JPS6330423A - トロンビン結合性物質およびその製法 - Google Patents
トロンビン結合性物質およびその製法Info
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- JPS6330423A JPS6330423A JP61172626A JP17262686A JPS6330423A JP S6330423 A JPS6330423 A JP S6330423A JP 61172626 A JP61172626 A JP 61172626A JP 17262686 A JP17262686 A JP 17262686A JP S6330423 A JPS6330423 A JP S6330423A
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- Japan
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- thrombin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規なトロンビン結合性物質、更に詳細には
、血液の凝固に対する抗凝固系、線溶系に関与すること
から、医薬品、特に血栓症等の治療剤として有用なトロ
ンとン結合性物質、並びにその製法に関する。
、血液の凝固に対する抗凝固系、線溶系に関与すること
から、医薬品、特に血栓症等の治療剤として有用なトロ
ンとン結合性物質、並びにその製法に関する。
血液凝固調節機構の中で、蛋白分解酵素としてのトロン
ビンの果たす役割については種々研究がなされ、凝固系
のメカニズムに関してはほぼ解明されている。
ビンの果たす役割については種々研究がなされ、凝固系
のメカニズムに関してはほぼ解明されている。
近年、生体内において、線溶系、抗凝固系に作用すると
言われているプロティンＣをトロンビンが活性化するこ
と、その機構に補酵素的に働く因子がウサギ肺組織抽出
物に存在していることが、Ｎ、 Ｌ、 Ｅｓｍｏｎ等に
よシ報告され、トロンボモジュリンと命名されているｌ
” Ｊ、 Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
。
言われているプロティンＣをトロンビンが活性化するこ
と、その機構に補酵素的に働く因子がウサギ肺組織抽出
物に存在していることが、Ｎ、 Ｌ、 Ｅｓｍｏｎ等に
よシ報告され、トロンボモジュリンと命名されているｌ
” Ｊ、 Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
。
２５７（２）８５９〜８６４（１９８２））。
また、本発明者の１人である宵木らはヒト胎盤よシ分離
した同様の性質を有する分子量約７ ＬＯＯＯ（非還元
状態）のとト・トロンボモジュリンｔ−Ｓ告した（ Ｔ
ｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、３７ 、３５３−３６４ 。
した同様の性質を有する分子量約７ ＬＯＯＯ（非還元
状態）のとト・トロンボモジュリンｔ−Ｓ告した（ Ｔ
ｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、３７ 、３５３−３６４ 。
１９８５）。
更に一％ ■・Ｍａｒｕｙａｍａらはヒト胎盤よシ分離
した分子量約７５０００のとト・トロンボモジュリンと
、上記ウサギ・トロンボモジュリンの活性全比較し、ヒ
ト・トロンボモジュリンの活性が等しいことを報告して
いる（Ｊ、Ｃ目ｎ、 Ｉｎｖｅｓｔ、 ７５９８７−９
９１ 、 Ｍａｒｃｈ １９８５ ）。
した分子量約７５０００のとト・トロンボモジュリンと
、上記ウサギ・トロンボモジュリンの活性全比較し、ヒ
ト・トロンボモジュリンの活性が等しいことを報告して
いる（Ｊ、Ｃ目ｎ、 Ｉｎｖｅｓｔ、 ７５９８７−９
９１ 、 Ｍａｒｃｈ １９８５ ）。
更に近年、Ｈ，１ｓｈ目らはヒト血奨中及び尿中にウサ
ギ・トロンボモジュリンと同程度の活性を有する物質が
存在すること、セして血奨中の当該物質の分子量が約６
ａＯＯＯ及び５４０００であることを報告している（
Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｉｎｖｅｓｔ、 ７６２１７８ ”
