JPH06227979A - １，２−ジチオール−３−チオン誘導体 - Google Patents
１，２−ジチオール−３−チオン誘導体Info
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- JPH06227979A JPH06227979A JP1659893A JP1659893A JPH06227979A JP H06227979 A JPH06227979 A JP H06227979A JP 1659893 A JP1659893 A JP 1659893A JP 1659893 A JP1659893 A JP 1659893A JP H06227979 A JPH06227979 A JP H06227979A
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- dithiol
- thione
- carboxyphenyl
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（１）
〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基、ｎは１又
は２を示す〕で表される化合物を含有する虚血性心疾患
治療剤。 【効果】 この化合物は虚血性心疾患に伴う障害の除去
作用を有することから虚血性心疾患の治療に有効であ
る。
は２を示す〕で表される化合物を含有する虚血性心疾患
治療剤。 【効果】 この化合物は虚血性心疾患に伴う障害の除去
作用を有することから虚血性心疾患の治療に有効であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１，２−ジチオール−
３−チオン誘導体を有効成分とする虚血性心疾患治療剤
およびその中間体の製造方法に関するものである
３−チオン誘導体を有効成分とする虚血性心疾患治療剤
およびその中間体の製造方法に関するものである
【０００２】
【従来の技術】虚血による細胞傷害は虚血中の無酸素下
で進行する過程と虚血後血流再開による不可避的に起こ
る活性酸素による障害過程の２つに大別される（西田
ら、代謝、Vol.24 379 1987）。虚血性疾患の代表的な
ものとしては、脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、一過性
脳虚血発作、頭部外傷、脳手術後遺症などの脳血管障害
或は、異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、及びＰＴ
ＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による冠血流再開時に伴う
不整脈等の心臓血管系障害、さらには臓器移植時の移植
臓器障害、ショック時の血流低下に伴う臓器障害、手術
時の臓器の一時的血流遮断などを挙げることができる。
従来、心筋梗塞等の再灌流傷害に対しては５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤やラジカルスカベンジャーの使用が検討
されているところであり、臨床上の評価が定まった薬剤
のないのが現状である。
で進行する過程と虚血後血流再開による不可避的に起こ
る活性酸素による障害過程の２つに大別される（西田
ら、代謝、Vol.24 379 1987）。虚血性疾患の代表的な
ものとしては、脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、一過性
脳虚血発作、頭部外傷、脳手術後遺症などの脳血管障害
或は、異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、及びＰＴ
ＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による冠血流再開時に伴う
不整脈等の心臓血管系障害、さらには臓器移植時の移植
臓器障害、ショック時の血流低下に伴う臓器障害、手術
時の臓器の一時的血流遮断などを挙げることができる。
従来、心筋梗塞等の再灌流傷害に対しては５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤やラジカルスカベンジャーの使用が検討
されているところであり、臨床上の評価が定まった薬剤
のないのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は虚血性
心疾患の治療に有用である薬を提供するとともに、その
合成中間体として不可欠な化合物の合成法を提供するこ
とである。
心疾患の治療に有用である薬を提供するとともに、その
合成中間体として不可欠な化合物の合成法を提供するこ
とである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は一般
式（１）
式（１）
【０００５】
【化５】 （式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表し、ｎ
は１または２を示す）で表される１，２−ジチオール３
−チオン誘導体または、その生理学的に許容される塩を
