JPS63303985A - （ｚ）−６（置換メチレン）ペネム類の製造法 - Google Patents

（ｚ）−６（置換メチレン）ペネム類の製造法

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JPS63303985A
JPS63303985A JP63115927A JP11592788A JPS63303985A JP S63303985 A JPS63303985 A JP S63303985A JP 63115927 A JP63115927 A JP 63115927A JP 11592788 A JP11592788 A JP 11592788A JP S63303985 A JPS63303985 A JP S63303985A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は（Ｚ）−６−（置換メチレン）ペネム類の新
規な製法に関する。
（ロ）従来の技術 ヨーロッパ特許公開第００４１７６８Ａ号（ビーチャム
社：　１９８１年１２月１６日公開）には一般式（Ａ）
：亀 （式中Ｒ１とＲ１は水素原子、または任意に置換された
炭化水素もしくは異項環基、Ｒ８は水素原子、または有
機基） の６−（置換メチレン）−２−ペネム類とその医薬的に
受容な塩ならびに生体内で加水分解しうるエステル類が
開示されている。
（式Ａで示した環のナンバリングはこの明細書に使用さ
れる。） これらの化合物は抗菌活性とβ−ラクタマーゼ阻害作用
を有し、他のβ−ラクタム抗生物質を組合わせると相乗
効果を奏する。
ヨーロッパ特許公開第０１２０６１３Ａ号（ビーチャム
社：　１９８４年１０月３日公開）には、一般式（Ａ）
の定義に入るより活性な化合物が開示されている。
その化合物は一般式（Ａ）中、Ｒ１とＲ２の１つが水素
原子で他が開式（Ｂ）： ［式中Ｒａは置換基、Ｘは酸素原子、硫黄原子または基
＝ＮＲｂ（Ｒｂは水素原子、炭化水素または窒素保護基
）、ｐは０．１．２である］からなるものである。
ヨーロッパ特許公開第０１５０７８１Ａ号（ビーチャム
社：　１９８５年８月７日公開）には、一般式（Ａ）中
、Ｒ１とＲ２の１つが水素原子で、他は非置換または置
換の芳香族６員複素環（その構成炭素原子を介して結合
し、ヘテロ原子として１〜３個の窒素原子を含有）であ
って、β−ラクタマーや阻害作用が改良された化合物が
開示されている。
ヨーロッパ特許公開第０１５４１３２Ａ号（ビーチャム
社：　１９８５年９月１１日公開）には、一般式（Ａ）
中、Ｒ１とＲ″の１つが水素原子で、他が非置換または
置換の芳香族５員複素環基（その構成炭素原子を介して
結合し、窒素、酸素および硫黄から選ばれた１つの異原
子とさらに１〜３個の窒素原子を有する）で、β−ラク
タマーゼ阻害作用と相乗効果の改良された化合物が開示
されている。
一般式（Ａ）の化合物、その塩およびエステルは２つの
光学活性型およびラヤミ混合物として存在する。下記の
一般式（Ｃ）； Ｌ （式中ＲＩ　、　Ｒ２とＲ１は上記の定義と同じ）の化
合物が、より活性な形と思われる。
さらに、一般式（Ａ）と（Ｃ）で、Ｒ１が炭化水素また
は好ましくは複素環基、Ｒ２が水素原子のものが有利で
あると考えられる。
一般式（Ｃ）で、Ｒ１が１−メチル−１，２，３−トリ
アゾール−４−イル基でＲ２とＲ３が水素原子である化
合物、すなわち（５Ｒ）（Ｚ）−（１−メチル−１，２
，３−トリアゾール−４−イル−メチレン）ペネム−３
〜カルボン酸およびその医薬的に受容な塩と生体内で加
水分解しうるエステルが、ヨーロッパ特許公開第０１５
４１３２Ａ号に特に記載された化合物である。
ヨーロッパ特許公開第０２１００１４Ａ号（ビーチャム
社：　１９８７年２月４日公開）には、上記の特定ペネ
ム化合物について分析的に純粋な型ならびに結晶性水和
型の塩が開示されている。
上記の引用文献には、一般式（Ａ）の化合物、またはそ
の塩およびエステルの製法として、−股部分式（Ｅ）： （式中Ｒ１とＲ′は上記の定義と同じ、Ｘｔは水酸基ま
たは除去する基） のペネムまたはペネム中間体（たとえばアゼチジノン）
から一般式（Ｄ）： Ｈ−Ｘ’　　　　　　（Ｄ） の化合物のエレメントを除去し、−股部分式（式中Ｒ１
とＲ１は上記と同じ意味） の化合物を得、一般式ＣＦ）の化合物がベネム中間体の
とき、常法によって一般式（Ａ）のペネムまた。はその
塩もしくは塩に導くことからなる方法が開示されている
。
ヨーロッパ特許公開第０２３２９６６Ａ号（ビーチャム
社：　１９８７年８月１９日公開）には、一般式（Ｇ）
：［式中Ｘはハロゲン原子、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子、または一般式（ＩＩ）：　Ｚ−ＣＨ−Ｒ”（Ｚはハ
ロゲン原子、水酸基、置換ヒドロキシ基、基−Ｓ　（０
）、、Ｒ’または基５ｅ（０）、Ｒ’（ｎは０゜１また
は２、好ましくは０またはＬｍは０またはｌ）の分子、
Ｒ３は水素原子まはた有機基、Ｒ４は水素原子またはカ
ルボキシ塩形式イオン、Ｒ５は水素原子、炭化水素基ま
たは複素環基、Ｒ”は水素原子、非置換もしくは置換炭
化水素基、または非置換らしくは置換複素環基コ の化合物および一般式ＡでＲ１とＲ′の１つが水素原子
