JPS6330500A - 抗腫瘍白血球誘導材 - Google Patents
抗腫瘍白血球誘導材Info
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- JPS6330500A JPS6330500A JP61172882A JP17288286A JPS6330500A JP S6330500 A JPS6330500 A JP S6330500A JP 61172882 A JP61172882 A JP 61172882A JP 17288286 A JP17288286 A JP 17288286A JP S6330500 A JPS6330500 A JP S6330500A
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- Japan
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- cell
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- antibody
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、白血球を活性（ヒして抗腫瘍免疫細胞を誘導
する機能を持つ抗＠易免疫細胞誘導材に関する。
する機能を持つ抗＠易免疫細胞誘導材に関する。
（従来の技術）
周知のように、生体の悪性胛易に対する免疫監視機構を
荷う抗＠瘍免疫細胞としては、キラーＴ細胞、ＮＫ細胞
、活性ｆヒマクロファージ、に細胞等が重要な役割をは
たしていることが報告されている〔福沢正洋二医学のあ
ゆみ、１２６．４２０（’８３ ））、したがって、悪
性腫瘍に対する免疫学的療法としては、癌患者免疫細胞
（白血球）を活性比して、これらの抗帳賜免疫細胞を効
藁的に誘導活性比することが考えられる。しかしながら
５実際の癌患者体内においては、このような悪性腫瘍に
対する免疫監視機構の存在にもかかわらず腫瘍細胞が増
殖する。
荷う抗＠瘍免疫細胞としては、キラーＴ細胞、ＮＫ細胞
、活性ｆヒマクロファージ、に細胞等が重要な役割をは
たしていることが報告されている〔福沢正洋二医学のあ
ゆみ、１２６．４２０（’８３ ））、したがって、悪
性腫瘍に対する免疫学的療法としては、癌患者免疫細胞
（白血球）を活性比して、これらの抗帳賜免疫細胞を効
藁的に誘導活性比することが考えられる。しかしながら
５実際の癌患者体内においては、このような悪性腫瘍に
対する免疫監視機構の存在にもかかわらず腫瘍細胞が増
殖する。
その主要なメカニズムの一つとして、腫瘍細胞による免
疫抑制性細胞（サプレッサーＴ細胞、サプレッサーマク
ロファージ等）の誘導活性ｆヒが報告されている。（Ｓ
、 Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔａｌ ： Ｊ、Ｉｍｍｕｎ
ｏｉ。
疫抑制性細胞（サプレッサーＴ細胞、サプレッサーマク
ロファージ等）の誘導活性ｆヒが報告されている。（Ｓ
、 Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ｅｔａｌ ： Ｊ、Ｉｍｍｕｎ
ｏｉ。
１１６．７９１（’７６）Ｌかがる免疫抑制性細胞は、
腫瘍細胞を障害する機能を荷う種々の抗腫瘍免疫細胞の
誘導活性ｒヒを抑制し、ために腫瘍細胞の増殖を許し、
ますます腫瘍に対する免疫応答能の低下をまねくと考え
られる。１＼その他のメカニズムとして、腫瘍細胞によ
る免疫抑制性因子の産生により、腫瘍細胞に対する免疫
応答が抑制されている可能性も報告されてお’） ＣＪ
、Ａ、Ｒｏｔｈｅｔａｌ ： Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、
１２８ 、１９５５（’８２ ） −Ｉｌｌかかる免疫
抑制状態下にある癌患者体内に３いては、効率的な抗腫
瘍免疫細胞の誘導活性比は困難であると言わなければな
らなり０ し友がって、免疫抑制のない抗腫瘍免疫細胞誘導活性１
ヒに最適な条件を体外に設定し、癌患者から取シ田し之
白血球を刺激活性比して１強力な抗腫瘍免疫細胞を誘導
し、これを元の癌患者にもどすことによって癌を治療し
ようとする方法は、効果の高い新しい癌免疫療法となる
可能性を有すると考えられる。
腫瘍細胞を障害する機能を荷う種々の抗腫瘍免疫細胞の
誘導活性ｒヒを抑制し、ために腫瘍細胞の増殖を許し、
ますます腫瘍に対する免疫応答能の低下をまねくと考え
られる。１＼その他のメカニズムとして、腫瘍細胞によ
る免疫抑制性因子の産生により、腫瘍細胞に対する免疫
応答が抑制されている可能性も報告されてお’） ＣＪ
、Ａ、Ｒｏｔｈｅｔａｌ ： Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、
１２８ 、１９５５（’８２ ） −Ｉｌｌかかる免疫
抑制状態下にある癌患者体内に３いては、効率的な抗腫
瘍免疫細胞の誘導活性比は困難であると言わなければな
らなり０ し友がって、免疫抑制のない抗腫瘍免疫細胞誘導活性１
ヒに最適な条件を体外に設定し、癌患者から取シ田し之
白血球を刺激活性比して１強力な抗腫瘍免疫細胞を誘導
し、これを元の癌患者にもどすことによって癌を治療し
ようとする方法は、効果の高い新しい癌免疫療法となる
可能性を有すると考えられる。
（発明が解決しようとする問題点）
体外に取シ出した白血球を刺激活性比して抗腫瘍免疫細
胞を誘導活性化し、これを担癌生体に投与して癌全治僚
