JPS6143108A - 医薬品製剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、消化器官内に滞留し薬物を放出する製剤及び
その製造方法に関する。更に詳しくは、胃内で胃液又は
胃内容物の上部に浮遊することによって薬物を効果的に
しかも徐々に放出し、もって薬物の効果を持続させるこ
とができる医薬品製剤とその製造方法に関する。

（従来の技術） 徐放性製剤は、■薬物の服用回数を減少させて使用者の
便宜を図る、■投与薬物の毒性や副作用発現濃度以下の
所定濃度を保持することで薬効を損なわずに毒性や副作
用発現を押さえる、■薬物の有効濃度を長時間保持する
ことで薬効発現を効果的にする、等の通常の製剤にはな
い有用性を有する。このような徐放性製剤のうち経口特
効性製剤としては、これまでスパンスール、スパンタブ
、レペタブ、ロンタブ、徐放性顆粒剤等各種の剤形が開
発されている。

経口投与された薬物は胃内排出速度の影響を受ける。こ
の胃内排出速度はひとにより、或いは同一人でもその生
理状態、胃内容物の種類、物理的状態により異なり、ま
た投与される剤形によっても異なることが知られている
。経口投与された製剤は、早ければ１〜２時間で胃内を
通過し、また遅い場合には５〜６時間を要する。

これが吸収のラグタイムの原因となることは、例えばタ
マシアら（１１，Ｔａａ＋ａｓｓｔａ、　ｅｔ　ａｌ＋
Ｂｏｉ１．　Ｃｈｅｗ、　Ｆａｒｍ、　１１７巻。　１
９７Ｂ）　、ベケット（Ａ、　Ｈ，Ｂｅｃｋｅｔｔ薬剤
学　４０巻３号１１７頁。１９８０）　、緒方（製薬工
場　３巻　９３号４７７頁　１９８３）　、上野ら（病
院薬学　９巻５３頁　１９８３）等によって明らかにさ
れている。

従って、たとえ製剤からの薬物の放出速度を一定にした
としても（例えば０次放出）、これが血中濃度に反映さ
れる可能性は低くなり、持続性製剤としては信頼性の薄
いものとなる欠点があった。

また、活性物質の消化管吸収機構はプロディー（Ｂｒｏ
ｄｉｅ）らのｐＨ分配仮説が、一般薬物の吸収機構とし
て、モダン・ファーマシュティクス　３１〜４９頁（マ
ーセルペラカー社）（Ｍｏｄｅｒｎ　　Ｐｈａｒ＋ｍａ
ｃｅｕｔｉｃｓ　　Ｍａｒｃｅｌ　　ＰｅｋｋｅｒＩｎ
ｃ、　）等に記載されており既に周知であるが、これに
よれば、弱酸性薬物は一般に環境ｐＨが酸性である胃に
おいて主として吸収されると考えるのが妥当であり、更
に胃と腸のｐＨの相違に加えて吸収有効表面積が大きな
要因となり、弱酸性物質でも吸収は主に小腸上部の十二
指腸で最も効率よく吸収され、弱塩基性物質は当然のこ
とながらこれらの部位が適切な吸収部位となっているこ
とが知られている。

更にこの吸収は活性物質が溶液状態となった後に初めて
吸収されるため、十二指腸、小腸上部（吸収部位）を通
過する時点においては必ず溶解されていなければ吸収さ
れないから安定な所望の血中濃度を得ることができない
のである。

この問題を解決するためには、まず製剤を胃内に滞留さ
せておきそこで薬物を徐々に放出させる方法が考えられ
る。このような胃内滞留方法としては、例えば、径の大
きな錠剤やカプセル等を投与して幽門部の選択作用を利
用する方法（緒方ら。製薬工場　３＠９号　４７７頁。

１９８３）があるが、これでは個人差が大きくまた胃の
状態やその内容物によって滞留時間が変化するために薬
物投与形態としての信頼性が薄く、また側径の大きさが
服用の困難性を増大させていた。

