JPS6330897B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−メチレン−モルフイナン化合物に
関する。 モルフインは構造式： を有する麻酔剤鎮痛剤としてよく知られている。 本発明の化合物は構造的にモルフインに関係す
るものであり、下記に示すモルフイナン核に使用
される命名法のモルフイナン系に従つて命名され
る。 モルフイナン系における原子の番号付け及び立
体化学的配置は、モルフインに対する表示と同様
である。点線は当該原子の平面の下側に突出して
いる共有結合を表わすのに用いられ、一方くさび
形すなわち濃いアクセントをつけた線はそのよう
な平面の上側の共有結合を意味している。本発明
の化合物は点線又はくさび形線により表示されて
いない個所においてはモルフインの表示と同じ原
子類の立体化学配置を有している。 モルフイン及びその構造的関連する類縁体は元
来鎮痛剤として用いられる。これらの化合物は穏
かな痛みから激しい痛みまでの鎮静に極めて効果
があるが、麻酔性であり、そして大部分のもの
は、従属症誘発能を有しており、そして嘔吐、便
秘、発汗、呼吸機能の低下及び縮瞳等の副作用を
生成する。これらの化合物はこのようなことから
理想の鎮痛剤以下のものとなつている。特殊のモ
ルフイン様化合物が鎮痛剤（働筋）として作用す
るか、麻酔性拮抗として作用するか又はこれらの
性質の複合作用を持つかは、構造のみに基づいて
予測することは不可能である、なぜなら非常に微
細な分子構造上の変更が薬理学的活性に重大な変
化をもたらすからである。鎮痛（働筋）及び麻酔
性拮抗作用の適当なプロフイールをもつ化合物
は、薬物依存又は薬物乱用の傾向なしに、穏かな
痛みから激しい痛みまでを処理する能力を有す。
純粋な鎮痛剤であるこれらの化合物は急性の痛み
の処置に有用である。 モルフイナン核は６−位にカルボニル基を導入
しそして３−ヒドロキシ基を３−メトキシに変え
ることにより改良されてきている。この点に関
し、サワ等（Sawa）は、テトラヘドロン
（Tetrahe−dron）20：2247（1964）に７，８−ジ
テヒドロ−３−メトキシ−17−メチルモルフイナ
ン−６−オンの製造を報告している。サワ
（Sawa）等はまた米国特許第3654280号（1972年
４月４日）に或種の17−アリル、17−ジメチルア
リル又は17−シクロプロピルメチル置換３−ヒド
ロキシ−モルフイナン−６−オン化合物の麻酔性
拮抗作用を1972年４月４日発行の米国特許第
3654280に報告している。西独国公開公報第
2900644は、鎮痛／麻酔拮抗活性の双方を有する
８−アルキル置換３−ヒドロキシ又は３−メトキ
シ−モルフイナン−６−オン化合物を開示してい
る。 麻酔拮抗剤ナロキソン及びナルトレキソンの６
−メチレン誘導体の製造はハーン（Hahn）等に
よつてJ.Med.Chem.，18、259（1975）で報告され
ており、式 式中、Ｒはシクロプロピルメチル又はアリルの
何れかである、 の化合物を提供しており、それは麻酔性拮抗剤と
して有用であると開示している。 フイツシユマン（Fishman）等は米国特許第
3896226号に、式 式中R₁はアリル又はシクロプロピルメチルで
あり、R₂は水素又は水酸基であり、そしてR₃は
水酸基又はメトキシ基である、 の麻酔性拮抗化合物を開示している。 J.フイツシユマン（Fishman）は米国特許第
3162639号に、式 式中Ｒは−OCH₃又はOHである、 ６−デスオキシ−14−ヒドロキシ−ジヒドロモル
フイン誘導体を開示している。これらの化合物は
麻酔剤、鎮痛剤（analgesic and sedative
agents）として有用であると開示してある。 本発明は、下記式 の17−シクロブチルメチル−３−ヒドロキシ−
8β−メチル−６−メチレン−モルフイナンおよ
びその無毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩であ
る。 本発明の６−メチレンモルフイナン化合物は、
不活性溶媒中で不活性雰囲気下で、メチレントリ
フエニル−ホスホランを式： の６−ケトモルフイナンと反応させることにより
製造される。６−ケトモルフイナン前駆体の製造
は1979年５月21日出願の米国特許出願第40664号
に詳細に記載されている。この明細書は参照とし
て本願中に挿入される。 本発明の化合物は鎮痛剤及び複合鎮痛剤／麻酔
拮抗剤として有用である。加うるに、この一連の
化合物の特殊の化合物（TR−5379）は急勾配の
投与量−応答（dose−response）曲線を持ちそ
して相当する６−ケト類縁体よりも大きなモルフ
イン拮抗作用を有することが判つた。更に、この
化合物は薬物従属症のラツト又は猿においてモル
フインの代りをせず、これにより、同様の置換基
をもつ６−ケト化合物に比べた場合、予測不能の
薬理学的相違を示す。 本発明の化合物の製造及び薬理学は次の実施例
により更に説明される。 参考例 17−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−
8β−メチル−６−メチレン−モルフイナン
（TR−5412） メチレントリフエニルホスホランの溶液は水素
化ナトリウム（14.4ミリモル）及びジメチルスル
ホキシド（30ml）中のメチル−トリフエニルホス
ホニウムブロマイド（5.14ｇ、14.4ミリモル）か
らアルゴン気中で製造された。これにジメチルス
ルホキシド（20ml）中に溶解した17−シクロプロ
ピルメチル−３−メトキシ−8β−メチルモルフ
イナン−６−オン−（2.04ｇ、６ミリモル）の溶
液を加えた。そしてこの反応混合物を１時間油浴
中で75℃で撹拌した。冷却溶液せ氷及び濃
NH₄OHで希釈しそしてトルエンで３回に分けて
抽出した。一緒にしたトルエン抽出物を水で４回
洗い、乾燥し蒸発し粗残留物を得た。この残留物
をシリカゲルＧ（400ｇ）上で、溶離剤として20：
１クロロホルム−メタノールを用いクロマトグラ
フイー処理した。フラクシヨンを薄層クロマトグ
ラフイーを基礎として一緒にすると、所望の生成
物1.60ｇ（80％）が結晶固体として得られた。エ
ーテル−ヘキサンから再結晶すると純粋のTR−
5412、融点91−93゜が得られた。NMR（CDCl₃）：
δ7.17−6.56、3H，多重線、芳香族；4.67、2H，
巾広い一重線、メチレン；3.80，3H，一重線、
CH₃−；0.93，3H，非対象二重線、8β−CH₃；
0.8−0.7，シクロプロピルプロトン。 元素分析 計算値C₂₃H₃₁NOとして： Ｃ，81.85；Ｈ，9.26；Ｎ，4.15 実測値：Ｃ，82.22；Ｈ，9.29；Ｎ，4.12 参考例 17−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−
8β−メチル−６−メチレン−モルフイナン
（TR−5413） ジメチルスルホキシド（30ml）中のメチレント
リフエニルホスホラン（14.4ミリモル）の溶液
を、上記と同様にしてアルゴン中で製造した。こ
れにジメチルスルホキシド中の17−シクロプロピ
ルメチル−３−ヒドロキシ−8β−メチルモルフ
イナン−６−オン（1.95ｇ、６ミリモル）の溶液
を加えた。上記と同様の後処理を行い残留物を得
た。これをクロマトグラフイ処理すると結晶固体
として生成物406mg（20.4ｇ）が得られた。エタ
ノールから再結晶すると純粋TR−5413融点231
−233゜が得られた。 元素分析、計算値C₂₂H₂₉NOとして： Ｃ，81.69；Ｈ，9.04；Ｎ，4.33 実測値：Ｃ，81.81；Ｈ，９，39；Ｎ，4.16 比較例 17−シクロブチルメチル−３−メトキシ−8β
−メチル−６−メチレン−モルフイナン塩酸塩
（TR−5377） ジメチルスルホキシド（30ml）中のメチレント
リフエニルホスホラン（14.4ミリモル）の常法に
より製造した溶液に、17−シクロブチルメチル−
３−メトキシ−8β−メチル−モルフイナン−６
−オンの溶液を加えた。この反応は窒素の雰囲気
