JPS6320231B2 - - Google Patents

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JPS6320231B2
JPS6320231B2 JP55003753A JP375380A JPS6320231B2 JP S6320231 B2 JPS6320231 B2 JP S6320231B2 JP 55003753 A JP55003753 A JP 55003753A JP 375380 A JP375380 A JP 375380A JP S6320231 B2 JPS6320231 B2 JP S6320231B2
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JP
Japan
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group
formula
carbon atoms
atom
alkyl
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Application number
JP55003753A
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English (en)
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Fureeto Jonzu Deriku
Oorudohamu Keito
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication of JPS6320231B2 publication Critical patent/JPS6320231B2/ja
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    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒスタミンＨ―２拮抗質でありかつ
胃酸分泌を阻止するグアニジン誘導体に関する。
生理学的に活性な化合物であるヒスタミンは、
自然に動物体内に生じ、その活性が作用する過程
で、最低２つの異なつたかつ別々の種類があるそ
の若干の特定の受容体と結合することが可能であ
ると仮定されている。第１に、Ｈ―１受容体（ア
ツシユおよびシルド（Ash and Schild（ブリツシ
ユ・ジヤーナル・オブ・フアーマシユーテイカル
ズ（Brit.J.Pharmac）．，1966年、第27巻、427
頁））が挙げられ、かつこの受容体に対するヒス
タミンの作用が、メピラミン（mepyramine）の
ような旧来の“抗ヒスタミン”剤により阻止（拮
抗）される。第２のヒスタミン受容体は、Ｈ―２
受容体（ブラツク等（Black et al.，ネイチヤー
（Nature），1972年、第236巻、385頁））が挙げら
れ、かつこの受容体に対するヒスタミンの作用が
サイメチジン（cimetidine）のような薬剤により
阻止される。Ｈ―２受容体に対するヒスタミンの
作用を阻止する１つの結果が胃酸分泌の阻止であ
り、かつ従つてこの効力を有する化合物が、胃潰
瘍および、胃液酸度により惹起されるかまたは悪
化される他の状態を処置するのに有用であること
は公知である。
ベルギー国特許明細書第866155号および同第
866156号には、その末端位置に、例えば、尿素、
チオ尿素、グアニジンまたはＮ―シアノグアニジ
ン残基が付加された側鎖を有するグアニジノオキ
サゾール、―チアゾールおよび―イミダゾール誘
導体であるヒスタミンＨ―２受容体拮抗質が記載
されている。ところで、シクロアルキル残基がこ
のような分子の側鎖へ挿入された場合、得られた
化合物が有効なＨ―２受容体拮抗質であると判明
した。
本発明によれば、式： 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
たは１であり；R1は、水素原子、炭素原子数１
〜６を有するアルキル基または、その酸素原子が
最低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素
原子と分離されている炭素原子数３〜10を有する
アルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ
―Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロ
ブテン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基
であり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、
式：NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ
（CN）2，NCO2R3，NSO2R3またはNR4（式中、
R3が、炭素原子数１〜６を有するアルキル基、
フエニル基または、ヘテロ原子として窒素原子を
１つまたは２つ含有する５―または６員の単環式
ヘテロ芳香族環であり、かつR4が、水素原子ま
たは、炭素原子数１〜６を有するアルキル基であ
る）の基であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を有す
るアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基も
しくは式：NHR5の基であり、R5が、水素原子
または、炭素原子数１〜６を有するアルキル基、
炭素原子数３〜６を有するシクロアルキル基、炭
素原子数２〜６を有する（第１ヒドロキシ）アル
キルまたは（第１アミノ）アルキル基、炭素原子
数１〜６を有するハロアルキル基、その酸素原子
が最低２つの炭素原子によりNHR5の窒素原子と
分離されている炭素原子数３〜６を有するアルコ
キシアルキル基、場合によりハロゲン原子を有す
るフエニルアルキル基、またはそのアルキル成分
が炭素原子数１〜６を有しかつそのヘテロ環式環
がヘテロ原子として１つまたは２つの窒素原子を
含有する５―または６員の環である単環式芳香族
ヘテロシクロアルキル基であるか、またはR5が、
そのアルキル成分が炭素原子数２〜６を有しかつ
そのベンゾール環が場合により塩基置換分を有す
るベンゾイルアミノアルキルまたはベンゾールス
ルホニルアミノアルキル基であるか、もしくは
式： または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
子またはメチレン基である）の基であり；もしく
は―R2は、式： の基である〕のグアニジン誘導体およびその製薬
的に許容可能な酸付加塩が得られる。
これら前述の式において、かつ本明細書にわた
り、たとえ２つの側鎖の二重結合が特定の位置に
挿入されているとしても、種々の他の互変異性の
形が可能であり、かつ本発明は、このような互変
異性の形を、本発明の化合物および製造法の両者
によるその範囲内に包含する。また式および
において、脂環式環に付加された基は、シスまた
はトランス立体配置であることができる。
式の化合物は、最低２つの不整中心、すなわ
ち置換された脂環式環のこれら炭素原子を含有す
ることが明白である。従つて、式のそれぞれ独
立の異性体が、２つの光学的に活性な対掌体に分
割されることができる。これら対掌体の、後述す
るような生物学的活性が異なり、従つて本発明
は、式のラセミ形の化合物、およびさらに、本
発明の化合物の有用な特性を有する全ての光学異
性体を包含するが、このような異性体が分離され
かつそれらの生物学的特性が決定されることがで
きる方法は当業者のおよそ一般的常識である。
R1がアルキル基である場合、その特定のもの
は、メチル、エチルまたはｎ―ブチル基である。
R1がアルコキシアルキル基である場合、その
特定のものは、２―メトキシエチル基である。
R3またはR4がアルキル基である場合、その特
定のものは、メチル基である。
R3がヘテロ芳香族環である場合、その特定の
ものは、ピリジル基、例えば３―ピリジル基であ
る。
Ｂが、アルキル、アルコキシまたはアルキルチ
オ基である場合、その特定のものは、メチル、メ
トキシ、エトキシまたはメチルチオ基である。
R5の特定のものは、水素原子または、メチル、
エチル、アリル、プロパルギル、２―ヒドロキシ
エチル、２―アミノエチル、トリフルオルメチ
ル、２―メトキシエチル、ベンジル、２―フエニ
ルエチル、２―（４―クロルフエニル）エチル、
ピリド―３―イルメチル、２―ベンゾイルアミノ
エチル、２―（２―クロルベンゾイルアミノ）エ
チルまたは２―ベンゾールスルホニルアミノエチ
ル基である。
以下に、式のグアニジン誘導体の有利な特徴
を示す。任意のこれら特徴が、単独かまたは、前
述せる式のグアニジン誘導体の他の一般的特徴
と組合せて得られた場合、有利な副次的群の化合
物が前記定義の範囲内で得られる。