上記以外の方法としては、親水コロイドを利用した製剤
（特開昭５８−５７３１５号公報）、中空に成型し外層
に活性物質をコーティングした製剤（特開昭５５−１２
４１１号）、発泡性微少カプセルを用いる方法（特開昭
５２−７６４１８号）等が考えられているが、これらの
方法は製法が煩雑でかつ製造条件が著しく厳格であって
工程が長（経済性に劣って実用性に乏しい欠点があった
。また胃内での嬬動運動により破壊され浮遊性を消失し
て貯留性を喪失する欠点も有していた。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、かかる現状に鑑み、製造方法が簡便で、
実用性が高く、しかも胃の情動運動に抗して長時間胃内
に滞留することができ、かつ薬物を一定量ずつ放出しう
る製剤について検討を重ね本発明に到達したものである
。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、ｉａｌ水中においてゲルを形成する物質、中
）常温で固体を呈する油脂、及び、（ｃ）薬物、の三つ
を混合し、これを油脂成分の融点以上の温度に加熱した
後、冷却し、そして得られる物質を取得することをその
要旨とするものである。

ここに使用する（ａ）水中においてゲルを形成する物質
としては、水中に投入されたとき水和ゲルを形成する化
合物であればあらゆる物質を選択することができる。例
えば、セルロース誘導体、デンプン誘導体、デキストラ
ン類、多糖類、ゴム類、ポリペプタイド、蛋白質、アク
リル酸誘導体、ビニル誘導体等を挙げることができる。

更に詳しくは、これらの代表的な例として以下に掲げる
化合物を挙げることができる。

１、セルロース誘導体 カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロ
ース、カルボキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースのアルカリ塩、カルボキシエチルセルロー
スのアルカリ塩、カルボキシプロピルセルロースのアル
カリ塩、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース。

２、デンプン誘導体 アルファ化デンプン、アルファ化アミロデンプン、ゼラ
チン化デンプン、カルボキシメチルデンプン、カルボキ
シエチルデンプン、リン酸化デンプン、酸処理デンプン
、酸化デンプン、ジアルデヒドデンプン、可溶性デンプ
ン、シンボイリンダスターチ、デキストリン。

３、デキストラン類 デキストラン、デキストラン硫酸、カルボキシメチルデ
キストラン。

４６多糖類 アンギン酸、ペクチン酸、アラビン酸、アラビン酸のア
ルカリ塩。

５、ゴム類 アラビアゴム、トラガント、カラギナン。

６、ポリペプタイド類 ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、
ポリアルギニン。

７、蛋白質類 ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、グロブ
リン、グルテン。

８、アクリル酸誘導体 ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリメタアクリ
ル酸のアルカリ塩、ポリアクリル酸メタアクリル酸コポ
リマ、−０ ９、ビニル誘導体 ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール。

本発明に用いる（ｂ）常温で固体を呈する油脂としては
、常温において固体であればあらゆる油脂を使用するこ
とができる。例えば、高級脂肪酸類、高級脂肪酸エステ
ル誘導体、高級アルコール、高級アルコールエステル誘
導体等を挙げることができる。更に詳しくは、これらの
代表的な例として以下に掲げる化合物を挙げることがで
きる。

１、高級脂肪酸類 ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカ
ン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノ
ナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、
セロチン酸、モンタン酸。

２、高級脂肪酸エステル誘導体 上記１．に掲げる脂肪酸のグリセリン、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチ
レングリコール等のエステル。

動物、植物から得られる飽和脂肪酸のグリセライト、及
びその混合物、及びこれら動植物由来のグリセライドの
硬化油脂。

オレイン酸、リノール酸、リルン酸、リシノール酸等の
不飽和脂肪酸のグリセライド及びその混合物。

３、高級アルコール類 ペンタデカノール、ヘキサデカノール（セチルアルコー
ル）、ヘプタデカノール（ステアリルアルコール）、ノ
ナデカノール、エイコサノール、羊毛アルコール、コレ
ステロール。

