JPS6330430A - アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬として有用な新規アズレン誘導体と、そ
の製造方法に関するものである。

（従来技術） 現在使用きれているアズレン誘導体として、は、アズレ
ンスルホン酸ソーダ塩があり、これは抗炎症剤、抗潰瘍
剤として有効であることが知られている。

本発明者は一連の新規なアズレン誘導体が、トロンボキ
サンシンセターゼ阻害剤として、優れた性質を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。

（発明の構成） 本発明に係る化合物は、一般式１： ［但し式中、Ｂは水素、カルボキシル基又は２−カルボ
キシビニル基を１．Ｒを及びＲ１は、夫々水素又は低級
アルキル基を、Ｒ８は水素又は低級アルキル才キシ基を
、Ａは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、カル
ボキシアルキル基又は−ＣＨ，−５−Ｄ（Ｄは低級アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、カルボ
キシアルキル基又はピロリジノアルキル基〉を夫々表わ
す。以下同じ。コで示されるアズレン誘導体であって、
上記において低級アルキル基とは炭素数が１〜６個の分
岐枝を有することあるアルキル基を、低級アルキルオキ
シ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等を
、又、低級アルケニル基、低級アルキニル基とは、炭素
数が１〜６のものを意味する。更にカルボキシアルキル
基とは、炭素数が２〜６のカルボキシアルキル基を意味
し、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基
、カルボキシペンチル基などである。又、ピロリジノア
ルキル基としては、例えば、ピロリジノエチル基などが
挙げられる。

一般式（Ｉ）に含まれる化合物を以下に例示する。

（１）　　１−（カルボキシルビニル）−３−メチルア
ズしン　　　　　　　　　　　　　　　　　（化合物１
）（２）　　１−（２−カルボキシルビニルレン　　　
　　　　　　　　　　　　　く化合物２）＜３）　　１
−（２−カルボキシルビニル〉−３−プロピルアズレン
　　　　　　　　　　　　　　　（化合物３）（４）　
　１−（２−カルボキシルビニルレン　　　　　　　　
　　　　　　　　く化合物４〉（５）　　１−（２−カ
ルボキシルビニル）−３−ペンチルアズレン　　　　　
　　　　　　　　　　（化合物５）（６）　　１−（２
−カルボキシルビニル）−３−へキシルアズレン　　　
　　　　　　　　　　　　（化合物６〉（７）　　１−
＜２−カルボキシルビニル）−３−（２．　５−ジメチ
ル−４−へキセニル）アズレン　　　　　　（化合物７
）（８）　　１−（２−カルボキシルビニル）−３−メ
チル−７−イツブロビルアズレン　　　　　　　　（化
合物８〉（９）　　１−＜２−カルボキシルビニル）−
３−エチル−７−イツブロビルアズレン　　　　　　　
　（化合物９）（１０）　　１−（２−カルボキシルビ
ニル〉−３−プロピル−７−イツブロビルアズレン　　
　　　　　（化合物１０）（１１）　　１−＜２−カル
ボキシルビニル）−３−ブチル−７−イツブロピルアズ
レン　　　　　　　　（化合物１１）（１２）　　１−
（２−カルボキシルビニル）−３−ベンチルー７−イツ
ブロビルアズレン　　　　　　　（化合物１２）（１３
）　　１−＜２−カルボキシルビニル）−３−ヘキシル
−７−イツブロビルアズレン　　　　　　　＜化合物１
３）＜１４）　　１−（２−カルボキシルビニルトキシ
−７−イツブロビルアズレン　　（化合物１４）（１５
）　　１−（２−カルボキシルビニル）−３−（２−（
エチルチオ））エチルアズレン　　　　　　　（化合物
１５）（１６）　　１−（２−カルボキシルビニルツブ
ロビルアズレン　　　　　　　　（化合物１６）（１７
）　　１−＜２−カルボキシルビニル〉−３−プロピル
−６−イツプロビルアズレン　　　　　　　（化合物１
７）（１８）　　１−（２−カルボキシルビニル）−３
−ブチル−６−イツブロビルアズレン　　　　　　　　
（化合物１８）（１９）　　１−（２−カルボキシルビ
ニル）−３−（２．　５−ジメチル−４−へキセニル）
−６−イツブロビルアズレン（化合物１９） （２０）　　１−カルボキシ−３−（２−（プロピニル
チオ）エチル）アズレン　　　　　　　　　　　　（化
合物２０）（２１）　　１−カルボキシ−３−（２−（
ピロリジノエチルチオ）エチル）アズレン　　　　　　
　　（化合物２１）（２２）　　１−カルボキシ−３−
（２−（３−ブチニルチオ）エチル）アズレン　　　　
　　　　　　　　（化合物２２〉（２３）　　１−カル
ボキシ−３−（２−（４−　トランスへキセニルチオ）
エチル）アズレン　　　　　　（化合物２３）（２４）
　　１−カルボキシ−３−（２−（３−シスヘキセニル
チオ）エチル）アズレン　　　　　　　　（化合物２４
）（２５）　　１−カルボキシ−３−（２−（イソプロ
ピルチオ）エチル）アズレン　　　　　　　　　　　（
化合物２５）（２６）　　１−カルボキシ−３−（２−
（カルボキシエチルチ才）エチル）アズレン　　　　　
　　　（化合物２６）（２７）　　１−カルボキシ−３
−（２−（イソブチルチオ）エチル）アズレン　　　　
　　　　　　　　（化合物２７）（２８）　　１−カル
ボキシ−３−（２−（エチルチオ）エチル）アズレン　
　　　　　　　　　　　　（化合物２８）（２９）　　
１−カルボキシ−３−（２−（２−プロペニルチオ）エ
チル）アズレン　　　　　　　　　　　（化合物２９）
（３０）　　１−＜５−カルボキシペンチル）アズレン
（化合物３０） （３１）　　１−（２−カルボキシエチル）アズレン（
化合物３１） （３２）　　ｔ−（２−カルボキシエチル）−５−イソ
プロピルアズレン　　　　　　　　　　　　　（化合物
３２）一般式（Ｉ）において、Ｂが−Ｃ）ｌ＝ｃＨ−Ｃ
ＯＯＨである化合物の製造は以下の経路により製造され
る。