しようとする試みは、現在活発に研究が行なわれている
が、白血球の刺激活性比に担癌生体よう抽出し之嘘易細
胞を用いてお夛、非常に操作が煩雑である。
胞を誘導活性化し、これを担癌生体に投与して癌全治僚
しようとする試みは、現在活発に研究が行なわれている
が、白血球の刺激活性比に担癌生体よう抽出し之嘘易細
胞を用いてお夛、非常に操作が煩雑である。
（問題点を解決するための手段）
本発明者らは、前記の問題点を解決するために鋭意研究
し次結果、抗腫易免疫担当細胞であるキラーで細胞、ヘ
ルパーＴ細胞、ＮＫ細胞、 Ｋ、ＩＩＢ胞。
し次結果、抗腫易免疫担当細胞であるキラーで細胞、ヘ
ルパーＴ細胞、ＮＫ細胞、 Ｋ、ＩＩＢ胞。
単球、マクロファージの表面上に存在する抗原ま之はレ
セプターに対する抗体を共有結合で不溶性担体に結合さ
せた誘導材を、ヒト末梢血白血球に接触させ九ところ、
驚くべきことに、極めて強力な＠易障害性細胞が誘導さ
れることを見出し１本発明を完成するに至つ友。
セプターに対する抗体を共有結合で不溶性担体に結合さ
せた誘導材を、ヒト末梢血白血球に接触させ九ところ、
驚くべきことに、極めて強力な＠易障害性細胞が誘導さ
れることを見出し１本発明を完成するに至つ友。
すなわち１本発明は、抗＠貴免疫担当細胞であるキラー
で細胞、ヘルパーＴ細胞、ＮＫ細胞、に細胞、単球、マ
クロファージの表面上に存在する抗原まｔはレセプター
に対する抗体全単独あるいは２徨以上、不溶性担体の表
面に有することを特徴とする抗腫瘍白血球誘導材に係る
。
で細胞、ヘルパーＴ細胞、ＮＫ細胞、に細胞、単球、マ
クロファージの表面上に存在する抗原まｔはレセプター
に対する抗体全単独あるいは２徨以上、不溶性担体の表
面に有することを特徴とする抗腫瘍白血球誘導材に係る
。
本発明における不溶性担体の表面とは、細胞すなわち白
血球と接触用能な面を指す。
血球と接触用能な面を指す。
本発明における白血球とは、血液細胞のうち赤血球およ
び血小板を除いた。いわゆる白血球全指すが、この白血
球よシ顆粒球あるｂはＢ細胞を除去し次細胞分画も。本
発明における白血球の概念に含まれる。本発明において
活性化を行なう白血球は、連続遠心分離法で末梢血よシ
採取し九白血球分画を用いてもよく、まｔ、フィコール
バーク重層遠心分離法で分離し几単核細胞分画でもよく
。
び血小板を除いた。いわゆる白血球全指すが、この白血
球よシ顆粒球あるｂはＢ細胞を除去し次細胞分画も。本
発明における白血球の概念に含まれる。本発明において
活性化を行なう白血球は、連続遠心分離法で末梢血よシ
採取し九白血球分画を用いてもよく、まｔ、フィコール
バーク重層遠心分離法で分離し几単核細胞分画でもよく
。
あるいは末梢血単核細胞よυ公知のノイラミニダーゼ処
理羊赤血球とのロゼツト形成で分離濃縮したで細胞分画
を使用しても１強力な＠＠障害性細胞の誘導が可能であ
る。
理羊赤血球とのロゼツト形成で分離濃縮したで細胞分画
を使用しても１強力な＠＠障害性細胞の誘導が可能であ
る。
本発明において誘導活性化する腫傷障害性細胞は、白血
球の中で顆粒球、単球、マクロファージを除くリンパ球
分画に属し、とりわけＴ細胞の性質を有している。
球の中で顆粒球、単球、マクロファージを除くリンパ球
分画に属し、とりわけＴ細胞の性質を有している。
本発明において用いることのできる不溶性担体に結合す
る抗体としては、Ｔ細胞表面上に存在する抗原やレセプ
ターに対する抗体である抗Ｌｅｕ−１モノクローナル抗
体、抗Ｌｅｕ −２モノクロ一ナル抗体、抗Ｌｅｕ −
３モノクロ一ナル抗体、抗Ｌｅｕ −４モノクロ一ナル
抗体、抗Ｌｅｕ −５モノク工−ナル抗体。
る抗体としては、Ｔ細胞表面上に存在する抗原やレセプ
ターに対する抗体である抗Ｌｅｕ−１モノクローナル抗
体、抗Ｌｅｕ −２モノクロ一ナル抗体、抗Ｌｅｕ −
３モノクロ一ナル抗体、抗Ｌｅｕ −４モノクロ一ナル
抗体、抗Ｌｅｕ −５モノク工−ナル抗体。
抗Ｌｅｕ −８モノクロ一ナル抗体、抗Ｌｅｕ −９モ
ノクｏ −ｆル抗体、抗Ｌｅｕ−１５モノクローナル抗
体。
ノクｏ −ｆル抗体、抗Ｌｅｕ−１５モノクローナル抗
体。
抗Ｔ３モノクローナル抗体、抗Ｔ４モノクローナル抗体
、抗Ｔ６モノクローナル抗体、 抗Ｔ ８モノクロ一ナ
ル抗体、抗で９モノクロ一ナル抗体、抗Ｔ１０モノクロ
ーナル抗体、抗’ｌ’ｔｌモノクローナル抗体、抗Ｌｅ
ｕ−１モノクロ一ナル抗体、 抗Ｌｅｕ−２モノクロー
ナル抗体、抗Ｌｅｕ−３モノクロ一ナル抗体、 抗Ｌｅ
ｕ −ａモノクローナル抗体、抗Ｌｅｕ −５モノクロ
一ナル抗体、抗Ｌｅｕ −８モノクロ一ナル抗体、抗Ｌ
ｅｕ−９モノクローナル抗体、抗Ｌｅｕ−１５モノクロ
ーナル抗体、抗ヒトトランスフェリンレセプターモノク
ローナル抗体、抗Ｔ細胞抗原しセプター抗体、抗ＩＬ−
２レセプタ一抗体、ＮＫ細胞・Ｋ細胞表面上に存在する
抗原やレセプターだ対する抗体でらる抗Ｌｅｕ−７モノ
クローナル抗体、抗Ｌｅｕ−１１モノクロ一ナル抗体、
単球・マクロファージ表面上に存在する抗原やレセプタ
ーに対する抗体でらる抗Ｌｅｕ−Ｍ ｊモノクローナル
抗体、抗Ｌｅｕ−Ｍ３モノクローナル抗体、抗ＨＬＡ−
ＤＲモノクローナル抗体、抗Ｍ１モノクローナル抗体が
挙げられる。
、抗Ｔ６モノクローナル抗体、 抗Ｔ ８モノクロ一ナ
ル抗体、抗で９モノクロ一ナル抗体、抗Ｔ１０モノクロ
ーナル抗体、抗’ｌ’ｔｌモノクローナル抗体、抗Ｌｅ
ｕ−１モノクロ一ナル抗体、 抗Ｌｅｕ−２モノクロー
ナル抗体、抗Ｌｅｕ−３モノクロ一ナル抗体、 抗Ｌｅ
ｕ −ａモノクローナル抗体、抗Ｌｅｕ −５モノクロ