２１８１ 、 Ｄｅｃ、 １９８５ ）。
ギ・トロンボモジュリンと同程度の活性を有する物質が
存在すること、セして血奨中の当該物質の分子量が約６
ａＯＯＯ及び５４０００であることを報告している（
Ｊ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｉｎｖｅｓｔ、 ７６２１７８ ”
２１８１ 、 Ｄｅｃ、 １９８５ ）。
本発明者らは、ヒトの各種臓器から、上記ヒト・トロン
ボモジュリンを有利に単離、精製するための研究を行っ
ていたところ、その研究の過程において、上記ヒト・ト
ロンボモジュリンと異なる低分子量の物質で、これと同
じ活性を有する物質を尿中より単離することに成功し、
本発明を完成した。
ボモジュリンを有利に単離、精製するための研究を行っ
ていたところ、その研究の過程において、上記ヒト・ト
ロンボモジュリンと異なる低分子量の物質で、これと同
じ活性を有する物質を尿中より単離することに成功し、
本発明を完成した。
従って、本発明は、新規なヒト尿由来のトロンビン結合
性物質及びその製法を提供するものである。
性物質及びその製法を提供するものである。
本発明のトロンビン結合性物質は、トロンビンと結合し
てプロティンＣの活性化を特異的に増強し、血液凝固時
間を延長することから、線溶促進剤、抗凝固剤として有
用である。
てプロティンＣの活性化を特異的に増強し、血液凝固時
間を延長することから、線溶促進剤、抗凝固剤として有
用である。
本発明のトロンビン結合性物質は、例えばヒトの新鮮尿
又はその濃縮物をイオン交換クロマトグラフィー、トロ
ンビン−担体結合物を用いるアフイニテイクロマトグラ
フイーまたは（および）ゲルー過法によって分離するこ
とＫよシ製造される。
又はその濃縮物をイオン交換クロマトグラフィー、トロ
ンビン−担体結合物を用いるアフイニテイクロマトグラ
フイーまたは（および）ゲルー過法によって分離するこ
とＫよシ製造される。
すなわち、ヒト新鮮尿にベンズアミジン塩酸塩、アブロ
ニチンを加えたものを、ＤＩＡＩ−七ファデツクスＡ−
５０，ＤＩＡＩ−）ヨパール、ＱＡＥ−セファデックス
Ａ−５０等のイオン交換クロマトグラフィーに付し、活
性区分を吸着させ、塩化ナトリウム及びベンズアミジン
塩酸を含むトリス塩酸緩衝液で溶出させる。次いで、こ
の溶出物を濃縮後、ジイソプロピルフォスフォロートロ
ンビン−アガロース等のトロンビン−担体結合物を充填
し九カラムに通して活性区分を吸着させ、塩化ナトリウ
ム、ベンズアミジン塩酸を含むトリス塩酸緩衝液で溶出
するととＫよシ活性区分が得られる。更に得られた活性
区分を濃縮した後、セファデックスＧ−１５０、ウルト
ロゲルＡＣＡ１４ （ＬＫＢ社製）等を用いるゲルー過
に付すことによシ、本発明物質を単離することができる
。
ニチンを加えたものを、ＤＩＡＩ−七ファデツクスＡ−
５０，ＤＩＡＩ−）ヨパール、ＱＡＥ−セファデックス
Ａ−５０等のイオン交換クロマトグラフィーに付し、活
性区分を吸着させ、塩化ナトリウム及びベンズアミジン
塩酸を含むトリス塩酸緩衝液で溶出させる。次いで、こ
の溶出物を濃縮後、ジイソプロピルフォスフォロートロ
ンビン−アガロース等のトロンビン−担体結合物を充填
し九カラムに通して活性区分を吸着させ、塩化ナトリウ
ム、ベンズアミジン塩酸を含むトリス塩酸緩衝液で溶出
するととＫよシ活性区分が得られる。更に得られた活性
区分を濃縮した後、セファデックスＧ−１５０、ウルト
ロゲルＡＣＡ１４ （ＬＫＢ社製）等を用いるゲルー過
に付すことによシ、本発明物質を単離することができる
。
斯くして得られる本発明のトロンビン結合性物質は次の
性質を有する。
性質を有する。
（ａ） 分子量
還元状態で１８５０００．９２，０００．４ｆｉ５００
及び３ＬＯＯＯ 非還元状態で約２０ＱＯＯＯ１４ａ０００及びＱＯＯＯ 測定法： Ｌａｅｍｍｌ ｉの方法（Ｎａｔｕｒｅ ２２７，６８
０−６８５゜１９７０）に準じて、５％尿素を含む７．
５チドデシル硫醗ナトリウム（ＳＯ２）ポリアクリルア
ミドゲルを用いた電気泳動法により測定した。
及び３ＬＯＯＯ 非還元状態で約２０ＱＯＯＯ１４ａ０００及びＱＯＯＯ 測定法： Ｌａｅｍｍｌ ｉの方法（Ｎａｔｕｒｅ ２２７，６８
０−６８５゜１９７０）に準じて、５％尿素を含む７．