（菖） （璽） （Ｉ’１ｌ） （Ｖ） （Ａ、　Ｒ，は前記に同じ）で表わし％　Ｒｌｘ　Ｒ１
は前記に同じ、］− 上記反応において、一般式Ｉｔ−一般式■の反応は、安
並等の方法（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　
ｐ、５７９”５８２、凹）による２Ｈ−シクロへブタ［
ｂコツラン−２−オン類とエナミンとの反応である。一
般式■の化合物を加熱下に無水燐酸中での脱炭酸によっ
て得られる一般式■の化合物を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中でオキシ塩化燐から得られるピルスマイヤ錯
体による、いわゆるビルスマイヤー反応に付すことによ
り、一般式Ｖの化合物が得られる。一般式Ｖ→一般式■
の反応は、主成分としてトランス体が得られることが知
られている（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅ　−ａｃｔｉｏｎｓ
　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓｅ　Ｉｎｃ、　
Ｖｏｌｕｍｅ　１５）＊この反応は、一般式■の化合物
を塩基の存在下に無溶媒或いは溶媒中でマロン酸と縮合
、脱炭酸、脱水を同時に行なうもので、塩基としてピリ
ジン、ピリミジン等が用いられ、同時に用いることもで
きる。又塩基自身を溶媒として用いてもよい、溶媒とし
ては、エタノール、ベンゼン、トルエン、ジオキサン等
を用いることができ、加熱還流することが好ましい。

一般式■において、Ｂが−Ｃｏｏｌの化合物は、上記一
般式■→一般式■の反応により得られる化合物じ）の場
合の化合物は、以下の方法により得られる。

Ｉ Ｃ璽゛） （Ｗ） （■） （■） ＣＩｌ＋） （Ｘ） 上記反応で、式■′の化合物は、一般式■の化Ｒ′ の化合物について、ベンジル保護を除くことによって得
られる。脱保護剤としては、各種ルイス酸、即ちＢＦ、
、５ｎＣＦ！ｔ、工ｉｃｆ　４．　Ａｆｆｉ　Ｃｌ３　
ｓ、等を用いることができるが、ｐｌ　ｃｌ　ｓを等モ
ル以上用いることが望ましい。溶媒反応に影唇を及ぼさ
ない不活性なベンゼン、トルエン、アニソール等を用い
ることができる。反応は００〜室温で進行する。