下２時間75゜に加熱された。後処理し次いでクロ
マトグラフイー処理を行うと、泡としてTR−
5377の遊離塩基が得られた。これをHCl塩に変換
し、トルエンから再結晶するとTR−5377、融点
221−224゜が860mg（37％）得られた。 元素分析、計算値C₂₄H₃₃NO・HClとして： Ｃ，74.30；Ｈ，8.83；Ｎ，3.61 実測値：Ｃ，74.62；Ｈ，8.68；Ｎ，3.56 実施例 17−シクロブチルメチル−３−ヒドロキシ−
8β−メチル−６−メチレンモルフイナン（TR
−5379） メチレントリフエニルホスホランの溶液を、水
素化ナトリウム（14.4ミリモル）とジメチルスル
ホキシド（30ml）中のメチル−トリフエニルホス
ホニウムブロマイド（5.14ｇ、14.4ミリモル）と
からアルゴン雰囲気下で製造した。これにジメチ
ルスルホキシド（20ml）中の17−シクロブチルメ
チル−３−ヒドロキシ−8β−メチルモルフイナ
ン−６−オン（TR−5257の遊離塩基2.02ｇ、６
ミリモル）の溶液を加え、そしてこの反応混合物
を１時間油浴中で80゜で撹拌した。冷却溶液を氷
と濃NH₄OHで希釈し、トルエンで３回に分けて
抽出した。一緒にしたトルエン抽出物を水で４回
に分けて洗い、乾燥しそして蒸発すると粗残留物
が得られた。この残留物をシリカゲルＧ（400ｇ）
上で溶離剤として濃NH₄OH 0.5％を含む20：１
クロロホルム−メタノールを用いてクロマトグラ
フイー処理した。フラクシヨンを薄層クロマトグ
ラフイーを基礎として一緒にすると、結晶固体と
して、所望の生成物1.65ｇ（82％）が得られた。
エーテル−ヘキサンから再結晶すると分析的に純
粋な生成物、融点165−169゜が得られた。 元素分析、計算値C₂₃H₃₁NOとして： Ｃ，81.85；Ｈ，9.26；Ｎ，4.15 実測値：Ｃ，82.01；Ｈ，9.08；Ｎ，3.92 参考例 17−シクロブチルメチル−３−ヒドロキシ−
8β−メチルモルフイナン−６−オン酒石酸塩
（TR−5257） エタノール（100ml）中のｄ−酒石酸（16.09、
106ミリモル）の撹拌された溶液に、エタノール
（100ml）中の17−シクロブチルメチル−３−ヒド
ロキシ−8β−メチル−モルフイナン−６−オン
（TR−5130−遊離塩基32.0ｇ、94ミリモル）を滴
下した。数分間撹拌後、白色固体が沈澱し始め
た。スラリーを室温で数時間撹拌し、そして次い
で一夜冷いところに置いた。固体を集め、冷エタ
ノール次いでエーテルで洗いそして常圧で、１時
間、115℃で乾燥すると、白色粉体（融点210〜
213゜分解）としてTR−5257 32.0ｇ（69％）が得
られた。 元素分析、計算値C₂₂H₂₉NO₂・C₄H₆O₆とし
て： Ｃ，63.79；Ｈ，7.21；Ｎ，2.86 実測値：Ｃ，63.91；Ｈ，7.25；Ｎ，2.77 比較例 17−シクロブチルメチル−３−ヒドロキシ−６
−メチレン−モルフイナン塩酸塩アセトン溶媒
和物 17−シクロブチルメチル−３−ヒドロキシ−モ
ルフイナン−６−オン（3.0ｇ、9.2ミリモル）と
メチレントリフエニルホスホラン（４当量、36.8
ミリモル）との反応、次いで残留物をクロマトグ
ラフイー処理をすれば泡としてTR−5566の遊離
塩基2.6ｇ（87％）が得られた。TR−5566の塩酸
塩は先ず酢酸エチルから次いでアセトンから結晶
化すると融点155゜（泡）の純粋TR−5566が得られ
た。アセトンの存在はジメチルスルホキシド−d₆
中でTR−5566の核磁気共鳴スペクトルにより確
認された。 元素分析、計算値C₂₂H₂₉NO・HCl・C₃H₆Oと
して： Ｃ，71.83；Ｈ，8.68；Ｎ，3.35 実測値：Ｃ，71.96；Ｈ，8.55；Ｎ，3.30 参考例 17−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−
６−メチレン−モルフイナン（TR−5609） 17−シクロプロピルメチル−３−ヒドロキシ−