有効成分として含む虚血性心疾患治療剤、および一般式
（２）
は１または２を示す）で表される１，２−ジチオール３
−チオン誘導体または、その生理学的に許容される塩を
有効成分として含む虚血性心疾患治療剤、および一般式
（２）
【０００６】
【化６】 （式中Ｒ2は低級アルコキシカルボニル基を表す）で表
されるアルコキシカルボニルシンナムアルデヒド誘導体
と、一般式（３）
されるアルコキシカルボニルシンナムアルデヒド誘導体
と、一般式（３）
【０００７】
【化７】 （Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表す）で表さ
れる５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン誘導
体を、アルコール中でアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物の存在下に反応させることを特徴とす
る、一般式（４）
れる５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン誘導
体を、アルコール中でアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物の存在下に反応させることを特徴とす
る、一般式（４）
【０００８】
【化８】 （Ｒ1、Ｒ2は前記に同じ）の１，２−ジチオール−３−
チオン誘導体の製造法である。
チオン誘導体の製造法である。
【０００９】本発明の化合物は、副作用を持たない免疫
調節作用を有する抗リウマチ剤として知られている（特
開平４−１１７３７７,特開平１−３１９４７７）が、
抗酸化作用を有し虚血性心疾患治療作用を有することは
知られていない。尚、Ｂｕｌｌ.Ｓｏｃ.Ｃｈｉｍ.Ｆ
ｒ.,５１７（１９５８）及びＢｕｌｌ.Ｓｏｃ.Ｃｈｉ
ｍ.Ｆｒ.,２１８２（１９６２）には純粋に合成上の興
味から１，２−ジチオ−ル−３−チオン類の記載がある
が、薬理作用はなんら開示されていない。また、特開平
１−３１９４７８には免疫調節剤として１，２−ジチオ
−ル−３−チオン類が開示されているが、本発明のごと
き薬理作用は開示されていない。さらに、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１０１５
（１９８６）には５−（４−メトキシフェニル）−１，
２−ジチオ−ル−３−チオンの抗酸化作用と肝保護作用
が記載されているが、本発明の化合物に係わるものでな
く、虚血性心疾患治療剤としての用途は知られていな
い。
調節作用を有する抗リウマチ剤として知られている（特
開平４−１１７３７７,特開平１−３１９４７７）が、
抗酸化作用を有し虚血性心疾患治療作用を有することは
知られていない。尚、Ｂｕｌｌ.Ｓｏｃ.Ｃｈｉｍ.Ｆ
ｒ.,５１７（１９５８）及びＢｕｌｌ.Ｓｏｃ.Ｃｈｉ
ｍ.Ｆｒ.,２１８２（１９６２）には純粋に合成上の興
味から１，２−ジチオ−ル−３−チオン類の記載がある
が、薬理作用はなんら開示されていない。また、特開平
１−３１９４７８には免疫調節剤として１，２−ジチオ
−ル−３−チオン類が開示されているが、本発明のごと
き薬理作用は開示されていない。さらに、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１０１５
（１９８６）には５−（４−メトキシフェニル）−１，
２−ジチオ−ル−３−チオンの抗酸化作用と肝保護作用
が記載されているが、本発明の化合物に係わるものでな
く、虚血性心疾患治療剤としての用途は知られていな
い。
【００１０】一般式（１）のＲ1における低級アルキル
基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
等が例示できる。一般式（１）で示される１，２−ジチ
オール−３−チオン誘導体としては、具体的には次のも
のが例示できる。
基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
等が例示できる。一般式（１）で示される１，２−ジチ
オール−３−チオン誘導体としては、具体的には次のも
のが例示できる。
【００１１】５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エ
テニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン
テニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン
【００１２】５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エ
テニル｝−４−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−
チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン
テニル｝−４−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−
チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン
【００１３】５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−
１,３−ブタジエニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン
１,３−ブタジエニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-プロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｎ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−sec-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（３−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン
【００１４】上記一般式（１）の化合物の塩としては薬
学的に許容されるものであればよく、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属
塩、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピペリジン、モルホリンなどの有機アミン類との塩
などが挙げられる。
学的に許容されるものであればよく、例えば、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属
塩、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピペリジン、モルホリンなどの有機アミン類との塩
などが挙げられる。
【００１５】本発明の前記一般式（１）においてｎ＝２
の化合物は、例えば特開平４−１１７３７で示すように
４−ｔ−ブトキシカルボニルシンナムアルデヒドおよび
５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオンをマグネ
シウムメトキシドを用い反応させることにより得ること
ができる。しかしながら、この方法は低収率であり、更
に反応は、マグネシウムメトキシドを用いている事から
も解るように非水条件下で行われ慎重な実験操作が要求
される。また、反応中生じた水酸化マグネシウム等の沈
澱物と固体の目的化合物との分離が非常に大変で、濾別
工程が必要であり操作上での問題点等がある。ところが
本発明者は前記本発明の製造方法を用いることにより本
発明の化合物のエステルを得、更にこれを加水分解する
ことにより、上記の問題点を解決することができた。
の化合物は、例えば特開平４−１１７３７で示すように
４−ｔ−ブトキシカルボニルシンナムアルデヒドおよび
５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオンをマグネ
シウムメトキシドを用い反応させることにより得ること
ができる。しかしながら、この方法は低収率であり、更
に反応は、マグネシウムメトキシドを用いている事から
も解るように非水条件下で行われ慎重な実験操作が要求
される。また、反応中生じた水酸化マグネシウム等の沈
澱物と固体の目的化合物との分離が非常に大変で、濾別
工程が必要であり操作上での問題点等がある。ところが
本発明者は前記本発明の製造方法を用いることにより本
発明の化合物のエステルを得、更にこれを加水分解する
ことにより、上記の問題点を解決することができた。
【００１６】一般式（２）または（４）におけるＲ2の
低級アルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基等を例示できる。一般式
（２）の化合物に対して（３）の化合物は通常０．１〜
１０倍好ましくは、約１．０倍の比率で反応させる。本
発明に用いるアルカリまたはアルカリ土類金属として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムを例示で
きる。反応温度に特に制限はないが、通常−３０〜１０
０℃である。反応は通常１時間以内に終了する。このよ
うにして得られる一般式（４）の化合物を常法により加
水分解することにより、一般式（１）においてｎ＝２で
ある化合物を得ることができる。この方法によれば非水
条件下での慎重な実験操作や濾別操作を必要とせず、１
時間以内で反応は終了し、収率が向上する。
低級アルコキシカルボニル基とは、例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基等を例示できる。一般式
（２）の化合物に対して（３）の化合物は通常０．１〜
１０倍好ましくは、約１．０倍の比率で反応させる。本
発明に用いるアルカリまたはアルカリ土類金属として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムを例示で
きる。反応温度に特に制限はないが、通常−３０〜１０
０℃である。反応は通常１時間以内に終了する。このよ
うにして得られる一般式（４）の化合物を常法により加
水分解することにより、一般式（１）においてｎ＝２で