一般式■″→−→一般式る反応は、一般式■′の化合物
に脱離基を導入した後、チオ酢酸と反応きせるものであ
って、脱離基としては、トシル基（Ｔｓ）、メシル基が
好ましい。脱離基の導入は、ピリジン中、トシルクロラ
イド又はメシルクロライドを用いることにより、室温で
十分に進行する。

チオ酢酸との反応はＮａＨ等の塩基を必要とし、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で容易に進行する
（Ｋ、Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｏｕ　ｅｔ、’ａ１．　Ｊ、Ａ
、Ｃ，Ｓ、　１９８１．１０３゜３４７２〜３４８０）
、一般式■→一般式■の反応は、一般式■の側鎖のアセ
チル保護を塩基の存在下で除いた後、Ｄ−Ｘと反応きせ
るもので、Ｄは前記と同じであるが、より具体的に例示
すれば、エチル基、２−メチルブロピル基、シス−３−
ヘキシル基、トランス−４−へブテニル基、ピロリジノ
エチル基、カルボヒドロキシメチル基、プロパギル基、
３−ブチン基等であり、又Ｘはクロル基、ブロム基、ト
シル基、メシル基等である。脱アセチル反応において用
いられる塩基は、例えばＮａｐ、　Ｃ）ＩｓＯＮａ等で
ある。

得られる一般式■の化合物は、単離することなく、次工
程のＸ−Ｄとの反応に付されるのが好ましい。

この場合の溶媒はＣＨ３０）１．　Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等が使用できる。これら両者を混合して用い
てもよい０反応温度は０°〜室温で１時間〜２時間で反
応は完結する。一般式ＩＸ−一般式Ｘの反応は、含水ア
ルコール中で等モル以上の塩基で処理することにより行
なわれる。使用する塩基としては、ＮａＯＨ，Ｎａ、Ｃ
Ｏ，等の無機塩が好ましく、反応温度は室温でもよく、
又、加熱還流を行なってもよい。

反応は数時間で完結する。更に一般式Ｉにおいて、Ｂが
Ｈである化合物は前記一般式■の化合物の製法によって
与えられるが、そのうち、Ｒ″がカルボキシアルキル基
である場合の化合物については、−１セ （■”） Ｋコ （Ｘｌ） （Ｘｌ＋） 数を表わす、） 上記反応において一般式■”−一般式ＸＩの反応は、前
記一般式■→一般式■の場合と同様であり、一般式Ｘ工
→一般式Ｘ■の反応は、塩化メチレン等本反応に不活性
な溶媒中で、等モル以上の四臭化炭素とトリフェニルフ
ォスフインと反応させることにより行なわれる。反応温
度はＯ°〜室温で進行するが低温（０°Ｃ〜５°Ｃ）で
行なうことが好ましい。

又一般式ＸＸ→一般式Ｘ■の反応は、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の
本反応に不活性な溶媒中で、Ｎａ金属、Ｎａ）Ｉ、　Ｎ
ａ０ＣＨｓなどの存在下でマロン酸ジエチルと縮合きせ
、得られた縮合物を溶媒中で塩基と加熱することにより
脱炭酸するものである。この場合の溶媒としてはエタノ
ール、メタノール等が使用でき、又塩基としては、Ｎａ
ＯＨ，ＫＯＨ，ＣＨ，ＯＮａ等が挙げられる。塩基は等
モルから１．５倍モル使用が好ましく、通常加熱還流下
に８〜１０時間で反応は完結する。

本発明に係る化合物は、後記するように、顕著なトロン
ボキサンシンセターゼ阻害作用を有し、血栓症、心、脳
硬泰症等の治療にその有効性が期待きれる。本願化合物
をトロンボキサンシンセターゼ阻害剤として用いる場合
、投与方法は経口及び非経口のいずれにおいても可能で
、成人−人当り一日１５ｍｇ〜１００ｍｇの投与により
、所期の効果が得られるものである。

以下に薬理試験例及び製造実施例を掲げる。

（トロンボキサンシンセターゼ阻害作用）日本内色種雄
性ウサギ（３，０−３，６ｋｇ　Ｂ、　Ｗ、　）をエー
テル麻酔下に頚動脈より採血し、３．８ｚクエン酸ナト
リウム：血液（１：９）に混合し、血小板をＱ、　Ｖ、
　Ｒ。