一ナル抗体、抗Ｌｅｕ −８モノクロ一ナル抗体、抗Ｌ
ｅｕ−９モノクローナル抗体、抗Ｌｅｕ−１５モノクロ
ーナル抗体、抗ヒトトランスフェリンレセプターモノク
ローナル抗体、抗Ｔ細胞抗原しセプター抗体、抗ＩＬ−
２レセプタ一抗体、ＮＫ細胞・Ｋ細胞表面上に存在する
抗原やレセプターだ対する抗体でらる抗Ｌｅｕ−７モノ
クローナル抗体、抗Ｌｅｕ−１１モノクロ一ナル抗体、
単球・マクロファージ表面上に存在する抗原やレセプタ
ーに対する抗体でらる抗Ｌｅｕ−Ｍ ｊモノクローナル
抗体、抗Ｌｅｕ−Ｍ３モノクローナル抗体、抗ＨＬＡ−
ＤＲモノクローナル抗体、抗Ｍ１モノクローナル抗体が
挙げられる。
中で４．Ｔ細胞表面上に存在する抗原やレセプターに対
する抗体が好喧しい結果？与える。さらに好ましくは、
抗Ｔ３モノクローナル抗体、抗で１１モノクロ一ナル抗
体、Ｔ細胞抗原リセブターの抗原結合部位に対するモノ
クローナル抗体等の抗Ｔ細胞抗原しセプター抗体、抗Ｉ
Ｌ−２し化ブター抗体を単独あるいは２棟以上表面に結
合し之ものが、より強力な抗嘘瘍免疫細胞全誘導できる
。
する抗体が好喧しい結果？与える。さらに好ましくは、
抗Ｔ３モノクローナル抗体、抗で１１モノクロ一ナル抗
体、Ｔ細胞抗原リセブターの抗原結合部位に対するモノ
クローナル抗体等の抗Ｔ細胞抗原しセプター抗体、抗Ｉ
Ｌ−２し化ブター抗体を単独あるいは２棟以上表面に結
合し之ものが、より強力な抗嘘瘍免疫細胞全誘導できる
。
最も強力な抗粗楊免疫細胞誘導材としては、抗で細胞抗
原レセプター抗体、抗ＩＬ−２レセプター抗体を単独あ
るいは同時に表面に有する担体である。
原レセプター抗体、抗ＩＬ−２レセプター抗体を単独あ
るいは同時に表面に有する担体である。
抗Ｔ細胞抗原すセブター抗体としては、Ｔ細胞抗原リセ
ブターの抗原結合部位に対する抗イデイオタイプモノク
ローナル抗体が特に選択的活性化の点で好ましい。
ブターの抗原結合部位に対する抗イデイオタイプモノク
ローナル抗体が特に選択的活性化の点で好ましい。
不溶性担体に結合する抗体としては、抗血清のようなポ
リクローナルな抗体でも使用できるが。
リクローナルな抗体でも使用できるが。
抗体としての純度や結合能の均一性の点から、モノクロ
ーナル抗体が好ましい。
ーナル抗体が好ましい。
本発明で用いられる不溶性担体は、親水性担体。
疎水性担体いずれも使用できる。不溶性担体の形状は１
粒子状、繊維状、中空糸状、膜状等いずれの公知の形状
も用いることができる。粒状屯しく＃−ｉ球状不溶性担
体としては、粒径１ミクロン〜３０００ミクロンのもの
が使用できる。粒径１ミクロン以下では活性化白血球と
の分離が困難である。とくに粒径５０ミクロン以上であ
れば、容易に活性１ヒ白血球との濾過分離が可能であう
１粒径３０００ミクロン以上では、白血球との担体単位
重量あたりの接触面積が低下するため好ましくない。特
だ好ましくは１粒径８０〜２０００ミクロンのものであ
る。”また１粒状もしくは球状不溶性担体の比重が１．
０７以上であれば、容易に活性ｆヒ白血球との遠心もし
くは静置による分離が可能である。１次、平膜状あるい
は中空糸状多孔性担体を使用する場合、その孔径が、細
胞は通過できないが培地取分は自由に通過できる０、０
５〜１０ミクロンのものを使用すれば、膜の一方の面に
結合し之白血球に膜の他方の面よシ栄養を補給でき。
粒子状、繊維状、中空糸状、膜状等いずれの公知の形状
も用いることができる。粒状屯しく＃−ｉ球状不溶性担
体としては、粒径１ミクロン〜３０００ミクロンのもの
が使用できる。粒径１ミクロン以下では活性化白血球と
の分離が困難である。とくに粒径５０ミクロン以上であ
れば、容易に活性１ヒ白血球との濾過分離が可能であう
１粒径３０００ミクロン以上では、白血球との担体単位
重量あたりの接触面積が低下するため好ましくない。特
だ好ましくは１粒径８０〜２０００ミクロンのものであ
る。”また１粒状もしくは球状不溶性担体の比重が１．
０７以上であれば、容易に活性ｆヒ白血球との遠心もし
くは静置による分離が可能である。１次、平膜状あるい
は中空糸状多孔性担体を使用する場合、その孔径が、細
胞は通過できないが培地取分は自由に通過できる０、０
５〜１０ミクロンのものを使用すれば、膜の一方の面に
結合し之白血球に膜の他方の面よシ栄養を補給でき。
高濃度の白血球を刺激活性比することが可能である。特
に０．１〜５ミクロンの孔径の平膜状ある騒は中空糸状
の多孔性担体が良好に使用できる。
に０．１〜５ミクロンの孔径の平膜状ある騒は中空糸状
の多孔性担体が良好に使用できる。
不溶性担体の材質としては、無機ベースのものにあって
は活性炭、ガラス等およびその誘導体がお９．天然高分
子由来担体には、セルロース、セファロース、デキスト
ラン、デンプン等の単純多糖類およびその誘導体がある
。
は活性炭、ガラス等およびその誘導体がお９．天然高分
子由来担体には、セルロース、セファロース、デキスト
ラン、デンプン等の単純多糖類およびその誘導体がある
。
ま几２合底高分子にろっては、ビニル系高分子には、ス
チレン、酢酸ビニル、メタクリル酸エステル、アクリル
酸エステル、ハロゲン化ビニル。
チレン、酢酸ビニル、メタクリル酸エステル、アクリル
酸エステル、ハロゲン化ビニル。
ハロゲン比ビニリデン、アクリロニトリル、アクリルア
ミド、メチルビニルケト／１ビニルピロリド７．２−ビ
ニルピリジン、エチレン、プロピレン、ブタジェン、イ
ノプレン等およびその誘導体の重合体および共重合体が
あり、澄状ｒヒ合物の開環重合体には、ジメチルンク口
ブロバン、スピロ−ジー〇−キシリレン、ノルボルネン