ある化合物を得ることができる。この方法によれば非水
条件下での慎重な実験操作や濾別操作を必要とせず、１
時間以内で反応は終了し、収率が向上する。
【００１７】なお、一般式（１）においてｎ＝１の化合
物は、特開平１−３１９４７７号公報に記載の方法で得
ることができ、具体的には後述の製造例１、２に記載の
方法で得ることができる。また、本発明の一般式（１）
で表される化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩
または、水酸化アンモニウム、アンモニア、トリエチル
アミン、ピペリジン等の有機アミン類と常法により処理
することにより塩として製造することができる。
物は、特開平１−３１９４７７号公報に記載の方法で得
ることができ、具体的には後述の製造例１、２に記載の
方法で得ることができる。また、本発明の一般式（１）
で表される化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩
または、水酸化アンモニウム、アンモニア、トリエチル
アミン、ピペリジン等の有機アミン類と常法により処理
することにより塩として製造することができる。
【００１８】本発明の一般式（１）で表される化合物ま
たはその塩は、通常用いられる製剤用担体、賦形剤、そ
の他の添加剤を用いて、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射
剤、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与で
きる。投与形態は、患者の状態から静脈内投与が望まし
く、適当なｐＨの調節により水溶化が可能である．例え
ば、錠剤とする場合、吸着剤としては、結晶性セルロ−
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としては、トウモ
ロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム等が用いられる。また、注射剤を調整する
場合には必要により、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、
保存剤、可溶化剤等を添加し、調整投与される。投与量
は、投与ル−ト、患者の体重、年齢、症状等により適時
調整される。例えば、心筋梗塞発症患者においては、緊
急入院直後より、閉塞冠動脈再開通の術前、術中及び術
後数時間にわたり、連続的に静脈内に持続注入し、緊急
度に応じて頻回の単回投与を組合せることが好ましい。
単回投与は、成人１回当り、０.１〜５００ｍｇ、持続
投与は毎分０.１〜１００ｍｇの割合で投与される。
たはその塩は、通常用いられる製剤用担体、賦形剤、そ
の他の添加剤を用いて、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、
カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射
剤、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与で
きる。投与形態は、患者の状態から静脈内投与が望まし
く、適当なｐＨの調節により水溶化が可能である．例え
ば、錠剤とする場合、吸着剤としては、結晶性セルロ−
ス、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤としては、トウモ
ロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム等が用いられる。また、注射剤を調整する
場合には必要により、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、
保存剤、可溶化剤等を添加し、調整投与される。投与量
は、投与ル−ト、患者の体重、年齢、症状等により適時
調整される。例えば、心筋梗塞発症患者においては、緊
急入院直後より、閉塞冠動脈再開通の術前、術中及び術
後数時間にわたり、連続的に静脈内に持続注入し、緊急
度に応じて頻回の単回投与を組合せることが好ましい。
単回投与は、成人１回当り、０.１〜５００ｍｇ、持続
投与は毎分０.１〜１００ｍｇの割合で投与される。
【００１９】
【実施例】以下に、本発明を実施例により具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例により限定されるもの
でない。 製造例１ ５−｛２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エテニ
ル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン４.４ｇ
（３０ミリモル）をエタノ−ル１５０ｍｌに溶解し、こ
れにテレフタルアルデヒド酸メチル４.９２ｇ（３０ミ
リモル）及びピペリジン５００ｍｇを加え、２時間加熱
還流した。室温に放冷後、析出した結晶をろ取し、メタ
ノ−ル洗浄した。減圧下、得られた結晶を乾燥すると目
的化合物が赤色結晶として６.５５ｇ（収率７４％）得
