JPS6330903B2 - - Google Patents
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- JPS6330903B2 JPS6330903B2 JP54063303A JP6330379A JPS6330903B2 JP S6330903 B2 JPS6330903 B2 JP S6330903B2 JP 54063303 A JP54063303 A JP 54063303A JP 6330379 A JP6330379 A JP 6330379A JP S6330903 B2 JPS6330903 B2 JP S6330903B2
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- Japan
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- sub
- formula
- compound
- oxadiazole
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒスタミンＨ−２拮抗体の中間生成
物である。
物である。
生理学的活性化合物ヒスタミン（これは自然に
動物体内に存在する）は、その活性が作用する間
に、性質が異なつた別個の少なくとも２つの型の
特定な受容器と結合することができるということ
が仮定されている。この最初のものはＨ−１受容
器と呼ばれ（Ash及びSchild著，Brit.J.
Pharmac.，1966年，第27巻，第427頁）、この受
容器へのヒスタミンの作用はメピラミンのような
典型的「抗ヒスタミン」剤により遮断される（拮
抗される）。
動物体内に存在する）は、その活性が作用する間
に、性質が異なつた別個の少なくとも２つの型の
特定な受容器と結合することができるということ
が仮定されている。この最初のものはＨ−１受容
器と呼ばれ（Ash及びSchild著，Brit.J.
Pharmac.，1966年，第27巻，第427頁）、この受
容器へのヒスタミンの作用はメピラミンのような
典型的「抗ヒスタミン」剤により遮断される（拮
抗される）。
二番目のヒスタミン受容器はＨ−２と呼ばれ
（Black等著、Nature，1972年，第236巻，第385
頁）、この受容器へのヒスタミンの作用はシメチ
ジン（cimetidine）のような薬剤により遮断され
る。Ｈ−２受容器へのヒスタミンの作用の遮断に
より生じる結果の一つは胃酸分泌の抑制であるの
で、この能力を有する化合物は消化性潰瘍及びそ
の他の胃酸性に起因し又はこれにより悪化される
状態の治療に重要であるということは公知であ
る。
（Black等著、Nature，1972年，第236巻，第385
頁）、この受容器へのヒスタミンの作用はシメチ
ジン（cimetidine）のような薬剤により遮断され
る。Ｈ−２受容器へのヒスタミンの作用の遮断に
より生じる結果の一つは胃酸分泌の抑制であるの
で、この能力を有する化合物は消化性潰瘍及びそ
の他の胃酸性に起因し又はこれにより悪化される
状態の治療に重要であるということは公知であ
る。
英国特許第1338169号及び同第1397436号明細書
中には、ヒスタミンＨ−２受容器拮抗薬が記載さ
れており、これは末端に、例えば、Ｎ−シアノグ
アニジンの付いた側鎖を有する複素環である。と
ころで、そのような側鎖を有する１，２，４−オ
キサジアゾ−ルの５位にグアニジノ基を入れるな
らば、有効なヒスタミンＨ−２受容器拮抗薬であ
る化合物が得られるということが発見された。
中には、ヒスタミンＨ−２受容器拮抗薬が記載さ
れており、これは末端に、例えば、Ｎ−シアノグ
アニジンの付いた側鎖を有する複素環である。と
ころで、そのような側鎖を有する１，２，４−オ
キサジアゾ−ルの５位にグアニジノ基を入れるな
らば、有効なヒスタミンＨ−２受容器拮抗薬であ
る化合物が得られるということが発見された。
ヨ−ロツパ特許第6286号明細書には、式：
〔式中、ｍ及びｎはそれぞれ１〜４の数値を表
わし； Ａは３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジ
イル基又は式Ｃ＝Ｚ（ここで、Ｚは酸素又は硫黄
原子又は式：NCN，NNO2，CHNO2，
NCONH2，Ｃ（CN）2，NCOR1，NCO2R1，
NSO2R1又はNR2を表わし、ここで、R1は炭素原
子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数６〜12の
アリ−ル基を表わし、R2は水素原子又は炭素原
子数１〜６のアルキル基を表わす）の基を表わ
し、Ｂは炭素原子数１〜６のアルコキシ又はアル
キルチオ基又は式NHR3（ここでR3は水素原子又