モルフイナン−６−オン（1.58ｇ、５ミリモル）
とジメチルスルホキシド中のメチレントリフエニ
ルホスホラン（20ミリモル）との反応は粗残留物
を与え、それを１％濃水酸化アンモニウムを含む
10：１クロロホルム−メタノールを用いてクロマ
トグラフイー処理した。純フラクシヨンをためる
とTR−5609の909mg（58％）が得られた。これ
をエタノールから結晶化すると融点220−223゜の
分析的に純粋なTR−5609 532mgが得られた。 元素分析、計算値C₂₁H₂₇NOとして： Ｃ，81.51；Ｈ，8.79；Ｎ，4.53 実測値：Ｃ，81.44；Ｈ，8.80；Ｎ，4.30 比較例 17−シクロブチルメチル−３−メトキシ−６−
メチレン−モルフイナン酒石酸塩エタノール溶
媒和物（TR−5610） 17−シクロブチルメチル−３−メトキシ−モル
フイナン−６−オン（3.39ｇ、10ミリモル）とジ
メチルスルホキシド中のメチレントリフエニルホ
スホラン（40ミリモル）との反応は残留分を与え
た。それを0.5％濃水酸化アンモニウム含有30：
１クロロホルム−メタノールを用いてクロマトグ
ラフイー処理を行つた。所望の生成物のみ含むフ
ラクシヨンをためると、泡として、TR−5610の
遊離塩基866mg（26％）が得られた。これをｄ−
酒石酸塩に変え、エタノールから結晶化すると融
点88−91゜の純粋なTR−5610が得られた。 元素分析、計算値C₂₃H₃₁NO・C₄H₆O₆・
C₂H₅OH： Ｃ，65.27；Ｈ，8.12；Ｎ，2.62 実測値：Ｃ，65.73；Ｈ，7.92；Ｎ，2.51 薬理学的評価 その製造を上記実施例に記載した化合物は下記
の生物学的活性を決定するためスクリーンされ
た。 (A) マウスの鎮痛効果（酢酸苦悶試験） (B) ラツトの麻酔拮抗活性（尾軽打試験の改変
法） 試験 Ａ 供試化合物の鎮痛効果はB.A.ウイツトル
（Whittle）、Brit.J.pharmacol.，22：246（1964）
に記載の酢酸苦悶試験を用いてマウスで測定し
た。この試験において、各群５匹の雄性CD−１
マウスの少なくとも３群に、蒸溜水にとかした供
試薬剤を皮下投与した。全ての場合に、蒸溜水中
の0.5％υ／υ酢酸溶液0.4ミリリツトルを薬剤投
与15分後に腹腔内に投与した。酢酸注射後５分か
ら始めて、20分間間隔における苦悶する数を測定
し、そして酢酸だけを与えられた対照群の苦悶す
る数と比較した。苦悶の抑制パーセントは次の如
く計算された： ％抑制＝〔対照苦悶数−処置苦悶数／対照苦悶数〕 ED₅₀投与量、すなわち、苦悶の数を50％に減
ずるに必要とする投与量は、プロビツトベラスロ
ツグ投与量（probit verus log dose）として％
抑制のプロツトから図表的に決定された。95％の
信頼限界は16−84％抑制範囲内に入るこれらの結
果をもとにして計算した。リツチフイールド
（Litchfield）J.T及びウイコクソン
（Wilcoxon）、F.，J.pharmacol.Exp.Ther.，96、
99−113（1949）参照。 試験 Ｂ 麻酔拮抗活性の評価 供試化合物の麻酔拮抗効果はハリス（Harris）
及びピーソン（Pierson）のラツト尾軽打方法
（J.pharmacol.Exp.Ther.，143：141〔1964〕）の
改変法により測定された。 雄性アルビノウイスターラツト（Wistar rats）
（100−120ｇ）をこの研究に用いた。ラツトの尾
を光電池をおおう様に置く。熱は、ランプと光電
池に接合されたタイマーを持つ反射体中のランプ
により与えられた。タイマーは光がついた時進み
そして光電池がおおわれないとき光は消える。加
熱ランプ中にある可変抵抗器はラツトの制御反応
時間が２乃至４秒である様にラツトの尾の上にあ
てる光の強度を調節するに用いられる。この範囲
外の制御反応を時間を持つ動物は除外される。こ
の可変抵抗器の調節は、反応時間の重要な部分
（各10ラツトのうち１）が２乃至４秒の範囲外に
ある場合のみ、なされた。５匹のラツトの群を用