４、高級アルコールエステル コレステリールパルミテート、植物ステロールのパルミ
テート。

本発明においては、上記の（ａ）水中においてゲルを形
成する物質、及び（ｂ）常温で固体を呈する油脂、を−
又は二辺上ずつ混合して使用することができる。

本発明において使用される（ｃ）薬物としては、ｌａ）
水中においてゲルを形成する物質及び山）常温で固体を
呈する油脂、の混合物を油脂の融点以上に加熱したとき
、その組成物が実質的に比重１．０以下になるものであ
れば、どのような種類の薬物であったも使用することが
できる。

例えば、比重４．５の硫酸バリウム１．８ｇ、ステアリ
ン酸０．９ｇ、　ＲＰ　Ｃ−Ｈ０，９ｇを乳鉢で混合し
、これを３６０１１Ｊｌずつ２号カプセルに充填し、７
５℃で１０分間加熱後、冷却して得られる製剤は、第１
０改正薬局方の１液、２液に浮く。また比重２．６の合
成ケイ酸アルミニウム１．４ｇ　、ステアリン酸０．７
ｇ　、、ＨＰＣ−ＨＯ３７ｇを乳鉢で混合しこの２８０
ａ＋ｇを２号カプセルに充填したのち前記と同様の処理
を行ったＣａｐは前述の１液中に浮き、これを日本薬局
方の溶出試験法に従って回転バスケット法で溶出試験を
行うと、６時間以上にわたって合成ケイ酸アルミニウム
を放出する。

従って硫酸バリウム以下の比重を有する無機医薬品、有
機医薬品、天然物、生理活性物質は、実質的にすべて本
発明を構成するＴｅｌ薬物として使用することができる
ものである。

本発明に係る（ｃ１薬物の代表的な例として、以下の各
種薬物を挙げることができる。

１、抗炎症剤 インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリ
ウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸
、デキサメタシン、デキサメタシン硫酸ナトリウム、ハ
イドロコーチシン、プレドニゾロン、アズレン。

２、抗潰瘍剤 スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲフラルナート ３、冠拡張剤 ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、ニトログリセリ
ン、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、
塩酸ジラゼプ。

４、末梢血管拡張剤 酒石酸イフェンブロジル、マレイン酸シネパジド、シフ
ランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。

５、抗生物質 アンピシリン、アモキシシリン、セファレキシン、エチ
ルコハク酸ユリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸
ミノサイクリン。

６、尿路防腐剤 ピペミド酸、ナリジクス酸。

７、解熱鎮痛剤 アスピリン、ツェナセチン、イソプロビルアンヂビリン
、アセトアミノフェン、塩酸ベンジダミン。

８、鎮痙剤 臭化プロバンチリン、硫酸アトロピン、臭化オキソピウ
ム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン。

９、鎮咳、抗喘惠剤 テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリ
ン、塩酸プロカテコール、塩酸トリメトキノール、リン
酸コディン、りロモクリク酸ナトリウム、トラニラスト
、クロフェダノール、臭化水素酸デキストロメトルファ
ン。

１０、利尿剤 フロセミド、アセタゾラミド。

１１、筋弛緩剤 カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩
酸エペリゾン。

１２、脳代謝改善剤 ホパンテン酸カルシウム、塩酸メクロフェノキセート。

１３、マイナートランキライザー オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メタゼパ
ム、テマゼバム、フルジアゼパム。

１４、メジャートランキライザー スルピリド、塩酸クロカブラミン、ソデビン。

１５、β−ブロッカ− ピンドロール、塩酸プロラノロール、塩酸カルテオロー
ル、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベクロール。

１６、抗不整脈剤 塩酸プロ力インアミド、シソピラミド、アジマリン、硫
酸キニジン。

１７、痛風治療剤 アロプリノール。

１８、血液凝固阻止剤 塩酸チクロピジン。

１９、抗てんかん剤 フェニトイン、ハルプロ酸ナトリウム。

２０、抗ヒスタミン剤 マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸タレマスチ
ン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘ
プタジン。

２１、鎮吐、鎮量剤 塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、トンペリトン
、メシル酸ベタヒスチン。