、シクロブテン、トリオキサン、ラクチド、シクロポリ
シロキサン、塩化ホスホニトリル、Ｎ−カルボキシ−α
−アミノ酸無水物等およびその誘導体の重合体および共
重合体、ポリホルムアルデヒド、ポリエチレンオキシド
、ポリプロピレングリコール、ポリ−３，３−ビス（ク
ロルメチル）オキサシクロブタン、ポリテトラヒドロフ
ラン、ポリカプロラクタム等およびその誘導体がある。
ミド、メチルビニルケト／１ビニルピロリド７．２−ビ
ニルピリジン、エチレン、プロピレン、ブタジェン、イ
ノプレン等およびその誘導体の重合体および共重合体が
あり、澄状ｒヒ合物の開環重合体には、ジメチルンク口
ブロバン、スピロ−ジー〇−キシリレン、ノルボルネン
、シクロブテン、トリオキサン、ラクチド、シクロポリ
シロキサン、塩化ホスホニトリル、Ｎ−カルボキシ−α
−アミノ酸無水物等およびその誘導体の重合体および共
重合体、ポリホルムアルデヒド、ポリエチレンオキシド
、ポリプロピレングリコール、ポリ−３，３−ビス（ク
ロルメチル）オキサシクロブタン、ポリテトラヒドロフ
ラン、ポリカプロラクタム等およびその誘導体がある。
［ζＭ縮合体には、ポリエステル、ボ１１７ ｊド、ポ
リアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリ尿素、ポリス
ルホンアミド、ポリイミド、ポリベンゾイミダゾール等
およびその誘導体があげられる。
リアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリ尿素、ポリス
ルホンアミド、ポリイミド、ポリベンゾイミダゾール等
およびその誘導体があげられる。
樹ｌ旨その他のものにあっては。アクリル樹目旨。
メタクリルＷ指、フッ素樹脂、エポキシ樹脂、尿素樹脂
、アミン樹脂、スチレン樹脂、メラミン樹ｌ旨、ポリウ
レタン、・シリコン樹脂、アルキド樹月旨等およびその
誘導体が例示できる。
、アミン樹脂、スチレン樹脂、メラミン樹ｌ旨、ポリウ
レタン、・シリコン樹脂、アルキド樹月旨等およびその
誘導体が例示できる。
以上にあげた高分子担体は、必要に応じ′ｆｃ適鮨なコ
モノマー、架橋剤を用い、不溶化担体金得ることができ
、架橋剤にδつでは、硫黄、有機過酸ｆヒ物、フェノー
ル樹脂、ジイソシアナート、エポキシ化合物、ジエン、
グルタルアルデヒド等、被架橋物の官能基に合わせ１種
々のものを選択できる（大成社、５架橋剤ハンドブック
”、Ｐ３〜７７゜１９１３１ ）。
モノマー、架橋剤を用い、不溶化担体金得ることができ
、架橋剤にδつでは、硫黄、有機過酸ｆヒ物、フェノー
ル樹脂、ジイソシアナート、エポキシ化合物、ジエン、
グルタルアルデヒド等、被架橋物の官能基に合わせ１種
々のものを選択できる（大成社、５架橋剤ハンドブック
”、Ｐ３〜７７゜１９１３１ ）。
また、上記不溶性担体にコーティングを施し次長層構造
を有し之担体も使用できる。たとえば。
を有し之担体も使用できる。たとえば。
活性炭やガラスピーズにポリヒドロキシルエチルメタク
リレートをコーティングし几担体等が使用できる。
リレートをコーティングし几担体等が使用できる。
抗体を不溶性担体の表面に固定する方法としては、共有
結合、イオン結合、物理吸着等ろらゆる公知の方法を用
いることができるが、溶出性から考えると、共有結合で
固定して用いることが望ましい。そのｔめには通常固定
「ヒ酵素、アフイニテイクロマトグラフイで用いられる
方法を用いることができる０例えば、臭化水素（ＣＮＢ
ｒ ）で７ガロース、セファロース等を活性比し、ある
いはシリカガラスピーズをγ−アミノプロピルトリエト
キシシランと反応させてアルキルアミノガラスを得、こ
れをグルタルアルデヒドで活性ｆヒし、結合させる等の
方法を用いることができる。筐た。必要ＫＦ、じて、不
溶性担体との間に任意の長での分子（スペーサー）全導
入して使用することもできる１例えば、アガロースのヒ
ドロキシル基とへキサメチレンジイソシアナートの片側
のインシアナート基を反応結合させ、残ったインシアナ
ート基と抗体のアミノ基を反応結合させるごと〈実施す
ることができる。
結合、イオン結合、物理吸着等ろらゆる公知の方法を用
いることができるが、溶出性から考えると、共有結合で
固定して用いることが望ましい。そのｔめには通常固定
「ヒ酵素、アフイニテイクロマトグラフイで用いられる
方法を用いることができる０例えば、臭化水素（ＣＮＢ
ｒ ）で７ガロース、セファロース等を活性比し、ある
いはシリカガラスピーズをγ−アミノプロピルトリエト
キシシランと反応させてアルキルアミノガラスを得、こ
れをグルタルアルデヒドで活性ｆヒし、結合させる等の
方法を用いることができる。筐た。必要ＫＦ、じて、不
溶性担体との間に任意の長での分子（スペーサー）全導
入して使用することもできる１例えば、アガロースのヒ
ドロキシル基とへキサメチレンジイソシアナートの片側
のインシアナート基を反応結合させ、残ったインシアナ
ート基と抗体のアミノ基を反応結合させるごと〈実施す
ることができる。
以上の要素よシなる本発明の誘導材の製造性は。
その構成容素の結合順序を規定したものではない。
すなわち１本発明は、基本的には表面に抗嘘易免疫担当
細胞であるキラーで細胞、ヘルパーＴ細胞。
細胞であるキラーで細胞、ヘルパーＴ細胞。
Ｎ Ｋ細胞、に細胞、単球、マクロファージの表面上に
存在する抗原またはレセプターだ対する抗体を１種以上
有すればよいのであ）、人造方法に左右されるものでは
ない。
存在する抗原またはレセプターだ対する抗体を１種以上