の化合物の製造への用途が開示されている。
一般式（Ａ）の化合物の上記の２つの方法は、ともにＥ
−異性体（一般式（Ａ）と（Ｃ）で、Ｒ１が水素）と２
−異性体（一般式（Ａ）と（Ｃ）で、Ｒ２が水素）の混
合物が生成する。しかしＺ−異性体は一般にＥ−異性体
より好ましく、この発明はＥ−異性体をＺ−異性体に変
換しうる方法を堤供するものである。
（ハ）発明の要旨 従って、この発明は、一般式（ＩＩ） ：（式中Ｒ３、Ｒ′とＲ”は下記の定義と同じ）の化合
物と一般式（■）： Ｒ’−５）（（Ｉ［［） （式中Ｒ８は非置換もしくは置換芳香族複素環基）の化
合物を塩基の存在下で処理することからなる（弐Ｒ３は
水素原子または有機基、Ｒ４は水素原子、カルボキシ塩
形成イオンまたはカルボキシ−エステル形成基、Ｒ′′
は非置換もしくは置換の炭化水素基または非置換もしく
は置換の複素環基）の化合物の製法を提供する。
ここで使用した用語、“炭化水素”は、１８個までの炭
素原子、適切には１０個までの炭素原子、普通には６個
までの炭素原子を含有する基を含む。
Ｃｌ−８アルキル、Ｃ２−＠アルケニル、Ｃ，−６アル
キニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｃ３−７
シクロアルキルＣ１−θアルキル、アリールＣ１−。ア
ルキル、ＣＩ−ａアルキルＣ５−７シクロアルキルおよ
びＣ＋−ａアルキルアリールが適切な炭化水素基として
含まれる。
これらの炭化水素基の任意の置換分として適切な例には
、異項環（ヘテロティクリル）、アミノ、ＣＩ−ａアル
カノイルアミノ、（モノ、）またはトリ）−Ｃ，、アル
キルアミノ、ヒドロキノ、Ｃ３−６アルコキシ、ＣＩ−
ａアルコキシ−０１−８アルコキン、アリールオキシ、
メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、異項環チオ、アリ
ールチオ、スルファモイル、カルバモイル、置換カルバ
モイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、カルボキシ（その塩ならびにエステル）
、０１−６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオ
キシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アシルおよ
びアシルオキシ基が含まれる。
ここに言及したアルキル基（もしくは分子）は、直鎖、
分枝状、非置換もしくは置換されていてもよく、たとえ
ば１２個までの炭素原子、適切には６個までの炭素原子
を含む。特に、アルキル基（もしくは分子）は、非置換
もしくは置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基であるのが好ましい。このようなアル
キル基（分子）上の任意の置換分の適切な例としては、
上記の炭化水素基で挙げたもの、たとえばシクロアルキ
ルやアリール基を含む上記した非アルキル炭化水素基が
含まれる。
用語“アリール（ａｒｙｌ）’は、フェニルとナフチル
が含まれ、これらは、非置換であっても、また、ハロゲ
ン、ｃｌ−６アルキル、フェニル、Ｃｌ−１１アルコキ
シ、ハロＣ３−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、カルボキシ、Ｃ３−６アルコキンカルボニル、ＣＩ
−Ｓアルコキシカルボニル−ＣＩ−１１アルキル、Ｃ１
−８アルキルカルボニルオキン、Ｃ１−、アルキルカル
ボニル基、およびまた炭化水素基について挙げた他の置
換分および上記の非アリール炭化水素基から選ばれた５
個まで、好ましくは３個までで置換されていてもよい。
用語“複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）”は、芳香
族、非芳香族、単環または縮合環で、各環は酸素、窒素
、硫黄から選ばれた４個までの異原子を含有し、その環
は非置換でも、また３個までの基で置換されていてもよ
い。置換基としては、炭化水素基の適切な置換分として
上記した任意の置換分ならびに上記した炭化水素基が適
切なのとして含まれる。
一般式（１）と（ＩＩ）の化合物中の基Ｒ”は、上記の
各種ヨーロッパ特許公開で定義した（但し水素原子では
ない）式（Ａ）中のＲ１またはＲ２に対応する。
Ｒ１２における炭化水素基は、非置換まｆこは置換のＣ
ｌ−１０炭化水素が適し、非置換または置換のＣ８−６
アルキルもしくはフェニル基が好ましい。
特に非置換または置換のメチル、エチルまたはフェニル
基が好ましい。このような基は、ヨーロッパ特許公開第
００４１７６８Ａ号明細書中基ＲＩとＲ１とにより詳し
く記載されているのでそれを参照としてここに入れる。
複素環基Ｒ１２は芳香族複素環基が適し、このような場
合に、芳香族性の要件は当業者にとして周知のように環
の大きさ、異原子のタイプと数、置換分のタイプと数の
選択に影響するであろう（たとえば、エム、ジェイ、ク
ックら（Ｍ、Ｊ、Ｃｏｏｋ　ｅｔａｌ）アロマティシイ
ティ　イン　ヘテロサイクリック（Ａｒｏｍａｔｉｃｉ
ｔｙ　ｏｆ　ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、アドバンン
