JPS6330465A - 環状化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の１　＼ 本発明は薬物の浸透性および透過性を増大させ、且つ生
体膜に対する刺激作用および全身的毒性が低い、安全性
の高い新規な環状化合物よりなるアザシクロアルカン誘
導体に関するものである。

詳細には、皮膚および粘膜等の生体膜に適用する薬物、
すなわち経皮および直腸、鼻２ロ腔、膣等の経粘膜投与
において薬物の浸透性もしくは透過性を高める吸収促進
剤の開発を目的としたものである。

また、本発明の化合物は薬物送達を促進する薬物として
医薬品のみならず、医薬部外品等の化粧品および農薬や
殺虫剤等にも利用可能なものである。

更に本発明の他の目的は、薬物の生体膜からの吸収の増
強作用を有すると共に、それ自身抗菌作用を有するアザ
シクロアルカン誘導体に関するものである。

（ＩＩ＋）従来の技術 アザシクロアルカン誘導体に関しては、従来、特開昭５
２−１０３５号公報、特開昭５６−４９３１６号公報、
特開昭５７−１４２９１８号公報、特開昭５８−２１０
０２６号公報、および特開昭５８−２１００６６号公報
等において報告されている。しかし、吸収促進作用を有
するこれらの公知化合物は、Ｎ位に対する置換基として
アルキル基、フェニル置換アルキル基および置換または
無置換のフェニル基を有する誘導体に関するもののみで
あり、本願発明の化合物については、全く開示もなけれ
ばそれを示唆する記載もない。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 近年、経皮吸収を目的とした製剤の開発について、その
関心は次第に高まりつつある。その理由は、経皮的に局
所性または全身性にその薬理作用を期待する薬物を投与
した場合、薬物の持続性を維持できること、薬物の吸収
速度の調節が容易であり投与過剰による副作用の防止が
可能なこと、経口投与等にみられるような肝臓による初
回通過効果による代謝の影響等が少なく薬物の有効利用
が可能であること、肝臓障害等を伴う薬物でも比較的安
全に投多できること等の利点を有するためである。しか
し、正常な皮膚は当然外界からの刺激に対する保護作用
を有するため、薬物の吸収・透過は比較的困難なものと
なっている。従って、薬物を軟膏、クリーム、ゲル、ロ
ーションまたは貼付剤の剤型で投与しても、目的とする
薬効を充分に発現するために必要な薬物量が容易に吸収
され難いのが現状である。

また、皮層以外の生体膜からの吸収経路、例えば経口、
直腸９口腔、鼻、舌下等の投与方法において、も薬物に
よってはそれに関わる生体膜を浸透もしくは透過し難く
、バイオアベイラビリティの低い薬物が数多く見られる
。従って、皮膚およびその他の生体膜に対する浸透・透
過・吸収を高め、実用的使用濃度において充分な薬理効
果を示し、且つそれ自身の局所毒性や全身毒性等が少な
い、有用性および安全性の高い吸収促進剤が望まれてい
る。

しかしながら、現在、公知の吸収促進剤は生体膜への浸
透・透過の低い薬物のバイオアベイラビリティを高める
には未だ充分でなく、また皮膚刺激や連続投与による組
織の変色や重篤な副作用を呈するものもあり、一般的な
適応や使用法が制限されるなど実用性に問題が残ってい
るのが現状である。

そこで本発明者らは、従来公知のジメチルスルホキシド
やアザシクロアルカン誘導体が有する吸収促進作用より
実用的濃度においてさらに優れた吸収促進活性を有し、
且つ安全性の高い化合物を開発するために鋭意研究を重
ねた結果、アミン結合を有するアルキル基をＮ位に置換
してなるアザシクロアルカン誘導体が、その目的に充分
適合し得ることを見い出し、本発明を完成したものであ
る。

本発明は下記一般式（１） （式中、Ｒは置換アミノ基、ｍは２〜７の整数、ｎは１
〜１５の整数を意味する）で表わされる環状化合物に関
するものである。

前記一般式（Ｉ）のＲの置換アミノ基について更に具体
的に説明すると、置換アミノ基とは、（イ）−Ｎｌ（−
Ｒ’　（式中Ｒ１は炭素数１乃至２０のアルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル。

ペンチル２ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル。

テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデ
シル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル等の直鎖
および分枝状アルキル基）〕、（ｒＪ）ｌ アルキル基を意味する。〕、または（ハ）ピロリジノ基
、ピペリジノ基１モルホリノ基、ピペラジノ基または−
ＮＮ−Ｒ３Ｃ式中、Ｒ３は低級アルキル基。

水酸基で置換された低級アルキル基、ベンジル基。

置換ベンジル基（例えば、置換基として低級アルキル基
、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、ニトロ基、アミノ基。

カルボキシル基待てはそのエステル体等〕等の環状アミ
ノ基、または（ニ）−ＮＨ−Ｒ’　Ｃ式中、Ｒ４はフェ
ニル基、置換フェニル基（例えば、置換基として低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、ニトロ基。