有すればよいのであ）、人造方法に左右されるものでは
ない。
本発明の白血球誘導材は、使用に際して、単一の不溶性
担体表面に１種以上の抗体を結合し′ｆｃｇ導材はもと
より、単一の不溶性担体表面に１種類の抗体を結合させ
几誘導材を複数組み合わせて使用することも可能である
。
担体表面に１種以上の抗体を結合し′ｆｃｇ導材はもと
より、単一の不溶性担体表面に１種類の抗体を結合させ
几誘導材を複数組み合わせて使用することも可能である
。
誘導材による白血球の活性［ヒは、血清成分含有培地で
行なうと強力な＠易障害性細胞の誘導が可能である。す
なわち、牛胎児血清、牛血清、馬血清等の動物血清ある
いはヒト血清を２〜２０％含有し次培地をｆＡ表する。
行なうと強力な＠易障害性細胞の誘導が可能である。す
なわち、牛胎児血清、牛血清、馬血清等の動物血清ある
いはヒト血清を２〜２０％含有し次培地をｆＡ表する。
この場合の培地は、動物細胞培養に一般的に用いられる
培地１例えば。
培地１例えば。
ＲＰＭＩ １６４０培地、 Ｍ］ＩＥＭ培地等が使用で
きる。
きる。
ま几、血清成分例えば血清アルブミンを温調したＲＰＭ
１１６４０培地でも使用が可能である。ま几。
１１６４０培地でも使用が可能である。ま几。
誘導期間中にインターリューキン２を添加しても。
よシ強力な租瘍障害性細胞を誘導できる。
調表し次項地中に１種々の方法で採取した白血球を０．
５〜５ Ｘ １０’個／ｌｌｌ１０細胞濃度で浮遊させ
。
５〜５ Ｘ １０’個／ｌｌｌ１０細胞濃度で浮遊させ
。
これに適肖量の誘導材を添加し、＠度２５〜４５Ｃで培
養を行なう。＠度２５０以下ではほとんど有効な白血球
の活性化が起こらず、温度４５Ｃ以上では白血球の生存
率が低下する。培養は市販の細胞培養用のプラスチック
表容器を使用し、ＣＯ，インキュベーター中で行なえば
部属である。培養数時間で白血球は誘導材に付着し活性
化される。
養を行なう。＠度２５０以下ではほとんど有効な白血球
の活性化が起こらず、温度４５Ｃ以上では白血球の生存
率が低下する。培養は市販の細胞培養用のプラスチック
表容器を使用し、ＣＯ，インキュベーター中で行なえば
部属である。培養数時間で白血球は誘導材に付着し活性
化される。
このようにして活性比した白血球は１強力な腫傷障害細
胞を含有することを見出し次。すなわち。
胞を含有することを見出し次。すなわち。
誘導材で活性化し次ヒト末梢血白血球をヒト＠膓細胞に
作用させ九ところ、ＭＫＮ−１胃癌細胞。
作用させ九ところ、ＭＫＮ−１胃癌細胞。
ＰＣ−１０肺癌細胞を強く障害した。
（発明の効果）
本発明の誘導材は１以上述べてきたように、癌患者末梢
血白血球を効ムよく活性比し、安全に。
血白血球を効ムよく活性比し、安全に。
かつ操作性よく１強力な腫ｇ！障害性細胞を誘導するも
のであり、胃癌、肺癌、乳癌、肝癌、胃癌等の癌治療お
よび検査診断、研究等に用いようとするものである。
のであり、胃癌、肺癌、乳癌、肝癌、胃癌等の癌治療お
よび検査診断、研究等に用いようとするものである。
（実施例）
実施例１
０ＫＴ３モノクロ一ナル抗体（オーツ・ダイアグノステ
ィック・システムズ株式会社表）ヲ、プロティンＡ−セ
ファロース４Ｂ（ファルマシア社Ｍ）ｋ用い几アフイニ
テイクロマトグラフイーにより精製し、このｎ製抗体１
００μｉをリガンドとして、公知の方法によってＣＮＢ
ｒ活性ｆヒセファロース６ＭＥ（ファルマシア社Ｍ）
’Ｉｍに結合させ、誘導材を調製した。
ィック・システムズ株式会社表）ヲ、プロティンＡ−セ
ファロース４Ｂ（ファルマシア社Ｍ）ｋ用い几アフイニ
テイクロマトグラフイーにより精製し、このｎ製抗体１
００μｉをリガンドとして、公知の方法によってＣＮＢ
ｒ活性ｆヒセファロース６ＭＥ（ファルマシア社Ｍ）
’Ｉｍに結合させ、誘導材を調製した。
なお、これらのリガンドの保持ｔ’を求めるｔめに、結
合反応後の上清および洗浄液中のリガンドＪｌ−求め、
添加量から減じて計算し九ところ、９５チのリガンドが
保持されｔｏ ヒト白血球は次のようにして得之。すなわち。
合反応後の上清および洗浄液中のリガンドＪｌ−求め、
添加量から減じて計算し九ところ、９５チのリガンドが
保持されｔｏ ヒト白血球は次のようにして得之。すなわち。
採血し几ヒト末梢血を・・／クス液で２倍希釈し。
フィコールパーク液（ファルマシア社裂）に重層し、２
０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した後、中間層の白血
球層を分離して、これをノ・ンクス液で洗つ之後、自己
血清を１０％添加したＲＰＭＩ １６４０培地にツスイ
）に２ Ｘ １ ｏａ７ｍｔの細胞ａ度で浮遊させる。
０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した後、中間層の白血
球層を分離して、これをノ・ンクス液で洗つ之後、自己
血清を１０％添加したＲＰＭＩ １６４０培地にツスイ
）に２ Ｘ １ ｏａ７ｍｔの細胞ａ度で浮遊させる。
この細胞浮遊液を１−ずつ、細胞培養用の２−ウェル（
７アルコ７Ａ５０ｄ７ ）に分注し。
７アルコ７Ａ５０ｄ７ ）に分注し。
これに誘導材ｉ５０μｔずつ添加し、 ＣＯ，インキュ
ベーター中で馬鹿３７Ｃで培養を行う。３日間培養を行
つ九後、ピペッティングを行って静置すると、担体は容
器の底に沈澱するので、上清血清ｔとり、これをハンク
ス液で洗った後、自己血清１０％添加ＲＰＭＩ １６４
０培地に５ＸｉＯ６／−の細胞濃度で浮遊させる。
ベーター中で馬鹿３７Ｃで培養を行う。３日間培養を行
つ九後、ピペッティングを行って静置すると、担体は容
