４２　（３Ｈ，ｓ）　、４．５５　（２Ｈ，ｓ）　
、７．１０〜７．８１　　（ＩＯＨ，ｍ　　）　　、８
．２３　　（１８，ｄ）　　、８．５１（ＩＩＩ、ｄ） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ　、　ａｍ−’）　　１６８５．１
６１０ｉ）２−（（４−メトキシ−３−メチルビリジン
−２−イル）メチルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−４ （３Ｈ）−キナゾリノン ２−メルカプト−６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノンの代わりに２−メルカプト−３−（
４−メトキシフェニル）−６−メチル−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノンを２−クロルメチルピリジン塩酸塩の代わり
に２−クロルメチル−４−メトキシ−３−メチルビリジ
ン塩酸塩を用いることにより標記化合物が５１．６％の
収率で得られた。
白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）ｍｐ
１９９．９〜２０３．８　℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　　　δ） ２．２７　（３Ｈ，ｓ）　、２．４８　（３Ｈ，ｓ）　
、３．８３（６８，ｓ）　、４．６０（２Ｌｓ）、６．
６５（ｌ）１．ｄ）、８．９９　（２Ｂ、　ｄ）　、７
．２３　（２Ｈ，ｄ）　、７．５３〜７．５７　（２Ｈ
ｍ）　、８．０２　（ＩＨ，ｓ）　、８．２６（ＩＨ，
ｄ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ　、　ａｍ−’）　　１８８０．１６
１０実施例　８ ３−フェニル−２−（（４−メチルピリジン−２−イル
）メチルチオ）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン５．Ｏｇｓ　２−クロルメチル−４−メチルビリジ
ン塩酸塩４．０ｇのメタノール溶液にソジウムメトキサ
イドの２８％メタノール溶液８．７ｍｌを加えて、室温
で５時間攪拌を続けた。
反応液を水にあけてクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層は炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。８％酢酸エチル／クロロ
ホルムの流出分画を酢酸エチルから結晶化して２．１７
ｇ　（３０，７％）の標記化合物を得た。
白色結晶　ＩＩ）　　１４４．８〜１５０．１　’ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣｆＩ３．δ） ２．３２（３Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、８．９
８（ＬＨ，ｄ）、７６２Ｂ〜７．８０（９１（、ａ）、
８．２５＜ＬＨ，ｄ）、８．３８（１）１．ｄ） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃ＋ｎ−’）　　１６９５．１
６６０実施例　９ 実施例８と同様にして下記の化合物ａ）〜ｆ）が得られ
た。
（以下余白） ａ）２−（（４−メトキシ−５−メチルビリジン−２−
イル）メチルチオ〕　−６−メチル−３−フェニル−４
（３Ｈ）−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンの代りに６−メチル−３−フェニル−４（３Ｈ）　
−キナゾリノンを、２−クロルメチル−４−メチルビリ
ジン塩酸塩の代りに２−クロルメチル−４−メトキシ−
５−メチルピリジンを用いることにより標記化合物が３
２．９％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）　ｍｐ　　１８Ｂ、３〜１６９
．２℃ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．６） ２．１２（３１１，ｓ）、２．４８（３１１，ｓ）、３
．８５（３１１，ｓ）、４．４９（２１１，ｓ）、７．
０３（１１１，ｓ）、７．２３〜７．３７（２１１，１
）、７．４４〜７．６８（５ｔｌ、ａ＋）、８，０３（
１１１，ｓ）、８．１３（Ｉｌｌ、Ｓ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊ
ｏｌ、　ｃｍ″″’）　　ｌ［ｉ８０．１６００ｂ）３
−フェニル−２−（３−ピリジルメチルチオ）−４（３
Ｈ）−キナゾリノン ２−クロルメチル−４−メチルピリジン塩酸塩の代りに
３−クロルメチルピリジンを用いることにより標記化合
物が２７．９％の収率で得られた。
白色結晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｇ３．　　δ） ４．３９（２）１．ｓ）、７．１９〜７．８７（ｌＯＨ
，Ｉ）　　、８．２３（ＬＨ，ｄ）、８．４８（ＩＨ，
ｄ）、８．７０（ｌＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　　
ａｍ−’）　　　１６９０．１６１Ｏｃ）３−フェニル
−２−（４−キノリルメチルチオ）−４（３Ｈ）−キナ
ゾリノン ２−クロルメチル−４−メチルピリジン塩酸塩の代りに
４−クロルメチルキノリンを用いることにより標記化合
物が４０．８％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）　ｍｐ１７５．４〜１７９．０
℃ＮＭＲ（ｃＤｃｎ　３．δ） ４．８９（２Ｈ，ｓ）、７．２３〜７．８３（１１Ｈ，
ｍ）、８．１１（２＋１．１）、８．２６（ＩＨ，ｄ）
、８．８２（ＬＨ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ″
″’）　　１６９０．１６１０．１５９５ｄ）２−（ジ
（２−ピリジル）メチルチオ〕　−３−フェニル−４（
３Ｈ）−キナゾリノン２−クロルメチル−４−メチルピ
リジン塩酸塩の代りにジ（２−ピリジル）メチルクロラ
イドを用いることにより標記化合物が８６３％の収率で
得られた。
黄色結晶（酢酸エチル）　ｎａｐ　（ｄｅｃ）２０８．
８〜２１２．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｆＩ３．δ） ６．５７（ＩＨ，ｓ）、７．０６〜７．１７（２１１，
ｎ＋）、７．２５〜７．８０（１２Ｈ，’ｉ）　、８．
１８（ＬＨ，ｄ）、８．５３（２Ｈ，ｄ） Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−１）　　１６９０ｅ）３
−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジルメチル
チオ）−４（３Ｈ）　−キナゾリノン ２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンの代りに２−メルカプト−３−（４−メチルフェニ
ル）−４（３Ｈ）　−キナゾリノンを２−クロルメチル
−４−メチルピリジン塩酸塩の代りに４−クロルメチル
ピリジン塩酸塩を用いることにより標記化合物が６０．
８％の収率で得られた。
白色結晶（酢酸エチル）　ｍｐ　　１５７．０〜１５８
．９℃ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．δ） ２．４５（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｓ）、７，１
２〜７．４８（７１１，１）、７．８１（ｌＨ，ｄ）、
７．７５（ＩＨ，ｔ）、８．２４（ＩＩＩ、ｄ）、８．
５３（２Ｈ，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）　
　１７００．１８１０．１６００ｆ）８−メチル−２−
（４−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン ２−メルカプト−３−フェニル−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンの代りに２−メルカプト−８−メチル−４（３Ｈ）
　−キナゾリノンを、２−クロルメチル−４−メチルピ
リジン塩酸塩の代りに４−クロルメチルピリジン塩酸塩
を用いることにより標記化合物が４４，０％の収率で得
られた。
白色結晶（酢酸エチル）　Ｂ　　２０４．１〜２０７．
７℃ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３．δ） ２．５８（３１１，ｓ）、４．４２（２１！、ｓ）、７
．２４〜７．８５（９１１，１）、ａ、ｔｏ（ｔｏ、ｄ
）、８．５４（２１１，ｄ）Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃ
＋ｎ−’）　　１８９０．１６００実施例　ＩＯ この実施例において本発明化合物の抗潰瘍効果の検討結
果を述べる。
抗潰瘍効果の試験 〔試験方法〕 生後４週令のｄｄｙ系雄性マウスを２４時間絶食後実験
に供した。各被検化合物１００ｍｇ／ｋｇを胃内に投与
し、３０分後にインドメサシン２０ｍｇ／ｋｇを経口投
与した。インドメサシン投与４時間後に胃を摘出し、胃
障害の長さを測定し、第１表に示すスコアの総和を潰瘍
係数とした。
各群の潰瘍係数の平均値を算出し、対照群との差から抑
制率を求めた。尚、被検化合物は１％アラビアゴム液に
懸濁して投与した。
結果を第２表に示す。
（以下余白） 〔試験結果〕 第　　２　　表 メチルチオ）−４（３Ｈ）　−キナゾ リノン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０３
−エチル−２−（２−ピリジルメチルチオ）　−４（３
Ｈ）　−キナゾリノン　　　　　　　９６２−　（２−
ジエチルアミノエチル チオ）−３−フェニル−４（３Ｈ）　−キナゾリノン　
　　　　　　　　　　　　　　　４５２−　（２−ベン
ズイミダゾリルメチルチオ）−３−フェニル−４（３Ｈ
）　−キナゾリノン　　　　　　　　　　　　　　　　
　８１６−メチル−３−フェニル−２−（２−ピリジル
メチルチオ）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　　　　　　　　３８２
−（（４−メトキシ−３−メチルビリジン−２−イル）
メチルチオ〕　−３−（４−メトキシフェニル）−６−
メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン　　　　　　　　　
　４９２−［（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２
−イル）メチルチオ〕　−６−メチル−３−フェニル−
４（３Ｈ）　−キナゾリノン　　　　　　　　　　　　
　　　　４４３−フェニル−２−（３−ピリジルメチル
第２表に示されるように、本発明による化合物はシメチ
ジンと比較して同等又は優れた抗潰瘍作用を有すること
が解る。
次に、本発明による化合物の急性毒性を検討した結果を
示す。
本発明の化合物の毒性は一般に低く、例えば上記３−エ
チル−２−（２−ピリジルメチルチオ）−４（３Ｈ）　
　−キナゾリノンのＬ　Ｄ　５ｏ（Ｐ、Ｏ，）は３，０
００　ｍｇ／ｋｇ以上であり、復帰変異試験において陰
性であった。
以下に、本発明の化合物を使用する製剤例を示す。
（以下余白） 製剤例　１　　錠　剤（１錠） ３−エチル−２−（２−ピリジル メチルチオ）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　　　５０ｍｇ乳　　　
　　　糖　　　　　　　　　　　　　　７７ｍｇ結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　１５ｍｇトウモロコシ
デンプン　　　　　　　　　７ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　ｌｏｇ５０ｍｇ 各成分を均一に混合し直打用粉末とした。これをロータ
リー弐打錠機で直径７關、重量１５０ｍｇの錠剤に成型
