JPS63307877A - 強心三環式イミダゾロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、心筋収縮力を強める為のある種の三環式イミ
ダシロン類の用途に間する。これらの化合物は心臓病の
治療に強心剤として有用である。

心臓病は心室の心筋層が末梢の体８ｆｌ織への適当な血
流を維持することが出来ないことから生じろ生理的な症
状であって、欝血性心麻痺、後方不全及び前方不全、右
心室性不全及び左心室性不全及び低搏出量心不全を含ん
でいる。心不全は心筋虚血、心筋梗塞、過度のアルコー
ル使用、肺栓富症、感染、貧血、不整脈及び全身的な高
血圧症によって生じる。その症状には頓脈、力を出した
ときの疲労、呼吸困難、坐位呼吸、及び肺水腫が含まれ
る。

〔従来の技術〕

その治療は、元になっている原因の除去又は矯正を含む
もの、又は心臓病症状を抑えるもののいずれかである。

処置又は抑制は、心臓搏出量を増加させるか又は心臓の
負荷を減少させることによって達成できる。仕事の負荷
は身体の活動の減少又は身体及び感情の休息によって達
成できろけれとも、心臓搏出量を増加させることは伝統
的にジギタリス療法を伴うものであった。ジギタリスは
心臓の収縮力を刺激し、これによって心臓搏出量を増加
させ、そして心室から血液を出すことを改良する。この
方法でジギタリス療法は静脈圧を正常化させ、末梢の血
管収縮を減少させ、循環系の欝血を減少させ、臓器の低
環流を減少させる。

〔発明が解決しようとする課題〕

不幸にして、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、大
きさ、及び症状によって変化し、治療対毒性比は非常に
狭い。多くの患者に於いて致死量は、最小有効量の約５
〜１０倍にすぎず、毒性の影響は有効投与量の１．５〜
２倍においてすら明白になってくる。このため個々の人
にあわせる為に投与量は注意深くあつらえなくてはなら
ず、ジギタリス中毒の初期＠候を検出する為に頻繁な臨
床試験及び心電図が必要である。このように注意がされ
ているにもかかわらすジギタリス中毒が、この療法を受
けている入院した患者の５分の１も報告されている。

より毒性が小さく、より効果的な強心剤の必要があるこ
とが明らかである。出願人は強力な強心そして血管拡張
活性を有しており、そしてジギタリスと比較して毒性効
果が少ないある種の三環式イミダシロン類を発見した。

〔課題を解決する手段〕

本発明は、構造式１のある種のイミダシロン類〔式中Ｑ
は二価のイオウ又は酸素原子であり、ｎは０又は整数ｌ
又は２である〕、製薬上受は入れられるその塩、ならび
にこれらの１ヒ合物の血管拡張剤としての用途に間する
ものである。心筋収縮力を強めること及び心臓病を治療
する用途、それらの製薬組成物及びそれらの製造方法に
間するものである。

構造式ｌの化合物のイミダゾール環は種々の互変異性形
で存在する。この明細書を通じて、構造式ｌの三環式イ
ミダシロン類は、之れらの互変異性体も含むことが意図
される。

構造式１の化合物のイミダゾール環の環窒素原子は（Ｃ
＋〜Ｃ＝）アルキル基、アルカノイル基、例えばアセチ
ル基又はベンゾイル基で置換することが出来る。これら
の窒素置換化合物は主として置換が患者に投与されたと
きに開裂される為、そして又窒素置換化合物の多くが独
立に有意義な心筋収縮力増強能力を有するため、そして
有用な強心剤であるために非置換化合物と均等である。

多くの治療上有効な化合物類がそうであるように、ある
種のサブクラス及びある種の種類が他のものよりより効
果的である９本発明の場合、０が二価の酸素原子である
構造式ｌの化合物が好ましい、又ｎが整数ｌである化合
物が好ましい、Ｏが二価の酸素原子で、ｎが整数ｌであ
る構造式ｌの化合物がより好ましい。