は炭素原子数１〜10のアルキル基を表わす）の基
を表わす〕のオキサジアゾ−ル誘導体及びその薬
学的に認容性の酸付加塩が記載されている。
わし； Ａは３，４−ジオキソシクロブテン−１，２−ジ
イル基又は式Ｃ＝Ｚ（ここで、Ｚは酸素又は硫黄
原子又は式：NCN，NNO2，CHNO2，
NCONH2，Ｃ（CN）2，NCOR1，NCO2R1，
NSO2R1又はNR2を表わし、ここで、R1は炭素原
子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数６〜12の
アリ−ル基を表わし、R2は水素原子又は炭素原
子数１〜６のアルキル基を表わす）の基を表わ
し、Ｂは炭素原子数１〜６のアルコキシ又はアル
キルチオ基又は式NHR3（ここでR3は水素原子又
は炭素原子数１〜10のアルキル基を表わす）の基
を表わす〕のオキサジアゾ−ル誘導体及びその薬
学的に認容性の酸付加塩が記載されている。
式のオキサジアゾ−ル化合物は式
〔式中、ｍ及びｎは前記のものを表す〕の中間
体を用いて製造される。
体を用いて製造される。
前記式において、かつ、本明細書において、
二重結合は特定の位置に書き入れられているが、
他の種々の互変異性体も可能であり、本発明は、
このような互変異性体を特許請求の範囲内に包含
するということを理解すべきである。
二重結合は特定の位置に書き入れられているが、
他の種々の互変異性体も可能であり、本発明は、
このような互変異性体を特許請求の範囲内に包含
するということを理解すべきである。
特に有利なR1はメチル又はｐ−トリル基であ
る。
る。
特に有利なｍは数値１であり、特に有利なｎは
数値２である。
数値２である。
本発明における、オキサジアゾ−ル誘導体の好
適な薬学的に認容性の酸付加塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン酸又
はマレイン酸との塩である。
適な薬学的に認容性の酸付加塩は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン酸又
はマレイン酸との塩である。
本発明の化合物を使用して式の化合物を自体
公知法で製造することができる： (a) 式中のＡが式Ｃ＝Ｚ（ここで、Ｚは硫黄又は
酸素原子を表わす）の基であり、Ｂは式NHR3
の基である式の化合物を得るため、式： の化合物を、式R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｄ（ここで、Ｄは
酸素又は硫黄原子を表わす）の化合物と反応さ
せる； (b) 式の化合物を、式： R4−Ａ−Ｂ （） 〔式中、R4は置換可能な基を表わす〕の化
合物と反応させる。
公知法で製造することができる： (a) 式中のＡが式Ｃ＝Ｚ（ここで、Ｚは硫黄又は
酸素原子を表わす）の基であり、Ｂは式NHR3
の基である式の化合物を得るため、式： の化合物を、式R3−Ｎ＝Ｃ＝Ｄ（ここで、Ｄは
酸素又は硫黄原子を表わす）の化合物と反応さ
せる； (b) 式の化合物を、式： R4−Ａ−Ｂ （） 〔式中、R4は置換可能な基を表わす〕の化
合物と反応させる。
この製法により、遊離塩基の形で式の化合
物を製造し、更に、酸付加塩が所望である時に
は、遊離塩基の形で式の化合物を、薬学的に
認容性の陰イオンを供給する酸と反応させる。
物を製造し、更に、酸付加塩が所望である時に
は、遊離塩基の形で式の化合物を、薬学的に
認容性の陰イオンを供給する酸と反応させる。
製法(a)は過剰のイソシアネ−ト又はイソチオシ
アネ−トR3−Ｎ＝Ｃ＝Ｄを使用して行なうこと
ができる。Ｄが硫黄原子である場合、反応をメタ
ノ−ル又はエタノ−ルのような希釈剤又は溶剤中
で行なうのが有利である。Ｄが酸素原子である際
は、非アルコ−ル性希釈剤又は溶剤を使用すべき
である。
アネ−トR3−Ｎ＝Ｃ＝Ｄを使用して行なうこと
ができる。Ｄが硫黄原子である場合、反応をメタ
ノ−ル又はエタノ−ルのような希釈剤又は溶剤中
で行なうのが有利である。Ｄが酸素原子である際
は、非アルコ−ル性希釈剤又は溶剤を使用すべき
である。
製法(b)は、メタノ−ル、エタノ−ル又はアセト
ニトリルのような希釈剤又は溶剤中の過剰の式
の化合物を使用して行なうことができる。例え
ば、R4は炭素原子数１〜６のアルコキシ又はア
ルキルチオ基、例えばメトキシ、エトキシ又はメ
チルチオ基であつてよい。この反応を、加熱、例
えば、希釈剤又は溶剤の沸点まで加熱し、促進又
は完結させることができる。
ニトリルのような希釈剤又は溶剤中の過剰の式
の化合物を使用して行なうことができる。例え
ば、R4は炭素原子数１〜６のアルコキシ又はア
ルキルチオ基、例えばメトキシ、エトキシ又はメ
チルチオ基であつてよい。この反応を、加熱、例
えば、希釈剤又は溶剤の沸点まで加熱し、促進又