ズ　イン　ヘテロサイクリック　ケミストリー（へｄｖ
ａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、アカデミツク　プレス（Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、１９７４年１７巻、２５５頁；エ
イ、アール、カドリツキーおよびジエイ０Ｍ、ラゴウス
キイ（Ａ、Ｒ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ　＆　Ｊ、ｈｌ。
Ｌａｇｏｗｓｋｉ）、“プロトピック　タウトメリズム
　イン　ヘテロアロマティック　コンパウンダ（Ｐｒｏ
ｔｏｐｉｃ　ｔａｕｔｏｒｉｓｍ　ｏｆ　ｈｅｔｅｒｏ
ａｒｏｍａｔｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）’上記と同じ雑
誌１巻３１１．３９９頁および２巻ｌ、２７頁：サプリ
メントＩ参照コ。
Ｒ”における複素環基は、酸素、窒素と硫黄から選択さ
れた１以上の異原子と残りの環構成原子が炭素である非
置換もしくは置換の５員または６員の芳香族複素環基で
あるのが適する。このような異項環基は、環構成炭素を
介して分子の残部と結合するのが有利である。
より詳しくは、複素環基Ｒ′！は、構成炭素原子を介し
て結合し、酸素、窒素、硫黄から選択された１つの環異
原子と任意にさらに１〜３個の窒素原子を有する非置換
もしくは置換の５員芳香族複素環基であることができる
。このような５員環基は、ヨーロッパ特許公開第０１２
０６１３Ａ号でより詳しく定義されているような、上記
の開式（Ｂ）の基（式中Ｘ’、Ｒ’とＲｂは上記ヨーロ
ッパ特許公開のＸ、Ｒ’とＲ５にそれぞれ相当する）で
ある。またはこの５員環基は、ヨーロッパ特許公開第０
１５４１３２八号に記載され定義されたタイプの５員へ
テロ芳香基である。
芳香族５員複素環基Ｒ１見しては、フラン、チオフェン
、ビロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール
、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールとオキサジ
アゾール（これらは非置換でも置換されていてもよい）
が適切なものとして含まれる。（なお適当な場合には、
上記の芳香族複素環の全ての異性体が含まれると理解さ
れるべきである。） 特に適切な芳香族５員複素環基Ｒ”＆しては、フラン、
オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾールおよびト
リアゾールが含まれる。
個々の芳香族５員複素環基Ｒ”の例としては、フリル、
イソチアゾリル、イソオキサシリル、メチルチアゾリル
、メチルオキサシリル、ジメチルオキサシリル、メチル
−１，２，３−チアジアゾリル、メチル−１，２，４−
オキサジアゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、Ｎ−メチル
イミダゾリル、Ｎ−メチル−１，２，３−トリアゾリル
、Ｎ−メチル−１，２，４−トリアゾリルとＮ−メチル
テトラゾリル基が含まれる。
さらに複素環Ｒ”は、環構成炭素原子を介して結合し、
環構成異原子として１〜３の窒素原子を含有する非置換
もしくは置換の芳香族６員複素環基であってもよく、こ
れらはヨーロッパ特許公開第０１５０７８１Ａ号により
詳しく定義し、記載されている。
適切な芳香族６員複素環基Ｒ１−しては、ピリジン、ピ
ラジン、ピリミジン、ピリダジンとトリアジン（これら
は非置換でも置換されていてもよい）が含まれる。（な
おこれらの環の全ての異性体も適切な場合には、含まれ
ると理解すべきである。） 個々の芳香族６員複素環基Ｒ”の例としては、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、メトキンピリジル、ピラジニル、
４−ピリミジニル、３−ピリダジニルとンメチルトリア
ジニル基が含まれる。
複素環基Ｒ”は非置換でも、１以上の置換分によって置
換されていてもよく、その置換分は環構成の炭素原子ま
たは窒素原子に結合し、但し環の芳香族性が破壊されな
いことを条件とすることは勿論のことである。
複素環基Ｒ”に存在してもよい適切な置換分の例として
は、Ｃ＋−ａアルカノイル、Ｃ２−。アルカノイルオキ
シ、ヘテロサイクリル、アミノ、ｃ、−６アルカノイル
アミノ、（モノもしくはジ）−ｃ＋−ｅアルキルアレミ
ノ キソ、スルホ、メルカプト、ｃｌ−６アルキルチオ、Ｃ
，−８アルキルスルフイニル、ｃ＋−ｇアルキルスルホ
ニル、ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルファ
モイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ
、ハロゲン、カルボキシ、塩になっにカルボキシ、エス
テル化されたカルボキシ、アリールカルボニル、複素環
カルボニル基、並びに非置換または置換されたＣＩ−８
アルキル、Ｃｔ−８アルケール、Ｃ，−８アルキニル、
アリールまたはアリールＣ　＋ーｓアルキル基を含む。
上記のＣＩ−８アルキル、Ｃ，−。アルケニル、Ｃｔ−