本発明の化合物は、遊離塩基形及び酸付加塩形の両方と
も有用である。酸付加塩は実施に於いて単により使用す
るのに都合がよい形態であり、そして塩の使用は遊離塩
基の使用に等しい、「製薬上受は入れられる酸付加塩」
という表現は、式ｌの塩基化合物の任意の無毒の有機又
は無機酸付加塩に使用することを意図している。適当な
塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及
び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウ
ム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成す
る有機酸の例には、スルホン酸、例えばメタンスルホン
酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。モ
ノ又はジ酸塩のいずれもが形成でき、そのような塩は水
和又は実質的に無水形のいずれかで存在することができ
る。酸塩は標準の技術、例えば遊離塩基を、適当な酸を
含有している水溶液中又は水性アルコール溶液中又は他
の適当な溶媒中に溶解し、そして溶液を蒸発させること
によって単離させるか、又は有機溶媒中で遊離塩基を反
応させることによって製造するが、後者の場合塩は直接
分離するか又は溶液の濃縮によって得ることが出来る。

構造式１の化合物は又酸性であり、製薬上受は入れられ
る塩を適当な無機塩基と形成できる。これらの塩にはア
ルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、又はカリウ
ムとのものが含まれる。これらの塩は、慣用の手段、例
えば極性有機溶媒中で遊離酸の溶液を化学量論量の塩基
、例えばアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又
はカリウムエトキシド、又は水素化物、例えば水素化リ
チウムで中和させることなど、慣用の手段を用いて製造
することができる。これらの反応は好ましくは溶液中で
実施される。適当な溶媒は、例えば低級アルコール、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパツール又はｎ
−プロパツール、ケトン溶媒、例えばアセトン又はメチ
ルエチルケトン、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
である、典型的には、構造式１の遊離酸化合物約ｌ当量
を約１当量の塩基と約１分〜約２４時間、好ましくは約
１時間、反応体及び約−３０℃〜約７８℃、好ましくは
約θ℃〜約２５℃であり得る温度に依存して反応させる
。一般に製薬上受は入れられる塩及び製薬上受は入れら
れる酸付加塩は、結晶性の物質であり、これらは水及び
種々の親水性溶媒により可溶であり遊離酸形と比較して
一般により高い融点を示し、高い溶解度を示す。

本発明の化合物は、反応経路ｌに示されるように、構造
式２の環状アルファアミノケトンをシアネート又はチオ
シアネートと酸触媒縮合させることによって容易に製造
することが出来る。この縮合反応は、構造式２の化合物
をシアネート又はチオシアネート塩、好ましくはナトリ
ウム又はカリウムシアネート又はチオシアネートと反応
させることによって実施される０反応は酸で触媒され、
温和な酸、例えば希鉱酸、例えば希塩酸、希硫酸又は精
側Ｌカルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、安息
香酸又は蟻酸、又はスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸又はｐ・トルエンスルボン酸が反応混合物中に追加的
に存在するのが好ましい。

反応経路　ｌ 好ましくは溶媒は酸触媒として作用する。この反応は約
１当量の環状のアルファアミノケトンを約１〜約５当量
、好ましくは約２〜３当量のシアネート又はチオシアネ
ート塩と適当な溶媒中で混合することによって実施され
る０反応は、例えば溶媒及び約り℃〜約１００℃であり
得る温度に依存して約５分〜約ｌＯ時間進行させる０反
応を室温で、即ち約２５℃で行なうのが都合がよく、ま
た好ましい。この反応に適した溶媒は、任意の非反応性
溶媒、例えば水又は水に混和性の溶媒、例えば有機酸、
例えば酢酸、アルコール、例えばメタノール又はエタノ
ール、又はエーテル、例えばヒドロフラン又はｐ−ジオ
キサンであり得る。任意の非水性溶媒を水と混合させる
のが好ましい。好ましい溶媒は水である。