１ 脂環式環に付加された基がシス立位配置であ
る。
２ R1が水素原子またはアルコキシアルキル基、
例えば２―メトキシエチル基である。
３ Ｘが硫黄原子であり、かつＹがCH基であ
る。
４ ｎが２または３である。
５ ｍが０である。
６ R2が式：Ａ―Ｂの基であり、Ａが式Ｃ＝Ｚ
の基であり、Ｚが式：NCN，NNO2，CHNO2
またはNSO2CH3の基である。
７ R2が式：―Ａ―Ｂの基であり、Ｂが式
NHR5の基であり、R5がアルキルまたは（第
１アミノ）アルキル基、例えばメチルまたは２
―アミノエチル基である。
８ ―R2が前記式の基である。
以下の化合物が有利である： ２―グアニジノ―４―〔３―（２―シアノ―３―
メチルグアニジノ）シクロペンチル〕―チアゾー
ル（例16）； ２―グアニジノ―４―〔３―（３―メチルチオウ
レイド）シクロペンチル〕チアゾール（例26）； ２―グアニジノ―４―｛３―〔３―シアノ―２―
（２―アミノエチル）グアニジノ〕シクロヘキシ
ル｝チアゾール（例31）； ２―〔２―（２―メトキシエチル）グアニジノ〕
―４―〔３―（３―メチルチオウレイド）シクロ
ヘキシル〕チアゾール（例40）； １―｛３―〔２―（（２―メトキシエチル）グア
ニジノ）チアゾール―４―イル〕シクロヘキシル
アミノ｝―１―メチルアミノ―２―ニトロエチレ
ン（例41）； およびこれらの製薬的に許容可能な酸付加塩。
本発明のグアニジン誘導体の殊に製薬的に許容
可能な酸付加塩は、例えば、塩化水素酸、臭化水
素酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン酸またはマレイ
ン酸で形成された塩である。
本発明のグアニジン誘導体は、化学的に類縁の
化合物を製造する自体公知の方法により製造され
ることができる。従つて以下の方法は、Ｘ，Ｙ，
ｍ，ｎ，R1およびR2が別記しない限り前述のも
のを表わし、本発明の他の特徴部として得られ
る。
本発明の方法は： (a) ―R2が式：―Ａ―Ｂの基であり、Ｂがアル
キル基以外のものであるこれら化合物のため
に、式： 〔式中R6は置換可能な基である〕の化合物
と式：Ｂ―Ｈの化合物とを反応させ； (b) ―R2が式：―Ａ―Ｂの基であり、Ａが式：
Ｃ＝Ｚの基であり、Ｚが硫黄または酸素原子で
あり、かつＢが式：NHR5の基であり、R5が、
水素原子または、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキシアルキル、場合により置換されたフエ
ニルアルキルまたは単環式芳香族ヘテロシクロ
アルキル基もしくは式，，またはの基
であるこれら化合物のために、式： の化合物と、式：R7―Ｎ＝Ｄ〔式中、R7が水素
原子または、アルキル、ハロアルキル、アルコ
キシアルキル、場合により置換されたフエニル
アルキルまたは単環式芳香族ヘテロシクロアル
キル基もしくは式，，またはの基であ
り、かつＤが硫黄または酸素原子である〕の化
合物を反応させ； (c) 式の化合物と、式： R6―R2 XII 〔式中R6は置換可能な基である〕の化合物
とを反応させ、 (d) ―R2が式―Ａ―Ｂの基であり、Ｂが式
NHR5の基であり、R5が、場合により置換さ
れたベンゾイルアミノアルキルまたはベンゾー
ルスルホニルアミノアルキル基であるこれら化
合物のために、式： 〔式中ｑは２〜６である〕の化合物と、式： 〔式中、R8が水素または塩素原子であり、
かつＥが式：COまたはSO2の基である〕の酸
または酸の活性化せる誘導体とを反応させ； (e) ―R2が式：―Ａ―Ｂの基であり、Ａが式：
Ｃ＝Ｚの基であり、Ｚが硫黄または酸素原子で
あり、かつＢが式：NHR5の基であり、R5が、
水素原子または、アルキル、シクロアルキル、
ハロアルキル、アルコキシアルキル、場合によ
り置換されたフエニルアルキルまたは単環式芳
香族ヘテロシクロアルキル基もしくは式，
，またはの基であるこれら化合物のため
に、式： 〔式中Ｄが酸素または硫黄原子である〕の化
合物と、式：R7―NH2〔式中R7は、前記方法(b)
に記載せるものを表わす〕の化合物とを反応さ
せ； (f) ―R2が式：―Ａ―Ｂの基であり、Ａが式：
Ｃ＝Ｚの基であり、Ｚが酸素原子またはNH基
であり、かつＢが式：NHR5の基であるこれら
化合物のために、水またはアンモニウムを、
式： のカルボジイミドに付加させ；もしくは、 (g) ―R2が式：―Ａ―Ｂの基であり、Ａが式：
Ｃ＝Ｚの基であり、Ｚが式：NCNの基であり、
かつＢが式：NHR5の基であり、R5が水素原
子であるこれら化合物のために、式XIの化合物
とジシアンイミドとを反応させることを特徴と
する。
その後に、塩が所望される場合、遊離塩基の形
の式の化合物に、製薬的に許容可能な陰イオン
を供給する酸を反応させる。
方法(a)は、過剰量のＢ―Ｈを使用し、すなわち
過剰量のアミンR5NHを使用することにより、場
合により、水、メタノール、エタノール、クロロ
ホルムまたはピリジンもしくは任意のこれらの混
合物のような希釈剤または溶剤の存在において、
環境温度または、例えば、希釈剤または溶剤の沸
点にまでの高められた温度で、１〜100時間の期
間で、または選択的に、過剰量のアルコールR9
―OHまたはアルキルチオールR9―SH〔式中R9は
炭素原子数１〜６を有するアルキル基である〕
を、有利に、希釈剤または溶剤としての同じアル
コールまたはアルキルチオール中のナトリウム塩
のような塩の形で使用することにより実施される
ことができる。有利にR6は、アルコキシまたは
アルキルチオ基、例えば炭素原子数１〜６を有す
るこのような基、例えば、メトキシ、エトキシま
たはメチルチオ基である。
方法(b)は、当量または過剰量の化合物R7―Ｎ
＝Ｃ＝Ｄを使用し実施されることができる。Ｄが
硫黄原子である場合、有利にこの反応は、メタノ
ール、エタノールまたはジメチルホルムアミドの
ような希釈剤または溶剤中で実施される。Ｄが酸
素原子である場合、不アルコール性の希釈剤また
は溶剤が使用されなければならない。この反応
は、熱を施こすことにより、例えば希釈剤または
溶剤の沸点にまで加熱することにより促進または
完結されることができる。
方法(c)は、当量または過剰量の、式XIIの化合物
を使用し、メタノール、エタノールまたはアセト
ニトリルのような希釈剤または溶剤の在在におい
て、環境温度または、希釈剤または溶剤の沸点に
までの温度で、１〜24時間の期間で実施されるこ
とができる。有利にR6は、アルコキシまたはア
ルキルチオ基、例えば炭素原子数１〜６を有する
このような基、例えば、メトキシ、エトキシまた
はメチルチオ基である。
方法(d)は、メタノール、エタノールまたはピリ
ジンのような希釈剤または溶剤中で、有利に環境
温度で実施されることができる。式の酸の有
利な活性誘導体は酸クロリドである。
方法(e)は、方法(b)と同じ方法で実施されること
ができる。
方法(f)は、ジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルホルムアミド水のような希釈剤または溶剤中
で、環境温度で実施されることができる。有利
に、式のカルボジイミドは、その状態で、例
えば相応するチオ尿素と硝酸銀とを反応させるこ
とにより製造されることができる。このような場
合は反応の終了時に、有利に、過剰量の銀イオン
が、硫化物として沈殿させることにより溶液から
除去される。
Ｘが硫黄原子またはNH基でありかつＹがCH
基である場合、式XIの出発物質は、式： の化合物中のアミノ基を例えばフタルイミドとし
て保護し、カルボキシ基をハロメチルケトンとな
し、このケトンに、適当に置換せるアミジノチオ
尿素またはアミジノグアニジンを反応させ、かつ
最後に保護基を、例えば例１，10，16または40に
記載せるように除去することにより製造されるこ
とができる。
Ｘが酸素原子でありかつＹがCH基である場
合、同じく式XIの出発物質は、ベルギー国特許明
細書第866155号に記載された２―グアニジノオキ
サゾールの製造法と類似に製造されることができ
る。
Ｘが硫黄または酸素原子でありかつＹが窒素原
子である場合、同じく式XIの出発物質は、欧州特
許公報第0006679号および同第0006286号にそれぞ
れ記載された５―グアニジノ―１，２，４―チア
ジアゾールおよび５―グアニジノ―１，２，４―
チアジアゾールの製造法と類似に製造されること
ができる。
式Ｘの出発物質は、式XIの出発物質と、式： R6―Ａ―R6 〔式中R6は置換可能な基である〕の化合物と
を、例えば、例１，５，９，10，13，16，17，
27，29または41に記載せるように反応させること
により製造されることができる。
式の出発物質は、式XIの化合物とカルボニ
ルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダ
ゾールとを、例34に記載せるように反応させるこ
とにより製造されることができる。
前述せるように、本発明のグアニジン誘導体は
ヒスタミンＨ―２拮抗質であり、温血動物中の胃
酸の分泌を阻止し、かつ従つて胃潰瘍および他