５チドデシル硫醗ナトリウム（ＳＯ２）ポリアクリルア
ミドゲルを用いた電気泳動法により測定した。
標準蛋白としては、バイオラッド５ＤＳ−ＰＡＧＥスタ
ンダードクー子用ｆ日本バイオラッドラボラトリ−社製
）を用いた。還元処理は、２％ジチオスレイトールを用
い、１００℃で３分間処理した。
ンダードクー子用ｆ日本バイオラッドラボラトリ−社製
）を用いた。還元処理は、２％ジチオスレイトールを用
い、１００℃で３分間処理した。
（ｂ） 親和性
トロンビンに対し強い親和性を有する。ジイソプロピル
フォス７オロートロンビンーアガロース（Ｊ、 Ｂｉｏ
ｌｏｇｌｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ： ２４５ 、
３０５９−３０６５．（１９７０）参照〕を用いるクロ
マト処理で本発明物質はほぼ１００％吸着した。
フォス７オロートロンビンーアガロース（Ｊ、 Ｂｉｏ
ｌｏｇｌｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ： ２４５ 、
３０５９−３０６５．（１９７０）参照〕を用いるクロ
マト処理で本発明物質はほぼ１００％吸着した。
（Ｃ）活性
■ トロンビンと結合してプロティンＣを活性化する。
測定法ニ
プロティンＣ（７，３２μＭ）５μｔ１本発明物質溶液
１０μｔ（αＯ１５，０，０３，０，０６Ａｓａｏ／
ｔｄ ） 、）ロンビン（５Ｕ／ｍ）５０μｔを、０．
１Ｍ塩化ナトリウム及び５ｍＭ塩化カルシウムを含む０
．０２ Ｍ ） ＩＪス塩酸緩衝液（ｐＨ７、５） ３
５μｔに溶解し、３７℃で０〜３０分間インキュベート
する。アンチトロンビン■（２Ｕ／ｄ）１００μｔを加
え、３７℃で１０分間インキュベートし反応を停止させ
る。これにＢｏｃ −Ｌｅｕ −Ｓｅｒ −Ｔｈｒ −
Ａｒｇ −ＭＣＡ Ｑ、 ２ｍＭ（蛋白奨励金製）を含
む緩衝液溶液２００μｔを加え、３７℃で１０分間反応
させた後、２０％酢酸６００μｔを加え反応を停止させ
、遊離したＡＭＣ濃度を励起波長３８０ｎｍ、発光波長
４６０ ｎｍで螢光分光光度計により測定し、活性化さ
れたプロティンＣ濃度を求めた。
１０μｔ（αＯ１５，０，０３，０，０６Ａｓａｏ／
ｔｄ ） 、）ロンビン（５Ｕ／ｍ）５０μｔを、０．
１Ｍ塩化ナトリウム及び５ｍＭ塩化カルシウムを含む０
．０２ Ｍ ） ＩＪス塩酸緩衝液（ｐＨ７、５） ３
５μｔに溶解し、３７℃で０〜３０分間インキュベート
する。アンチトロンビン■（２Ｕ／ｄ）１００μｔを加
え、３７℃で１０分間インキュベートし反応を停止させ
る。これにＢｏｃ −Ｌｅｕ −Ｓｅｒ −Ｔｈｒ −
Ａｒｇ −ＭＣＡ Ｑ、 ２ｍＭ（蛋白奨励金製）を含
む緩衝液溶液２００μｔを加え、３７℃で１０分間反応
させた後、２０％酢酸６００μｔを加え反応を停止させ
、遊離したＡＭＣ濃度を励起波長３８０ｎｍ、発光波長
４６０ ｎｍで螢光分光光度計により測定し、活性化さ
れたプロティンＣ濃度を求めた。
その結果を第１表に示す。
尚、本発明物質の活性単位は、上記ＭＣＡ基質を用いる
方法により、単位時間当Ｄ１０ｍＭ／ｄのＡＭＣ濃度を
示した値を１００％に設定した。
方法により、単位時間当Ｄ１０ｍＭ／ｄのＡＭＣ濃度を
示した値を１００％に設定した。
第１表
■ 血液の凝固時間を延長する。
測定法：
牛トロンビン（持出製薬■製）（ＩＵ／−）１００μｔ
と本発明物質（ＯＤ＊ｓｏ： ０．１ ） １００μを
又はヒト嗜胎盤抽出トロンボモジュリン（ＯＤ、、、
：α５）１００μｔをフィブロカップに入れ、３７℃で
３０分加温する。次いでヒトフイプリーゲン（２Ｗ／ｄ
）１００μｔを添加し、フィブロメーター（ペクトン拳
デイツキンソン社製）を作動させ、凝固時間を測定した
。２回測定した結果を第２表に示す。
と本発明物質（ＯＤ＊ｓｏ： ０．１ ） １００μを
又はヒト嗜胎盤抽出トロンボモジュリン（ＯＤ、、、
：α５）１００μｔをフィブロカップに入れ、３７℃で
３０分加温する。次いでヒトフイプリーゲン（２Ｗ／ｄ
）１００μｔを添加し、フィブロメーター（ペクトン拳
デイツキンソン社製）を作動させ、凝固時間を測定した
。２回測定した結果を第２表に示す。
第２表
この結果に示されるように１本発明物質の濃度が高くな
るに従って凝固時間が延長することから、本発明物質は