Ｂｏｒｎ（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　１６２．６７（’６
２））の方法で採取し、トロンボキサンシンセターゼ阻
害作用は’ｒ、　Ｈｉｄａｋａ（Ｊａｐａｎ、　Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍｃｏｌ、　３８．２６７（’８５））の方法に
より、超音波処理した４００μｇの蛋白を０．１７ｍ　
ｌに含む血小板〈酵素）液と被験薬を溶解した液１０μ
２と４０ｍＭ　ＡＴＰ液１０μ！と２０ｍＭダルタチオ
ン１０μ！を３７℃で７分ブレインキュベートした後、
この反応液に２０μＣｉ／ｍｊ！　［１−目Ｃ］アラキ
ドン酸５μ夕を加え、３７℃で７分インキュベートした
後、エーテル：　ＭｅＯＨ：０．２Ｍクエン酸（３０：
４：１）を３００μ！加え反応を停止した後、トロンボ
キサンＢ２の量を測定した。

（実施例１） １−（２−カルボキシルビニル）−３−メチルアズレン
（化合物１） （１）１−カルボキシメチル− ３−メトキシカルボニル−２Ｈ−シクロへブタ［ｂコツ
ラン−２−オン１０ｇとエタノール３０ｍ！を加えプロ
ピオンアルデヒドｇ．　ｓｇ，モルホリン１２．８ｇを
加えた後、６時間還流する。濃縮後、ベンゼン抽出し、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（溶
出液＝ベンゼン）。収量９．５１ｇ。融点６９〜７０°
Ｃ■１ーメチルアズレン １−メチル−３−メトキシカルボニルアズレン９．６ｇ
１０ｏｚ燐酸９０ｍｌを加え、９５〜１００℃で加熱す
る。約１５分間、水２００ｍｊ２にあけベンゼンで抽出
し、ベンゼン層を飽和食塩水で洗い、脱水濃縮し、溶媒
を留去した後シリカゲルクロマトグラフィーで精製すし
く溶出液：ｎ−ヘキサン）、青色液体の目的物６．０ｇ
を得る。

１、Ｒ．（ｃｍ−’）３０５０．　２９５０．　１５９
０，　１４００．　１３００．　１２１００）１−ホル
ミル−３−メチルアズレンジメチルホルムアミド６ｍｌ
にオキシ塩化リン６ｍｌを入れ０℃で攪拌下、１−メチ
ル−アズレン６ｇを加える。約３０分間攪拌後、水１５
０ｍ，ｌ：にあけ１０％水酸化ナトリウムでアルカリ性
にした後、ベンゼンで抽出し、ベンゼンを濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィーで精製する（溶出液＝ベンゼ
ン）。目的物１．８ｇが得られる。融点６９〜７１°Ｃ
１、Ｒ．（ｃｍ−’）１６００，　１５４０．　１５０
０Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）　１７０（Ｍ”） （→１−（２−カルボキシルビニル （化合物１） トルエン５０ｍｊ！の中に１−ホルミル−３−メチル−
アズレン１．２ｇ，マロン酸１．４ｇ，　　ピリジン５
ｍｊ：、ピペラジン０．　０５ｇを加えた後８時間還流
する。濃縮後、１０ＸＮａＯＨで抽出し、ＣＨＣｊ！ｓ
で２回はど洗い、濃塩酸で酸性にする。生じた結晶を濾
過し、乾燥する。

エタノールで再結晶を行なう。目的物０．　５６ｇが得
られる。融点１８６〜１８８℃ Ｍ．Ｓ．（ｍ／ｅ）　２１２（Ｍ”） １、Ｒ．（ｃｍ−”）　２９２６．　２５５０．　１６
７０．　１６００．　１４２０（実施例２〜１９）（化
合物２〜１９の製造）実施例１と同様にして以下の化合
物を得る。