器の底に沈澱するので、上清血清ｔとり、これをハンク
ス液で洗った後、自己血清１０％添加ＲＰＭＩ １６４
０培地に５ＸｉＯ６／−の細胞濃度で浮遊させる。
この活性比白血球が腫瘍細胞障害性を有するかどうかは
１次のようなキラー活性測定法を用いて評価した。培養
プレートに付着して増殖する種々のヒト癌細胞株を標的
細胞として、５Ｘ１０’／ｍｔの細胞濃度で１０％牛脂
児血清添加ＲＰＭＩ １６ｄＯ培地に浮遊させ、これを
１０μｔずつ１０μを容テラサキプレートに分注し、Ｃ
Ｏ，インキュベーター中で温度３７Ｃで培養する。２４
時間培養を行うと、癌細胞は培養プレート底面に強く何
Ｎする。
１次のようなキラー活性測定法を用いて評価した。培養
プレートに付着して増殖する種々のヒト癌細胞株を標的
細胞として、５Ｘ１０’／ｍｔの細胞濃度で１０％牛脂
児血清添加ＲＰＭＩ １６ｄＯ培地に浮遊させ、これを
１０μｔずつ１０μを容テラサキプレートに分注し、Ｃ
Ｏ，インキュベーター中で温度３７Ｃで培養する。２４
時間培養を行うと、癌細胞は培養プレート底面に強く何
Ｎする。
これを培養液で洗った後、活性ｆヒ白血球浮遊液１０μ
ｍ１添加し、３７Ｃで４時間、ＣＯ，インキュベーター
中で培養し、プレートに付着している癌細胞を障害させ
る。障害を受けｆｃ癌細胞は、プレート底面への付着性
を喪失し、ハンクス液で洗うと活性化白血球とともに除
去される。生残してプレート底面に付着している癌細胞
を７七トンで固定し。
ｍ１添加し、３７Ｃで４時間、ＣＯ，インキュベーター
中で培養し、プレートに付着している癌細胞を障害させ
る。障害を受けｆｃ癌細胞は、プレート底面への付着性
を喪失し、ハンクス液で洗うと活性化白血球とともに除
去される。生残してプレート底面に付着している癌細胞
を７七トンで固定し。
ギムザ液で染色し友後、顕微鏡で計数する。キラー活性
は次式により計算する。
は次式により計算する。
キラー活性＝ （１−Ｃ（活性化白血球を添加し之場合
の生存＠膓細胞数）／（活性化白血球を添加しない場合
の生残Ｉ座務細胞数）））Ｘ１００ （％）このよう
な方法を用いて、誘導材で活性ｆヒし比免疫細胞の腫瘍
細胞障害活性を測定し友ところ。
の生存＠膓細胞数）／（活性化白血球を添加しない場合
の生残Ｉ座務細胞数）））Ｘ１００ （％）このよう
な方法を用いて、誘導材で活性ｆヒし比免疫細胞の腫瘍
細胞障害活性を測定し友ところ。
表１に示すとと（、ＭＫＮ−１ヒト胃癌細胞、ＰＣ−１
０ヒト肺癌細胞に対して障害活性を示した。
０ヒト肺癌細胞に対して障害活性を示した。
実施例２
０ＫＴ５モノクロ一ナル抗体と０ＫＩａ１モノクロ一ナ
ル抗体（オーフ・ダイアグノスティック・システムズ株
式会社裂）を、実施例１と同様にしてＮ製し、これらの
抗体１００μ？全リガンドとして、同時にＣＮＢｒ活性
ｆヒセファロース６ＭＢ（ファルマシア社ＪｊＪ）１１
Ｒｔに結合させた誘導材を得念。
ル抗体（オーフ・ダイアグノスティック・システムズ株
式会社裂）を、実施例１と同様にしてＮ製し、これらの
抗体１００μ？全リガンドとして、同時にＣＮＢｒ活性
ｆヒセファロース６ＭＢ（ファルマシア社ＪｊＪ）１１
Ｒｔに結合させた誘導材を得念。
本誘導材で活性１ヒし几免疫細胞の腫瘍障害活性を、実
施例１と同様の方法で測定しｔところ１表１に示すとと
（、ＭＫＮ−１ヒト胃癌細砲、ｐｃ−１０肺癌細胞に対
して強力な障害活性を示した。
施例１と同様の方法で測定しｔところ１表１に示すとと
（、ＭＫＮ−１ヒト胃癌細砲、ｐｃ−１０肺癌細胞に対
して強力な障害活性を示した。
実施例３
実施例１と同様の操作で得ｆｃＯＫＴ５モノクローナル
抗体固定比セファロース６ＭＢ ト０ＫＩａ １ モノ
クローナル抗体固定比セファロース６ＭＢの等量混合し
た誘導材による抗腫瘍免疫細胞誘導能性を検べ之ところ
、実施例２と同じく、ＭＫＮ−１細胞、ＰＣ−１０細胞
に対して強力な障害活性を有する白血球ヲ訪導できるこ
とがわかつ九。
抗体固定比セファロース６ＭＢ ト０ＫＩａ １ モノ
クローナル抗体固定比セファロース６ＭＢの等量混合し
た誘導材による抗腫瘍免疫細胞誘導能性を検べ之ところ
、実施例２と同じく、ＭＫＮ−１細胞、ＰＣ−１０細胞
に対して強力な障害活性を有する白血球ヲ訪導できるこ
とがわかつ九。
比較例１
誘導材無添加ある込は不溶性担体（セファロース６ＭＢ
）のみを添加して、実施例１と同様にして実験全行なっ
たところ、抗腫瘍細胞はほとんど誘導できなかつ之。
）のみを添加して、実施例１と同様にして実験全行なっ
たところ、抗腫瘍細胞はほとんど誘導できなかつ之。
実施例４
抗Ｔ細胞抗原レセプターモノクローナル抗体を結合し友
抗腫傷白血球誘導材の調製と抗腫瘍免疫細胞誘導能につ
いて述べる。
抗腫傷白血球誘導材の調製と抗腫瘍免疫細胞誘導能につ
いて述べる。
（ヒ）Ｔ細胞の培養訃よび可溶化腹皮んばく分画の調製
）ヒ） ＩＪンバ球を比重遠心法（矢田純−・藤原道央
ｉ著、リンパ球機能検索法、ｐ １ｙ、ｔ’９ａｏ年。
）ヒ） ＩＪンバ球を比重遠心法（矢田純−・藤原道央
ｉ著、リンパ球機能検索法、ｐ １ｙ、ｔ’９ａｏ年。
中外医薬社）で得た後、牛脂児血清全１０％添加したＲ
ＰＭＩ １６４０培地にツスイ）Ｋ２ｘ１ｏａ個／−細
胞！１度で浮遊させた。これにＰＨＡ−Ｐ（ディフコ１
）＝ｉ０．ｉ％濃度で添加し、培養びんに移して、３７
Ｃ１５１ＣＯ，中で４８時間培養を行つ友、さらに、Ｐ
ＨＡで活性化し之リンパ球を市＆Ｏインターロイキン２
（ペーリンガー・マン・・イム社製）含有ＲＰＭＩ １
６４０培地（２０弾牛脂児血清含有）で１４日間培養し