本発明の生成物は、任意の適当なこの技術で知られた手
順、例えば反応溶媒の蒸発によって単離及び精製する事
が出来る。生成物は、エタノール及びメタノール混合物
から再結晶化する事によってうまく精製する事が出来る
。溶媒が酢酸及び水の混合物であるときは、生成物は反
応混合物から結晶物質として分離し、これはろ過によっ
て容易に単離できるので都合がよい。

構造式２の環状アルファアミノケトンは、構造式２に説
明されるように、対応する構造式３の環状ケトンから、
構造式３Ａのオキシム、そしてパラトルエンスルホニル
、トシル（Ｔｓ）、構造式３Ｂの誘導体を経て製造され
る。構造式３Ａのオキシムは、例えば環状ケトンをヒド
ロキシルアミンと反応させる事による、この転換に有用
であることが知られている任意の方法によって、構造式
３の環状ケトンから容易に製造できる。オキシム誘導体
を次に任意の標準技術、例えば電子受容体、例えばトリ
エチルアミンの存在下に於いてトシルクロライドとの反
応なとの任意の標準の技術によって構造式３Ｂのトシル
誘導体に転換できる。

構造式３Ｂのトシル誘導体を次にケトキシムをアルファ
アミノケトンに変換する良く知られた手段であり、例え
ばマーチ、アドバンスト　オルガニック　ケミストリー
：リアクションズ、メカニズムズ、アンド　ストラフチ
ャー、マグロー−ヒルブック　カンパニー、ニューヨー
ク、１９６８．８１５−１６頁、に例えば議論されてお
り、そしてシー、　オブライエン、Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ
ｓ、　６４、旧（１９６４）；ディー、　ジェイ、クラ
ム、ファンダメンタルス　オブ　カルバニオン　ケミス
トリー（アカデミツク　プレス、ニューヨーク、１９６
５）　２４９頁；シー、ジー、マツカーティー　Ｓ、　
Ｐａｔａｉ！、ケミストリー　オプ　カーボンーナイト
ロジエンダブル　ボンド（インターサイエンス、ニュー
ヨーク、１９７０）　４４７１頁；ティー、　ニス、　
ステイープレス、ダブリュー、　イー、　ワッッ、セレ
クテット°　リアレンジメンッ　１９７３、！３８頁；
ワイ。

タムラら、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７３．２１５；及
びアール。

エフ、パーセル、ジェイ、シー、サンチェズ、Ｊ、Ｏｒ
ｑ　Ｃｈｅｗ、　４６．５２２９　（１９８１）におい
て評論されているネバー（Ｎｅｂｅｒ）転移を利用して
アミノケトンに転換される。

３　　　　　　　　　　　　　　　３ＡＭ Ｂ 反応経路　２ ｎが整数ｌである構造式３の化合物は、ジエイ。

ニブスティン（Ｅｐｓｚｔａｉｎ）及びニー、　ビエニ
ーク、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔ
ｒａｎｓ、　Ｌ　２１３　（１９８５）に知られている
。この化合物及びｎが０又は整数２の化合物は、反応経
路３に例示されるように構造式４の対応化合物から構造
式４ＡのＮ−オキシド誘導体、構造式４Ｂのアセテ−）
　（Ａｃｔ）誘導体及び構造式４Ｃのアルコール誘導体
を経て製造できる。

Ｎ−オキシド誘導体はこの技術の当業者によって一般的
に任意の手段によって容易に製造でき、例えば構造式４
の化合物を酢酸又は蟻酸中で過酸化水素で処理する事に
よって製造できる。次に構造式４への対応するＮ−オキ
シド誘導体及び無水酢酸の混合物としてＮ−オキシドを
好ましくは還流温度に加熱する事によってアセテート誘
導体を容易に製造する。アセテート誘導体を次に、例え
ば水性酸、例えば塩酸（５Ｎ）中のアセテートの溶液を
加熱する事によって、単純なエステル加水分解によって
アルコールに変換する０次に、酸化剤がアミン窒素等の
分子中の他の反応基を酸化してはならないという事を考
慮に入れて、当業者に一般的に知られた任意の有効な手
段を用いて対応する構造式４のアルコールから酸化によ
って構造式３の環状ケトンを製造する。出願人は構造式
４のアルコールをスエルン（Ｓｗｅｒｎ）反応、即ちア
ルコールをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び塩化
オキザリルで処理し、続いてプロトン受容体、例えばト
リエチルアミンを添加する事によっで酸化した。