の、ストレス性潰瘍および、外傷による胃腸内出
血を包含する、胃液酸度により惹起または悪化さ
れる病状を処置するのに有効である。
ヒスタミンＨ―２拮抗質活性は、標準試験で例
えば、式の化合物の、モルモツトの右心房の自
然博動におけるヒスタミン誘発性の正の周期的レ
スポンスを阻止する効力によるか、またはその、
犬の胃粘膜から得られた遊離細胞の懸濁液中の
（ホスホジエステラーゼ阻止物質の存在における）
周期的なAMPレベルのヒスタミン誘発性の増大
を阻止する効力により実証されることができる。
モルモツト心房の試験は以下のように実施され
る： モルモツト右心房を、酸素処理（O295％；
CO25％）せるクレープスーハンゼライト緩衝剤
（PH7.4）を含有する、恒温制御（30℃）せる組織
浴（25ml）中に１ｇの張力（等尺性）で懸垂させ
る。この組織を１時間にわたり安定するするよう
になし、その時間中これを２〜４回洗浄する。そ
れぞれの収縮を、ストレインゲージカプラーを経
て転位力変換装置（forcedisplacement
transducer）で記録し、かつ瞬間的速度をカルジ
オタコメータ（cardiotachometer）で監視する。
ヒスタミン1μMに対するコントロールレスポン
スは、組織を３回洗浄しかつ、基底速度に再平衡
化させた後に得られた。15分の再平衡化後に、被
検化合物を所望の最終濃度にまで添加する。この
化合物の添加後10分にヒスタミン（1μM）を再
び添加し、かつ、拮抗質の存在におけるヒスタミ
ンに対するレスポンスをヒスタミンのコントロー
ルレスポンスと比較する。その結果を、ヒスタミ
ンコントロールレスポンスのパーセンテージとし
て表わす。その後に、Ｈ―２拮抗質の見掛け解離
定数を標準的方法により決定する。
本明細書中に例示した全ての化合物は、モルモ
ツト心房試験で、10μMの浴濃度でまたはそれ以
下で活性である。
ヒスタミン刺激せる周期的AMP試験は、スコ
ールズ等（Scholes et.al.，エージエンツ アン
ド アクシヨンズ（Agents and Actions），
1976年、第６巻、677〜682頁）により記載された
ように実施される。
胃酸分泌の阻止は、標準試験で、例えば、静脈
内、胃内または経口投与した場合、例えば、胃瘻
管形成されかつそれらの胃液分泌が、分泌促進
剤、例えばペンタガストリンまたはヒスタミンが
投与されることにより刺激されるねずみ、猫また
は犬中の酸性胃液の分泌を阻止する、式の化合
物の効力により表わされる。
犬におけるこの試験は以下のように実施され
る： 慢性的に胃瘻管を有する純粋飼育せる雌のビー
グル犬（９〜12Kg）を、１夜中任意量の水で断食
する。実験中、この犬を立位で軽度に拘束する。
被検化合物を静脈内経路により試験する場合、こ
の瘻管を開きかつ、基底分泌の不在を30分の期間
にわたり確かめた後、サリン（15ml／時間）中分
泌促進剤（ヒスタミン0.5μモル／Kg／時間または
ペンタガストリン2μｇ／Kg／時間）の連続的な
静脈内注入を開始する。胃酸サンプルを15分毎に
採集する。それぞれのサンプルの容積を測定し、
かつ部分的にサンプル１mlを中性になるまで
0.1N NaOHで滴定し酸濃度を測定する。分泌の
プラトーが得られた場合、（１〜２時間）このサ
リン中被検化合物を静脈内投与し、かつ胃酸サン
プルを、分泌促進剤の注入が不断に連続するさら
に２〜３時間にわたり採集する。
この被検化合物を胃内経路により試験する場
合、基底分泌の不在を30分の期間にわたり確か
め、水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース
0.5（重量／容量）％および“トウイーン”80
（“Tween”は商標名である）0.1（重量／容量）％
の25ml中に含有されたこの被検化合物を、胃中へ
胃瘻管計量弁を通して滴下させる。１時間後に、
この胃瘻管を再び開きかつ直ちに、分泌促進剤の
静脈内注入を開始する。胃酸サンプルを前述のよ
うに測定し、かつ酸分泌のプラトーへの接近を、
胃内に投与ビヒクルが投与されたにすぎないコン
トロール動物のそれと比較する。
この被検化合物を経口経路により試験する場
合、これは、ゼラチンカプセルで、水15mlととも
に流下させ投与する。１時間後に、瘻管を開き、
かつ直ちに分泌促進剤の静脈内注入を開始する。
胃酸サンプルを前述のように測定し、かつ酸分泌
のプラトーへの接近を、投与せざるコントロール
動物のそれと比較する。
心房試験および／またはヒスタミン刺激せる周
期的AMP試験で得られた結果が、犬による試験
の活性度を予示する。明白な毒性または副次的作
用は、犬による試験中認められなかつた。
また、本発明の若干のグアニジン誘導体、詳し
くは―R2が式，またはであるものは、ヒ
スタミンＨ―１拮抗質であり、かつこの作用が、
モルモツト回腸のような標準試験法で実証される
ことができる。このような特性を有する化合物
は、免疫反応を包含する状態、例えばアレルギー
状態を処置するのに有用である。
ヒスタミンの多数の作用がヒスタミンＨ―１お
よびＨ―２受容体により媒介され、かつこれら２
つのＨ―１およびＨ―２拮抗質特性を組合せた化
合物が、特定の状態、例えば、炎症の処置、およ
びヒスタミンの血圧への作用の阻止、およびアナ
フイラク性シヨツクの阻止および処置に有用であ
る。
本発明の他の特徴によれば、本発明のグアニジ
ン誘導体を、製薬的に許容可能な希釈剤またはキ
ヤリヤと一緒にして成る製薬組成物が得られる。
この製薬組成物は、例えば、経口、直腸内、腸
管外または局所投与に適当な剤形であることがで
き、その目的のために、これは当業者に公知の方
法により、例えば、錠剤、カプセル、水溶液また
は油性の溶液もしくは懸濁液、エマルジヨン、分
散性粉末、座薬、滅菌性の注射可能な水性または
油性の溶液もしくは懸濁液、ゲル、クリーム、軟
膏もしくはローシヨンの剤形中へ配合させること
ができる。
また、式のグアニジン誘導体に付加的に、本
発明の、経口、直腸内または腸管外投与用の製薬
組成物は、制酸剤、例えば水酸化アルミニウム―
水酸化マグネシウム混合物；アンチペプシン化合
物、例えばペプスタチン；他のヒスタミンＨ―２
拮抗質、例えばサイメチジン；潰瘍治療剤、例え
ばカルベノキソロンまたはビスマス塩；抗炎症
剤、例えばイブプロフエン、インドメタシン、ナ
プロクセンまたはアスピリン；プロスタグランジ
ン、例えば16，16―ジメチルプロスタグランジン
E2；旧来の抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ―１
拮抗質）、例えばメピラミンまたはジフエンヒド
ラミン；抗コリン剤、例えばアトロピンまたはプ
ロパンセリンブロマイド；向神経剤、例えばジア
ゼパム、クロルジアゼポキサイドまたはフエノバ
ルビタールを含有させることができるか、もしく
はこれらと同時投与されることができる。
さらに、本発明の、局所投与用の製薬組成物
は、このグアニジン誘導体に付加的に、１種また
はそれ以上の旧来の抗ヒスタミン剤（ヒスタミン
Ｈ―１拮抗質）、例えばメピラミンまたはジフエ
ンヒドラミン、および／または１種またはそれ以
上のステロイド性抗炎症剤、例えばフルオシノロ
ンまたはトリアムシノロンを含有することができ
る。
局所用の配合は、本発明のヘテロ環式誘導体を
１〜10（重量／重量）％含有することができる。
本発明の有利な製薬組成物は、100mg〜500mgを含
有する単位投与量剤形、例えば錠剤またはカプセ
ルの経口投与に適当なものであるか、または、静
脈内、皮下または筋肉内注射に適当である、ヘテ
ロ環式誘導体を0.1〜10（重量／重量）％含有する
滅菌注射可能なものである。
一般に、本発明の製薬組成物は、胃潰瘍および
他の、胃液酸度により惹起されるかまたは悪化さ
れる状態を処置するため、本発明のグアニジン誘
導体の効力に対する投与レベルをサイメチジンと
関連させて考慮することにより、サイメチジンで
使用されるのと一般に同じ方法で人に投与される
ことができる。従つて患者は、15mg〜1500mg、有
利に20mg〜200mgの経口投与量のグアニジン誘導
体を受容するか、もしくは1.5mg〜150mg、有利に
５mg〜20mgの静脈内、皮下または筋肉内投与量の
グアニジン誘導体を受容するが、この組成は１日
当り２〜４回投与される。直腸内投与量は、ほぼ
経口投与量と同じである。この組成物は、１日当
り２〜４回投与された際に有効である量の多数倍
の量のヘテロ環式誘導体を含有する場合は頻繁に
投与されなくてもよい。本発明の製薬組成物のＨ
―１またはＨ―１／Ｈ―２拮抗質特性が使用され
る場合、前述と同じ投与レベルが使用されること
ができる。
以下に、本発明を実施例につき詳説するが、本
発明は実施例により制限されるものではなく、例
中の温度は摂氏で表わされている。核磁気共鳴
（n.m.r.resonances）は、内部標準（δ＝０）と
してのテトラメチルシランに関しδで表わされて