て、２Ｘ１０・個の細胞を得友。この細胞よりＴ細胞抗
原レセプター画分を１次のようにして得友。細胞を７・
ンクス液で３回洗い、１％トリトン−１００含有ＰＢＳ
（１ｍＭフェニルメチルスルフオニイルフルオライド、
１ ｍＭ ＥＤＴＡ 、 １０ ｍＭ ＮａＦ含有
、ｐＨ７，２） ２ ｍに浮遊させ、水中で１時間攪拌
して膜友んばくを可溶ｆヒした。可溶化物を１０．００
０７゜２０分間遠心分離し、細胞”のデブリスを除去し
。
ＰＭＩ １６４０培地にツスイ）Ｋ２ｘ１ｏａ個／−細
胞！１度で浮遊させた。これにＰＨＡ−Ｐ（ディフコ１
）＝ｉ０．ｉ％濃度で添加し、培養びんに移して、３７
Ｃ１５１ＣＯ，中で４８時間培養を行つ友、さらに、Ｐ
ＨＡで活性化し之リンパ球を市＆Ｏインターロイキン２
（ペーリンガー・マン・・イム社製）含有ＲＰＭＩ １
６４０培地（２０弾牛脂児血清含有）で１４日間培養し
て、２Ｘ１０・個の細胞を得友。この細胞よりＴ細胞抗
原レセプター画分を１次のようにして得友。細胞を７・
ンクス液で３回洗い、１％トリトン−１００含有ＰＢＳ
（１ｍＭフェニルメチルスルフオニイルフルオライド、
１ ｍＭ ＥＤＴＡ 、 １０ ｍＭ ＮａＦ含有
、ｐＨ７，２） ２ ｍに浮遊させ、水中で１時間攪拌
して膜友んばくを可溶ｆヒした。可溶化物を１０．００
０７゜２０分間遠心分離し、細胞”のデブリスを除去し
。
可溶化膜ｔんばく分画を得九。これをセファクリールＳ
−２００（ファルマシア裂〕にのせ、ＰＢＳでゲルクロ
マトグラフィーを行い１分子量７〜１０万の分画を集め
限外ａ縮し九（０，５１ｎｔ）。
−２００（ファルマシア裂〕にのせ、ＰＢＳでゲルクロ
マトグラフィーを行い１分子量７〜１０万の分画を集め
限外ａ縮し九（０，５１ｎｔ）。
（抗Ｔ細胞抗原レセプターモノクローナル抗体の作表）
濃縮液をフロイントコンプリートアジュバントと等量混
合し、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに免疫し比。１０日後および
２０日後に濃縮液１００μｔを腹腔内投与し、きらに１
０日後、濃縮液１００μを全静注して、３日後、免疫マ
ウスの膵臓をと９出し。
濃縮液をフロイントコンプリートアジュバントと等量混
合し、ＢＡＬＢ／Ｃマウスに免疫し比。１０日後および
２０日後に濃縮液１００μｔを腹腔内投与し、きらに１
０日後、濃縮液１００μを全静注して、３日後、免疫マ
ウスの膵臓をと９出し。
常法Ｃ（Ｇ、Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｃ，Ｍｉｌｓｔｅｉｎ
、 Ｎａｔｕｒｅ ２５６□ ラ ４９、（１９７５）］でマウスミエローマＰ３ＵＩと被
合させ、ハイブリドーマを作成した。ハイブリドーマ上
清は、ヒ）Ｔ細胞に対する結合性および合成ヒトＴ細胞
抗原しセプターβ鎖定常域ペプチドに結合する抗体が含
まれているかどうかでスクリーニングし、最終的にＴ細
胞膜たんばく分画と免疫沈降させてＳＤＳポリアクリル
アミド電気泳動ヲ行イ、抗Ｔ細胞抗原レセプターモノク
ローナル抗体産生ハイブリドーマを得之、このバイブリ
ド−７’ｊｉ−１ｌの２０％牛脂児血清含有ＲＰＭＩ
１６４０培地で培養した培養上清を、プロティンＡ−セ
ファロースＣＬ−４Ｂ（ファルマシア表〕を用い之アフ
イニティクロマトグラフィーによりｎ製して。
、 Ｎａｔｕｒｅ ２５６□ ラ ４９、（１９７５）］でマウスミエローマＰ３ＵＩと被
合させ、ハイブリドーマを作成した。ハイブリドーマ上
清は、ヒ）Ｔ細胞に対する結合性および合成ヒトＴ細胞
抗原しセプターβ鎖定常域ペプチドに結合する抗体が含
まれているかどうかでスクリーニングし、最終的にＴ細
胞膜たんばく分画と免疫沈降させてＳＤＳポリアクリル
アミド電気泳動ヲ行イ、抗Ｔ細胞抗原レセプターモノク
ローナル抗体産生ハイブリドーマを得之、このバイブリ
ド−７’ｊｉ−１ｌの２０％牛脂児血清含有ＲＰＭＩ
１６４０培地で培養した培養上清を、プロティンＡ−セ
ファロースＣＬ−４Ｂ（ファルマシア表〕を用い之アフ
イニティクロマトグラフィーによりｎ製して。
１０〜１７）抗ＴＭ胞抗原レセプターモノクローナル抗
体を得た。
体を得た。
（抗で細胞抗原レセプターモノクローナル抗体結合セフ
ァロース４Ｂの作表） 抗で細胞抗原レセプターモノクローナル抗体１ηを１１
のＣＮＢｒ活性１ヒセフアロース６ＭＢ （ファルマシ
ア製）Ｋ貼付の方法によって結合させ次。
ァロース４Ｂの作表） 抗で細胞抗原レセプターモノクローナル抗体１ηを１１
のＣＮＢｒ活性１ヒセフアロース６ＭＢ （ファルマシ
ア製）Ｋ貼付の方法によって結合させ次。
（抗Ｔ細胞抗原しセプターモノクローナル抗体結合不溶
性担体による抗腫瘍免疫細胞の誘導）上記の抗体固定ｆ
ヒ不溶性担体全使用して、実施例１と同様に、ヒト白血
球全刺激し、＠膓細胞障害性を測定し友ところ１表１に
示すごと（、ＭＫＮ−１ヒト胃癌細胞、ＰＣ−１０ヒト
肺癌細胞に対して強力な障害活性を示した。
性担体による抗腫瘍免疫細胞の誘導）上記の抗体固定ｆ
ヒ不溶性担体全使用して、実施例１と同様に、ヒト白血
球全刺激し、＠膓細胞障害性を測定し友ところ１表１に
示すごと（、ＭＫＮ−１ヒト胃癌細胞、ＰＣ−１０ヒト
肺癌細胞に対して強力な障害活性を示した。
Claims (1)
- 抗腫瘍免疫担当細胞であるキラーＴ細胞、ヘルパーＴ細
胞、ＮＫ細胞、Ｋ細胞、単球、マクロファージの表面上
に存在する抗原またはレセプターに対する抗体を単独あ
るいは２種以上、不溶性担体の表面に有することを特徴