ａアルキニルおよびアリールＣ１−６アルキル置換基上
の任意の置換分の例としては、Ｃ　Ｉ−８アルカノイル
、ＣＩ−８アルカノイルオキノ、ヘテロサイクリル、ア
ミノ、Ｃ　＋−ａアルカノイルアミノ、モノまたはジ−
Ｃ＋−ｓアルキルアミノ、ヒドロキシ、ＣＩ−８アルキ
ルスルフイニル、ＣＩ−８アルキルスルホニル、ヘテロ
サイクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カル
バモイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン、
カルホキ／、塩になったカルボキン、エステル化され１
こカルボキシ、アリールカルボニルおよびヘテロサイク
リルカルボニル基が含まれろ。
基Ｒ”が塩になったカルボキノまたはエステル化されｆ
こカルホキン置換分を含有する際には、それらの置換分
は、医薬的に受容なものであってもよいが、中間体の場
合は医薬的に受容であることは要求されない。
一般式Ｎ）と（ＩＩ）中の基Ｒ３は、上記の一般式（Ａ
）中の基Ｒ３に対応する。Ｒ３は水素東予、または硫黄
もしくは炭素原子を介にして適宜結合しうる有機基を意
味する。例えば、Ｒ３は水素原子、または式−Ｒ６また
はＳＲ’の基（　Ｒ６は非置換もしくは置換の０１−、
。炭化水素もしくは複素環基）を意味する。Ｒ３は、好
ましくは水素原子、Ｃ１−、。アルキル、Ｃ１−、。ア
ルキルチオ、置換Ｃ　Ｉ−１０アルキルまたは置換ＣＩ
−Ｉｏアルキルチオ（置換分はヒドロキシ、Ｃ　＋−ｓ
アルコキシ、Ｃ１．６アルカノイルオキシ、ハロゲン、
メルカプト、ＣＩ−＋＋アルキルチオ、ヘテロサイクリ
ルチオ、アミノ、モノもしくはジ−ＣＩ−ｆｌアルキル
アミノ、Ｃ，−６アルカノイルアミノ、カルボキシまた
は０１−６アルコキシカルポニルであってもよい）であ
る。
有機基Ｒ３の適切な例には、メチル、エチル、プロピル
、メルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、ヒドロキノメチル、メトキノメチル、エ
トキノメチル、アセトキシメチル、１または２−アセト
キシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセタ
ミドメチル、２−アセタミドエチル、カルボキンメチル
、２−ヒト０キンエチルチオ、メトキシメチルチオ、２
−メトキンエチルチオ、アセトキシエチルチオ、２−ア
ミノエチルチオ、アセタミドメチルチオ、２−アセタミ
ドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、２−カルボキン
エチルチオ、アリール（特にフェニル）、アリールチオ
（特にフェニルチオ）、ピリジル、ピリミジル、イソオ
キサゾイル、ピリミノニルチオ、テトラゾリルチオおよ
びピリジルチオ基が含まれる。
特に、Ｒ３は水素原子である。
一般式（１）と（ＩＩ）のペネム類の３位における一〇
〇ＯＲ’置換分は、遊離のカルボキン置換分、塩になっ
たカルボキシ置換分まにはエステル化されたカルボキン
置換分かめる。塩またはエステル化されたカルボキン置
換分は医薬的に受容であってもよいか中間体の場合はそ
のような必要かなくカルボキシ基の保護を形成するもの
であってもよい。
エステル化されｆニカルホキノ（エステル）は、医薬的
に受容で生体内で加水分解しうるエスキル（代謝しうる
エステルと称す）、すなわち人体内で親の酸または塩に
加水分解するエステルであるのが通する。このようなエ
ステルは、テスト動物に経口または静脈内投与し、次い
でその体内での親の酸または塩を検査することによって
同定できる。
生体内で加水分解しうるエステル基としては、式（ａ）
、（ｂ）と（ｃ） チ ーＣｏ２ＣＨ−〇−Ｇ　Ｏ−Ａ　’　　　　（ａ）ＣＯ
２ＣＨ２−〇Ａ　８（ｃ） （式中Ａ１は水素、メチルまたはフェニル、Ａ２はＣ＋
−ａアルキル、ｃ＋−ｇアルコキンまたはフェニル、ま
たはＡ１とＲ２が一緒になって、非置換または１つもし
くは２つのメトキシ基で置換されてもよい１．２−）ユ
ニしン；Ａ３は非置換まＬはメチルもしくはエチルで置
換されていてもよいＣ１−６アルキレン：Ａ４とＡ５は
それぞれ同一または異なってＣ１−６アルキル　ｐ、６
はＣ１−６アルキル）のちのが適する。
生体内で加水分解しうるエステル基の適切な例としては
、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−ア
セトキンエチル、α−アセトキンベンジル、α−ピバロ
イルオキシエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルア
ミノメチル、フタリジルとジメトキシフタリノル基が含
まれる。
一般式（１）の化合物３−カルボン酸基の医薬的に受容
な塩の適切な例としては、金属塩、例えばアルミニウム
塩、アルカリ金属塩（例：ナトリウムまたはカリウム塩
）、アルカリ土類金属塩（例；カルシウムまたはマグネ
７ウム塩）；置換アンモニウム塩、例えば低級アルキル
アミン（例ニトリエチルアミン）、ヒドロキシ低級アル
キルアミン（例：２−ヒドロキシエチルアミン、ジ（２