２２、降圧剤 塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、
メチルドーパ、塩酸プラゾシン、塩酸クロニジン、ブト
フラジン。

２３、交感神経興奮剤 メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノー
ル、塩酸エチレフリン。

２４、去痰剤 塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシ
スティン、塩酸メチルシスティン。

２５、経口糖尿病治療剤 グリベンクラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウ
ム。

２６、循環器用剤 ユビデカレノン、Ａ　Ｔ　Ｐ　−２Ｎａ。

２７、鉄剤 硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。

２８、ビタミン剤 ビタミンＢ１ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ
　１２　、ビタミン０１葉酸。

２９、その他 塩酸フラボキサート。

本発明においては、＋ａｌ、（ｂ）、（ｃ１のそれぞれ
の比率を変えることができるが、その組成比において、
＋８１１０〜９０％、（ｂ）９０〜１０％の範囲の比率
、好ましくは（ａ）１０〜６０％、（ｂ）９０〜４０％
の範囲の比率で混合した１１１＞と（ｂ）の混合成分中
に、（ｅ）を０．０１〜８５％程度、好ましくは０．１
〜６０％の範囲の比率で含有するのが良い。

前述したように、（ａ）、（ｂｌ、及び（ｃ）はそれぞ
れ複数の化合物を使用することができるが、各々の小計
が上記の比率を有する場合には、本発明に係る効果を発
揮することができるものである。また、本発明において
は、上記した（１１）、（ｂ）及び（ｃ）の各成分の他
に、通常の製剤成分として混合され得る賦形剤、流動清
沢剤等の製剤学的キャリヤーを加えることができる。

本発明は上記した各成分の範囲の比率をもって実施する
ものであるが、本発明においては、（ａ）、（ｂ）及び
（ｅ）を混合した後、これを（ｅ）常温で固体を呈する
油脂の融点以上に加熱していったん（ｃ）を完全に融解
せしめ、しかる後放冷するという極めて単純な操作によ
って実施することができる。

また本発明において使用する（ｃ１薬物が脂溶性を有す
るものである場合には、予め（ｂ）常温で固体を呈する
油脂に（ｅｌを溶解した後にこれを粉砕し、しかる後こ
れを（ａ）水中においてゲルを形成する物質と混合して
から前述の処理を施すこともできる。

更に、本発明においては、（ａ）水中においてゲルを形
成する物質、世）常温で固体を呈する油脂、及び（ｃ１
薬物の三者を混合した後、打錠又はカプセル充填、を施
し、しかる後これを加熱し放冷するという方法によって
も実施することができるものである。

（作用） 本発明の奏する効果は、以下に記述する過程を経て発揮
されるものである。

畝上の如く、本発明はＴａｌ水中においてゲルを形成す
る物質、（ｂｌ常温で固体を呈する油脂、及び（ｃ）薬
物、の三つの構成要素をもって成立するものであるが、
これらによって構成される医薬品製剤は、（ｂｌ中に配
された（ａ）及び（ｃ）が形成する空隙を、（ｂｌを溶
融させ次いで固化させることによって保持させ封じ込め
ることができるのである。この過程で封じ込められた空
隙は、本発明に係る医薬品の全体としての比重を低くす
る効果を発揮することになる。

本発明に係る医薬品は、比重１．０以下を呈することを
特徴とするものであるが、この効果は本発明者らが本発
明の方法を試行することによって初めて見いだしたもの
である。

消化器官液、特に胃液の比重は１．００４から１．０１
０であることが判明しており、従って本発明に係る医薬
品は消化器官内、特に胃液中において浮遊するという特
性を示すことになるのである。

本発明に係る医薬品を水性の媒体中（例えば、胃液、人
工胃液）に投入した場合には、当該媒体と当該医薬品と
の界面に水和ゲル層が形成され、これによって医薬品中
の薬物が徐々に放出され、かつ液の当該医薬品内部への
侵入が抑制されて長時間にわたって浮遊が持続されるこ
とが確かめられている。