した。
（以下余白） 製剤例　２ｙ！ＩＪ粒剤（１分包） ３−エチル−２−（２−ピリジル メチルチオ）　　−４（３）１）　　−Ａの成分を均一
に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し、押出造粒法で
整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥した。乾燥上がり
顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍにふるい分けたも
のを顆粒剤とした。１分包量を５００ｍｇとした。
（以下余白） 製剤例　３　　シロップ剤 ３−エチル−２−（２−ピリジル メチルチオ）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　５，０００ｇ白　　　
　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　３０．Ｏ
ＯＯｇＤ−ソルビトール７０ｗ／ｖ％　　　　２５．０
００ｇパラオキシ安息香酸エチル　　　　０．０３０ｇ
バラオキシ安息香酸プロピル　　　Ｏ，０１５ｇ香　　
　味　　　料　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ
グ　リ　セ　リ　　ン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．１５０ｆ９６％エタノール　　　　　　　　
　　０．５００ｇ白糖、Ｄ−ソルビトール、バラオキシ
安息６酸エチル、バラオキシ安息香酸プロピルおよび上
記の有効成分を温水６０ｇに溶解した。冷却後グリセリ
ンおよびエタノールに溶解した谷味料の溶液を加えた。
つぎにこの混合物に水を加えて１００ｍ１にした。
製剤例　４　　注　射゛　液 ３−エチル−２−（２−ピリジル メチルチオ）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　　　５ｒｎ９塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　１０ｍ？塩基ナトリウム
および有効成分に蒸留水を加えて溶解し、全量を１．Ｏ
ｍｌとした。
製剤例　５　　坐　　剤 ３−エチル−２−（２−ピリジル メチルチオ）−４（３Ｈ）− キナゾリノン　　　　　　　　　　　１０ｇポリエチレ
ングリコール４０００　　　　　２０　ｇグリセリンを
有効成分に加えて溶解した。そこへポリエチレングリコ
ール４０００を加えて加温し溶解後、半割型に注入して
冷却固化し、１個当たり１．５ｇの半割を製造した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、場合によ
    って置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、
    Ｒ＿２は低級アルキルアミノ基、フェニル基、置換フェ
    ニル基、又は異種原子としてＮ、ＯもしくはＳを有し場
    合によって置換されているかもしくはフェニル環と縮合
    した５もしくは６員の複素環基を表わし、 ｎは１又は２の整数を表わすか、又はＲ＿２は−（ＣＨ
    ＿２）＿ｎ−と一緒になってゲラニル基もしくはジピリ
    ジルメチル基を表わし、そしてＸは水素、低級アルキル
    基又はハロゲン原子を表わす〕で示される４（３Ｈ）−
    キナゾリノン誘導体およびその薬学的に許容されうる酸
    との付加塩。 ２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、場合によ
    って置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、
    そしてＸは水素、低級アルキル基又はハロゲン原子を表
    わす〕で示される化合物と一般式（III） Ｒ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ（III） 〔式中、Ｒ＿２は低級アルキルアミノ基、フェニル基、
    置換フェニル基、又は異種原子としてＮ，ＯもしくはＳ
    を有し場合によって置換されているかもしくはフェニル
    環と縮合した５もしくは６員の複素環基を表わし、ｎは
    １又は２の整数を表わすか、又はＲ＿２は−（ＣＨ＿２
    ）＿ｎ−と一緒になってゲラニル基もしくはジピリジル
    メチル基を表わし、そしてＹはハロゲン原子を表わす〕
    で示される化合物とを塩基の存在下に反応させ、一般式
    （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎおよびＸは上記定義の通り
    である〕で示される４（３Ｈ）−キナゾリノン誘導体を
    製造する方法。 ３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、場合によ
    って置換されたアリール基又はアラルキル基を表わし、
    Ｒ＿２は低級アルキルアミノ基、フェニル基、置換フェ
    ニル基、又は異種原子としてＮ、ＯもしくはＳを有し場
    合によって置換されているかもしくはフェニル環と縮合
    した５もしくは６員の複素環基を表わし、 ｎは１又は２の整数を表わすか、又はＲ＿２は−（ＣＨ
    ＿２）＿ｎ−と一緒になってゲラニル基もしくはジピリ
    ジルメチル基を表わし、そしてＸは水素、低級アルキル
    基又はハロゲン原子を表わす〕で示される４（３Ｈ）−
    キナゾリノン誘導体又はその薬学的に許容されうる酸と
    の付加塩を有効成分として含有する抗潰瘍薬。
JP62205071A 1987-01-30 1987-08-20 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 Expired - Fee Related JPH07107056B2 (ja)

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