−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ（２−ヒドロキ
シエチル）アミン）、クロロアルキルアミン（例；ジノ
クロヘキシルアミン）との塩；プロ力インとの塩；また
ノベンノルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンノルエチレンジアミ
ン、１−エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、ノヒドロアビエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ’−ヒスヒドロアビエチルエチレンジアミ
ン、ピリジンタイプの塩基（例：ピリジン、コリノン、
キノリン）、ペニシリン類と塩を形成することが公知ま
たは形成に用いられた他のアミン類との塩か含まれる。
カルボキノ保護基Ｒ４は、次の工程で容易に除去しうろ
基が適する。カルボキン保護の塩形成基Ｒ４の適切な例
としては、無機塩、例えばアルカリ金属（例　リチウム
、ナトリウム）、他の金属；まｆコ有機塩、例えば第３
級アミノ基（例ニトリ低級アルキルアミノ、Ｎ−エチル
ピペラジノ、ジメチルピペラジノ）が含まれる。カルボ
キン保護の塩形成基Ｒ゛としてはトリエチルアミノ基が
好ましい。
カルボキン保護のエステル形成基Ｒ４としては、加水分
解、水素添加分解や酸分解のような通常の条件下で除去
しうるしのが有利なものである。その適切な例としては
、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４．６−　）
リメチルベンジル、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジ
ル、４−ピリジルメチル、２，２．２−　トリクロロエ
チル、２，２．２−トリブロモエチル、アリル、アセト
ニル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシ
フェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフル
ー２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタク
ロロフェニル、ｐ−トルエンスルオニルエチル、メトキ
ンメチル基、ならびにシリル、スタニル、リン含宵基、
式−Ｎ＝ＣＨＲ’（Ｒｏはアリール基または複素環基）
のオキシム基、さらに上記の生体内加水分解しうるエス
テル基が含まれる。
所望の際には、上記のエステル類の何れかを、特定のＲ
４基に適する方法、例えば加水分解（酸触媒、塩基触媒
、酵素的触媒あるいはルイス酸媒介で行うごとき加水分
解）、または還元（水素添加のように）によって遊離の
カルボキシ基を再生することができる。
一般式（１）の化合物は、５位において２つの光学活性
型が存在しうる。従って、このような光学活性型ならび
にそのラセミ体の製法もこの発明に包含される。
（以下余白） 式Ｉの化合物は、式ＩＡ （式中Ｒ３，Ｒ’とＲ′′は上記の定義と同じ）である
のが有利である。
同様に、一般式Ｈの化合物ら２つの光学活性型として存
在することができ、その光学活性型ならびにラセミ体も
この発明に包含される。そして式［ （式中Ｒ’、Ｒ’とＲ”は上記の定義と同じ）であるの
か有利である。
この発明による方法によれば、一般式Ｈの（Ｅ）−６−
（置換メチレン）ペネムを塩基の存在下に芳香族複素環
チオールと処理し、一般式■の（Ｚ）−６−（置換メチ
レン）ベネムを得ることからなる。
Ｅ−異性体の原料は、所望により２−異性体との混合物
として用いてらよい。その際実質的にＺ異性体からなる
生成物か得られる。これは便利である。例えば、上記の
ように、原料のある製法によればＥ−異性体とＺ−異性
体の混合物が得られ、これらの全部の混合物を、それら
の中間的な分離をする必要なく、実質的にＺ−異性体か
らなる生成物を得るため、この発明の方法に用いること
ができるからである。
一般式■の芳香族複素環チオール中の芳香族複素環基Ｒ
５は、例えばモノ環状もしくは二環状基でもよく、非置
換でら置換でもよい。
多環状（この用語はここでは二環状を含む）芳香族複素
環基Ｒ５の場合に、２またはそれ以上の環の全部の環系
が単一の芳香系を構成しても、また少なくともメルカプ
ト置換基を有する環が芳香系であってもよい。また多環
状の場合、環系の全部の１が芳香性である必要がないが
、メルカプト置換基を有する環は芳香性であるべきであ
る。多環状環系には橋頭窒素原子、すなわち２つ以上の
環に共通の窒素原子を含んでもよい。
芳香族複素環基Ｒ６は、環当り、酸素、窒素、硫黄原子
から選択された４つまでの異原子（すなわち、非炭素原
子）を含むのが適する。６環は、（炭素、異原子を含め
て）５または６の環原子を含むのが適する。環のサイズ
、および異原子の数とタイプは、当業者によく知られて
いるように芳香族性の要件と一致する必要があることは
勿論である（例えば前記の引用文献参照）。
好ましい芳香族複素環基Ｒ５は、１〜４の窒素原子、こ
とに１または２の窒素原子を唯一の異原子として含むも
のである。まｆコ、芳香性複素環基Ｒ５は単環状である
のが好ましく、その場合６つの環原子を含むものが好ま
しい。