反応経路　３ ｎが整数１である構造式４の化合物は、例えば炭素上パ
ラジウム触媒を用いてイソキノリンの接触還元によって
１１ｉｉ！する。ｎが０又は整数２である構造式４の化
合物は、反応経路４に説明され、そしてディー、エル、
ボーガーら、１．　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩＩ＋、　４７．
８９５　（１９８２）に記載されるように、シクロペン
タノン又はシクロヘプタノンとピロリジンとのその場の
縮合生成物と、１．２．４−　）リアジンとの２＋４デ
イ一ルズアルダ一様付加反応の生成物から作られる。そ
の場の縮合は、４Ａ分子ふるいなどの脱水剤によって促
進される。２＋４付加反応の生成物は、ピロリジン及び
分子状窒素の自発的な消失によって構造式４の所望生成
物を生成する。化合物ｌ、２゜４−トリアジンは、ダブ
リュー、ダブリュー、パンドラ−及びティー、ケイ、チ
ェノ、ｊ、　Ｈｅｔｅｒ。

ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｗ、　７６７　（１９７０）で知
られている。

反応経路　４ 構造式ｌの化合物は、心臓病の治療に有用な強心剤であ
り、それらの心筋収縮力を強める能力によって心筋を強
めること及びそれらの血管拡張活性によって仕事の負荷
を減少させることにより惜能すると信じられる０強心剤
としての構造式ｌの化合物の有用性は、試験化合物（０
，１−１００＋ｍｇ／ｋｇ）を静脈内、腹腔内、十二指
腸内、又は胃内に適当な賦形葉中でモングレル犬（いず
れかの性）に投与することによって測定される。試験さ
れる犬は、麻酔をかけられ、適当な動脈（例えば大腿動
脈、又は頚動脈）及び静脈（例えば大腿又は外部頚静脈
）を単離し、０．ＩＸヘパリン−ナトリウムを充填した
ポリエチレンカテーテルを導入して準備し、動脈血圧を
記録し、そして化合物を投与する。胸を中心線に於いて
胸骨を分割するか、又は左の５番目の肋閏において切り
開くことによって間き、心臓を支持する為に心膜離被架
な形成する。ワルトンーブロディー歪み計を右心室又は
左心室に縫合して心筋収縮力をモニターする。電磁流れ
プローブを心博量から冠状血流を差し引いたものを測定
する為に、上行大動脈の根元のまわりに置く事が出来る
。カテーテルは又、左心房圧又は左心室圧を記録する為
に心臓の左心房又は左心室に入れることも出来る。心不
全はナトリウムベンドパルビタール（２０〜４０＋＋ｇ
／ｋｇ）を投与し、続いて０．２５〜２Ｉ１ｇ／ｋｇ／
分の連続注入を行なうか、又はプロプラノロール塩酸塩
（４−８八ｇ）を投与し、続いて０゜１８ｍｇ／Ｊ／分
の連続注入を心臓を還流している血液に対して行なうこ
とによって誘発される。心臓抑制剤のいずれかのものを
投与後、右心房圧が劇的に上昇し、心臓搏出量が非常に
減少する。これらの影響を試験化合物によって逆転する
ことが強心活性を示す。

投与されるべき活性成分の量は、特定の投与単位、処置
の期間、処置される患者の年齢及び性、及び治療される
病スの性質及び程度にしたがって広く変ｆＥ　Ｌ得る。

投与されるべき活性成分の合計量は、約９．１１ｇ／ｋ
ｇ　−１００−ｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは０．
３ｍｇ７ｋｇ〜１０＋ｗｇ／ｋｇの範囲であろう、単位
投与物は５〜５００ｍｇの活性成分を含有でき、１日当
リｌ又は２回とることが出来る０式ｌの活性化合物は、
慣用の投与単位形を用いて経口的、非経口的又は局所的
のいずれかによって製薬担体と共に投与できる。