（実施例２０） １−力ルボキシ−３−（２−（プロピニルチオ）エチル
）アズレン（化合物２０） （１）１−カルボキシメチル−３−（２−ヒドロキシエ
チル）アズレン １−カルボキシメチル−３−（２−ベンジルオキシエチ
ル）アズレン２６．３ｇをアニソール５ｏｏｎ　ｌに溶
解し、水冷攪拌下に塩化アルミニウム１４．３ｇを加え
室温にて１時間攪拌した。氷水５００ｍ　ｌにあけベン
ゼンで抽出し、乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製しく溶出液＝ベンゼン）１
９ｇの青紫色オイルを得た。

Ｍ”（ｍ／ｅ）２３０（Ｍ”） １、Ｒ，（Ｃａ１１−’）２９５０．　１７５０．　１
６００（り１−力ルボキシメチル−３−（２−１−シロ
キシエチル）アズレン １−力ルボキシメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）
アズレン１．９ｇをピリジンＳＯｍ　ｆｌに溶ｍし、室
温攪拌下にＰ−トルエンスルホニルクロライド３．９３
ｇヲ加え一夜攪拌した。エーテルを加え、水、５ｚ塩酸
、飽和食塩水で洗い、エーテル層を乾燥し、濃縮し、濃
紫色オイルの粗生成物２．５ｇを得た。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　３８３（Ｍ”−１＞（３）　１−
メトキシカルボニル−３−（２−アセチルチオエチル）
アズレン 窒素気流下ＤＭＦ５ｍ　ｌに水素化ナトリウム（６０Ｘ
）４００ｍｇを加え水冷攪拌下にチオ酢酸７６０ｍｇを
加えた。完全に溶が後１−力ルボキシメチル−３−（２
−トシロキシエチル）アズレン３３０ｍｇを加え室温で
１．５時間攪拌した。エーテルを加え水、飽和食塩水で
洗い、乾燥し、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーにて精製した。２２７ｍｇの紫色固体を
得た。

１、Ｒ，（Ｃｍ””）１６７７、１４５２．１４１６．
１３８０．１２２１Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　　２８９（Ｍ
”＋１）（４）１−メトキシカルボニル−３−（２−（
プロピニルチオ）エチル）アズレン 窒素気流下メタノール２０ｍ　１２に水素化ナトリウム
（６０％＞２３８ｍｇを加え、次いで１−メトキシカル
ボニル−３−（２−アセチルチオエチル）アズレン１．
０ｇを加え室温で３０分攪拌した後、プロパルギルプロ
ミド２７１ｍｇを加え室温にて２時間攪拌した。メタノ
ールで留去し、エーテルを加え、水、ＩＯＸ水酸化ナト
リウム、飽和食塩水で洗い、乾燥、溶媒留去した後、シ
リカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶出液＝ベンゼ
ン）２００ｍｇの紫色オイルを得る。

１、Ｒ，（ｃｍ−’）　　３２８６．　　２９３８．　
　１６８６．　　１４４３（９１−カルボキシ−３−（
２−（プロピニルチオ）エチル）アズレン（化合物２０
） １−メトキシカルボニル−３−（２−（プロピニル−Ｆ
−才）エチル）アズレン２００ｍｇをエタノール１０ｍ
１２に溶がし、水酸化カリウム４８６ｍｇ、水１ｍｆを
加え加熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、エーテル
で洗浄し、水層をＨＣｌで酸性としてエーテル抽出を行
なう。水で洗い、次に飽和食塩水で洗い、乾燥後、溶媒
留去する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製しく溶
出液＝ベンゼン）、目的物として７００ｍｇの紫色固体
を得る。融点１４３〜１４５°Ｃ１、Ｒ，（ｃｍ−１）
　２９０８．１６４１Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｅ）２７０（
Ｍ”）（実施例２１） 実施例２０と同様にして以下の化合物を得る。

（実施例２２） １−カルボキシ−３−（２−（３−ブチニルチオ）エチ
ル）アズレン（化合物２２〉 （１）１−メトキシカルボニル−３−（２−（ブチニル
チオ〉エチル）アズレン 窒素気流下メタノール２０ｍ１に水素化ナトリウム（６
０％）６６ｍｇを溶解し、次に１−ブチン−４−オール
トシレート４５０ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍ２
に溶がした溶液を加えた。室温で８時間攪拌し水を１０
ｍ１加えエーテルで抽出した。エーテル層を水、５２塩
酸、飽和食塩水で洗い、濃縮しシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製する（溶出液＝ベンゼン）。