いられ、そして２つの対照時間が薬物の腹腔内注
射の前60及び30分に測定された。10秒間の遮断時
間が採用された；ラツトが10秒内にその尾を軽く
たたかない場合には、そのラツトを熱源から移動
させる。 最後の対照操作後少くとも30分して試験薬剤を
腹腔内に与えた。このあと10分してモルフインの
ED₈₀投与量を皮下注射した。モルフイン注射後
20分して動物を再試験した。対照動物にはビヒク
ルとモルフインのみを与えた。データは次の如く
計算された。 ％効果(E)＝〔MRT^*（処置）−MRT（対照）×100／10
−MRT（対照）〕 ％拮抗＝〔Ｅ（モルフイン対照）−Ｅ（薬物処理）×
100／Ｅ（モルフイン対照）〕 ＊ MRTは平均反応時間として定義される。 データはロツグ−プロビツト（log−probit）
紙にプロツトしそしてAD₅₀値、すなわち95％信
頼限界中でモルフインの効力を50％抑制する必要
な投与量、はリツチフイールド（Litchfield）及
びウイルコクソン（Wilcoxon）の方法により測
定した。 先の操作を用いて得られた結果を表に示す。
表中、1Aは示された投与量で不活性であること
を意味している。 【表】 試験 Ｃ 身体的なモルフイン従属性ラツトにおける置換
の研究 （D.G.テイガー（Teiger）、Ｊ．pharmacol．
Exp．Ther．，190 480、1974）に記載された様
にして、腹腔内カニユーレを通して連続してモル
フインを注入することによつて、ラツトを身体的
に従属させた。次いで、１日TR−5257又はTR
−5379の何れかに置き換えて試験した。両医薬は
125mg／Kg／日の割合で注入された。表はモル
フインの代りに薬剤を置き換えた間の両群の体重
の変化を示している。TR−5257はモルフイン対
照で見られる体重のいちじるしい減少を防止する
ように見える。しかしながら、この期間中にいち
じるしい禁断徴候があつた（表）。TR−5379
で得られた結果は初期の体重の減少がモルフイン
で見られるのと接近しているということを除いて
は同様であつた。TR−5379は用いた投与量では
明らかにラツトにおいてモルフインの代りをしな
い。TR−5257を用いた結果は、この例で一部の
置き換えを示したもので不明瞭である。 【表】 表 副作用の出現 TR−5257 ＋６時^* ８／８−起毛 ６／８−濡れた犬様震え ４／８−下痢 １／８−攻撃的 ＋24時 ４／８−起毛 １／４−下痢 ＋30時 ４／８−起毛 TR−5379 ＋６時^* ６／６−起毛 ４／６−下痢 １／６−攻撃的 ＋24時 ６／６−起毛 ２／６−下痢 ＋30時 ４／６−起毛 ２／６−下痢 ＊ モルフイン注入の停止後及び供試薬物注入
中。 働筋及び麻酔拮抗活性の両者を有するモルフイ
ン型化合物はそれらが投与された個体に薬物従属
性をもつことなく、痛さを処置するために使用さ
れ得る為に、特に興味がある。“個体”の語は
こゝでは人又は人に対するモデルである実験動物
を意味する。所望の結果を達成するために投与さ
れる投与量、すなわち、有効投与量は個体により
変えることができるが、しかしそれは不必要な実
験を行うことなく当業者により容易に決定され得
る。 本発明の化合物は有機又は無機酸と薬理学的に
活性な付加塩を形成する。典型的な酸付加塩は酒
石酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩及びマレイン酸塩
である。塩酸塩が好適である。本発明の化合物は
静脈内、非経口、口腔、直腸又は経口の如き治療
用投与の公知の通常の方法により投与され得る。
これらの化合物の投与形態は製薬的科学で認めら
れる方法により、製造され得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式 の17−シクロブチルメチル−３−ヒドロキシ−
   8β−メチル−６−メチレン−モルフイナン。 ２ その無毒性の薬学的に許容し得る酸付加塩の
   形態にある特許請求の範囲第１項記載の化合物。