本発明で「患者」という用語は、温血動物、例えば鳥、
例えばニワトリ及び七面鳥、そして哺乳類、例えば羊、
馬、牛、豚、犬、猫、ラット、マウス及び人を含めた霊
長類を意味する。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与の為には
、化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、
錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁
液又はエマルジョンに処方できる。ｒＭ体単位投与影は
、通常の硬質又は軟質膜ゼラチン型であり得るカプセル
であり得、例えば表面活性剤、潤滑剤及び不活性充填剤
、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及び−トウモロ
コシ澱粉を含有するものであり得る。別の具体例に於い
て、本発明の化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶
糖、及びトウモロコシ澱粉と共に結合剤、例えばアラビ
アゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチン、投与の後錠
剤の破壊及び溶解を補助する様に意図された崩壊剤、例
えば馬鈴薯澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、及び
グアーガム、錠剤顆粒化の流れを改良し、そして錠剤物
質が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着することを防止す
る目的の潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は
ステアリン酸亜鉛、染料、着色剤、及び錠剤の美的な性
質を良くし、そして錠剤を患者により良く受は入れられ
やすくする為の香味剤と絹み合わせて錠剤化することが
出来る。経口液体投与形に使用する適当な賦形薬には、
希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばエタノール、
ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール類であ
って、製薬上受は入れられる表面活性剤、懸濁剤又は乳
化剤を加えたもの、又は加えないもののいずれかが含ま
れる。

本発明の化合物はまた非経口的、即ち皮下、静脈内、筋
肉内、又は腹腔内に、生理学的に受は入れられる希釈剤
中の注射可能な化合物の投与物として、滅菌液体、又は
液体の混合物、例えば水、塩水、水性デキストロース、
及び関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソ
プロパツール、又はヘキサデシルアルコール、グリコー
ル、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリ
コール、グリセロールケタール類、例えば２．２−ジメ
チル−！、３−ジオキソランー４・メタノール、エーテ
ル類、例えばポリ（エチレングリコール）　４００、油
、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチ
ル化脂肪酸グリセリドであって製薬上受は入れられる表
面活性剤、例えば石鹸又は洗剤、ａ濁剤、例えばペクチ
ン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロー
ス、又は乳化剤及び他の製薬助剤を添加したもの又は添
加しないものと共に投与することも出来る０本発明の非
経口処方剤中で使用することの出来る油の例は、石油、
動物、植物、又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、
大豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリ−７油、ペト
ロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸にはオレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。

適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及び
ミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪
酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールア
ミン塩が含まれ、そして適当な洗剤には陽イオン洗剤、
例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、ア
ルキルピリジニウムハライド、及びアルキルアミン類ア
セテー１１陰イオン性洗剤、例えばアルキル、アリール
、及びオレフィンスルフォネート類、アルキル、オレフ
ィン、エーテル、及びモノグリセリドサルフェート類、
及びスルフナコハク酸類；非イオン性洗剤、例えば脂肪
酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミン類、及び
ポリオキシエチレンボリブロビレン共重合体類：及び両
性洗剤、例えばアルキル−ベーターアミノプロピオネー
ト類及び２−アルキルイミダシリン第四級アンモニウム
塩、並びに混合物類が含まれる。

本発明の非経口組成物は典型的には約０．５〜約２５重
量パーセントの活性成分を溶液中に含んでいる。

防腐剤及び緩衝液も使用されるのが有利である。

注射の場所に於いて刺激を最小にするか又は除去する為
にそのような組成物は、親水−親油バランス（ＨＬＢ）
約１２〜約１７を有する非イオン性表面活性剤を含有し
得る。そのような処方剤中の表面活性剤の量は約５〜約
１５重量パーセントの範囲である０表面活性剤は上記Ｈ
ＬＢを有する単一成分か又は所望のＨＬＢを有する２又
はそれ以上の成分の混合物であり得る。非経口処方剤中
に使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類のクラス、例えばソルビタンモノオ
レエート、及びエチレンオキシドと、プロピレンオキシ
ドのプロピレングリコールとの縮合によって形成される
疎水性基剤との高分子量アダクトである。