青色の液体２３０ｍｇを得る。

１、Ｒ，（ａｍ−’）　３２９０．１６８５Ｍ、５．（
ｍ／ｅ）　２９８（Ｍ”） ■１−力ルボキシー３−（２−（３−ブチニルチオ）エ
チル）アズレン（化合物２２） １−メトキシカルボニル−３−（２−（３−ブチニルチ
オ）エチル）アズレン２１０ｍｇ、水酸化カリウム４６
５ｍｇ、水１０ｍ１．　Ｅｔｏｕ２０ｍｊ：を入れ加熱
還流を４時間行なう、濃縮し、水５０ｍｊ！を加えエー
テルで抽出する。エーテル層を水洗し、飽和食塩水で洗
い、脱水し濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで
精製する（溶出液：、ベンゼン）。結晶の目的物１２０
ｍｇを得る。融点１３７〜１３９℃ １、Ｒ，（ａｍす’）　３４４８．３２ｇ６．１６６２
．１４４３．１２４８Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）２８４（Ｍ”
） （実施例２３〜２７）（化合物２３〜２７の製造）実施
例２２と同様にして以下の化合物を得る。

（実施例２８〉 １−カルボキシ−３−（２−（エチルチオ）エチル）ア
ズレン（化合物２８） （１）１−メトキシカルボニル−３−（ブロモエチル）
アズレン １−メトキシカルボニル− アズレン１．０ｇを２０ｍ２のジクロロメタンに溶かし
、氷水冷却子四臭化炭素２．　８５ｇとトリフェニルホ
スフィン２．　２５ｇを加え０°Ｃで１時間攪拌する。

反応液にｎ−ヘキサン５０ｍ　ｌを加え生じた不純物を
濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で
洗い、茫硝で乾燥する。濾過後、濃縮して紫色の液体１
．１ｇを得る。

１、Ｒ．（ａｍ−’）２９５０．　１６９０．　１５８
０．　１４５０．　１４２０Ｍ．Ｓ．　（ｍ／ｅ）２９
４（Ｍ”＋１）■１ーメトキシカルボニルー３−（２−
（エチルチオ）エチル）アズレン １−メトキシカルボニル−３−（ブロモエチル）アズレ
ン１．０ｇ，クロロホルム２０ｍｆｆｉ、トリエチルア
ミン１．６ｇ，エチルメルカプト１、Ｏｇを入れ室温で
３０分間、４０°Ｃで４時間攪拌する。濃縮し、ベンゼ
ンで抽出する。ベンゼン層を水洗、脱水し、濃縮して残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（溶出液
＝ベンゼン：ｎーヘキサン＝１０：１）。紫色の才イル
０．８１ｇを得る。

１．Ｒ，（ａｍ−’）２９５０．　　１６９０．　　１
４４０．　　１４２０．　　１２１０．　　１１４０Ｍ
、　Ｓ、　（ｍ／ｅ）２７４（Ｍ”）０）１−力ルポキ
シ−３−（２−（エチルチオ）エチル）アズレン（化合
物２８〉 １−メトキシカルボニル−３−（２−（エチルチオ）エ
チル）アズレン０．７ｇ、水酸化カリウム０．４３ｇ、
水５ｍ２、エタノール１０ｍ！を入れ４時間還流する。

水５０ｍ２にあけ、塩酸で酸性にしベンゼンで抽出する
。ベンゼン届を水洗、脱水し、濃縮する。シリカゲルク
ロマトグラフィーで精製するく溶出液：ベンゼン）。紫
色結晶の目的物０．４８ｇを得る。

融点１１８〜１２０℃ １、Ｒ，（ａｍ−’）２９５０．１６６０．１４６０．
１４４０．１２５０Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｅ）２６１　（
Ｍ”＋１　）（実施例２９）（化合物２９の製造） 実施例２８と同様にして以下の化合物を得る。

（実施例３０） １−（５−カルボキシペンチル）アズレン（化合物３０
）（１）　１−（４−ジェトキシカルボニル−ブチル）
アズレンＴ）ＩＦｌｏｍ、（水素化ナトリウム（６０ｊ
ｆ：）０．１２ｇを入し、０℃で攪拌し、そこへマロン
酸ジエチル０．４２ｇを加える。次に実施例４−０）と
同様な方法で得られた１−（４−ブロモブチル）アズレ
ンを類エル。４５〜５０℃で加温し１０時間攪拌する。