血液の抗凝固作用を有することがわかる。
るに従って凝固時間が延長することから、本発明物質は
血液の抗凝固作用を有することがわかる。
尚、ヒト・トロンボモジュリンと比較して約１０倍の活
性を有することがわかる。
性を有することがわかる。
（ｄ） 安定性
条 件 残存活性１％β−メルカ
プトエタノール還元処理 Ｏ変性剤 １チＳＤＳ
６０〜１００８ＭＭ素 ９
５〜１２０ ６Ｍグアニジウムクロリド １０５ｐＨ２７０〜８
５ ｐＨ１０８５〜９５ 本物質（０，０４５０Ｄ）を上記各条件下３７℃、１２
０分処理した。処理後０．０２ Ｍ ）リス緩衝食塩水
で１００倍に希釈し、活性を測定した。非処理の活性値
から残存活性を算出した。
プトエタノール還元処理 Ｏ変性剤 １チＳＤＳ
６０〜１００８ＭＭ素 ９
５〜１２０ ６Ｍグアニジウムクロリド １０５ｐＨ２７０〜８
５ ｐＨ１０８５〜９５ 本物質（０，０４５０Ｄ）を上記各条件下３７℃、１２
０分処理した。処理後０．０２ Ｍ ）リス緩衝食塩水
で１００倍に希釈し、活性を測定した。非処理の活性値
から残存活性を算出した。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例１
（１） ヒト新鮮床１０ｔに、ＩＭベンズアミジン塩
酸ｊｌＩＯ＊、アプロチニン（トラジロール；バイエル
社製、５万ＩＪ／ｖｉａｌ ） １０ Ｔｎｔを加えた
溶液を、４℃において、あらかじめ０．１３５ Ｍ塩化
ナトリウム及び１ｍＭベンズアミジン塩酸を含む０．０
２ Ｍ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，６）で平衡化して
おいたＱＡＥ−セファデックスＡ−５０（ファルマシア
社製）の１ｔカラムに通液し、活性区分を吸着させた。
酸ｊｌＩＯ＊、アプロチニン（トラジロール；バイエル
社製、５万ＩＪ／ｖｉａｌ ） １０ Ｔｎｔを加えた
溶液を、４℃において、あらかじめ０．１３５ Ｍ塩化
ナトリウム及び１ｍＭベンズアミジン塩酸を含む０．０
２ Ｍ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，６）で平衡化して
おいたＱＡＥ−セファデックスＡ−５０（ファルマシア
社製）の１ｔカラムに通液し、活性区分を吸着させた。
これを、前記平衡化に用いたのと同一の緩衝液２ｔで洗
浄した後、溶出液として１Ｍ塩化ナトリウム及び１ｍＭ
ベンズアミジン塩酸を含む０．０２ Ｍ ） ＩＪス塩
酸緩衝液（ｐＨ７，６） ３．３１を用いて活性区分を
溶出した。得られた溶出液３．３ ｔ ｔ−０，１Ｍ塩
化ナトリウム及０１ｍＭベンズアミジン塩酸を含む０、
０２ Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐａ ７．５ ） １．
ＯＬに対し３回透析を行った。
浄した後、溶出液として１Ｍ塩化ナトリウム及び１ｍＭ
ベンズアミジン塩酸を含む０．０２ Ｍ ） ＩＪス塩
酸緩衝液（ｐＨ７，６） ３．３１を用いて活性区分を
溶出した。得られた溶出液３．３ ｔ ｔ−０，１Ｍ塩
化ナトリウム及０１ｍＭベンズアミジン塩酸を含む０、
０２ Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐａ ７．５ ） １．
ＯＬに対し３回透析を行った。
（２）透析液を、溶出液と同一の緩衝液で平衡化したジ
イソプロピルフォス７オロートロンビンーアガロースカ
ラム（φＺ５ｃｆｎＸ２０個）に付し、同緩衝液２ｔで
洗浄する。次いで１ｍＭベンズアミジン塩酸を含む０．
０２ Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，５）の０．１〜
ＩＭ塩化ナトリウムの濃度勾配で溶出し、活性区分（３
０〜４７区分）を集めた。
イソプロピルフォス７オロートロンビンーアガロースカ
ラム（φＺ５ｃｆｎＸ２０個）に付し、同緩衝液２ｔで
洗浄する。次いで１ｍＭベンズアミジン塩酸を含む０．
０２ Ｍ ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，５）の０．１〜
ＩＭ塩化ナトリウムの濃度勾配で溶出し、活性区分（３
０〜４７区分）を集めた。
活性区分の吸光度はＡｚｓｏ＝０．３６６．３３０ｍｌ
、比活性は５．１３単位／ ０Ｄｚｓｏであった。