ところで、前述したように、胃において螺動運動が生起
したときに、強度の弱い医薬品製剤は破壊され徐放性製
剤としての機能を喪失することになるが、本発明に係る
医薬品においてはこのようなことが起こることがない。

本発明に係る医薬品は、日本薬局方の崩壊試験器にディ
スクを入れて崩壊試験を行うとき、６時間以上も崩壊せ
ず、かつこの間一定量の薬物成分を放出せしめることが
できることが確かめられている。

上記した本発明の効果は、（ａ）水中においてゲルを形
成する物質と（０）薬物との混合物、中）常温で固体を
呈する油脂と（ｃ）薬物との混合物、又は（ｂｌと（ｃ
）との混合物を（ｂｌの融点以上に加熱溶解した後冷却
固化させたもの、等においては全く発現せず、更に（ａ
）、（ｂｌ及び（ｃ１の三者を単に混合しただけでその
後の熔融放冷の手順を踏まないものにおいても全く発現
することはなかった。

これらの事実は、本発明者らの永年の研究の結果、初め
て見いだされたものである。

（効果） 本発明は、以下の技術的効果を有する。

（１）本発明に係る医薬品は、水性媒体への確実な浮遊
性を有するから、胃中において浮遊を持続して確実な徐
放性を発揮する。

（２）本発明に係る医薬品は、適度の強度を有するから
、胃における矯動運動に対して崩壊することがない。

（３）本発明に係る医薬品は、水性媒体への放出率に適
格な再現性を有するから胃中での浮遊時に定量の有効薬
物の放出を持続することができる。

本発明は、これまでに公知の技術的手段を組合せ使用す
ることによって実施することができるから、製造コスト
が安価であり、また簡単な操作によって実施することが
できるものである。

（実施例） 以下に本発明に係る医薬品製剤の製造に係る実施例を掲
げ、更にその試験例をも掲げて本発明の詳細な説明する
。

（以下次頁） 実施例１ 塩酸ジフェニドール５ｇ１ヒドロキシプロピルセルロー
ス−Ｈタイプ８．５ｇ及びステアリン酸８．５ｇを乳鉢
にとって均一に混合し、これを２号サイズのカプセルに
２２０ｍｇずつ充填した。これを８０℃にセットした電
気定温器中で１０分間加熱したのち取り出し、室温で放
冷し、塩酸ジフェニドール５０ｍｇを含むカプセルを得
た。

実施例２ 塩酸ジフェニドール５ｇ、アルファ化アミロペクチン８
．５ｇ　、及びステアリルアルコール８．５ｇをとり、
以下実施例１と同様に操作して２号カプセルに２２ｈ＋
ｇを充填した。これを６５℃にセットした電気定温器中
で１０分間加熱したのち取り出し、室温で放冷し、塩酸
ジフエニドール５０ｍｇを含むカプセルを得た。。

実施例２ 塩酸ジフェニドール５０ｇ１メチルセルロース（メトロ
ーズ５Ｍ−２５信越化学１！り　８５ｇ、ステアリン酸
８５　ｇを流動層造粒乾燥機（Ｓｔｒｅａ富土産業製）
にとり、室温で流動させながら日本薬局方エタノール液
１５０ＯＮｌを噴霧し造粒する。この顆粒をぬ８力プセ
ル充填機（日本エランコ製）を用いて２号カプセルに２
２０ｍｇずつ充填し、このカプセルを先の流動層造粒乾
燥機に入れ吸気温度を７５℃に設定して１０分間流動さ
せ、ヒーターを切った後、室温の空気を送りながら放冷
し、塩酸ジフェニドール５０ｔａｇを含むカプセルを得
た。

実施例４ テオフィリン２００ｇ　、アルファ化バレイショデンプ
ン１２０ｇ　、ステアリン酸９０ｇを、実施例３に述べ
た流動層造粒乾燥機にとり、室温で流動させながら精製
水３０ＯＮ１を噴霧して造粒する。これをカプセル充填
機で０号カプセルに４１０ｍｇずつ充填しこのカプセル
を先の流動層造粒乾燥機に入れて吸気温度を７５℃に設
定して１０分間流動させた後、ヒーターを切った後、室
温の空気を送りながら放冷し、テオフィリン２００ｍｇ
を含むカプセルを得た。