飽和塩化アンモニウムを加え、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を水洗、脱水し、濃縮する。シリカゲルクロマ
トグラフィーで精製する（溶出液＝酢酸エチル）。目的
物０、５４ｇを得る。

１、Ｒ，（ｃｍ−’＞２９９０．２９４０．１７５０．
１７４０．１６１０．１５８０Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　３
４２（Ｍ”） （２）１−（５−カルボキシペンチル）アズレン（化合
物３０）１−（４−ジェトキシカルボニル−ブチル）ア
ズレン０、５４ｇ、エタノール１０ｍ２、水酸化ナトリ
ウム０．６３ｇ、水１０ｍ２を入れ８時間還流する。濃
縮し、氷水にあけ１０２ＨＣｌで酸性にする。エーテル
抽出し、エーテル層を水洗、脱水、濃縮する。シリカゲ
ルクロマトグラブイ−で精製する（溶出液＝ベンゼン：
ＭｅＯＨ＝３：１）。青紫結晶の目的物０．２ｇを得る
。

融点１６６〜１６７℃ １、Ｒ，（ｃｍ−’）２９０８．１６９５．１５７５．
１３９５．１２９６．１２６６Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｅ）　２
４２（Ｍ”＋１）（実施例３１〜３２）（化合物３１〜
３２の製造）実施例３０と同様にして以下の化合物を得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｂは水素、カルボキシル基又は２−カルボ
   キシビニル基を、Ｒ＿１及びＲ＿３は、夫々水素又は低
   級アルキル基を、Ｒ＿２は水素又は低級アルキルオキシ
   基を、Ａは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、
   カルボキシアルキル基又は−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｄ（Ｄは低
   級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、
   カルボキシアルキル基又はピロリジノアルキル基）を夫
   々表わす。］ で示されるアズレン誘導体。 ２　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中Ｂは水素、カルボキシル基又は２−カルボ
   キシビニル基を、Ｒ＿１及びＲ＿３は、夫々水素又は低
   級アルキル基を、Ｒ＿２は水素又は低級アルキルオキシ
   基を、Ａは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、
   カルボキシアルキル基又は−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｄ（Ｄは低
   級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、
   カルボキシアルキル基又はピロリジノアルキル基）を夫
   々表わす。］ で示されるアズレン誘導体を有効成分として含有するト
   ロンボキサンシンセターゼ阻害剤。 ３　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ’は低級アルキル基、Ｒ＿１、Ｒ＿３は夫々
   水素又は低級アルキル基、Ｒ＿２は水素又は低級アルキ
   ルオキシ基を夫々表わす。以下この項において同じ。） で示される化合物に、一般式： Ｘ−Ｄ （式中、Ｘはハロゲン基、トシル基又はメシル基を、Ｄ
   は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
   基、カルボキシアルキル基又はピロリジノアルキル基を
   夫々表わす。） で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＤは前記に同じ。 ）で示されるアズレン誘導体の製造方法。 ４　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０〜５の数、Ｘはハロゲン基、Ｒ＿１及び
   Ｒ＿３は夫々Ｈ又は低級アルキル基、Ｒ＿２はＨ又は低
   級アルキルオキシ基を夫々表わす。以下この項において
   同じ。） で示される化合物とマロン酸エステルとを反応させて得
   られる化合物を脱炭酸することを特徴とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｍは前記に同じ。） で示されるアズレン誘導体の製造方法。 （５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３は、夫々水素又は低級アル
   キル基を、Ｒ＿２は水素又は低級アルキルオキシ基を、
   Ａは水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボ
   キシアルキル基又は−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｄ（Ｄは低級アル
   キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、カルボ
   キシアルキル基又はピロリジノアルキル基）を夫々表わ
   す。以下この項において同じ。］で示される化合物を、
   ビルスマイヤー反応に付すことにより得られる、一般式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＡは前記に同じ。 ）で示される化合物と、マロン酸とを塩基性触媒の存在
   下において反応させることを特徴とする、一般式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＡは前記に同じ。 ）で示されるアズレン誘導体の製造方法。