とする抗腫瘍白血球誘導材。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61172882A JPS6330500A (ja) | 1986-07-24 | 1986-07-24 | 抗腫瘍白血球誘導材 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61172882A JPS6330500A (ja) | 1986-07-24 | 1986-07-24 | 抗腫瘍白血球誘導材 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6330500A true JPS6330500A (ja) | 1988-02-09 |
| JPH0586929B2 JPH0586929B2 (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=15950065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61172882A Granted JPS6330500A (ja) | 1986-07-24 | 1986-07-24 | 抗腫瘍白血球誘導材 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6330500A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223426A (en) * | 1988-12-15 | 1993-06-29 | T Cell Sciences, Inc. | Monoclonal antibodies reactive with defined regions of the t-cell antigen receptor |
| US5766947A (en) * | 1988-12-14 | 1998-06-16 | Astra Ab | Monoclonal antibodies reactive with an epitope of a Vβ3.1 variable region of a T cell receptor |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120821A (ja) * | 1983-12-05 | 1985-06-28 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 悪性腫瘍治療用白血球刺激材および刺激方法 |
-
1986
- 1986-07-24 JP JP61172882A patent/JPS6330500A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120821A (ja) * | 1983-12-05 | 1985-06-28 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 悪性腫瘍治療用白血球刺激材および刺激方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5766947A (en) * | 1988-12-14 | 1998-06-16 | Astra Ab | Monoclonal antibodies reactive with an epitope of a Vβ3.1 variable region of a T cell receptor |
| US5223426A (en) * | 1988-12-15 | 1993-06-29 | T Cell Sciences, Inc. | Monoclonal antibodies reactive with defined regions of the t-cell antigen receptor |
| US5976533A (en) * | 1988-12-15 | 1999-11-02 | Astra Ab | Monoclonal antibodies reactive with defined regions of the T cell antigen receptor |
| US5980892A (en) * | 1988-12-15 | 1999-11-09 | Astra Ab | Monoclonal antibodies reactive with defined regions of the T cell antigen receptor |
| US6048526A (en) * | 1988-12-15 | 2000-04-11 | Astra Ab | Monoclonal antibodies reactive with defined regions of the T cell antigen receptor |
| US6171799B1 (en) | 1988-12-15 | 2001-01-09 | Astra Ab | Monoclonal antibodies reactive with defined regions of the T cell antigen receptor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0586929B2 (ja) | 1993-12-14 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |