JPS6330427A - 徐放性の経口医薬用固形組成物及びその調製基剤 - Google Patents

徐放性の経口医薬用固形組成物及びその調製基剤

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JPS6330427A
JPS6330427A JP62175018A JP17501887A JPS6330427A JP S6330427 A JPS6330427 A JP S6330427A JP 62175018 A JP62175018 A JP 62175018A JP 17501887 A JP17501887 A JP 17501887A JP S6330427 A JPS6330427 A JP S6330427A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は作用持続性の放出コントロール医薬用組成物に
関する。
［発明の背景コ 医薬用製剤分野において、組成物の人および動物への経
口投与後、組成物に含まれる薬物学的に活性な物質の放
出を遅くするような組成物をつくることは知られている
。このような徐放性組成物は、薬剤が消化管の成る部分
に達するまで、吸収を遅らせるために利用される。消化
管における薬物のこのような放出コントロールは、−Ｒ
的な放出の速い剤型を投与する場合よりも長時間に亘っ
て血流中に薬物の所望濃度を維持する。
技術的に知られた徐放組成物には、特別なコーティング
を施したベレット、コーティング錠剤およびカプセルが
あり、これらでは製剤のコーティングの選択的破壊によ
り、または特殊のマトリックスと結合させることによっ
て薬の放出に影響を与え、活性薬物の徐放がおこる。若
干の徐放組成物は、活性化合物の１回量を投与後あらか
じめ決めた時間内に逐次放出するようにつくられている
。
薬剤投与後、放出の速い剤型の投与後に一般に経験する
よりもより長時間の薬物反応期間を提供することがすべ
ての徐放製剤の目的である。このような長い反応時間は
、対応する短時間作用性、即時放出性製剤では得られな
い多くの固有の治療的利益を提供する。こうして治療は
患者の睡眠を中断することなく読けることができる。こ
のことは、てんかん患者の夜間発作を防止するための治
療において、または目ざめたとき偏頭痛を経験する患者
並びに［１！！１１！を妨害されないことが必要である
衰弱患者にとって、特に重要である。
薬剤効果を延ばすもう一つの重要な役割は薬剤の最適ピ
ーク血中レベルを比較的一定に維持して所望の治療効果
を得なければならない心臓血管病の治療にある。従来の
迅速作用性薬剤による治療は、短い間隔で注意深く投与
し、薬の有効な定常的血中レベルを維持しない限り、そ
の化合物の速やかな吸収、全身的排泄のため、および代
謝的不活性化によって活性薬剤の血中レベルに山と谷が
あられれ、そのため患者の維持治療に特別の問題を生ず
る。
担体から活性化合物を徐々に放出する組成物の製法およ
び使用に関する先行技術の教示は、基本的には消化管内
の生理的液中への活性物質の放出に関するものである。
しかしながら消化管液中における活性物質の単なる存在
は、それだけでは生体有効性を保証するものではないこ
とが概ね認められる。生体有効性とは、もっと意味のあ
る言葉であられすと、単位投与型の薬剤が投与された後
薬剤物質が吸収されて標的組織部位に達する程度または
量である。
吸収されるためには、活性薬剤物質は溶液になっていな
ければならない、単位投与型に含まれる活性薬剤物質の
所与の割合が適当な生理的液溶液となるのに必要な時間
は溶解（時間）として知られる。単位投与型からの活性
物質の溶解時間は、標準条件下で行われる試験法によっ
て、特定の時間あたり単位投与型から放出される活性薬
剤物質の量の割合として決められる。消化管内の生理的
液が溶解時間測定のための媒質である。技術の現状は、
医薬組成物の溶解時間を測定するための多くの満足すべ
き試験方法を確認している。そしてこれらの試験方法は
世界的に公式文書に記されている。