実施例５ マレイン酸クロルフェニラミン６ｇ１カルボキシメチル
セルロースナトリウム（セロゲンＦ−ＳＡ第−工業製）
１２９ｇ、硬化ヒマシ油１５ｇを、実施例３に準じて５
０％含水エタノール３００＋ｗｌで造粒した。これを３
号カプセルに１５０ｍｇずつ充填し、これを１００℃に
セントした電気定温機中で１０分間加熱したのち取り出
し、室温で放冷しマレイン酸クロルフェニラミン６ＩＩ
Ｉｇ含有のカプセルを得た。

実施例６ セファレキシン２５０ｇ　、ヒドロキシプロピルセ）Ｌ
ｔロー　ス−Ｈ１００ｇ　、　ステア　’Ｊ　７＠　７
０ｇを実施例３と同様の操作で造粒した。これを４２（
ｌａｇずつ０号カプセルに充填し、これを再び流動層造
粒乾燥機に入れて実施例３と同様の条件で操作して、セ
ファレキシン２５０ｍｇ含有のカプセルを得た。

実施例７ 二価酸イソソルビット２０ｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース−Ｈ１００ｇ　、及びセチルアルコール８０ｇを
混合し、２号カプセルに２００ｍｇずつ充填し、これを
流動層造粒乾燥機で吸気温度６５℃で１０分間加熱流動
させたのちヒーターを切り、室温の空気で放冷し二価酸
イソソルビット２０ｍｇ含有のカプセルを得た。

実施例８ ニフェジピン２０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース１００ｇ　、及びパルミチン酸５０ｇを実施例３と
同様の操作で造粒した。これを３号カプセルに１７０ｍ
ｇずつ充填し、これを流動層造粒乾燥機に入れて吸気温
度７０℃で１０分間加熱流動させたのち、ヒーターを切
り室温の空気で放冷しニフェジピン２０ｍｇ含有のカプ
セルを得た。

実施例９ ジクロフェナックナトリウム５０ｇ５ヒドロキシプロピ
ルセルロース１２５ｇ　、及びステアリン酸１２５ｇを
実施例４と同様の方法で造粒した。これを１号カプセル
に３００ｍｇずつ充填して次いで流動層造粒乾燥機に入
れて吸気温度８０℃で１０分間加熱流動させたのちヒー
ターを切り、室温の空気で放冷して、ジクロフェナック
ナトリウム５０＋ｍｇ含有のカプセルを得た。

実施例１０ ピンドロール１０ｇ１メチルセルロース（メトローズ（
登録商標）　５Ｍ４０００　　信越化学製）７０ｇ、及
びセチルアルコール６０ｇをポリ袋にとってよく混合し
、これを３号カプセルに１４ｈｇずつ充填して次いで流
動層造粒乾燥機に入れて吸気温度７０℃で１５分間加熱
流動させたのちヒーターを切り、室温の空気で放冷して
、ピンドロール１０ｍｇ含有のカプセルを得た。

実施例１１ アスピリン３００ｇ　、ヒドロキシプロピルセルロース
−Ｈ８０ｇ、及びステアリン酸４０　ｇを実施例３と同
様の方法で造粒し、これを０号カプセルに４２０−ｇず
つ充填して次いで流動層造粒乾燥機に入れて吸気温度８
０℃で１５分間加熱流動させたのちヒーターを切り、室
温の空気で放冷して、アンビリン３ＱＯｍｇ含有のカプ
セルを得た。

実施例１２ アズレンスルホン酸ナトリウム１２ｇ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース−Ｍ１８６ｇ、及ヒステアリン酸２８２
ｇを実施例５と同様の方法で造粒し、これを３号カプセ
ルに１６０ｍｇずつ充填して次いで流動層造粒乾燥機に
入れて吸気温度８０℃で１５分間加熱流動させたのちヒ
ーターを切り、室温の空気で放冷して、アズレンスルホ
ン酸４ｍｇ含有のカプセルを得た。