いる。以下の略記号を使用した： ｓ＝シングレツト ｄ＝ダブレツト ｔ＝トリプレツト ｍ＝マルチプレツト br＝ブロード 例 １ ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.25ｇ）のメタノール（10
ml）中撹拌溶液にジメチル（シアノイミド）―ジ
チオカーボネート（0.15ｇ）を添加し、かつこの
混合物を１夜中放置した。メタノールを蒸発させ
て得られた残渣に、シリカゲルGF（ユニプレー
ト、米国デラウエア在アナルテク社製
（Uniplate，Analtech Inc.，Delaware，USA））
上で展開にクロロホルム／メタノール（90：10容
量／容量）を使用する調製薄層クロマトグラフイ
ーを施した。相応する部分のクロマトグラムを単
離し、温エタノール／クロロホルム（50：50容
量／容量）で溶離し、かつ抽出された物質をメタ
ノールエーテルから晶出させ、２―グアニジノ―
４―〔３―（３―シアノ―２―メチルイソチオウ
レイド）―シクロヘキシル〕チアゾール、融点
216〜218゜（分解）を得た。
出発物質として使用された２―グアニジノ―４
―（３―アミノシクロヘキシル）チアゾールは以
下のように製造することができる： シス―３―アミノシクロヘキサンカルボン酸
（30.4ｇ）、無水フタル酸（31.4ｇ）および氷酢酸
（75ml）のジメチルホルムアミド（150ml）中混合
物を、還流下に１時間加熱した。冷却した後、こ
の混合物を水（1.2）中へ注ぎ、かつ沈殿せる
３―フタルイミドシクロヘキサンカルボン酸
（49.7ｇ）を捕集しかつ乾燥した。
この酸（12ｇ）にチオニルクロリド（25ml）を
添加し、かつこの混合物を還流下に1.5時間加熱
し３―フタルイミドシクロヘキサノイルクロリド
を得たが、これは、過剰量のチオニルクロリドを
蒸発させた後に褐色の粘稠な油状物として得られ
た。
この酸クロリド（12.8ｇ）を乾燥エーテル（60
ml）中に溶解し、かつこの溶液を、ジアゾメタン
（“ジアザルド”（Diazald）32ｇから―60゜で製造
した）のエーテル中溶液に滴加した。0.25時間−
60゜で放置した後、この反応混合物を環境温度に
達するようになしかつ１夜中放置させた。沈殿し
たジアゾケトン結晶（融点128〜130゜）を捕集し、
エーテルで洗浄しかつ乾燥した。
このジアゾケトン（11ｇ）のアセトン（75ml）
中スラリーを、濃塩化水素酸で、起泡が止むまで
滴下処理した。この反応混合物を水（100ml）中
へ注ぎ、沈殿せる固体を捕集し、水で洗浄しかつ
乾燥し、１―クロルアセチル―３―フタルイミド
シクロヘキサン（11ｇ、融点113〜115゜を得た。
熱エタノール（250ml）中に溶解したこのクロ
ルケトン（7.0ｇ）を、アミジノチオ尿素（2.8
ｇ）の沸騰エタノール（150ml）中懸濁液に添加
し、かつこの混合物を還流下に１時間加熱した。
得られた溶液を、減圧下に蒸発させることにより
濃縮し、かつこの濃縮物を、混濁が残存するまで
エーテルで希釈した。放置することにより、結晶
性の２―グアニジノ―４―（３―フタルイミドシ
クロヘキシル）チアゾールヒドロクロリド（10
ｇ）が沈殿した。
この物質（５ｇ）を、酢酸（19ml）および濃塩
化水素酸（19ml）の混合物に添加し、かつこの混
合物を、スチーム浴上で、還流凝縮装置下に１夜
中加熱した。この反応混合物を、減圧下に蒸発乾
涸し、かつ残渣を、水（60ml）およびエチルアセ
テート（60ml）より成る混合物とともに５分撹拌
した。この水相を分離し、エチルアセテートで抽
出し（３×60ml）かつ蒸発乾凅した。この固体残
渣をメタノール―エーテル混合物から晶出させ、
２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキシ
ル）チアゾールジヒドロクロリドを得た。この結
晶物質（3.5ｇ）を、水（20ml）中に溶解しかつ
この溶液を3N水酸化ナトリウムで塩基性化した。
結晶性の２―グアニジノ―４―（３―アミノシク
ロヘキシル）チアゾール（2.0ｇ）を捕集し、氷
水で十分に洗浄しかつ乾燥した。
例 ２ ２―グアニジノ―４―〔３―（３―シアノ―２
―メチルイソチオウレイド）シクロヘキシル〕チ
アゾール（0.5ｇ）のエタノール（10ml）中懸濁
液を、メチルアミンのエタノール中溶液（33（重
量／容量）％；30ml）で処理し、かつこの混合物
を１夜中室温で撹拌した。この反応混合物を蒸発
させて得られた残渣に、シリカゲルGF254プレー
ト（メルク社（Merck）製）上で展開にクロロ
ホルム／メタノール／アンモニウム（比重0.88）
（８：25：0.6容量／容量／容量）を使用する調製
薄層クロマトグラフイーを施した。相応する部分
のクロマトグラムを、エタノール／クロロホルム
（50：50容量／容量）で抽出し、２―グアニジノ
―４―〔３―（２―シアノ―３―メチルグアニジ
ノ）シクロヘキシル）チアゾールをガラスとして
得た。d6ジメチルスルホキシド中の核磁気共鳴ス
ペクトルは、1.2〜2.2（ｍ，9H）、2.7（ｄ，3H）
4.2（br ｍ，1H）、6.2（ｓ，1H）6.5（ｄ，1H）お
よび6.8（br ｓ，5H）に共鳴を含有する。
例 ３ ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.6ｇ）のエタノール（20ml）
中溶液にメチルイソチオシアネート（0.18ｇ）を
添加し、かつ得られた溶液を還流下に２時間加熱
した。エタノールを蒸発させて得られた残渣に、
シリカゲル（キーゼルゲル（Kieselgel）60、メ
ルク社製）上で展開にクロロホルム／メタノー
ル／アンモニウム（比重0.88）（８：２：0.3容
量／容量／容量）を使用するカラムクロマトグラ
フイーを施した。生成物、すなわち２―グアニジ
ノ―４―〔３―（３―メチルチオウレイド）シク
ロヘキシル〕チアゾール（0.4ｇ）がガラスとし
て得られた。核磁気共鳴スペクトルは、1.2〜2.2
（ｍ，9H）；2.8（ｄ，3H）；4.0（ｍ，1H）；6.2（ｓ
，
1H）；6.8（br ｓ，4H）；および7.2（br ｄ，2H）
に共鳴を含有した。
例 ４ ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾールジヒドロクロリド（0.62ｇ）、
トリエチルアミン（0.56ml）およびナトリウムジ
シアナミド（0.23ｇ）のｎ―ブタノール（10ml）
中混合物を還流下に４時間加熱した。この別し
た反応混合物を蒸発させ、かつ残渣に、シリカゲ
ルGF254（メルク社製）プレート上で展開にクロ
ロホルム／メタノール／アンモニウム（比重
0.88）（８：２：0.3容量／容量／容量）を使用す
る調製薄層クロマトグラフイーを施こした。相応
する部分のクロマトグラムを単離し、かつ熱エタ
ノール／クロロホルム（50：50容量／容量）で溶
離し、２―グアニジノ―４―〔３―（２―シアノ
グアニジノ）シクロヘキシル〕チアゾールをガラ
スとして得た。d6ジメチルスルホキシド中の核磁
気共鳴スペクトルは、1.28（ｍ）；1.8（ｍ）；6.3
（ｓ）；6.55（br ｓ）；6.67（ｄ）；6.9（br ｓ）に
共
鳴を含有し、かつエタノール（〜0.5モル）およ
び水による溶解に帰因する共鳴を示した。
例 ５ ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.5ｇ）の沸騰アセトニトリ
ル（25ml）中溶液を１，１―ジ（メチルチオ）―
２―ニトロエチレン（0.35ｇ）で処理し、かつこ
の混合物を還流下に７時間加熱した。この反応混
合物を蒸発乾凅しかつ残渣をメタノールから晶出
させ、１―〔３―（２―グアニジノチアゾール―
４―イル）シクロヘキシルアミノ〕―１―メチル
チオ―２―ニトロエチレン（0.5ｇ）を黄色の固
体として得た。d6ジメチルスルホキシド中の核磁
気共鳴スペクトルは、1.2〜2.2（ｍ）、3.3（ｓ）、
3.7（ｍ）、6.27（ｓ）、6.65（ｓ）および6.69（br ｓ
）
にシグナルを含有した。
例 ６ １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―１―メチルチオ
―２―ニトロエチレン（0.25ｇ）の、メタノール
（20ml）およびクロロホルム（10ml）の温混合物
中溶液を、エタノール中メチルアミン（33（重
量／容量）％）の溶液30mlで処理し、かつ得られ
た溶液を室温で５時間放置した。この反応混合物
を蒸発させかつ残渣をメタノールから晶出させ、
１―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―イ
ル）シクロヘキシルアミノ〕―１―メチルアミノ
―２―ニトロエチレン0.19ｇ、融点218〜221゜（分
解）を得た。
例 ７ １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―１―メチルチオ
―２―ニトロエチレン（0.25ｇ）の、メタノール
（50ml）およびクロロホルム（15ml）の温混合物
中溶液を、室温で１夜中放置した。この混合物を
蒸発乾凅し、かつ固体残渣をメタノールから晶出