られた。 収量 ６.５５ｇ（収率７４％） 融点 ２２０〜２２１℃ NMR(DNSO-d6,δppm) ３.２８（３Ｈ,ｓ） ７.４８（１Ｈ,ｓ） ７.６８（２Ｈ,ｓ） ７.８４（２Ｈ,ｄ） ８.０４（２Ｈ,ｄ） 元素分析（Ｃ13Ｈ10Ｏ2Ｓ3） 計算値（％） Ｃ；５３.０３ Ｈ；３.４３
Ｓ；３２.６７ 実測値（％） Ｃ；５３.１０ Ｈ；３.２１
Ｓ；３２.７２
するが、本発明はこれらの実施例により限定されるもの
でない。 製造例１ ５−｛２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エテニ
ル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チオン ５−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン４.４ｇ
（３０ミリモル）をエタノ−ル１５０ｍｌに溶解し、こ
れにテレフタルアルデヒド酸メチル４.９２ｇ（３０ミ
リモル）及びピペリジン５００ｍｇを加え、２時間加熱
還流した。室温に放冷後、析出した結晶をろ取し、メタ
ノ−ル洗浄した。減圧下、得られた結晶を乾燥すると目
的化合物が赤色結晶として６.５５ｇ（収率７４％）得
られた。 収量 ６.５５ｇ（収率７４％） 融点 ２２０〜２２１℃ NMR(DNSO-d6,δppm) ３.２８（３Ｈ,ｓ） ７.４８（１Ｈ,ｓ） ７.６８（２Ｈ,ｓ） ７.８４（２Ｈ,ｄ） ８.０４（２Ｈ,ｄ） 元素分析（Ｃ13Ｈ10Ｏ2Ｓ3） 計算値（％） Ｃ；５３.０３ Ｈ；３.４３
Ｓ；３２.６７ 実測値（％） Ｃ；５３.１０ Ｈ；３.２１
Ｓ；３２.７２
【００２０】製造例２ ５−｛２−（４−カルボキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン 製造例１で製造したエステル１.１ｇ（３.７ミリモル）
を６Ｎ硫酸８ｍｌとジオキサン４０ｍｌの混合溶液に加
え、１１０℃で１５時間反応した。室温に冷却後、濃縮
し水を加え析出物を濾取した。得られた固体を炭酸カリ
ウム０.８４ｇ（６ミリモル）を溶解した水１０ｍｌに
加え、０.５時間かき混ぜた後セライトを濾取剤とし
て、不溶物を濾去した。母液を塩酸によりｐＨ３とし析
出物をを濾取し、目的化合物が０.２２ｇ（収率２１
％）得られた。 収量 ０.２２ｇ（収率２１％） 融点 ２９０℃以上 NMR(DMSO-d6,δppm) ７.５０（１Ｈ,ｓ） ７.７０（２Ｈ,ｓ） ７.８３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ） ８.０３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）
１，２−ジチオ−ル−３−チオン 製造例１で製造したエステル１.１ｇ（３.７ミリモル）
を６Ｎ硫酸８ｍｌとジオキサン４０ｍｌの混合溶液に加
え、１１０℃で１５時間反応した。室温に冷却後、濃縮
し水を加え析出物を濾取した。得られた固体を炭酸カリ
ウム０.８４ｇ（６ミリモル）を溶解した水１０ｍｌに
加え、０.５時間かき混ぜた後セライトを濾取剤とし
て、不溶物を濾去した。母液を塩酸によりｐＨ３とし析
出物をを濾取し、目的化合物が０.２２ｇ（収率２１
％）得られた。 収量 ０.２２ｇ（収率２１％） 融点 ２９０℃以上 NMR(DMSO-d6,δppm) ７.５０（１Ｈ,ｓ） ７.７０（２Ｈ,ｓ） ７.８３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ） ８.０３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）
【００２１】製造例３ ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン 製造例１、２と同様の方法及び特開平４−１１７３７７
で示した方法によりにより標題化合物を合成した。 融点 ２４２〜２４５℃ NMR(DMSO-d6,δppm) ２.３６（３Ｈ,ｓ） ７.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６.１Ｈｚ） ７.５０（２Ｈ,ｍ） ７.７８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ） ８.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ） ８.２８（１Ｈ,ｓ）
−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン 製造例１、２と同様の方法及び特開平４−１１７３７７
で示した方法によりにより標題化合物を合成した。 融点 ２４２〜２４５℃ NMR(DMSO-d6,δppm) ２.３６（３Ｈ,ｓ） ７.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６.１Ｈｚ） ７.５０（２Ｈ,ｍ） ７.７８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ） ８.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ） ８.２８（１Ｈ,ｓ）