芳香族複素環基Ｒ５の適切な例としては、非置換および
置換のピリジル、ピラノニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニルおよびベンズチアゾリル基が含まれる。
置換芳香族複素環基Ｒ５の置換分の例としては、複素環
基で上記した基が含まれる。勿論、この置換分の数とタ
イプは、当業者に周知のように芳香族性の要件と一致す
る必要がある。置換分は、環の窒素原子または環の炭素
原子に存在することができる。しかし、環の窒素原子は
非置換であるのが好ましい。置換分としては、アルキル
基特にメチル基であるのが好ましい。芳香族複素環基Ｒ
５は非置換であるか、１つまたは２つの置換分を環上に
有するのが好ましい。
このような芳香族複素環基Ｒ５は、一般式■のように、
環の炭素原子、好ましくは環の異原子に隣近した環の炭
素原子を介してメルカプト基に結合される。
一般式■の芳香族複素環チオールの適切な例としては、
メルカプトピリジン（例：２−メルカプトピリジン）、
メルカプトピリミジン（例：２−メルカプトピリミジン
）、メルカプト−ツメチルピリミジン（例：２−メルカ
プト−４，６−ツメチルピリミジン）及びメルカプト−
ベンズチアゾール（例；２−メルカプトベンズチアゾー
ル）が含まれる。
［一般式■のある種の芳香族複素環チオールは互変異性
体として存在する。例えば２−メルカプトピリミジンは
次式のように存在しうる。
芳香族複素環チオールの全ての互変異性体もこの発明の
範囲に包含される。コ 一般式■の芳香族複素環チオールは、一般式■のベネム
１モル当り０．０１〜２モルの範囲の量で用いるのが適
する。
この発明の方法に用いられる塩基は有機塩基、または無
機塩基である。無機塩基としては、例えばアルカリ金属
炭酸塩（例：炭酸カリウム）が適する。有機塩基として
は、置換アミン特に第３級アミンが適し、例えばＮ−エ
チル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミンやＮ−ベンジル−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンがある。
塩基は、一般式■のベネムの１モル当り０．０１〜２モ
ルの範囲内の爪で反応混合物中に存在するのが適する。
ある場合には、塩基を少１使用すると、同じ塩基のより
大量の使用に比較して、反応は遅いが収率が向上するこ
とが見出されている。特定の反応条件と反応剤に対する
最適の塩基の量は、実験によって容易に確かめることが
できる。
反応は、水性、または有機溶媒（もしくは希釈剤）、好
ましくは極性溶媒（ちしそは希釈剤）中で行うことかで
きる。有機溶媒（希釈剤）の適切な例としては、ジメチ
ルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、アセトニトリルが含まれる。１以上の有機溶媒と水と
の混合物、まｆこは２以上の有機溶媒の混合物を用いて
もよい。
また、反応は相転移条件下で行うことができろ。
溶媒まｆこは希釈剤は、一般式Ｈの（Ｅ）−ベネムと一
般式■のチオールが少なくとも部分的に溶解しうるしの
を選択すべきである。
一般式■の（Ｅ）−ベネムの溶解性は、ある場合に、カ
ルボキノまたは置換カルボキシ基−Ｃｏｏｌ？’の選択
によって影響される。基Ｒ４が単に、後で除去もしくは
置換することを意図したカルボキシ保護基（前述参照）
の場合には、所望の溶媒にベネム体の溶解性を向上さす
基を用いるのが便利である。特定のベネム体に対するカ
ルボキシ保護基と溶媒は、簡単な溶解性実験によって最
適のものを容易に選定できる。
一般式Ｈの（Ｅ）−ベネムと一般式■のチオールとの反
応時間は、チオールと塩基の選定、反応温度によって変
わるが、３０分〜２日以上であろう。
上述したように、ある場合には、遅い反応が収率向上と
なる。反応の進行状況は、例えば、薄層クロマトグラフ
ィー（ｔ、１．ｃ）または高速液体クロマトグラフィー
（ｈ、ｐ、１．ｃ）で容易にモニターできる。（Ｅ）−
ベネムおよび（２）−ベネムのβ−ラクタム環は反応条
件下でゆっくり分解されるので、（Ｚ）−ペネムの濃度
がピークに達したとき反応を中止するのが有利である。
この発明の方法は、−３０〜＋１００℃、有利には一１
０〜＋５０℃、好ましくは０〜＋２５℃特に室温で行う
ことができる。反応混合物は、抽出操作中での乳化問題
をさけるため、仕上げの前に適当な溶媒で希釈するのが
有利である。その溶媒としては酢酸エチルがあり、反応
混合物を３倍に希釈するのが好ましい。
一般式Ｉの所望の（Ｚ）−ベネムは反応混合物から単離
し常法に従って精製できる。
次にこの発明を実施例によって説明する。
実施例１ 上記の化合物の（Ｅ）−異性体４０ｘｇ、０．１ミリモ
ルのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４１１１＆の溶液
を、２−メルカプトピリミジン１２１！９．０．１１ミ
リモル及び炭酸カリウム８１１ｇ、０．１２ミリモルと
処理した。
１時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食
塩水で十分に洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、蒸発した。
残渣をシリカゲル上、ジクロロメタン／酢酸エチル混合
物で溶離するクロマトグラフィーに付し、上記の化合物
１５ＪＩ９（３７％）を得た。このものは標品と一致し
た。
実施例２ 実施例１を同じスケールで但し触媒型のみ炭酸カリウム
を用いて繰り返した。１６時間後に、反応混合物をジク
ロロメタンで希釈し、次いで上記のように仕上げで、上
記の化合物２５１！９　（６２％）を得た。
実施例３ 上記の化合物の（Ｅ）−異性体４０ｐｒｇ、０．１ミリ
モルのＤＭＦ４ｊ！（！の溶液を２−メルカプトピリミ
ジン１２ｍｇ、０．１１ミリモルとジイソプロピルエチ
ルアミン１７，４μＱと処理し、１時間後に反応混合物
を実施例Ｉに記載されたと同様に処理し、上記の化合物
１７肩９（４２％）を得た。
実施例４ 実施例３を、ジイソプロピルエチルアミンの１．７４μ
（Ｉを用い、あとは同じスケールで繰り返した。２４時
間後に、反応混合物を上記と同様に処理し、上記の化合
物２２ＲｆｌＣ５５％）を得た。
実施例５ 上記化合物の（Ｅ）−異性体３８１ｇ、０．１ミリモル
のアセトニトリル４１の溶液をジイソプロピルエチルア
ミン１７４μＱと処理し、次いで２−メルカプトピリミ
ジン、１２ｔｔｔ９．０．１１ミリモルを加え、混合物
を３時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを加
え、混合物を５％クエン酸液を食塩水で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）　Ｌ、蒸発した。残渣をシリカゲル上、酢酸
エチル／ヘキサン混合物で溶離させるクロマトグラフィ
ーに付し、上記の化合物２２ｍｇ（５８％）を得た。こ
のものは標品と一致した。
実施例６ ２．６−シメチルー２−メルカプトピリミジン１４ｊｌ
ｌ？、０．１ミリモルと上記の化合物の（Ｅ）−異性体
３８ｍ９．０．１ミリモルのアセトニトリル４ｍ（！の
溶液をジイソプロピルエチルアミン１７４μＱと処理し
ｆこ。３０分後に反応混合物を実施例５に記載のごとく
仕上げて上記の化合物２２Ｒ９を得た。
実施例７ ネムー３−カルポキル−ト 実施例６を同じスケールで但し、ジイソプロピルエチル
アミンの代わりにＮ−ベンジルジメチルアミン１５μＱ
を用いて繰り返した。３０分後に反応混合物を同様に後
処理して上記の化合物１５Ｒ９を得た。
実施例８ 実施例６を同じスケールで、但しジイソプロピルエチル
アミンを１゜７４μＱだけ用いて繰り返した。
３５時間後の反応混合物を同様に後処理して上記の化合
物２４２ｇを得た。
実施例９ 上記の化合物の（Ｅ）−異性体３８ｍ９と２−メルカプ
トピリミジン１２肩９のＤＭＦ４ｘ（の溶液をジイソプ
ロピルエチルアミン１７．４μｇと処理した。１時間後
に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、
食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発した。
シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離さす
クロマトグラフィーで上記の混合物１５ｙ＋ｙを得た。
実施例ＩＯ 実施例９を同じスケールで、但しジイソプロピルエチル
アミンの代わりに塩基として２，４．６−コリジン１３
μｇを用いて繰り返した。反応の進行はｔ。
１、ｃ（７０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン）とり
、ｐ、ｌ。
Ｃ１でモニターした（　Ｈ，ｐ、　１．ｃは、ベックマ
ン１ＩＤＢの装置で、ウルトラスフェアＯＤＳカラムと
、溶離液としてアセトニトリル含有の０．０５Ｍ酢酸ナ
トリウム緩衝液（ｐＨ５）を用い１５１／分条件下で行
い、化合物はλ２８０ｎｍでＵ、Ｖ、スペクトルで検出
した。５０％アセトニトリル：（Ｅ）−異性体のＲＡ、
４分：（２）−異性体ノＲＡ、　４．６分）。４８時間
後に、ｈ、ｐ、１．ｃは反応混合物中に上記の化合物が
約１５ｕ存在することを示した。
実施例１１ 実施例９を、ジイソプロピルエチルアミンの代１つりに
塩基として２，６−ルチジン１２μＱを用いて繰り返し
た。４８時間後に、ｈ、ｐ、１．ｃを実施例１０参照）
は、反応混合物中に上記の約５ｘｇの存在を示した。
実施例１２ 上記の化合物の（Ｅ）−異性体３８．４９．０．１モル
のアセトニトリル３ｉ！の溶液を２−メルカブトビリミ
ノノ１１．２ｙ、０１モルとジイソプロピルエチルアミ
ン０．ｌ７４ｎ（！（０，１２９ｆ）　、０．０１モル
（０，１当量）と処理し、室温で撹拌した。４時間後７
こ、２−異性体の５度が最大（ｈ、ｐ、１．ｃ分析によ
る）に達し、酢酸エチル８Ｑを加えた。混合物を５％ク
エン酸水溶液（３Ｘ２ｉで抽出し、水２ρと食塩水２ｇ
で洗浄し、酢酸エチルを減圧下で除去した。残渣をジク
ロロメタン＋（に取り、シリカ（４０〜６３μｍ）のプ
ラグを通して濾過し、生成物を酢酸エチル２Ｑで溶出し
た。溶液を約１５０１に濃縮し、上記の化合物を濾取し
、減圧下で乾燥した。２０．４４９　（５３゜２％）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾３、Ｒ＾４とＲ＾１＾４は下記の定義と同じ
    ）の化合物と一般式（III）： Ｒ＾５−ＳＨ（III） （式中Ｒ＾５は非置換もしくは置換芳香族複素環基）の
    化合物を塩基の存在下で処理することからなる一般式（
    I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾３は水素原子または有機基、Ｒ＾４は水素原
    子、カルボキシ塩形成イオンまたはカルボキシ−エステ
    ル形成基、Ｒ＾１＾２は非置換もしくは置換の炭化水素
    基、または非置換もしくは置換の複素環基）の化合物の
    製法。 ２、Ｒ＾１＾２が非置換もしくは置換のＣ＿１＿−＿６
    アルキル基、または非置換もしくは置換のフェニル基で
    ある請求項１記載の方法。 ３、Ｒ＾１＾２が酸素、窒素、硫黄から選択された１以
    上の環異原子と残りの環原子が炭素からなる非置換もし
    くは置換の芳香族５員もしくは６員複素環基である請求
    項１記載の方法。 ４、Ｒ＾１＾２が非置換もしくは置換のフラン、チオフ
    ェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾ
    ール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オ
    キサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキ
    サジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ
    ダジンまたはトリアジン環である請求項３記載の方法。 ５、Ｒ＾１＾２が非置換もしくは置換のフリル、イソチ
    アゾリル、イソオキサゾリル、メチルチアゾリル、メチ
    ルオキサゾ−ル、ジメチルオキサゾイル、メチル−１，
    ２，３−チアジアゾイル、メチル−１，２，４−オキサ
    ジアゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、Ｎ−メチルイミダ
    ゾリル、Ｎ−メチル−１，２，３−トリアゾリル、Ｎ−
    メチル−１，２，４−トリアゾリル、Ｎ−メチルテトラ
    ゾリル、３−ピリジル、４−ピリジル、メトキシピリジ
    ル、ピラジニル、４−ピリミジニル、３−ピリダジニル
    またはジメチルトリアジニル基である請求項４記載の方
    法。 ６、Ｒ＾３が水素、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、Ｃ＿
    １＿−＿１＿０アルキルチオ、置換されたＣ＿１＿−＿
    １＿０アルキルまたは置換されたＣ＿１＿−＿１＿０ア
    ルキルチオ基（但し、置換分は、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿
    −＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルカノイルオキシ
    、ハロゲン、メルカプト、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ
    、ヘテロサイクリルチオ、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ
    ＿１＿−＿６アルキルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルカノ
    イルアミノ、カルボキシまたはＣ＿１＿−＿６アルコキ
    シカルボニルであってもよい）である請求項１〜５の何
    れか１つに記載の方法。 ７、Ｒ＾４がカルボキシ保護基である請求項１〜６の何
    れか１つに記載の方法。 ８、Ｒ＾５が非置換もしくは置換のピリジル、ピラジニ
    ル、ピラニジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたは
    ベンズチアゾリル基である請求項１〜７の何れか１つに
    記載の方法。 ９、一般式（III）の化合物が２−メルカプトピリジン
    、２−メルカプトピリミジン、２−メルカプト−４，６
    −ジメチル−ピリミジンまたは２−メルカプト−ベンズ
    チアゾールである請求項８記載の方法。 １０、塩基が炭酸アルカリ金属または置換アミンである
    請求項１〜９の何れか１つに記載の方法。 １１、一般式（ I ）の化合物が（５Ｒ）ｐ−ニトロベ
    ンジル（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリア
    ゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレ
    ートまたは５（Ｒ）ｐ−メトキシベンジル（Ｚ）−６−
    （１−メチル−１，２，３−トリアゾ−ル−４−イルメ
    チレン）ペネム−３−カルボキシレ−トである請求項１
    記載の方法。
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