、比活性は５．１３単位／ ０Ｄｚｓｏであった。
（３）活性区分３３０ｄをミリポアＣＸ−１０を用い約
１０−に濃縮し、次いで０．１Ｍ塩化ナトリウム、１ｍ
Ｍベンズアミジン塩酸を含む０．０２Ｍ）ｌス塩酸緩衝
液で平衡化したセファデックスＧ−１５０（ファルマシ
ア社ｇ）力７ム（φ２、７ ｃｍ ｘ １００ ｃｍ
）に付し同緩衝液で溶出し活性区分（１９〜２９区分）
を集めた。
１０−に濃縮し、次いで０．１Ｍ塩化ナトリウム、１ｍ
Ｍベンズアミジン塩酸を含む０．０２Ｍ）ｌス塩酸緩衝
液で平衡化したセファデックスＧ−１５０（ファルマシ
ア社ｇ）力７ム（φ２、７ ｃｍ ｘ １００ ｃｍ
）に付し同緩衝液で溶出し活性区分（１９〜２９区分）
を集めた。
活性区分の吸光度はＡｚｉｏ＝ ０．０３８．８０ ａ
！。
！。
比活性は４５０単位／ ＯＤｘｓｏであった。
本発明方法によれば、従来の胎盤抽出法に比べて大量に
入手可能なヒト尿を原料とし、尿よりウロキナーゼ等の
有用物質を分離した後に目的物を分離精製できることか
ら、極めて効率的にトロンビン結合性物質を得ることが
できる。
入手可能なヒト尿を原料とし、尿よりウロキナーゼ等の
有用物質を分離した後に目的物を分離精製できることか
ら、極めて効率的にトロンビン結合性物質を得ることが
できる。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の性質を有するヒト由来のトロンビン結合性物質
。 （ａ）分子量：還元状態で１８５，０００、９２，００
０、４６，５００及び３１，０００ 非還元状態で約２００，０００、 ４８，０００及び４０，０００ （ｂ）親和性：トロンビンに対し強い親和性を有する。 （ｃ）活性：［１］トロンビンと結合してプロテインＣ
を活性化する。［２］血液の凝固 時間を延長する。 （ｄ）安定性：変性剤（ドデシル硫酸ナトリウム、尿素
）に対して安定。 ２、ヒト尿由来のものである特許請求の範囲第１項記載
のトロンビン結合性物質。 ３、ヒト尿をイオン交換クロマトグラフィー、トロンビ
ン−担体結合物を用いるアフイニテイクロマトグラフイ
ーまたは（および）ゲル濾過法によつて分離することを
特徴とするトロンビン結合性物質の製法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61172626A JPS6330423A (ja) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | トロンビン結合性物質およびその製法 |
| US07/072,051 US5047503A (en) | 1986-07-15 | 1987-07-10 | Thrombin-binding substance and process for its preparation |
| DE3750664T DE3750664T2 (de) | 1986-07-15 | 1987-07-10 | Throminbindende Substanz und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| EP87110005A EP0253331B1 (en) | 1986-07-15 | 1987-07-10 | Thrombin-binding substance and process for its preparation |
| ES87110005T ES2065318T3 (es) | 1986-07-15 | 1987-07-10 | Sustancia que se une a trombina y procedimiento para su preparacion. |
| AT87110005T ATE113062T1 (de) | 1986-07-15 | 1987-07-10 | Throminbindende substanz und verfahren zu ihrer herstellung. |