させ、１―〔３―（２―グアニジノチアゾール―
４―イル）シクロヘキシルアミノ〕―１―（２―
メトキシエチルアミノ）―２―ニトロエチレン
0.14ｇ、融点234〜236゜（分解）を得た。
例 ８ ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.3ｇ）のエタノール（30ml）
中溶液に、２―メチル―１―ニトロイソチオ尿素
（0.2ｇ）を添加し、かつこの混合物を１夜中室温
で放置した。この反応混合物を蒸発させることに
より得られた残渣に、シリカゲルGFプレート
（ユニプレート、米国デラウエア在アナルテク社
製）上で展開にクロロホルム：メタノール：アン
モニウム（比重0.88）（80：20：0.5容量／容量／
容量）を使用する調製薄層クロマトグラフイーを
施こした。このクロマトグラムの相応する部分を
熱エタノールで溶雄しかつ溶剤を蒸発させ、ガラ
ス状物質を得た。これをわずかな容量のエタノー
ル中に溶解し、かつこの溶液をマレイン酸のアセ
トン中溶液で処理した。得られた溶液をエーテル
で希釈し、２―グアニジノ―４―〔３―（２―ニ
トログアニジノ）シクロヘキシル〕チアゾールマ
レエートヘミハイドレート（0.12ｇ）を無定形の
固体として得た。d6ジメチルスルホキシド中の核
磁気共鳴スペクトルは、１，２（br ｍ），1.8（br
ｍ）、2.7（ｍ）、3.5（ｍ）6.11（ｓ―マレイン酸の
オ
レフイン性プロトン）、6.9（ｓ）、8.05（ｍ）およ
び8.14（br ｓ）に共鳴を含有した。
例 ９ ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.5ｇ）のメタノール（10ml）
中溶液を、メタノール（５ml）中の１，２―ジメ
トキシシクロブテン―３，４―ジオン（0.31ｇ）
で処理し、かつ混合物を室温で16時間放置した。
この生成物、すなわち１―〔３―（２―グアニジ
ノチアゾール―４―イル）シクロヘキシルアミ
ノ〕―２―メトキシシクロブテン―３，４―ジオ
ンを捕集し、メタノール／クロロホルム中溶液を
濃縮することにより結晶を得た。d6ジメチルスル
ホキシド中の核磁気共鳴スペクトルは、1.2（ｍ）、
1.8（ｍ）、4.30（ｓ）、6.24（ｓ）、6.79（br ｓ）お
よ
び8.6（ｍ）に共鳴を含有した。
例 10 ２―（２―メチルグアニジノ）―４―（３―ア
ミノシクロヘキシル）チアゾール（0.5ｇ）のメ
タノール（15ml）中溶液にジメチル（ジメチルシ
アノイミド）ジチオカーボネート（0.3ｇ）を添
加し、かつ得られた溶液を室温で１夜中放置し
た。この反応混合物を濃縮し、２―（２―メチル
グアニジノ）―４―〔３―（３―シアノ―２―メ
チルチオウレイド）シクロヘキシル〕チアゾー
ル、融点200〜204゜（分解）を得た。
この出発物質として使用した２―（２―メチル
グアニジノ）―４―（３―アミノシクロヘキシ
ル）チアゾールは以下のように製造することがで
きる： （Ｎ―メチルアミジノ）チオ尿素（1.5ｇ）の
熱エタノール（60ml）中溶液に、熱エタノール
（180ml）中の１―クロルアセチル―３―フタルイ
ミドシタロヘキサン（３ｇ）を添加し、かつこの
溶液を還流下に１時間加熱した。この反応混合物
を25mlに濃縮し、丁度混濁するまでエーテルで希
釈し、かつ２―（２―メチルグアニジノ）―４―
（３―フタルイミドシクロヘキシル）チアゾール
ヒドロクロリド（4.3ｇ）を捕集した。
この物質（3.5ｇ）のメタノール（20ml）中溶
液を、3N水酸化ナトリウム（10ml）で処理しか
つ還流下に15分加熱した。この反応混合物のPH
を、3N塩化水素酸で３に調節しかつ還流をさら
に15分続けた。この工程（PH12で15分、その後に
PH３で15分）を反復した後、この反応混合物を濃
縮し、3N水酸化ナトリウムで強塩基性となし、
かつエチルアセテート（３×50ml）で抽出した。
水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）したこの
溶液を濃縮し、２―（２―メチルグアニジノ）―
４―（３―アミノシクロヘキシル）チアゾール
（1.4ｇ）を得た。
例 11 ２―（２―メチルグアニジノ）―４―〔３―
（シアノ―２―メチルイソチオウレイド）シクロ
ヘキシル〕チアゾール（0.4ｇ）のエタノール
（20ml）中懸濁液に、メチルアミンのエタノール
中溶液（33（重量／容量）％）20mlを添加し、か
つ得られた溶液を１夜中室温で放置した。この反
応混合物を蒸発させて得られた残渣に、シリカゲ
ルGFプレート上で展開にクロロホルム／メタノ
ール／アンモニウム（比重0.88）（85：15：0.5容
量／容量／容量）を使用する調製薄層クロマトグ
ラフイーを施した。相応する部分のクロマトグラ
ムを熱エタノール／クロロホルム（50：50容量／
容量）で溶離してガラス状物質を得、これをエタ
ノール（１ml）中に溶解した。この溶液にマレイ
ン酸のアセトン中溶液を添加し、かつ得られた溶
液をエーテルで希釈し、２―（２―メチルグアニ
ジノ）―４―〔３―（２―シアノ―３―メチルグ
アニジノ）シクロヘキシル〕チアゾールマレエー
トを沈殿させた。d6ジメチルスルホキシド中の核
磁気共鳴スペクトルは、1.2（ｍ）、1.8（ｍ）、2.68
(d)、2.9(d)、3.5（ｍ）6.0（ｓ、マレイン酸のオレフ
イン性プロトン）、6.5(d)、6.77（ｓ）、6.8(d)および
8.2（br ｓ）に共鳴を含有した。
例 12 ２―（２―メチルグアニジノ）―４―（３―ア
ミノシクロヘキシル）チアゾール（0.3ｇ）のエ
タノール（50ml）中溶液にメチルイソチオシアネ
ート（0.1ｇ）を添加し、かつこの溶液を還流下
に２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、
かつ残渣をメタノール／エチルアセテートから晶
出させ、２―（２―メチルグアニジノ）―４―
〔３―（３―メチルチオウレイド）シクロヘキシ
ル〕チアゾール（0.35ｇ）、融点214〜215゜（分解）
を得た。
例 13 ２―（２―メチルグアニジノ）―４―（３―ア
ミノシクロヘキシル）チアゾール（0.2ｇ）のア
セトニトリル（20ml）中溶液に１，１―ジ（メチ
ルチオ）―２―ニトロエチレン（0.125ｇ）を添
加し、かつこの混合物を還流下に７時間加熱し
た。この反応混合物を蒸発乾凅しかつこの残渣の
エタノール（20ml）中に溶解した１―〔３―〔２
―（２―メチルグアニジノ）チアゾール―４―イ
ル〕シクロヘキシルアミノ〕―１―メチルチオ―
２―ニトロエチレンを、メチルアミンのエタノー
ル中溶液（33（重量／容量）％）で処理した。こ
の反応混合物を１夜中放置した。溶剤を蒸発させ
かつこの残渣をメタノールから再結晶させ、１―
〔３―〔２―（２―メチルグアニジノ）チアゾー
ル―４―イル〕シクロヘキシルアミノ〕―１―メ
チルアミノ―２―ニトロエチレン、融点164〜
174゜（分解）を得た。
例 14 １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―２―メトキシシ
クロブテン―３，４―ジオンのメタノール／クロ
ロホルム（50：50容量／容量）30ml中溶液に、４
(5)―（２―アミノエチル）―チオメチル―５(4)―
メチルイミダゾールヒドロクロリド（0.16ｇ）お
よびトリエチルアミン（0.3ｇ）のメタノール
（10ml）中溶液を添加し、かつ得られた溶液を還
流下に16時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾
凅し、かつこの、メタノール（６ml）中に溶解せ
る残渣を撹拌するとともに冷水（25ml）に添加し
た。沈殿せる白色の固体を捕集し、水（５ml）で
洗浄しかつ乾燥し、１―〔３―（２―グアニジノ
チアゾール―４―イル）シクロヘキシルアミノ〕
―２―〔２―〔５(4)―メチルイミダゾール―４(5)
―イル）メチルチオ〕エチルアミノ〕シクロブテ
ン―３，４―ジオンを得た。d6ジメチルスルホキ
シド中の核磁気共鳴スペクトルは、1.2（ｍ）；1.8
（ｍ）；2.6（ｔ）；6.26（ｓ）；6.81（br ｓ）；7.34
（ｓ）；7.5（ｍ）に共鳴を含有した。
例 15 １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―２―メトキシシ
クロブテン―３，４―ジオン（0.19ｇ）のメタノ
ール／クロロホルム（50：50容量／容量）35ml中
溶液に２―（ｐ―クロルフエニル）エチルアミン
（0.18ｇ）を添加し、かつこの得られた混合物を
室温で５時間放置した。還流下に2.5時間加熱し
た後、この反応混合物を冷却しかつ沈殿せる鈍黄
色の固体を捕集し、１―〔３―（２―グアニジノ
チアゾール―４―イル）シクロヘキシルアミノ〕
―２―〔２―（ｐ―クロルフエニル）エチルアミ
ノ〕シクロブテン―３，４―ジオンを得た。d6ジ
メチルスルホキシド中の核磁気共鳴スペクトル
は、1.2（ｍ）、1.8（ｍ）、2.5（ｔ）、3.7（ｍ）、6.
24
（ｓ）、6.78（br ｓ）に共鳴を含有した。
例 16 ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロペン
チル）チアゾール（0.5ｇ）のメタノール（５ml）
中撹拌溶液にジメチル（シアノイミド）―ジチオ
カーボネート（0.32ｇ）を添加し、かつこの混合
物を１夜中撹拌した。この反応混合物を水で希釈
しかつエチルアセテート（５×50ml）で抽出し
た。この乾燥（硫酸マグネシウム）せる抽出物を
蒸発させ、２―グアニジノ―４―〔３―（２―シ
アノ―３―メチルイソチオウレイド）シクロペン
チル〕チアゾールの橙色残渣（0.54ｇ）を得た。
このエタノール（５ml）中残渣（0.1ｇ）を、メ
チルアミンのエタノール中溶液（33（重量／容量）
％）10mlで処理し、かつこの混合物を１夜中放置
した。溶剤を蒸発させて得られた残渣を、エタノ
ール（１ml）中に溶解しかつマレイン酸のエタノ
ール溶液で処理した。放置することにより、結晶
性の２―グアニジノ―４―〔３―（２―シアノ―
３―メチルグアニジノ）シクロペンチル〕チアゾ
ールマレエート、融点161〜164゜（分解）を沈殿さ
せた。
出発物質として使用した２―グアニジノ―４―
（３―アミノシクロペンチル）チアゾールは、以
下のように製造することができる： シス―３―アミノシクロペンタンカルボン酸ヒ
ドロクロリド（8.5ｇ）の水（85ml）中溶液を、
無水炭酸ナトリウム（5.5ｇ）およびカルボエト
キシフタルイミド（11.3ｇ）で処理し、かつこの
混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を別
し、液のPHを濃塩化水素酸で３に調節し、かつ
沈殿せる３―フタルイミド―シクロペンタンカル
ボン酸を捕集し、水で洗浄しかつ乾燥した、融点
137〜140゜。
この酸（7.2ｇ）にチオニルクロリド（15ml）
を添加し、かつこの混合物を還流下に1.5時間加
熱した。過剰量のチオニルクロリド蒸発させた
後、この残渣をトルエンで処理しかつ再び蒸発乾
凅し、３―フタルイミドシクロペンタノイルクロ
リドを得た。
この酸クロリドを乾燥エーテル（100ml）中に
溶解し、かつジアゾメタン（３ｇ）（“ジアザル
ド”（Diazald）から製造）の乾燥エーテル（500
ml）中溶液を−60゜で添加した。この混合物を環
境温度に16時間放置した。この別せる反応混合
物を減圧下に30゜で蒸発させ、かつ残存油状物を
アセトン（20ml）中に溶解した。この溶液に濃塩
化水素酸を、窒素の放出が終るまで滴加した。こ
の反応混合物を水（200ml）中へ撹拌するととも
に注ぎ、かつ沈殿せる固体を捕集しかつエーテル
から晶出させ、１―クロルアセチル―３―フタル
イミドシクロペンタン（6.4ｇ）、融点118〜120゜
を得た。
熱エタノール（50ml）中のこのクロルアセトン
（4.4ｇ）を、アミジノチオ尿素（1.77ｇ）のエタ
ノール（100ml）中熱溶液で処理しかつこの混合
物を還流下に１時間加熱した。20mlに濃縮しかつ
冷却した後、２―グアニジノ―４―（３―フタル
イミドシクロペンチル）チアゾールヒドロクロリ
ド、融点250〜255゜（5.6ｇ）が沈殿した。
この化合物（２ｇ）をメタノール（25ml）中に
懸濁させ、かつ10（重量／容量）％の水酸化ナト
リウム水で、この溶液が強塩基性になるまで処理
した。この溶液を還流下に15分加熱し、そのPHを
ほぼ１になるまで濃塩化水素酸で再調節しかつ還
流下の加熱を30分継続した。還流下PH３における
30分の加熱時間によりフオローされる還流下PH12
におけるこの加熱工程を２回繰返した。この最後
の酸性反応混合物を蒸発乾凅し、この残渣を水
（60ml）で処理しかつ不溶性物質を別すること
により除去した。この液をエチルアセテート
（４×30ml）で抽出し、この水相を蒸発乾凅しか
つ残渣を温エタノール（100ml）で処理した。こ
のエタノール溶液を別しかつ蒸発乾凅し、２―
グアニジノ―４―（３―アミノシクロペンチル）
チアゾールヒドロクロリドを褐色油状物として得
た。メタノール（10ml）中のこの物質（0.7ｇ）
を、水酸化ナトリウム（0.31ｇ）のメタノール
（10ml）中溶液で処理し、かつこの混合物を蒸発
乾凅させた。この残渣を温エタノールで処理し、
かつ混合物を別した。エタノール性液を蒸発
させ、２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロ
ペンチル）チアゾールを橙〜赤色のゴム状物とし
て得た。
例 17 ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロペン
チル）チアゾール（0.53ｇ）のエタノール（10
ml）中溶液に１，１―ジ（メチルチオ）―２―ニ
トロエチレン（0.39ｇ）を添加した。この室温で
2.2時間放置し、かつその後に還流下に3.5時間加
熱した。冷却し、固体、すなわち１―〔３―（２
―グアニジノチアゾール―４―イル）シクロペン
チルアミノ〕―１―メチルチオ―２―ニトロエチ
レンを分離しかつ捕集した（0.5ｇ）、融点190〜
195゜（分解）。この固体（0.3ｇ）をメチルアミン
のエタノール中溶液（33（重量／容量）％）20ml
に添加し、かつこの混合物を室温で１夜中撹拌し
た（溶解がほぼ30分以内に行なわれた）。この反
応混合物を蒸発乾凅し、かつこの残渣に、シリカ
ゲルGFプレート（ユニプレート、米国デラウエ
ア在アナルテク社製）上で展開にクロロホルム／
メタノール／アンモニウム（比重0.88）（100：
10：0.5容量／容量／容量）を使用する調製薄層
クロマトグラフイーを施した。相応する部分のク
ロマトグラムをエタノール／クロロホルム（３：
１容量／容量）で溶離し、かつこの抽出物をエタ
ノールから晶出させ、１―〔３―（２―グアニジ
ノチアゾール―４―イル）―シクロペンチルアミ
ノ〕―１―メチルアミノ―２―ニトロエチレン、
融点226〜230゜（分解）を得た。
例 18 １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―２―メトキシシ
クロブテン―３，４―ジオン（0.25ｇ）の温メタ
ノール／クロロホルム（50：50容量／容量）（50
ml）中溶液を、メチルアミンのエタノール中（33
（重量／容量）％）溶液14mlで処理し、かつこの
得られた溶液を室温で２時間放置した。この反応
混合物を濃縮し結晶性の固体（0.21ｇ）を得、こ
れを捕集しかつわずかな容量のメタノールで洗浄
し、１―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４
―イル）シクロヘキシルアミノ〕―２―メチルア
ミノシクロブテン―３，４―ジオンをヘミハイド
レートとして得た、融点263〜268゜（分解）。
例 19 １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―１―メチルチオ
―２―ニトロエチレン（0.25ｇ）のメタノール／
クロロホルム（50：50容量／容量）の温混合物50
ml中溶液をエタノールアミン（0.5ml）で処理し
た。室温で16時間放置した後、この反応混合物を
還流下に８時間加熱した。この反応混合物を濃縮
し、沈殿せるその白色固体を多量のメタノールか
ら晶出させ、１―〔３―（２―グアニジノチアゾ
ール―４―イル）シクロヘキシルアミノ〕―１―
（２―ヒドロキシエチルアミノ）―２―ニトロエ
チレン0.16ｇ、融点216〜218゜（分解）を得た。
例 20 １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―２―メトキシシ
クロブテン―３，４―ジオン（0.1ｇ）のメタノ
ール／クロロホルム（50：50容量／容量）15ml中
溶液に、２―グアニジノ―４―（３―アミノシク
ロヘキシル）チアゾール（0.07ｇ）のメタノール
（３ml）中溶液を添加し、かつ得られた溶液を室
温で６時間放置した。還流下に６時間加熱した
後、この反応混合物を濃縮しかつ冷却し、白色無
定形の固体として、１，２―ビス〔３―（２―グ
アニジノチアゾール―４―イル）シクロヘキシル
アミノ〕シクロブテン―３，４―ジオンを得た。
この炭素―13のd6DMSO中の磁気共鳴スペクト
ル（テトラメチルシランに関するδ）は、181.9，
175.0，167.0，156.8，155.4，100.3，52.4に１つ
の炭素シグナルおよび、１連のシグナル52.4〜
24.1（溶剤による共鳴を含有する）p.p.m.を含有
する。
例 21 １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―２―メトキシシ
クロブテン―３，４―ジオン（0.35ｇ）のメタノ
ール／クロロホルム（50：50容量／容量）60ml中
溶液に、メタノール（１ml）中の１，４―ジアミ
ノブタン（0.044ｇ）を添加した。この溶液を還
流下に、その時間中沈殿が生じる16時間加熱し
た。この反応混合物を冷却し、固体沈殿物を捕集
しかつメタノール（１ml）およびエーテル（２
ml）で洗浄し、帯灰白色粉末として、１，４―ビ
ス｛１―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４
―イル）シクロヘキシルアミノ〕―３，４―ジオ
キソシクロブテニルアミノ｝ブタンを得た。d6―
DMSO中の炭素―13の磁気共鳴スペクトル（δ
はテトラメチルシランに関する）は、182.3，
174.8，167.7，167.0，156.7，155.3，100.3および
52.4に１つのカーボンシングレツトを含有すると
ともに、42.9〜24.0p.p.m.に１連のシングレツト
を含有した（後者の信号群は溶剤による共鳴を含
有する）。
例 22 １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―２―メトキシシ
クロブテン―３，４―ジオン（0.3ｇ）のメタノ
ール／クロロホルム（50：50容量／容量）30ml中
溶液に、２―グアニジノ―４―〔（２―アミノエ