活性成分は又、治療の期間に拡散、浸透圧、又は担体の
崩壊によって不活性又は生物によって分解できる担体か
ら抑制された均一な速度に於いて徐々に式ｌの化合物が
放出される持続放出系によって投与できる。薬物持続放
出分配系は皮膚又は頬内、舌下、又は鼻内膜に適用され
たあてもの又は包帯の形態であり得るか、又は経口的に
投与される徐々に崩壊する錠剤又はカプセル又は胃腸内
のレザヴオワ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）であり得る。その
ような持続放出分配系によっての投与は、身体の組織が
常に長い期間、治療上又は予防上有効な式ｌの化合物の
投与量に露出されることを可能とする。

持続放出系によって投与される化合物の単位投与物は、
宿主の身体の上又は中に担体が残っている最大日数を毎
日の有効投与量とかけたものにほぼ等しいであろう、持
続放出担体は、固体又は多孔質のマトリックス又はレザ
ヴオワの形であり得、そして修飾された又は未修飾のセ
ルロース、澱粉、ゼラチン、コラーゲン、ゴム、ポリオ
レフィン類、ポリアミド類、ポリアクリレート類、ポリ
アルコール類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリ
ウレタン類、ポリスルホン類、ポリシロキサン類、及び
ポリイミド類並びにこれらの重合体の混合物及び共重合
体を含めたｌ又はそれ以上の天然又は合成重合体からつ
くることが出来る。式１の化合物は、純粋な形態で持続
放出担体中に入れることができ、又は持続放出担体が形
成されている重合体を含めた任意の適当な液体又は固体
賦形葉中に溶解することが出来る。

〔実施例〕

次の特定の実施例は、本発明の化合物の製造を説明し並
びにこれらの化合物を含有する製剤を説明するが、本発
明の範囲を制限する意図ではない。

実施例　１ １．３，４．５−テトラヒドロ−２■−イミダゾ［４，
５−ｆｌ　−イソキノリン−２−オンの製造 Ａ、　　５−ヒドロキシイミノイソキノリンの製造（構
造式３　Ａ　；　ｎ＝１） イソキノリン−５−オン（２１，５７ｇ、０．１４７Ｍ
）及びヒドロキシルアミン（１５，５５ｇ、　０．２２
Ｍ）と約３００１の乾燥エタノールと７５１のピリジン
を混合物の還流温度で６時間攪拌した。溶媒を次に蒸発
により除き、残留物をジエチルエーテル及び水（６０（
１ｍｌ、約１：ｌ）の混合物中に溶解した。

有機相を分離し、水で抽出し、残留ピリジンを除去し、
飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム結晶上で乾燥した。有機物をろ過により除去し、溶媒
を蒸発させて１４．７ｇの所望生成物を残した（６１．
７χ収率）。

８、　５−ヒドロキシイミノ−イソキノリンのトシルエ
ステルの製造（構造式３　Ｂ　：　ｎ＝１）トシルクロ
ライド（２０，７ｇ、　０．１０９Ｍ）を５分間かけて
乾燥ピリジン（約２００ｍ　ｌ　）中の５−ヒドロキシ
イミノイソキノリン（１４，７ｇ、　０．０９０６Ｍ）
の溶液に０℃で少量づつ加えた。次に添加が完了後、混
合物を〜０℃で２時間攪拌し、約４℃で４８時間冷却し
、そして最後に約１２００ｍ１の水で停止させた。固体
生成物をろ過で集め、乾燥させ（７５，９％）た、融点
１２５〜１２７℃（分解）。