実施例１３ 酒石酸キフエンブロジル８０ｇ、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（メトローズ９０ＳＨ：信越化学製）１
８０ｇ、及びセチルアルコール１８０ｇを実施例４と同
様の方法で造粒し、これを２号カプセルに２２０５ｇず
つ充填して次いで流動層造粒乾燥機に入れて吸気温度６
５℃で１０分間加熱流動させたのちヒーターを切り、室
温の空気で放冷して、酒石酸キラエンプロジル４０＋＋
＋ｇ含有のカプセルを得た。

実施例１４ スルピリド１００ｇ　、ヒドロキシプロピルセルロース
−Ｈ１３０ｇ　、及び税臭晒ミツロウ７０ｇを実施例３
と同様の方法で造粒し、これを１号カプセルに３００５
ｇずつ充填して次いで流動層造粒乾燥機に入れて吸気温
度７５℃で１５分間加熱流動させたのちヒーターを切り
、室温の空気で放冷して、スルピリド１００ａ＋ｇ含有
のカプセルを得た。

実施例１５ 乾燥水酸化アルミゲル３００ｇ　、ヒドロキシプロピル
セルロース−〇　６０ｇ、及び硬化ヒマシ油９０ｇを実
施例３と同様の方法で造粒し、これを０号カプセルに４
５０ｍｇずつ充填して次いで流動層造粒乾燥機に入れて
吸気温度１００℃で１５分間加熱流動させたのちヒータ
ーを切り、室温の空気で放冷して、乾燥水酸化アルミゲ
ル３００ａｅｇ含有のカプセルを得た。

実施例１６ 酪酸リボフラビン６０ｇ、α−アミロペクチン１５０ｇ
　、及びステアリン酸３００ｇを実施例５と同様の方法
で造粒し、これを３号カプセルに１７０＋ｇずつ充填し
て次いで流動層造粒乾燥機に入れて吸気温度８０℃で１
５分間加熱流動させたのちヒーターを切り、室温の空気
で放冷して、酪酸リボフラビン２０ｍｇ含有のカプセル
を得た。

本発明に係る医薬品製剤の優れた特性は、以下の試験に
よって確認することができる。

以下の試験における対照としては、既に浮遊性カプセル
（フローティングカプセル）として西独において市販さ
れている、ジアゼパムを生薬とするバルレリーゼ（Ｖａ
ｌｒｅｌｅａｓｅ　（登録商標）　　Ｒｏｃｈｅ）を選
んだ。

試験１　浮力の測定 微少荷重変換器（ＵＴ−１００ＧＲ：　５ｈｉｎｋｏｈ
　ミネベア製）を利用し、これにカプセルを固定するア
タッチメントを取りつけてカプセルを装着したのち、こ
れを水ナトリウムかに沈めるのに要する力を電気的に測
定した。

試験２　振盪に対する強度及び各時点における浮力の測
定 ２００ｍ１の分−液ロートに日本薬局方（弟子改正）第
１液１００＊１を入れ、この中に各サンプルを投入し、
Ｋｌｌシェーカー（Ｍｏｄｅｌ　Ｖ、Ｓ、振幅５ｃｍ、
振盪回数３００回／分）の条件で６時間振盪し、１時間
毎にサンプリングして形状の観察及び浮力を測定した。

試験ｌ及び試験２の結果を第１表に示す。

（以下次頁） 第１表 対照はＶａｌｒｅｌｅａｓｅ　Ｃａｐ　ｅ振盪時間の単
位は、時間。原型とは、カプセル形を意味する。浮力の
単位は、ｍｇ　。

第１表に示すように本発明の製剤は実施例１〜３の場合
、約１６０〜１８抛ｇの浮力を有し、また振盪に対して
も極めて強く、６時間経過後もカプセル形の形状を保つ
。一方、対照品では、１時間の振盪で完全に崩壊した。