薬物物質の、担体からの溶解に影響を与える多くの種々
様々の要因があるとはいえ、特定の組成物中の薬物学的
活性物質について測定された溶解時間は比較的一定で、
再現性がある。溶解時間に影響を与える種々の要因の中
には、溶解溶媒にさらされる薬剤物質の表面積、溶液の
ｐＨ１その物質の特定の溶媒への溶解度、および溶媒中
に溶解した物質の飽和濃度の駆動力がある。たとえば、
活性薬剤物質の溶解濃度は、諸成分が組織部位を経て吸
収され溶解媒質から除去されるにつれて、その定常状態
において動態的変化を受ける。
生理的条件下では、溶解物質の飽和レベルは投与型予備
（ｒｅｓｅｒｖｅ　）から再び満たされ、溶解溶媒中に
比較的−様且つ一定の溶解濃度を保持し、比較的安定な
吸収をもならす。
消化管の組織吸収部位を経る輸送は膜の両側のドンナン
滲透平衡力により影響を受ける。なぜならば駆動力の方
向は膜の両側における活性物質の濃度の差、すなわち消
化液中に溶解している量と血中に存在する量との差であ
るからである。血中レベルは希釈、循環的変化、組織中
貯蔵、代謝転化および全身的排泄により絶えず変ってい
るから、活性物質の流れは消化管から血流へと向う。
薬物の溶解および吸収両方に影響を与える種々の要因が
あるにもかかわらず、成る投与型で測定した試験官内（
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）溶解時間と、生体内（ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ　）有効性との間には強い相関関係が確立された。こ
の相関関係は技術上非常に強固に確立されたため、溶解
時間は概ね、特定の単位投与組成物の活性成分が潜在的
に有する生体有効性を示すものとなった。この関係から
、成る組成物で測定された溶解時間は、徐放組成物を評
価するとき考慮すべき重要な基礎的特性の一つであるこ
とは明らかである。
徐放性医薬組成物は概して、米国特許第４，２３５゜８
７０号に記載されるような辷ドロキシアルキルセルロー
ズ成分および高級脂肪族アルコールを含んで成る持続放
出性マトリックスで製造される。このような持続放出性
マトリックス組成物は技術上明確な進歩を形成する一方
では、これら組成物の改良が求められており、活性薬物
が高度に水溶性である場合は特に改良が必要である。
［発明の概要］ したがって本発明の主な目的は、挿入されている活性薬
剤の放出時間を延ばす新しい持続的放出基剤を提供する
ことである。
本発明のもう一つの目的は、活性薬剤の放出時間を延長
し、その活性薬剤が高度に水溶性である場合に特に有用
である医薬用組成物のための新しい持続的放出基剤を提
供することである。
本発明のまた別の目的は、あらゆるタイプの薬物学的活
性成分に有用であって、このようなすべての成分の放出
時間を延ばすことのできる、医薬組成物のための新しい
持続的放出基剤組成物を提供することである。
本発明のその他の目的および長所は、以下の説明および
添付の特許請求の範囲によって明らかになる。
上記の、およびその他の目的を考慮すると、本発明は主
として、治療的活性成分をあらかじめ決められた時間ま
たは特定の時間に亘って、コントロール下で徐々に放出
するための組成物であって、基剤組成物として高級脂肪
族アルコールおよびアクリル樹脂の組み合わせを含む組
成物に関するものである。このような高級脂肪族アルコ
ールおよびアクリル樹脂からつくられる基剤組成物は、
大または動物において、投与（概ね経口投与）後、５時
間から２４時間にも亘って治療的活性成分の持続的放出
を可能にする。
本発明の基剤は薬物学的に受は入れられるあらゆる畜級
脂肪族アルコールからつくることができ、最も好ましい
のは炭素原子１０〜１８箇の脂肪アルコール、特にステ
アリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリル
アルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコー
ル、およびこれらの混合物である。