チル）チオメチル〕チアゾールヒドロクロリド
（0.27ｇ）およびトリエチルアミン（0.4ｇ）のメ
タノール（30ml）中溶液を添加し、この得られた
溶液を還流下に16時間加熱した。この反応混合物
を蒸発乾涸し、かつこの残渣をメタノール（７
ml）中に溶解した。この溶液に冷水を、ゴム状物
が沈殿し始めるまで滴加した。その後にこの表面
浮遊液を冷水（20ml）中へ注ぎ、かつこの得られ
た懸濁液を0.5時過撹拌し、粒状物を得た。この
固体物質を捕集し、水で洗浄しかつ乾燥し、１―
〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―イル）
シクロヘキシルアミノ〕―２―｛２―〔（２―グ
アニジノチアゾール―４―イル）メチルチオ〕エ
チルアミノ｝シクロブテン―３，４―ジオンを得
た。d6―ジメチルスルホキシド中の核磁気共鳴ス
ペクトルは以下のシグナルを含有した：6.85
（8H，ｓ），6.51（1H，ｓ），6.28（1H，ｓ），3.64
（2H，ｍのピークのｓ）。
例 23 １―〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―
イル）シクロヘキシルアミノ〕―２―メトキシシ
クロブテン―３，４―ジオン（0.25ｇ）のメタノ
ール／クロロホルム（50：50容量／容量）50ml中
溶液に、３―アミノエチルピリジン（0.12ｇ）を
添加し、かつ得られた溶液を室温で１夜中放置し
た。この反応混合物をそのはじめの半分の容量に
濃縮し、かつ冷却した。沈殿せる固体を捕集し、
かつわずかな容量のメタノールで洗浄し、１―
〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―イル）
シクロヘキシルアミノ〕―２―（３―ピリジルメ
チルアミノ）シクロブテン―３，４―ジオン0.24
ｇ、融点265〜270゜（分解）を得た。
例 24 ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（1.0ｇ）および２―メチルチ
オ―５―ｐ―クロルベンジルピリミド―４―オン
（1.1ｇ）の緊密な混合物を140〜160゜に16時間維
持した。得られた暗褐色の残渣を熱エタノール
（50ml）中に溶解しかつ濾別し、固体粒子を除去
した。この濾液に、シリカ上でクロロホルム／メ
タノール／アンモニウム水（比重0.88）（85：
15：0.5容量／容量／容量）を使用する乾燥カラ
ムクロマトグラフイーを施した。所望の生成物を
含有する部分のクロマトグラムをエタノール／ク
ロロホルム（３：１容量／容量）で溶離し、かつ
この溶離物に、シリカGFプレート（ユニプレー
ト、米国デラウエア在アナルテク社製）上で展開
にクロロホルム／メタノール／アンモニウム水
（比重0.88）（135：15：１容量／容量／容量）を
使用する調製薄層クロマトグラフイーを施した。
この相応する部分のクロマトグラムを、エタノー
ル／クロロホルム（３：１容量／容量）で溶離し
かつこの回収物をメタノールから晶出させ、２―
〔３―（２―グアニジノチアゾール―４―イル）
シクロヘキシルアミノ〕―５―ｐ―クロルベンジ
ルピリミド―４―オン（0.1ｇ）、融点220〜230゜
（分解）を得た。
例 25 ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.21ｇ）のエタノール（2.0
ml）中溶液に、エチル―Ｎ―シアノアセトイミデ
ート（0.1ｇ）を添加し、かつこの撹拌混合物を
室温で１夜中放置した。溶剤を蒸発させることに
より得られた残渣に、シリカゲルGFプレート
（ユニプレート、米国デラウエア在アナルテク社
製）上で展開にクロロホルム／メタノール／アン
モニウム水（比重0.88）（120：30：１容量／容
量／容量）を使用する調製薄層クロマトグラフイ
ーを施した。相応する部分のクロマトグラムを、
エタノール／クロロホルム（３：１容量／容量）
で溶離し、かつ回収物をエタノールから晶出さ
せ、２―グアニジノ―４―〔３―（Ｎ―シアノア
セタミジノ）シクロヘキシル〕チアゾール（0.13
ｇ）、融点248〜254゜（分解）を得た。
例 26 ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロペン
チル）チアゾール（0.3ｇ）のエタノール（５ml）
中溶液にメチルイソチオシアネート（0.15ｇ）を
添加し、かつこの混合物を還流下に１時間加熱し
た。この反応混合物を蒸発乾涸し、かつこの残渣
に、シリカゲルGFプレート（ユニプレート、米
国デラウエア在アナルテク社製）上で展開にクロ
ロホルム／メタノール／アンモニウム水（比重
0.88）（135：15：１容量／容量／容量）を使用す
る調製薄層クロマトグラフイーを施こした。相応
する部分のクロマトグラムを温エタノール／クロ
ロホルム（３：１容量／容量）で溶離しかつこの
抽出物を蒸発させ、２―グアニジノ―４―〔３―
（３―メチルチオウレイド）シクロペンチル〕チ
アゾールを淡褐色のガラスとして得た。d6ジメチ
ルスルホキシド中の核磁気共鳴スペクトルは、
1.2〜2.2（ｍ），2.8（ｄ，3H），4.2（br ｍ，1H），
6.27（ｓ，1H）および6.78（br ｓ，4H）にシグナ
ルを含有した。
例 27 ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.36ｇ）のエタノール（７
ml）中溶液に、メタノール（７ml）中のジメチル
（メチルスルホニルイミド）ジチオカーボネート
（0.3ｇ）を添加し、かつ混合物を室温で１夜中放
置した。この結晶性沈殿物（0.56ｇ）を捕集しか
つわずかな量のメタノールで洗浄し、２―グアニ
ジノ―４―〔３―（３―メチルスルホニル―２―
メチルイソチオウレイド）シクロヘキシル〕チア
ゾール、融点204〜206゜（分解）を得た。
例 28 ２―グアニジノ―４―〔３―（３―メチルスル
ホニル―２―メチルイソチオウレイド）シクロヘ
キシル〕チアゾール（0.25ｇ）のメタノール／ク
ロロホルム（50：50容量／容量）（15ml）中溶液
を、エタノール中のメチルアミン（33（重量／容
量）％）20mlで処理し、かつこの混合物を室温で
１夜中放置した。溶剤を蒸発させてゴム状物を
得、これをメタノール（１ml）中に溶解しかつこ
の溶液に過剰量のアセトン中マレイン酸を添加し
た。得られた溶液を、エーテルで、結晶が生じる
まで希釈し、２―グアニジノ―４―〔３―（２―
メチルスルホニル―３―メチルグアニジノ）シク
ロヘキシル〕チアゾールハイドロジエンマレエー
トモノハイドレート、融点184〜187゜（分解）を得
た。
例 29 ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.35ｇ）のメタノール（５
ml）中溶液に、ジメチル（３―ピリジルスルホニ
ルイミド）ジチオカーボネート（0.3ｇ）のエタ
ノール（５ml）中溶液を添加した。この混合物を
加熱して溶液を得、その後に室温となしかつ１夜
中放置した。結晶沈殿物を捕集しかつわずかな量
のメタノールで洗浄し、２―グアニジノ―４―
｛３―（２―メチル―３―（３―ピリジルスルホ
ニル）イソチオウレイド〕シクロヘキシル｝チア
ゾール（0.31ｇ）、融点185〜187゜（分解）を得た。
例 30 ２―グアニジノ―４―｛３―〔２―メチル―３
―（３―ピリジルスルホニル）イソチオウレイ
ド〕シクロヘキシル｝チアゾール（0.2ｇ）の、
メタノール（10ml）およびクロロホルム（５ml）
の温混合物中溶液に、エタノール中メチルアミン
（33（重量／容量）％）20mlを添加し、かつ得られ
た溶液を室温で５時間放置した。溶剤を蒸発させ
て得られた残渣をメタノール（0.5ml）中に溶解
し、かつこの溶液に過剰量のアセトン中マレイン
酸を添加した。この溶液にエーテルを添加し、結
晶性の２―グアニジノ―４―｛３―〔２―メチル
―３―（３―ピリジルスルホニル）グアニジノ〕
シクロヘキシル｝チアゾールハイドロジエンマレ
エートモノハイドレート、融点172〜174゜（分解）
を沈殿させた。
例 31 ２―グアニジノ―４―〔３―（３―シアノ―２
―メチルイソチオウレイド）シクロヘキシル〕チ
アゾール（1.1ｇ）のエタノール／クロロホルム
（50：50容量／容量）（50ml）中溶液にエチレンジ
アミン（３ml）を添加し、かつこの溶液を還流下
に48時間加熱した。溶剤を蒸発させることにより
得られた残渣を水（50ml）で磨砕し、かつ水相を
傾瀉した。この乾燥せる残渣を、メタノールで磨
砕して結晶化し、その結晶が結晶水0.75モルを含
有する２―グアニジノ―４―｛３―〔３―シアノ
―２―（２―アミノエチル）グアニジノ〕シクロ
ヘキシル｝チアゾール、融点203〜205゜（0.18ｇ）
を得た。他の量（0.23ｇ）のこの化合物を、放置
して傾瀉水から分離した。
例 32 ２―グアニジノ―４―｛３―〔３―シアノ―２
―（２―アミノエチル）グアニジノ〕シクロヘキ
シル｝チアゾール（0.5ｇ）のメタノール（30ml）
中溶液にｏ―クロルベンゾイルクロリド（0.4ｇ）
を添加し、かつこの混合物を室温で16時間放置し
た。溶剤を蒸発させることにより得られた残渣
を、エチルアセテート（100ml）および水（20ml）
間に分割した。この有機相を単離し、水（20ml）
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）しかつ蒸発
させた。この残渣に、メルク社製60F―254プレ
ート上で展開にクロロホルム／メタノール／アン
モニウム水（比重0.88）（80：20：0.1容量／容
量／容量）を使用する調製薄層クロマトグラフイ
ーを施した。相応する部分のクロマトグラムを単
離し、熱エタノール／クロロホルム（50：50容
量／容量）（200ml）で抽出し、かつ、溶剤を蒸発
させて得られた残渣をメタノール中に溶解した。
この溶液に過剰量のエーテル中マレイン酸を添加
し、沈殿がはじまるまでその上の量のエーテルに
よりフオローした。この白色粉末の沈殿物（0.2
ｇ）をエーテルで洗浄し、２―グアニジノ―４―