【００２２】実施例１ ５−｛４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル）−
１,３−ブタジエニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン１.０ｇ
（６.７ミリモル）をメタノ−ル１０ｍｌに溶解し、こ
れに４−ｔ−ブトキシカルボニルシンナムアルデヒド
１.５７ｇ（６.７ミリモル）を加えた。更に水酸化ナト
リウム０.３６ｇ（９.０ミリモル）を加え、室温にて１
時間反応した。析出した結晶を濾取し冷メタノールで洗
浄し、赤色の標題化合物を得た。 収量 ０.７１ｇ（収率２９％） 融点 １８３〜１８５℃
１,３−ブタジエニル｝−１，２−ジチオ−ル−３−チ
オン ５−メチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン１.０ｇ
（６.７ミリモル）をメタノ−ル１０ｍｌに溶解し、こ
れに４−ｔ−ブトキシカルボニルシンナムアルデヒド
１.５７ｇ（６.７ミリモル）を加えた。更に水酸化ナト
リウム０.３６ｇ（９.０ミリモル）を加え、室温にて１
時間反応した。析出した結晶を濾取し冷メタノールで洗
浄し、赤色の標題化合物を得た。 収量 ０.７１ｇ（収率２９％） 融点 １８３〜１８５℃
【００２３】実施例２ ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオンを有効成分とするカプ
セル剤 ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン１００ｇ，乳糖７０
ｇ、トウモロコシデンプン７０ｇ、結晶セルロース４０
ｇ、およびステアリン酸マグネシウム６ｇをよく混合す
る。これをカプセル充填機にて硬カプセルに３００ｍｇ
宛充填してカプセル剤を得た。
１，２−ジチオ−ル−３−チオンを有効成分とするカプ
セル剤 ５−｛２−（２−カルボキシフェニル）エテニル｝−
１，２−ジチオ−ル−３−チオン１００ｇ，乳糖７０
ｇ、トウモロコシデンプン７０ｇ、結晶セルロース４０
ｇ、およびステアリン酸マグネシウム６ｇをよく混合す
る。これをカプセル充填機にて硬カプセルに３００ｍｇ
宛充填してカプセル剤を得た。
【００２４】実施例３ ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオンを有効成分
とする顆粒剤 ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン１００ｇ，
乳糖１５０ｇ、トウモロコシデンプン１４０ｇ、結晶セ
ルロース８０ｇをとりよく混合し、これをヒドロキシル
プロピルセルロース２０ｇを水４００ｍｌに溶解した液
で練合造粒し５０℃で４時間乾燥する。これを１２メッ
シュのスクリーンで整粒した後、ステアリン酸マグネシ
ウム８ｇを加えてよく混合し顆粒剤とした。
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオンを有効成分
とする顆粒剤 ５−｛２−（３−カルボキシフェニル）エテニル｝−４
−エチル−１，２−ジチオ−ル−３−チオン１００ｇ，
乳糖１５０ｇ、トウモロコシデンプン１４０ｇ、結晶セ
ルロース８０ｇをとりよく混合し、これをヒドロキシル
プロピルセルロース２０ｇを水４００ｍｌに溶解した液
で練合造粒し５０℃で４時間乾燥する。これを１２メッ
シュのスクリーンで整粒した後、ステアリン酸マグネシ
ウム８ｇを加えてよく混合し顆粒剤とした。
【００２５】実施例４ ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオンを有効成分とする坐剤 ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン１０ｇおよびウィテップゾルRＷ−３５（デ
ィナミル・ノーベル・ケミカルズ、西ドイツ国）９０ｇ
をとり、６０℃に加熱溶解してよく混合する。これを鋳
型に１個あたり１．５ｇまたは３ｇの重量となるように
流し込み冷却して坐剤とした。
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオンを有効成分とする坐剤 ５−｛４−（２−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−イソプロピル−１，２−ジチオ−ル−
３−チオン１０ｇおよびウィテップゾルRＷ−３５（デ
ィナミル・ノーベル・ケミカルズ、西ドイツ国）９０ｇ
をとり、６０℃に加熱溶解してよく混合する。これを鋳
型に１個あたり１．５ｇまたは３ｇの重量となるように
流し込み冷却して坐剤とした。
【００２６】実施例５ ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオンを有効成分とする注射剤 ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン０．５ｇをとり、綿実油５．０ｍｌアンプルに
封入し、非水性注射剤とする。輸液用注射剤としては、
上述の溶液に界面活性剤としてＨＣＯ−６０を１．０ｇ
を加えた溶液を調整し、使用時０．９％生理食塩水２０