薬物学的に受は入れられるアクリルポリマーが本発明の
目的のために使用できる。そのアクリルポリマーはカチ
オン性、アニオン性または非イオン性ポリマーであって
よく、そして、アクリレート、メタクリル酸から形成さ
れるメタクリレート、またはメタクリル酸エステルであ
ってもよい、これらのポリマーは上述のように、カチオ
ン性、アニオン性または非イオン性であるように合成さ
れ、ＰＨ依存性でしたがって溶解性であるポリマーまた
は広いｐＨＭ囲に亘って溶液に抵抗する（溶解しない）
ポリマーが生成する。アクリルポリマーの中で本発明の
目的のために最も利用できるのは、ローム　ファーマ、
ゲーエムベーハー社（ＲｏｈｎＰ　ｈａｒｍａ、　Ｇ　
ｎｂＨ、ワイテルシュタット、西ドイツ）から“オイド
ラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　）　”の商品名で市販さ
れているものである。
本発明の基剤を用いて錠剤等を製造する場合、その他の
賦形剤を用いてもよい、これらは一般には錠剤化または
カプセル充填分野に用いられる不活性補助物質であり、
たとえば、ポリビニルピロリジンのような結合剤、乳糖
のような増量剤、コーンスターチのよ・うな崩壊剤、ス
テアリン酸マグネシウムのような滑剤を含む。
本発明の基剤を製造する場合、２種類の基礎的物質、す
なわち高級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂を、最
低１段階から成る湿式（水性または有機性）顆粒形成法
を用いて結合させ、錠剤化またはカプセル充填のために
必要なその他の補助剤と共に均質な顆粒を形成する。顆
粒ＷＩ遣過程においてｉｌｌ類以上の治療薬を組み合わ
せることもできるし、顆粒が製造された後に、それに混
合することもできる。
顆粒は概ね、′湿式”顆粒形成法を用いて製造される。
すなわち治療薬（１種類または複数）を含む（または含
まない）大部分の補助剤を顆粒形成液と共に結合して、
湿った粒状塊（ｇｒａｎｕ　Ｉａｒｎ＋ａＳＳ）を得る
。塊を乾かし、痕跡量の液のみが顆粒中に残留水分とし
て残るようにする。それから適当な篩過手段を用いて篩
遇し、それはその後流動性粉末となり、カプセルに詰め
るか、圧縮してマトリックス錠剤またはキャップレット
（ｃａｐｌｅｔ）にすることができる、思いがけなく、
高級脂肪族アルコールとアクリルポリマーとの組み合わ
せが治療的活性成分の放出を遅らせることに関して共働
作用を示すことが見出された。この現象は、活性物質が
高度に水溶性である場合特に好都合である。
従来の放出コントロール錠剤基質から高度に水溶性の薬
物学的活性成分、たとえばオキシコドンの放出をコント
ロールしたい場合、このような物質の放出を遅らせなり
緩徐にすることはむづかしいことがわかっている。しか
しながら、オキシコドンのような高度に水溶性の薬物学
的活性物質を本発明のマトリックス系に挿入する場合に
は、その物質の放出のコントロールが明らかに認められ
る。放出コントロールを測定するために用いられる方法
は、Ｕ　Ｓ　Ｐ　ＸＸＩに記載されている溶解法である
。
本発明による放出コントロール基剤のための高級脂肪族
アルコールおよびアクリル樹脂の組成物において、アク
リル樹脂の量は好ましくは１０〜６０％（アクリル樹脂
と脂肪族アルコールとの合計を基にして）で、より好ま
しくは１５〜４０％、最も好ましいのは約２０〜３５％
である。パーセンテージはすべてｉｕｉによる。
アクリル樹脂を高級脂肪族アルコールと組み合わせて用
いる場合（好ましいアクリル樹脂はオイドラギットの商
品名で売られているもので、オイドラギットＲＬ、Ｒ３
，Ｓ、Ｅ３０Ｄ、およびＬ３０Ｄが好ましい）、薬剤の
流れおよびコントロールされる放出に関して、思いがけ
ず薬物放出特性のコントロールの強化があった。このよ
うな作用強化は高度に水溶性の治療剤を使用する場合特
に明らかである。
脂肪族アルコールとアクリル樹脂との組み合わせを治療
剤の基剤として用いると薬物放出の最適コントロールが
得られる１本発明のマトリックス基剤を、選んだ投与単
位の総重量の２０〜４０ｉｉ　ｉ％用いると、概して５
〜１２時間の、そして２４時間もの遅れが実現される。
基剤量の範囲の少ない方の量では概して５時間の放出速
度を示し、放出コントロール基剤のｔ量パーセントが増
加するにつれて薬物放出の遅れも増加する。
〔好ましい実施例］ 以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものであ
る。しかしながら発明の範囲は実施例の特異的詳細に限
定されるものではない。
良胤■ユ 気管支拡張剤、アミノフィリン（テオフィリンのエチレ
ンジアミン塩である）を発明の除数系で試験した。
活性成分２２５ｎｇを含む放出コントロール・テオフィ
リン錠をつくることにした。
次の３種類の錠剤が発明の原理、薬物学的使用における
適用性および長所を示す。
−滅一二た−　　　　　　立方Ａ　立方旦　夏立旦アミ
ノフィリン　　　２２５．Ｏｌｇ　２２５．Ｏｉｇ　１
１５．ＯｉｇＰ、　Ｖ、　Ｐ、　　　　　　　３．４　
　３．４　　３．４オイドラギツトＲ３−１０，０２０
，０アセトン／イソ プロピルアルコール　　適宜　　適宜　　適宜セトステ
アリル アルコール　　　　　　８６．６　　７６．６　　６６
．６ステアリン酸 マグネシウム　　　　　２．４　　２．４　　２．４タ
ルク　　　　　　　　　６．０　　６．０　　６．０３
２３．４ｍｇ　３２３．４ｉｇ　３２３．４ｍ９錠剤を
次の方法によって製造した。
アミノフィリンおよびｐ、ｖ、ｐ、を適当な混合器でよ
く混合した。オイドラギットＲＳを（錠剤ＢおよびＣの
場合）アセトン／イソプロピルアルコール（５０：５０
比）に溶解し、これを顆粒形成液として用いた。粉末を
混合しながら、顆粒形成液を混合中の粉末に添加し、湿
った粒状塊を得た。
これをそれから乾かし、乾燥後、１２メツシユ篩を通し
て篩過した。必要量のセトステアリルアルコールを融溶
しく約６０〜７０°で）、適当な混合器を用いて、温か
い粒状塊に挿入した。冷却後再び顆粒を１２メツシユ篩
を通した。それから滑剤（タルク、ステアリン酸マグネ
シウム）を顆粒に混合した。
直径９．５ｍｍ　（１２／　３２″）の円形両凸ツーリ
ングを用いる適当な錠剤機で錠剤を圧縮形成した。
ＵＳＰ櫂形１１０００ｒｐを用いて最初の１時間は模擬
胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を次に記
す。
々ノフィ１ン０゜ １　　　１９．１％　　　２０．１％　　　１９．２％
２　　　７７．５％　　　４７．０％　　　４０．２％
３　　　１００．０％　　　　６７．２％　　　　５５
．０％４　　　−　　　　　８４．０％　　　６７．７
％６−　　　　　１００．０％　　　８２．０％Ｂ　　
　　−−９３，０％ ９−　　　　　−　　　　　１００．０％上の溶解結果
から、セトステアリルアルコールの約１５％（１０１ｇ
／錠）をアクリル樹脂に置き代えたとき、アミノフィリ
ン１００％の放出時間は３時間から６時間に延びるのが
認められる。アクリル樹脂で置き代えるパーセンテージ
を１５％から３０％に増加するとくすなわち１鑓につき
２０１１ｊ））　、アミノフィリン１００％の放出時間
はさらに延びて９時間になる。
大１目」工 発明の有用性を麻酔性鎮痛剤オキシコドンの放出コント
ロール錠剤の製造によってさらに示した。
活性物質を約９〜１０時間に亘って徐々にコントロール
放出するオキシコドン放出コントロール錠を製造するこ
とにした０次の錠剤を製造した。
オキシコドン　　　　　　　　　９．２ｍｇ　　　９．
２ｎｇ乳糖　　　　　２００．Ｏｌｑ　２００．Ｏｉ９
オイドラギットＥ３０Ｄ（固体）−１１゜２ＩＩｇ水　
　　　　　　　　　　　　　適宜　　　−ステアリルア
ルコール　　　　６１．２１１ｇ　　　５０．０ｎｇス
テアリン酸　　　　　　　　５．３１１Ｑ　　　５．３
１１Ｑタルク　　　　　　　　　　　−」」皿　−」」
皿２８１．０ＩＩＱ　　２８１．Ｏｎｑ これら錠剤を次の方法によって製造した。
オキシコドンおよび乳糖を適当なミキサーて・よく混合
した。顆粒形成液を混合粉末に挿入することによって顆
粒を形成した０錠剤Ａの場合には顆粒形成液は水であっ
た０錠剤Ｂの場合には、頭粒形成液はアクリル懸濁液“
オイドラギットＥ３０Ｄ”（３０％アクリル樹脂水性懸
濁液）で、使用した懸濁液の量は、固体樹脂物質１１　
、２１１ｇ／錠に相当する量であった。顆粒をその後乾
かし、１２メツシユ篩を通す、ステアリルアルコールを
融かし、適当なミキサーを用いて温かい顆粒に挿入した
。冷浸、その顆粒を１２メツシユ篩を通した。顆粒を、
タルクおよびステアリルアルコールに混合することによ
って滑らかにした。それから直径８　ａｍ　（１０／　
３２″）の円形両凸ツーリングを用いる適当な錠剤成形
機によって圧縮して錠剤を製造した。
ＵＳＰ櫂形１００ｒｐｌを用いて、最初の１時間は模擬
胃液中で、その後は模擬腸液中で溶解した結果を次に示
す。
オ　シコドン％ １　　　　　　　４３％　　　　　　１６％２　　　　
　　　８３％　　　　　　５１％３　　　　　　　９１
％　　　　　　６４％４９７％　　　　　　７０％ ５　　　　　　　　ｉｏｏ％　　　　　　１６％６　　
　　　　　　　　　　　　　７８％８　　　　　　　　
　　　　　　　９６％９１００％ 錠剤ＡおよびＢの溶解結果を比較するとき、セトステア
リルアルコール約２０％（１１，２１１９／錠）をオイ
ドラギットＥ３０Ｄ＜最終処方では固体として）に置き
代えると、錠剤組成物からのオキシコドンの放出コント
ロールの強化がおこり、１００％放出が５時間から９時
間に延びることが認められた。
え胤且１ 活性薬剤１００％を９時間に亘って徐々に放出する。β
−アドレナリン作用性遮断剤“プロプラノロール“の除
放製剤を製造することにした。
発明の有効性を証明するために、次の１錠剤組成物（実
施例■に記載の製造法を用いる）を用意した。
プロプラノロール　　　　　　３０．０　　　３Ｇ、０
乳糖　　　　　９１．５　９１．５ オイドラギツト３　　　　　　　　　　　　８．０顆粒
形成液 （アセトン／ＩＰＡ／ＨＯ）適宜　　　適宜セトステア
リルアルコール　　２４．０　　　１６．０タルク　　
　　　　　　　　　　３．０　　　３．０ステアリン酸
マグネシウム　　１．５　　　１．５これらの錠剤は直
径７＋ｅｌ　９／３２″）の円形両凸ツーリングを用い
て圧縮した。
その後ＵＳＰバスケット１ＧＯｒｐｍを用いて最初の１
時間は模擬胃液中で、その後は模擬腸液中で錠剤の溶解
試験を行った。
溶解結果は次のようであった。
１　　　　　　　４６．４　　　　　　３６．４２　　
　　　　　７０．４　　　　　　５５．８３　　　　　
　　８４．５　　　　　　６７．７４　　　　　　　９
４．４　　　　　　７８．３５　　　　　　　１００．
０　　　　　　８４．３６　　　　　　　　　　　　　
　　９０．４８　　　　　　　　　　　　　　　９６、
０９　　　　　　　　　　　　　　　１００．０こうし
て、処方Ａのセトステアリルアルコールの３３％をアク
リル’ｍｊｌｌに置き代えることによってプロプラノロ
ールの放出コントロールの強化が現われることを認める
ことができた。１００％放出する溶解時間は４時間延び
、９時間になった。
え胤■１ 麻薬モルフインは疼痛軽減のために非常に有効であり、
末期癌ケアには、モルフインを長時間に亘って徐々に放
出する放出コントロール錠が特に適する０次の２種類の
錠剤は、本発明の原理を示し、モルフインをこのような
錠剤に挿入することによって活性薬剤を長時間に亘って
コントロール放出することができることを示している。
モルフインＶＩＬ酸　　　　　　　３０．０ＩＩＱ　　
　３０．０１１Ｑ乳糖　　　　　７９．５１１ｇ　　７
９．５１ｇオイドラギットＲＬ　　　　　　　　−１２
，０１＋３アセトン ／イソプロピルアルコール　　適宜　　適宜ステアリル
アルコール　　　　３６．０ｎｇ　　　２４．Ｏｉｇタ
ルク　　　　　　　　　　　　３．０＋１＋１　　３．
Ｏｌｇ［Ｍマグネシウム　　　　　−」」旦　−ユ」五
１５０、Ｏｍｇ　　１５０．０ｍｇ 錠剤は実施例工に記した方法により製造された。
この錠剤の溶解（前の実施例で説明した方法）は次のよ
うであった。
１　　　　　　３１．８％　　　　　３５．７％２　　
　　　　４８．９％　　　　　４９．３％３　　　　　
　６２．６％　　　　　５５．９％４　　　　　　７２
．５％　　　　　６１．４％６　　　　　　８４．３％
　　　　　６６．５％８１００．０％　　　　　７２．
２％ １２　　　　　　　　　　　　　　８２．８％１８　　
　　　　　　　　　　　　１００．０％こうして、セト
ステアリルアルコールの３３％がアクリル樹脂に置き代
った場合、１００％薬剤放出の溶解時間が８時間から１
８時間に延長することが認められた。こうしてモルフイ
ンが徐々に長時間に亘って放出される結果、この璧剤を
１日１回投与で用いることができる。
本発明を高級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂の特
定の処方に関して、また特定の治療剤に関して説明した
が、発明の精神および範囲から逸脱することなく変形お
よび変更が加えられ得ることは当然である。このような
変更は添付の特許請求の範囲およびその均等物内に包含
されるべきものである。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）作用持続性放出コントロール経口医薬用組成物で
    あって、炭素原子１０〜１８箇を含む高級脂肪族アルコ
    ールと薬物学的に許容されるアクリル樹脂とを含んで成
    る放出コントロールコアまたはマトリックスに分布した
    薬物学的活性物質を含み、前記アクリル樹脂が前記高級
    脂肪族アルコールと前記アクリル樹脂との合計重量の約
    １０〜６０重量％含まれる医薬用組成物。
  2. （２）アクリル樹脂が約１５〜４０重量％含まれる特許
    請求の範囲第（１）項に記載の医薬用組成物。
  3. （３）アクリル樹脂が約２０〜３５重量％含まれる特許
    請求の範囲第（１）項に記載の医薬用組成物。
  4. （４）前記コアまたはマトリックスが結合剤も含む特許
    請求の範囲第（１）項に記載の医薬用組成物。
  5. （５）前記コアまたはマトリックスが増量剤も含む特許
    請求の範囲第（４）項に記載の医薬用組成物。
  6. （６）前記コアまたはマトリックスが崩壊剤も含む特許
    請求の範囲第（５）項に記載の医薬用組成物。
  7. （７）前記コアまたはマトリックスが滑剤も含む特許請
    求の範囲第（６）項に記載の医薬用組成物。
  8. （８）前記コアまたはマトリックスが前記組成物の約２
    ０〜４０重量％を構成する特許請求の範囲第（１）項に
    記載の医薬用組成物。
  9. （９）薬物学的活性物質が高度に水溶性である特許請求
    の範囲第（１）項に記載の医薬用組成物。
  10. （１０）前記薬物学的物質がアミトリプタリン、アトロ
    ピン、クロルフェニラミン、クロルプロマシン、コデイ
    ン、デキスブロムフェニラミン、ジフェニルヒドラミン
    、ドキシラミン、エフェドリン、ヒオスシアミン、モル
    フイン、オキシコドン、パパベリン、フェニルプロパノ
    ールアミン、プロプラノロール、キニジン、スコポラミ
    ン、テオフィリンまたはチオリダジンである特許請求の
    範囲第（１）項に記載の医薬用製剤。
  11. （１１）放出コントロール経口医薬用組成物のために用
    いられ、その中に薬物学的活性物質を分布するように適
    合させたコアまたはマトリックスであつて、炭素原子１
    ０〜１８箇含む高級脂肪族アルコールと薬物学的に許容
    されるアクリル樹脂とを含んで成り、前記アクリル樹脂
    が前記高級脂肪族アルコールと前記アクリル樹脂との合
    計重量の約１０〜６０重量％含まれるコアまたはマトリ
    ックス。
  12. （１２）アクリル樹脂の量が約１５〜４０重量％である
    特許請求の範囲第（１１）項に記載のコアまたはマトリ
    ックス。
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