は完結させることができる。
Ｙが酸素又は硫黄原子である際に、式の化合
物は式： の化合物をシアノグアニジンと反応させ、引き続
き、その生成物である式： の化合物を式： HD−（CH2）o−NH2 〔式中、Ｄは酸素又は硫黄原子を表わす〕の化
合物と反応させて、例えば、例１に記載してある
ように、製造することができる。
物は式： の化合物をシアノグアニジンと反応させ、引き続
き、その生成物である式： の化合物を式： HD−（CH2）o−NH2 〔式中、Ｄは酸素又は硫黄原子を表わす〕の化
合物と反応させて、例えば、例１に記載してある
ように、製造することができる。
Ｙが直接結合又はメチレン基である際、式の
化合物は、式： の化合物をシアノグアニジンと反応させ、引き続
き、生成物中のフタルイミド基を加水分解して製
造することができる。
化合物は、式： の化合物をシアノグアニジンと反応させ、引き続
き、生成物中のフタルイミド基を加水分解して製
造することができる。
次に実施例につき本発明を詳述するが、本発明
はこれにのみ限定されるものではなく、例中の温
度は「摂氏」である。
はこれにのみ限定されるものではなく、例中の温
度は「摂氏」である。
例 １
粗製３−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕−
５−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル
及びジメチル（シアノイミド）ジチオカルボネ−
ト（2.37ｇ）をエタノ−ル（150ml）中20゜Cで18
時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、石油エー
テル（沸点40〜60゜）で洗浄し、乾燥させると、
３−〔２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレ
イド）エチルチオメチル〕−５−グアニジノ−１，
２，４−オキサジアゾ−ル、融点197゜〜199゜が得
られた。
５−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル
及びジメチル（シアノイミド）ジチオカルボネ−
ト（2.37ｇ）をエタノ−ル（150ml）中20゜Cで18
時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、石油エー
テル（沸点40〜60゜）で洗浄し、乾燥させると、
３−〔２−（３−シアノ−２−メチルイソチオウレ
イド）エチルチオメチル〕−５−グアニジノ−１，
２，４−オキサジアゾ−ル、融点197゜〜199゜が得
られた。
出発物質として使用される粗製３−〔（２−アミ
ノエチル）チオメチル〕−５−グアニジノ−１，
２，４−オキサジアゾ−ルは次のようにして製造
されうる： クロルアセトアミドオキシム（27.1ｇ）、シア
ノグアニジン（21ｇ）、12N塩酸（27ml）及びエ
タノ−ル（150ml）の混合物を還流下に20時間加
熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空中蒸発さ
せ、ガム状のものとし、熱酢酸エチル（５×100
ml）で抽出した。酢酸エチル抽出液を蒸発させ、
やわらかい固体とし、これを、シリカカラム上で
クロマトグラフにかけ酢酸エチルで溶離させた。
主生成物、３−クロルメチル−５−グアニジノ−
１，２，４−オキサジアゾ−ルは酢酸エチルで展
開されて、メルク60F−254プレ−ト上でのRf値
0.55を有した。この物質は次の工程に使用するの
に十分に純粋であつたが、再クロマトグラフイ−
を行なつた検体は融点165゜〜168゜を有した。
ノエチル）チオメチル〕−５−グアニジノ−１，
２，４−オキサジアゾ−ルは次のようにして製造
されうる： クロルアセトアミドオキシム（27.1ｇ）、シア
ノグアニジン（21ｇ）、12N塩酸（27ml）及びエ
タノ−ル（150ml）の混合物を還流下に20時間加
熱し、冷却し、濾過した。濾液を真空中蒸発さ
せ、ガム状のものとし、熱酢酸エチル（５×100
ml）で抽出した。酢酸エチル抽出液を蒸発させ、
やわらかい固体とし、これを、シリカカラム上で
クロマトグラフにかけ酢酸エチルで溶離させた。
主生成物、３−クロルメチル−５−グアニジノ−
１，２，４−オキサジアゾ−ルは酢酸エチルで展
開されて、メルク60F−254プレ−ト上でのRf値
0.55を有した。この物質は次の工程に使用するの
に十分に純粋であつたが、再クロマトグラフイ−
を行なつた検体は融点165゜〜168゜を有した。
ナトリウムメトキシド（2.83ｇ）をアルゴン下
に無水エタノール（60ml）中に溶かし、０℃に冷
却した。無水エタノ−ル（30ml）中の塩酸２−ア
ミノエタンチオール（2.98ｇ）の溶液を加え、こ
の混合物を０℃で２時間撹拌した。無水エタノ−
ル（30ml）中の３−クロルメチル−５−グアニジ
ノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル（2.3ｇ）の
溶液を加え、撹拌を０℃で１時間続けた。次い
で、温度を20℃に上げ、撹拌を18時間続けた。混
合物を濾過し、濾液を蒸発させると、黄色油状物
質が得られ、これは粗製３−〔（２−アミノエチ
ル）−チオメチル〕−５−グアニジノ−１，２，４
−オキサジアゾ−ルであつた。生成物は、トルエ
ン／エタノ−ル／酢酸エチル／0.880アンモニア
（60：40：20：10V／Ｖ／Ｖ／Ｖ）で展開したメ
ルク60F−254プレ−ト上でのRf値0.4を有した。
に無水エタノール（60ml）中に溶かし、０℃に冷
却した。無水エタノ−ル（30ml）中の塩酸２−ア
ミノエタンチオール（2.98ｇ）の溶液を加え、こ
の混合物を０℃で２時間撹拌した。無水エタノ−
ル（30ml）中の３−クロルメチル−５−グアニジ
ノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル（2.3ｇ）の
溶液を加え、撹拌を０℃で１時間続けた。次い
で、温度を20℃に上げ、撹拌を18時間続けた。混
合物を濾過し、濾液を蒸発させると、黄色油状物
質が得られ、これは粗製３−〔（２−アミノエチ
ル）−チオメチル〕−５−グアニジノ−１，２，４
−オキサジアゾ−ルであつた。生成物は、トルエ
ン／エタノ−ル／酢酸エチル／0.880アンモニア
（60：40：20：10V／Ｖ／Ｖ／Ｖ）で展開したメ
ルク60F−254プレ−ト上でのRf値0.4を有した。
例２ （参考例）
無水アルコ−ル（20ml）中の粗製３−〔（２−ア
ミノエチル）チオメチル〕−５−グアニジノ−１，
２，４−オキサジアゾ−ル（0.43ｇ）及びメチル
イソチオシアネ−ト（0.15ｇ）の混合物を還流下
に１時間加熱した。揮発性物質を真空中で蒸発さ
せ、残分をシリカカラムを上のクロマトグラフイ
にかけ、メタノ−ル／クロロホルム（１：4V／
Ｖ）で溶離させた。生成物５−グアニジノ−３−
〔２−（３−メチルチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕−１，２，４−オキサジアゾ−ルをメタノ−
ル１モルで結晶させた（実測値C33.7；H5.4；
N28.9；S19.5。
ミノエチル）チオメチル〕−５−グアニジノ−１，
２，４−オキサジアゾ−ル（0.43ｇ）及びメチル
イソチオシアネ−ト（0.15ｇ）の混合物を還流下
に１時間加熱した。揮発性物質を真空中で蒸発さ
せ、残分をシリカカラムを上のクロマトグラフイ
にかけ、メタノ−ル／クロロホルム（１：4V／
Ｖ）で溶離させた。生成物５−グアニジノ−３−
〔２−（３−メチルチオウレイド）エチルチオメチ
ル〕−１，２，４−オキサジアゾ−ルをメタノ−
ル１モルで結晶させた（実測値C33.7；H5.4；
N28.9；S19.5。
C9H19N7O2S2計算値C33.6；H5.9；N30.5；
S19.9％） 例３ （参考例） 粗製３−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕−
５−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル
（1.3ｇ）と１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニ
トロエチレン（0.99ｇ）との混合物を20℃で、メ
タノ−ル中で３日間撹拌した。溶剤を真空中で留
去し、残分をシリカカラム上のクロマトグラフイ
にかけメタノ−ル／クロロホルム（１：4V／Ｖ）
で溶離させた。粗生成物、１−（２−〔（５−グア
ニジノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イ
ル）メチルチオ〕エチル）−アミノ−１−メチル
チオ−２−ニトロエチレン（0.4ｇ）をエタノ−
ル（60ml）中の33％ｗ／ｖメチルアミン溶液と共
に、20℃で18時間撹拌した。この溶液を真空中で
蒸発させ、ゴム状物質とし、これをメタノ−ル／
酢酸エチル（１：3v／ｖ）分取用メルク60F−
254プレ−ト上のクロマトグラフにかけ、メタノ
−ル／酢酸エチル（１：3v／ｖ）で展開させた。
生成物、１−（２−〔（５−グアニジノ−１，２，
４−オキサジアゾ−ル−３−イル）メチルチオ〕
−エチル）アミノ−１−メチルアミノ−２−ニト
ロエチレンを、内部標準としてテトラメチルシラ
ンを使用し、d6−ジメチルスルホキシド中での核
磁気共鳴スペクトルにより同定した、（δ＝０）：
6.5（1H、単線）、3.7（2H、単線）3.35（2H、多重