Ｃ，６−アミノイソキノリン−５−オンの製造（構造式
２　：　ｎ＝１） 球状のナトリウム＜２．３７８．　Ｏ，１０３Ｍ）を乾
燥エタノール（５０＊Ｉ）に加え、ナトリウムが完全に
溶解するまで攪拌した。５−ヒドロキシイミノイソキノ
リンのトシルエステル（０，０６８７Ｍ）　Ｒびエタノ
ール（３５０ａ＋Ｉ）の混合物を５分間の間問をかけて
次に室温で〜２．５時間反応させ、その後〜４℃で一夜
反応させた。混合物をジエチルエーテル（約２．５１）
に加え、次に沈殿を除去する為にろ過した。ろ液を塩酸
（〜４００１．２ＮＨＣＩ）で抽出し、そして溶媒を蒸
発により除去し、所望生成物を生成した（７０．０り　
。

Ｄ、　　１，３，４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｆ］−イソキノリン−２−オンの製造（構
造式１：Ｑ＝０、ｎ＝１） シアン化カリウム（８，６３ｇ、０．１０６モル）を塩
［１（ｐｌｃｌ）中の６−アミノイソキノリン−５−オ
ン（５，０ｇ、　０．０２１３モル）の溶液に引き続き
濃塩酸を添加することによって、酸度を一定に保ちなが
ら添加した。約１．５時間攪拌後、沈殿した生成物をろ
過で得た。５ｏｚ水性エタノールから再結晶すると１．
０３ｇ　（２５１）の所望生゛酸物を得た。

融点〉３１Ｏ℃。

Ｃ７゜Ｈ９Ｎ３０・ＨＣＩに対する計算値：　Ｃ，５３
，７０：　Ｈ。

４．５１　；　Ｎ、　１８．７８゜　実測値（２回の実
験）：Ｃ１５３，４７（５３，５４）　　；　Ｈ１４，
５２（４，７５）　　；　Ｎ、　１８．５６（１８，３
８）　　。

実施例　２ 次の組成を各々有する錠剤を製造した：澱　　　　粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４０１８滑　　　　石　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０−８ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　ＩＯＢ実施例　３ 次の組成を各々有するカプセルを製造した：滑　　　　
石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４０Ｂナトリウムカルボキシメチル セルロース　　　　　４０５ｇ 澱　　　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１２０Ｂ出願人　メレルダウ　ファー
マスーテイカルズインコーボレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼。 〔Ｑは二価のイオウ又は酸素原子であり、ｎは０又は整
   数１又は２である〕の化合物又は製薬上受け入れられる
   その塩。 ２、Ｑが二価の酸素原子である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ３、ｎが整数１である特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ４、ｎが整数１である特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ５、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｑは二価のイオウ又は酸素原子であり、ｎは０又は整
   数１又は２である〕の化合物又は製薬上受け入れられる
   その塩の強心有効量を含む心臓病治療薬。 ６、Ｑが二価の酸素原子である特許請求の範囲第５項に
   記載の薬剤。 ７、ｎが整数１である特許請求の範囲第５項に記載の薬
   剤。 ８、ｎが整数１である特許請求の範囲第６項に記載の薬
   剤。 ９、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｑは二価のイオウ又は酸素原子であり、ｎは０又は整
   数１又は２である〕の化合物又は製薬上受け入れられる
   その塩の有効量を含む心筋収縮力を強める薬剤。 １０、Ｑが二価の酸素原子である特許請求の範囲第９項
   に記載の薬剤。 １１、ｎが整数１である特許請求の範囲第９項に記載の
   薬剤。 １２、ｎが整数１である特許請求の範囲第１０項に記載
   の薬剤。 １３、構造式 〔Ｑは二価のイオウ又は酸素原子であり、ｎは０又は整
   数１又は２である〕の化合物を製造する方法に於いて構
   造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｑ及びｎは上に定義の通り〕の環状α−アミノケトン
   をシアネート又はチオシアネート塩と反応させ、生成物
   を単離することからなる方法。