このように本発明の製剤は、振盪及び攪拌にたて強く、
胃中での爆勤運動に対しても強い抵抗力を有することが
明白である。

試験３　崩壊試験 日本薬局方（弟子改正）の崩壊試験法に準じ筒中にディ
スクを入れ各サンプルの崩壊試験を行った。その結果、
対照（ＶａｌｒｅｌｅａｓｅＣａｐ　）のカプセルが僅
か１０分で崩壊したのに対して、本発明の製剤は、実施
例１、実施例２、実施例３、及び実施例４のそれぞれの
製剤でいずれも２４０分まで崩壊せず、試験２の結果を
裏付けた。

試験４　溶出試験 日本薬局方（弟子改正）溶出試験法第２法（パドル法）
に従い、第１液中でサンプルをシンカーにより沈め、パ
ドル回転数１１００ｒｐで攪拌を行い、各成分の溶出率
を測定した。

サンプル中、セファレキシンは２６０ｎａ＋、アスピリ
ンは２２９ｎｍ、テオフィリンは２Ｂ０ｎｍにおける吸
光度を測定し、また塩酸ジフェニドールは各時間毎にサ
ンプリングして高速液体クロマトグラフィーで測定した
。結果を第１図乃至第４図に示す。

本発明の製剤は、いずれも薬物を緩やかに放出し優れた
徐放効果を示すことが明らかである。

以上の結果から、本発明の製剤が経口投与された場合に
、胃液上に浮遊し、胃の攪拌運動、螺動運動に抗して破
壊されない強度を有しかつ胃中に薬物を徐々に放出する
ことが明白である。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第４図は、本発明に係る製剤の溶出試験の結
果を示す。 第１図において、・は実施例１の製剤を、■は実施例２
の製剤を、またムは実施例３の製剤を、それぞれ示す、
縦軸は塩酸ジフエニドール溶出率（％）を、横軸は時間
（分）を、それぞれ表わす。 第２図は実施例４の製剤を示す。縦軸はテオフィリン溶
出率（％）を、横軸は時間（分）を、それぞれ表わす。 第３図は実施例６の製剤を示す。縦軸はセファレキシン
溶出率（％）を、横軸は時間（分）を、それぞれ表わす
。 第４図は実施例１１の製剤を示す。縦軸はアスピリン溶
出率（％）を、横軸は時間（分）を、それぞれ表わす。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）水中においてゲルを形成する物質、（ｂ）
   常温で固体を呈する油脂、及び（ｃ）薬物、の（ａ）と
   （ｂ）と（ｃ）の三者を含み、かつ多くの閉じられた微
   細な空隙を内包することによって比重が１以下を示すこ
   とを特徴とする徐放性医薬品製剤。
2. （２）（ａ）が５０部〜９０部、（ｂ）が１０部〜５０
   部、（ｃ）が０．０１部〜４０部の割合で含まれる特許
   請求の範囲第１項記載の医薬品製剤。
3. （３）（ａ）がセルロース誘導体、デンプン誘導体、デ
   キストラン誘導体、多糖類、蛋白質、ポリペプタイド類
   、アクリル酸誘導体、又はビニル誘導体である特許請求
   の範囲第１項記載の医薬品製剤。
4. （４）（ｂ）が融点３０〜１００℃の油脂である特許請
   求の範囲第１項記載の医薬品製剤。
5. （５）（ｂ）が炭素数１１〜２７の脂肪酸類、炭素数１
   １〜２７の脂肪酸類のエステル誘導体、炭素数１５〜２
   ４のアルコール類、炭素数１５〜２４のアルコール類の
   エステル誘導体、炭素数１６〜４０の炭化水素、又はリ
   ン脂質である特許請求の範囲第１項記載の医薬品製剤。
6. （６）（ａ）水中においてゲルを形成する物質、（ｂ）
   常温で固体を呈する油脂、及び（ｃ）薬物、の三つを混
   合し、これを成形し若しくはゼラチンカプセルに充填し
   たのち又はそのまま、（ｂ）常温で固体を呈する油脂の
   融点以上に加熱し、次いで冷却することを特徴とする、
   比重が１よりも小さい徐放性医薬品製剤の製造方法。