アミノ基等）または複素環基（例えば、ピリジル。

チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オ
キサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、ピラゾー
ル、ピラジン、ピラン、ピロール。

ピリダジン等）等を意味する。〕からなる置換アミノ基
を意味するものである。

本願発明の化合物は、以下に記載する方法、またはその
他の公知方法によっても収率よく製造することができる
。

以下、本発明の化合物の製造法を例示する。

製造法１ （式中、Ｍはアルカリ金属イオンを、Ｘはハロゲン原子
またはメシル基またはトシル基を、Ｒ’−ｍ、ｎは前記
と同じ意味を有する） アザシクロアルカン−２−オンとアルカリ触媒、例えば
ナトリウムフルコラートあるいは水素化ナトリウム等、
または相間移動触媒、例えば硫酸テトラブチルアンモニ
ウム等の存在下、反応に関与しない溶媒中（例えば、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、
エタノール、ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシド等）０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃
で０．５〜２０時間程、窒素雰囲気下または非存在下で
処理することにより（ＩＩ）を生成させ、これに過剰モ
ルのジハロゲノアルキル類を加えて（Ｉ［Ｉ）を合成す
る。更に得られた（Ｉ［Ｉ）とアミン類を通常公知の脱
ハロゲン化剤（例えば、１．５−ジアザビシクロ（４，
３，０）ネンー５　（ＤＢＮ）　、１．８−ジアザビシ
クロ（５，４，Ｏ）ウンデセン−７（ＤＢＵ）等）存在
下、反応に関与しない不活性溶媒中（例えばベンゼン、
トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムア□　　ミド、あるいはジメチルス
ルホキシド等）０〜３００℃、好ましくは０〜１００℃
で０．５〜３日間程窒素雰囲気下または非存在下で処理
することにより目的化合物（１）を得ることができる。

製造法２ 脱ハロゲン化剤 アミン類　　十　　Ｘ（ＣＨｚ）ｎＸ　　　　　　　　
　　　　　　　　□（式中、Ｍはアルカリ金属イオンを
、Ｘはハロゲン原子またはメシル基またはトシル基を、
ＲＳｍ　％ｎは前記と同じ意味を有する） 脱ハロゲン化剤と過剰モルのジハロゲノアルキル類およ
び反応に関与しない溶媒（例えばベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドあるいはジ
メチルスルホキシド等）の混合物にアミン類を満月によ
り加え０〜１００℃で０．５〜３日間程反応させること
により（■）を合成する。更にアザシクロアルカン−２
−オンの金属塩と（ｒ’／）を反応に関与しない溶媒中
０〜３００℃、好ましくは０〜１５０℃にて２〜２４時
間程反応させることにより目的化合物（Ｉ）を得ること
ができる。

（ネ）作用 本発明の化合物アザシクロアルカン誘導体は、薬物に適
当量配合することにより、薬物の浸透性もしくは透過性
を顕著に高める作用を有するものである。

更に本発明の化合物の局所刺激性等は極めて弱く、また
急性毒性試験においては著しく低い毒性を有するもので
ある。

また、本発明の化合物はそれ自身抗菌作用を有するもの
である。

Ｋ）爽施拠 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、勿論
、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではな
い。

実施例１ ６０％の水素化ナトリウム０．８８　ｇおよび乾燥トル
エン２００ｍ１の混合物にアザシクロへブタン−２−オ
ン２．２６　ｇのトルエン溶液を滴加した。

満月終了後、１時間加熱還流して、１．４−ジブロモブ
タン１７．３　ｇを加え１８時間還流した。次いで不溶
物を濾過により除き、濾液を水洗・乾燥した後、溶媒を
留去した。蒸留により得られた油状物３．９２　ｇとｎ
−へブチルアミン１．８２ｇおよびベンゼン５０ｍ１の
混合物に１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
セン−７（ＤＢＵ）２．６４ｇのベンゼン溶液を滴加し
、その後室温で１日攪拌した。次いで反応終了液を水洗
・乾燥し、溶媒を減圧留去した。蒸留により無色の１−
（４−へブチルアミノブチル）アザシクロへブタン−２
−オン３、１６　ｇを得た。

ただし蒸留は、柴田化学器械工業−のガラスチューブオ
ーブンＧＴＯ−２５ＯＲ回転式を用いて行った。（以下
、カラム温度と表示する。）この物質の形状、カラム温
度および元素分析値は下記の通りであった。

形　　　状　　無色透明オイル カラム温度　　１２９〜１３３℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　Ｃ＋４３ＪｚＯ 理論値　Ｃニア２．２９　Ｈ：１２．１３　Ｎ：９．９
２実測値　Ｃニア２．１８　）１：１２．１０　Ｎ：９
．８５実施例２ ６０％の水素化ナトリウム０．８８　ｇおよび乾燥トル
エン２００ｍ１の混合物にアザシクロへブタン−２−オ
ン１．７０ｇのトルエン溶液を滴加した後１時間加熱還
流した。その後１．６−ジプロモヘキサン１９．５　ｇ
を加え更に１５時間加熱還流した。