０ｍｌに懸濁して使用する。
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオンを有効成分とする注射剤 ５−｛４−（４−カルボキシフェニル）−１,３−ブタ
ジエニル｝−４−ｔ-ブチル−１，２−ジチオ−ル−３
−チオン０．５ｇをとり、綿実油５．０ｍｌアンプルに
封入し、非水性注射剤とする。輸液用注射剤としては、
上述の溶液に界面活性剤としてＨＣＯ−６０を１．０ｇ
を加えた溶液を調整し、使用時０．９％生理食塩水２０
０ｍｌに懸濁して使用する。
【００２７】評価例１ 過酸化脂質生成抑制作用 方法： 雄性ＳＤラット（７〜１０週令）を用いペント
バルビタール麻酔下に脱血し、脳を摘出した。氷冷下に
リン酸緩衝液にて脳組織をホモジナイズし、５％ホモジ
ネートを３７℃で６０分インキュベートした後、生成し
たマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の量をチオバルビツー
ル酸法により５３５ｎｍにおける吸光度を測定した。こ
のＭＤＡ量（ａ）およびコントロール値（ｂ）（試験薬
物を加えないときのＭＤＡ量）から、過酸化脂質生成抑
制率を下式により求めた。 過酸化脂質生成抑制率（％）＝１００×（ｂ−ａ）／ｂ 試験薬物は、水に難溶性なのでＤＭＦで溶解、希釈後に
試験に供した。被験化合物はインキュベーション前に添
加した。 成績： 表−１に示した。
バルビタール麻酔下に脱血し、脳を摘出した。氷冷下に
リン酸緩衝液にて脳組織をホモジナイズし、５％ホモジ
ネートを３７℃で６０分インキュベートした後、生成し
たマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の量をチオバルビツー
ル酸法により５３５ｎｍにおける吸光度を測定した。こ
のＭＤＡ量（ａ）およびコントロール値（ｂ）（試験薬
物を加えないときのＭＤＡ量）から、過酸化脂質生成抑
制率を下式により求めた。 過酸化脂質生成抑制率（％）＝１００×（ｂ−ａ）／ｂ 試験薬物は、水に難溶性なのでＤＭＦで溶解、希釈後に
試験に供した。被験化合物はインキュベーション前に添
加した。 成績： 表−１に示した。
【００２８】
【表１】表−１ ラット脳ホモジネートにおける過酸化脂質生成に対する
抑制作用 各化合物の濃度は１０-4Ｍ、実験例数はｎ＝２
抑制作用 各化合物の濃度は１０-4Ｍ、実験例数はｎ＝２
【００２９】評価例２ 再灌流性不整脈抑制作用 方法： 雄性ＳＤラット（８〜１２週令）をペントバル
ビタールにて麻酔し、人工呼吸下に開胸した。左冠動脈
前下行枝を５分間結紮し、１０分間再灌流を行った。標
準四肢第ＩＩ誘導心電図を記録し、心室性不整脈の発生
を調べた。被験化合物は実施例５に従い注射剤とし冠動
脈閉塞５分前に１．０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。 成績： 左冠動脈前下行枝を５分間結紮し再灌流した後
に、心室性の期外収縮、頻脈（ＶＴ）、細動（ＶＦ）等
の不整脈が発生する。表２に対照群及び被験化合物投与
群の心室細動の発生率及び死亡率を示した。化合物２、
３は心室細動の発生率を抑制し死亡率を減少させた。
ビタールにて麻酔し、人工呼吸下に開胸した。左冠動脈
前下行枝を５分間結紮し、１０分間再灌流を行った。標
準四肢第ＩＩ誘導心電図を記録し、心室性不整脈の発生
を調べた。被験化合物は実施例５に従い注射剤とし冠動
脈閉塞５分前に１．０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。 成績： 左冠動脈前下行枝を５分間結紮し再灌流した後
に、心室性の期外収縮、頻脈（ＶＴ）、細動（ＶＦ）等
の不整脈が発生する。表２に対照群及び被験化合物投与
群の心室細動の発生率及び死亡率を示した。化合物２、
３は心室細動の発生率を抑制し死亡率を減少させた。
【００３０】
【表２】 表−２ ラット冠動脈閉塞−再灌流における心室性不整脈に及ぼす影響 ─────────────────────────────────── 表−１の 投与量 心室細動発生率 死亡率 化合物番号（ｍｇ／ｋｇ） 心室細動 死亡数／実験例数（％） 発生個体数／実験例数（％） ─────────────────────────────────── 対照群 ８／１３（６１.５） ９／１３（６９.２） ２ １.０ ０／３ （ ０.０） １／３ （３３.３） ３ １.０ ３／８ （３７.５） ２／８ （２５.０） ───────────────────────────────────
【００３１】評価例３ 虚血再灌流後の心筋細胞内酵素
の逸脱抑制作用 方法： 雄性ＳＤラット（７〜１２週令）をペントバル
ビタールにて麻酔し、人工呼吸下に開胸した。左冠動脈
前下行枝を２０分間結紮し、２時間再灌流を行った。実
験終了時、心臓を摘出し左心室を分離した。左心室をホ
モジナイズし、心室内に残存するクレアチンホスホキナ
ーゼの活性を測定した。被験化合物は製剤例４に従い注
射剤とし冠動脈閉塞５分前に静脈内投与した。 成績： 化合物２は虚血再灌流による心筋細胞からクレ
アチンホスホキナーゼの逸脱を抑制し死亡率を減少させ
た。左心室における非虚血領域と虚血再灌流領域に残存
するクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）活性の差を表
３に示した。
の逸脱抑制作用 方法： 雄性ＳＤラット（７〜１２週令）をペントバル
ビタールにて麻酔し、人工呼吸下に開胸した。左冠動脈
前下行枝を２０分間結紮し、２時間再灌流を行った。実
験終了時、心臓を摘出し左心室を分離した。左心室をホ
モジナイズし、心室内に残存するクレアチンホスホキナ
ーゼの活性を測定した。被験化合物は製剤例４に従い注
射剤とし冠動脈閉塞５分前に静脈内投与した。 成績： 化合物２は虚血再灌流による心筋細胞からクレ
アチンホスホキナーゼの逸脱を抑制し死亡率を減少させ
た。左心室における非虚血領域と虚血再灌流領域に残存
するクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）活性の差を表
３に示した。
【００３２】
【表３】 表−３ ──────────────────────────────────── 表−１の 投与量 ＣＰＫ活性（Ｕ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ） 死亡率 化合物 （ｍｇ／ｋｇ） 非虚血領域−虚血再灌流領域 （％） 番号 ──────────────────────────────────── 対照群 １.４３±０.１８（ｎ＝３４） ５４.７ ２ １.０ ０.６４±０.３２（ｎ＝８） ２０.０ ──────────────────────────────────── 表中の値は、平均値±標準誤差を示す。ｎは実験例数を
示す。
示す。
【００３３】
【発明の効果】本発明の一般式（１）で表される化合物
またはその塩は、脂質過酸化抑制作用を有し、かつ虚血
性心疾患障害に伴う障害除去作用を有することから虚血
性心疾患治療剤として有用である。また、その合成中間
体として不可欠な化合物の合成法である。
またはその塩は、脂質過酸化抑制作用を有し、かつ虚血
性心疾患障害に伴う障害除去作用を有することから虚血
性心疾患治療剤として有用である。また、その合成中間
体として不可欠な化合物の合成法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河合 浩一 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 森 光宏 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 渡辺 和行 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表し、ｎ
は１または２を示す）で表される１，２−ジチオール−
３−チオン誘導体または、その生理学的に許容される塩
を有効成分として含む虚血性心疾患治療剤。 - 【請求項２】 一般式（１）において、Ｒ1が水素原子
でｎが２である請求項１に記載の虚血性心疾患治療剤。 - 【請求項３】 一般式（２） 【化２】 （式中Ｒ2は低級アルコキシカルボニル基を表す）で表
されるアルコキシカルボニルシンナムアルデヒド誘導体
と、一般式（３） 【化３】 （Ｒ1は水素原子または低級アルキル基を表す）で表さ
れる５−メチル−１，２−ジチオール−３−チオン誘導
体を、アルコール中でアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物の存在下に反応させることを特徴とする
一般式（４） 【化４】 （Ｒ1、Ｒ2は前記に同じ）の１，２−ジチオール−３−
チオン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1659893A JPH06227979A (ja) | 1993-02-03 | 1993-02-03 | １，２−ジチオール−３−チオン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1659893A JPH06227979A (ja) | 1993-02-03 | 1993-02-03 | １，２−ジチオール−３−チオン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06227979A true JPH06227979A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=11920736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1659893A Pending JPH06227979A (ja) | 1993-02-03 | 1993-02-03 | １，２−ジチオール−３−チオン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06227979A (ja) |
-
1993
- 1993-02-03 JP JP1659893A patent/JPH06227979A/ja active Pending
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