線）、2.75（5H、多重線）。
S19.9％） 例３ （参考例） 粗製３−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕−
５−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル
（1.3ｇ）と１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニ
トロエチレン（0.99ｇ）との混合物を20℃で、メ
タノ−ル中で３日間撹拌した。溶剤を真空中で留
去し、残分をシリカカラム上のクロマトグラフイ
にかけメタノ−ル／クロロホルム（１：4V／Ｖ）
で溶離させた。粗生成物、１−（２−〔（５−グア
ニジノ−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イ
ル）メチルチオ〕エチル）−アミノ−１−メチル
チオ−２−ニトロエチレン（0.4ｇ）をエタノ−
ル（60ml）中の33％ｗ／ｖメチルアミン溶液と共
に、20℃で18時間撹拌した。この溶液を真空中で
蒸発させ、ゴム状物質とし、これをメタノ−ル／
酢酸エチル（１：3v／ｖ）分取用メルク60F−
254プレ−ト上のクロマトグラフにかけ、メタノ
−ル／酢酸エチル（１：3v／ｖ）で展開させた。
生成物、１−（２−〔（５−グアニジノ−１，２，
４−オキサジアゾ−ル−３−イル）メチルチオ〕
−エチル）アミノ−１−メチルアミノ−２−ニト
ロエチレンを、内部標準としてテトラメチルシラ
ンを使用し、d6−ジメチルスルホキシド中での核
磁気共鳴スペクトルにより同定した、（δ＝０）：
6.5（1H、単線）、3.7（2H、単線）3.35（2H、多重
線）、2.75（5H、多重線）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中、ｍ及びｎはそれぞれ１〜４の数値を表
す〕のオキサジアゾ−ル誘導体。 ２ ３−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕−５
−グアニジノ−１，２，４−オキサジアゾ−ルで
ある特許請求の範囲第１項記載のオキサジアゾ−
ル誘導体。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2173878 | 1978-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54160377A JPS54160377A (en) | 1979-12-19 |
| JPS6330903B2 true JPS6330903B2 (ja) | 1988-06-21 |
Family
ID=10167976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6330379A Granted JPS54160377A (en) | 1978-05-24 | 1979-05-24 | Oxadiazole derivative*its manufacture and medical composition containing said compound and having antiisecretion activity |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4338448A (ja) |
| EP (1) | EP0006286B1 (ja) |
| JP (1) | JPS54160377A (ja) |
| AT (1) | ATE852T1 (ja) |
| CA (1) | CA1125296A (ja) |
| DE (1) | DE2962500D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0225908U (ja) * | 1988-08-01 | 1990-02-20 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0014057B1 (en) * | 1979-01-18 | 1985-01-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0059597B1 (en) * | 1981-02-27 | 1986-04-23 | Imperial Chemical Industries Plc | Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity |
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