| KR1019870007515A KR890002388A (ko) | 1986-07-15 | 1987-07-13 | 트롬빈 결합물질 및 그의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61172626A JPS6330423A (ja) | 1986-07-22 | 1986-07-22 | トロンビン結合性物質およびその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6330423A true JPS6330423A (ja) | 1988-02-09 |
Family
ID=15945364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61172626A Pending JPS6330423A (ja) | 1986-07-15 | 1986-07-22 | トロンビン結合性物質およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6330423A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5300490A (en) * | 1988-12-27 | 1994-04-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticoagulant substance obtained from urine |
| US5516659A (en) * | 1990-06-27 | 1996-05-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Truncated thrombomodulin, recombinant production thereof, and therapeutic agent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62169728A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-07-25 | Kowa Co | トロンビン結合性物質およびその製法 |
| JPS63146898A (ja) * | 1986-07-15 | 1988-06-18 | Kowa Co | トロンビン結合性物質およびその製法 |
-
1986
- 1986-07-22 JP JP61172626A patent/JPS6330423A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62169728A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-07-25 | Kowa Co | トロンビン結合性物質およびその製法 |
| JPS63146898A (ja) * | 1986-07-15 | 1988-06-18 | Kowa Co | トロンビン結合性物質およびその製法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5300490A (en) * | 1988-12-27 | 1994-04-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticoagulant substance obtained from urine |
| US5516659A (en) * | 1990-06-27 | 1996-05-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Truncated thrombomodulin, recombinant production thereof, and therapeutic agent |
| US5695964A (en) * | 1990-06-27 | 1997-12-09 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Recombinant DNA vectors, including plasmids, and host cells for production of truncated thrombomodulin |
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