次いで反応物を水洗・乾燥し溶媒を減圧留去した。

蒸留によって得られた油状物３．７６　ｇとイソブチル
アミン１．１１　ｇおよびベンゼン５０ｍ１の混合物に
、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−
７−（ＤＢＵ）２．５４ｇのベンゼン溶液を滴加し、そ
の後室温で１日攪拌した。次いで水洗・乾燥し、溶媒を
減圧留去した。蒸留により無色の１−　（６（２−メチ
ルプロピルアミノ）ヘキシル〕アザシクロペンクン−２
−オン２．０６　ｇを得た。

この物質の形状、カラム温度および元素分析値は下記の
通りであった。

形　　　状　　無色透明オイル カラム温度　　１１７〜１２１℃１０．２ｍｄｇ元素分
析値　　Ｃ＋ｓＨｔｍＮｚＯ 理論値　Ｃ：６９．９５　Ｈ：１１．７４　Ｎ：１１．
６５実測値　Ｃ：６９．９８　Ｈ：１１．６２　Ｎ：１
１．６４実施１例３ ｌ−（６−ブロモヘキシル）アザシクロペンタン−２−
オン４．９６　ｇとジエチルアミン１．４６　ｇおよび
ベンゼン１００＋＋＋１の混合物に、１．８−シア゛ザ
ビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデセン−７（ＤＢＵ）３、
３４　ｇのベンゼン溶液を滴加し、その後室温で１日攪
拌した。次いで反応終了液を水洗・乾燥し、溶媒を減圧
留去した。蒸留により無色の１−（６−ジニチルアミノ
ヘキシル）アザシクロペンクン−２−オン２．６２　ｇ
を得た。

この物質の形状、カラム温度および元素分析値は下記の
通りであった。

形　　　状　　無色透明オイル カラム温度　　１０８−１１３℃１０．２ｍｍＨｇ元素
分析値　　Ｃ＋ＪｚａＪＯ 理論値　Ｃ：６９．９５　Ｈ：１１．７４　Ｎ：１１．
６５実測値　Ｃ：６９．８９　Ｈ：１１．７１　Ｎ：１
１．６３実施例４〜１２ 実施例１〜３の方法に準じて、以下の化合物を合成した
。

本発明のアザシクロアルカン誘導体は、本発明者らによ
って初めて合成された新規構造を有する化合物である。

この化合物は薬物の生体膜の浸透性および透過性に対し
て顕著な増強作用を有し、且つ生体膜への局所刺激性、
全身毒性等は極めて弱く、高い安全性を有するものであ
る。

また、本発明の化合物を薬物とともに含有してなる組成
物は、皮膚、鼻、口腔、直腸、膣等の投与した局所部位
で薬理作用を期待する局所性薬剤、または全身作用を期
待する全身性薬剤いずれにも非常に有用なものである。

なお、本発明化合物とともに使用しうる薬物としては、
ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤、殺菌剤
、制癌剤、抗生物質、抗真菌剤、糖尿病治療剤、抗ヒス
タミン剤、抗喘息剤、利尿剤、局所麻酔剤、性ホルモン
剤、睡眠剤、筋弛緩剤、抗痙中剤、鎮静剤、抗不整脈剤
、抗高血圧剤、血管増強剤、狭心症治療剤、精神安定剤
、プロスタグランディン類、ビタミン類、酵素類、ペプ
チド・ホルモン類等である。

また、製剤形態としては、軟膏、ゲル、クリーム、エア
ゾール、リニメント、生薬、点眼、硬膏、パップおよび
口腔等の各製剤として使用しうるちのである。

更に殺虫剤、農薬、化粧品等にも配合することができる
。

以上詳述した如く、本発明の化合物は、吸収促進作用等
の効力、有用性および安全性に優れた特徴を有し、吸収
促進剤として医薬産業上非常に有用なものである。

特許出願人　　　久光製薬株式会社 代表者　中冨博隆 手続補正書０．え、 昭和６２年１０月１５日 昭和６１年　特許願第１７５３４６号 ４、補正命令の日付　　　　　自発 ５、補正の対象 （１）　　明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の
第７真上から第２行目の「待ては」とあるを、ｉまたは
ｊと訂正する。

（２）同書中、第１２頁上から第４行目のｒｌ、４−Ｊ
とあるを、’１．４−」と訂正ず。

（３）　　同書中、第１３真上から第８行目より第９行
目の「アザシクロへブタン−２−オン」とあるを、「ア
ザシクロペンタン−２−オンｊと訂正する。

（４）同書中、第１３頁上から第１０行目のｒｌ、６−
Ｊとあるを、’１．６−Ｊと訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ｒは置換アミノ基、ｍは￥２〜７の￥整数、ｎ
   は１〜１５の整数を意味する）で表わされる環状化合物
   。