｛３―〔３―シアノ―２―（２―クロルベンゾイ
ルアミノ）エチル）グアニジノ〕シクロヘキシ
ル｝チアゾールハイドロジエンマレエート、融点
158〜165゜（分解）を得た。
例 33 ２―グアニジノ―４―｛３―〔３―シアノ―２
―（２―アミノエチル）グアニジノ〕シクロヘキ
シル｝チアゾール（0.525ｇ）のメタノール中溶
液にベンゾールスルホニルクロリド（0.3ｇ）を
添加し、かつこの混合物を室温で16時間放置し
た。溶剤を蒸発させて得られた残渣を、エチルア
セテート（100ml）および2N水酸化ナトリウム
（20ml）間に分割した。この水性のアルカリ相を、
その他の量（100ml）のエチルアセテートで抽出
し、かつこれら有機抽出物を合し、水（50ml）で
洗浄しかつ乾燥（硫酸マグネシウム）した。エチ
ルアセテートを蒸発させて得られた残渣に、メル
ク社製60F―254プレート上で展開にクロロホル
ム／メタノール／アンモニウム水（比重0.88）
（70：30：0.1容量／容量／容量）を使用する調製
薄層クロマトグラフイーを施こした。相応する部
分のクロマトグラムを単離しかつ熱エタノール／
クロロホルム（50：50容量／容量）（200ml）で抽
出した。溶剤を蒸発させることにより得られた残
渣をメタノール（１ml）中に溶解し、かつこの溶
液に過剰量のエーテル中マレイン酸を添加した。
その上の量のエーテルを添加し、沈殿を完結させ
た。表面浮遊物を傾瀉することにより得られた残
渣をメタノールから晶出させることにより、２―
グアニジノ―４―｛３―〔３―シアノ―２―（２
―ベンゾールスルホニルアミノ）エチル）グアニ
ジノ〕シクロヘキシル｝チアゾールハイドロジエ
ンマレエートヘミハイドレート、融点140〜144゜
を得た。
例 34 ２―グアニジノ―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾール（0.5ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（20ml）中溶液に、テトラヒドロフラン（15
ml）中のチオカルボニルジイミダゾール（0.4ｇ）
を分割して15分にわたり添加した。室温で30分
後、溶剤を蒸発させかつこの残渣をエチルアセテ
ート（100ml）および水（20ml）間に分割した。
この有機相を分離し、水（20ml）で洗浄しかつわ
ずかな容量に乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮しか
つ石油エーテル（沸点40〜60゜）を添加し、こう
して２―グアニジノ―４―（３―イソチオシアナ
トシクロヘキシル）チアゾールを沈殿させた
（0.35ｇ）。メタノール（５ml）中のこの物質に、
２，２，２―トリフルオルエチルアミンヒドロク
ロリド（0.4ｇ）およびトリエチルアミン（0.4
ｇ）を添加し、かつこの混合物を室温で栓付の容
器中で２日放置した。溶剤を蒸発させ得られた残
渣を、エチルアセテート（100ml）および2N塩化
水素酸（20ml）間に分割し、かつこのエチルアセ
テート相を分離し、水（２×20ml）で洗浄し、乾
燥（硫酸マグネシウム）しかつ蒸発させた。この
残渣に、メルク社製60F―254プレート上で展開
にクロロホルム／メタノール／アンモニウム水
（比重0.88）（80：20：0.1容量／容量／容量）を
使用する調製薄層クロマトグラフイーを施こし
た。相応する部分のクロマトグラムを単離し、熱
エタノール／クロロホルム（50：50容量／容量）
（200ml）で抽出しかつこの抽出物を蒸発させゴム
状残渣を得た。この残渣をアセトン（１ml）中に
溶解し、かつこの溶液に過剰量のエーテル中マレ
イン酸を添加した。沈殿せるこの白色無定形の固
体を捕集し、かつエーテルで洗浄し、0.12ｇの２
―グアニジノ―４―｛３―〔３―（２，２，２―
トリフルオルエチル）チオウレイド〕シクロヘキ
シル｝チアゾールハイドロジエンマレエート、融
点148〜150゜を得た。
例 35 例34に記載せるように製造した、２―グアニジ
ノ―４―（３―イソチオシアネートシクロヘキシ
ル）チアゾール（0.6ｇ）のメタノール（10ml）
中溶液に、メタノール（15ml）中の４―（３―ア
ミノプロピル）イミダゾールジヒドロクロリド
（0.4ｇ）およびトリエチルアミン（0.6ml）を添
加し、かつこの混合物を室温で７日放置した。こ
の反応混合物を、水（20ml）で希釈しかつエチル
アセテート（４×60ml）で抽出した。この乾燥
（硫酸マグネシウム）せる溶液を蒸発乾涸し、か
つメタノール（１ml）中のこの残渣を過剰量のア
セトン中マレイン酸で処理した。この得られた溶
液をエーテルで希釈し無定形の固体（720mg）を
沈殿させ、これを捕集しかつエーテルで洗浄し、
２―グアニジノ―４―｛３―〔３―（３―〔イミ
ダゾール―４―イル〕プロピル）チオウレイド〕
シクロヘキシル｝チアゾールジハイドロジエンマ
レエートモノハイドレート、融点130〜134゜を得
た。
例 36 ２―グアニジノ―４―〔３―（３―メチルチオ
ウレイド）シクロヘキシル〕チアゾール（0.5ｇ）
のジメチルホルムアミド（２ml）中溶液に、硝酸
銀（0.6ｇ）の水（２ml）中溶液を添加した。室
温で15分後、硫化水素をこの溶液中へ通し、かつ
沈殿せる硫化銀を濾別することにより除去した。
この濾液を2N塩化水素酸（15ml）で希釈し、か
つこの混合物をエチルアセテート（50ml）で抽出
した。その後に水相を、2N水酸化ナトリウムで
PH12に調節しかつエチルアセテート（２×50ml）
で抽出した。水洗浄しかつ乾燥（硫酸マグネシウ
ム）せるこのエチルアセテート溶液を蒸発させか
つこの残渣をメタノールから晶出させ、0.23ｇの
２―グアニジノ―４―〔３―（３―メチルウレイ
ド）シクロヘキシル〕チアゾール、融点194〜
196゜（分解）を得た。
例 37 ２―グアニジノ―４―｛３―〔３―２，２，２
―トリフルオルエチル）チオウレイド〕シクロヘ
キシル｝チアゾール（0.5ｇ）のジメチルホルム
アミド（４ml）中溶液に、水（２ml）中の硝酸銀
（0.5ｇ）を添加した。室温で30分後、硫化水素を
この溶液中へ通し、かつ沈殿せる硫化銀を濾別す
ることにより除去した。この濾液を蒸発させ、か
つこの残渣を1N水酸化ナトリウム（20ml）中に
懸濁させ、かつこの混合物をエチルアセテート
（２×50ml）で抽出した。水洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）せるこのエチルアセテート抽出物
を蒸発させて残渣を得、これに、メルク社製60F
―254プレート上で展開にエチルアセテート／メ
タノール／水（60：10：10容量／容量／容量）を
使用する調製薄層クロマトグラフイーを施した。
相応する部分のクロマトグラムを単離しかつ熱エ
タノール／クロロホルム（50：50容量／容量）
（200ml）で抽出した。溶剤を蒸発させて残渣を
得、これをメタノール（0.5ml）中に溶解しかつ
過剰量のアセトン／エーテル（50：50容量／容
量）で処理し、こうして結晶性の２―グアニジノ
―４―｛３―〔３―（２，２，２―トリフルオル
エチル）ウレイド〕シクロヘキシル｝チアゾール
ハイドロジエンマレエートモノハイドレート、融
点220〜222゜を沈殿させた。
例 38 ２―グアニジノ―４―〔３―（３―メチルチオ
ウレイド）シクロヘキシル〕チアゾール（0.8ｇ）
のジメチルホルムアミド（４ml）中溶液に、水酸
化アンモニウム水（比重0.88）（２ml）を添加し、
ジメチルホルムアミド（４ml）中の硝酸銀（0.85
ｇ）によりフオローした。室温で１時間後、硫化
水素をこの溶液中へ通し、かつ沈殿せる硫化銀を
濾別することにより除去した。この濾液を蒸発さ
せ、この水（30ml）中の残渣を水酸化アンモニウ
ム水（比重0.88）で塩基性化しかつエチルアセテ
ート（50ml）で抽出した。この水性フラクシヨン
を蒸発乾涸しかつこの残渣をメタノールから晶出
させ、0.35ｇの２―グアニジノ―４―〔３―（３
―メチルグアニジノ）シクロヘキシル〕チアゾー
ルジナイトレート、融点235〜237゜を得た。
例 39 ２―グアニジノ―４―｛３―〔３―（２，２，
２―トリフルオルエチル）チオウレイド〕シクロ
ヘキシル｝チアゾール（0.3ｇ）のジメチルホル
ムアミド（４ml）中溶液に、水酸化アンモニウム
水（比重0.88）（２ml）を添加し、かつこの溶液
にジメチルホルムアミド（５ml）中の硝酸銀
（0.29ｇ）を添加した。30分後、硫化水素をこの
溶液中へ通し、硫化銀の沈殿を完結させた。この
沈殿物を濾別することにより除去した後、この溶
液を蒸発乾涸しかつこの残渣をエチルアセテート
（60ml）および水（20ml）間に分割した。この有
機相を単離し、水で洗浄しかつ乾燥（硫酸マグネ
シウム）した。溶剤を蒸発させてゴム状物を得、
これをアセトン（0.5ml）中に溶解しかつ過剰量
のエーテル中マレイン酸で処理した。この沈殿物
を捕集しかつエーテルで洗浄し、0.12ｇの２―グ
アニジノ―４―｛３―〔３―（２，２，２―トリ
フルオルエチル）グアニジノ〕シクロヘキシル｝
チアゾールジハイドロジエンマレエートヘミハイ
ドレートを得た。d6ジメチルスルホキシド中の核
磁気共鳴スペクトル（テトラメチルシランに関す
るδ）：8.2（4H，br ｓ），6.82（1H，ｓ）および
4.2（2H，ｍ）。
例 40 ２―〔２―（２―メトキシエチル）グアニジ
ノ〕―４―（３―アミノシクロヘキシル）チアゾ
ール（0.6ｇ）のメタノール（10ml）中溶液にメ
チルイソチオシアネート（0.2ｇ）を添加し、か
つこの溶液を室温で１夜中放置した。溶剤を蒸発
させて得られたゴム状残渣をメタノール（0.5ml）
中に溶解し、かつこの溶液を過剰量のアセトン中
マレイン酸で処理した。エーテルを添加し、粘稠
な白色の固体を沈殿させ、これを捕集しかつわず
かな量のメタノールとエーテルで磨砕し、0.4ｇ
の結晶状態の２―〔２―（２―メトキシエチル）
グアニジノ〕―４―〔３―（３―メチルチオウレ
イド）シクロヘキシル〕チアゾールハイドロジエ
ンマレエート、融点184〜186゜を得た。
出発物質として使用せる２―〔２―（２―メト
キシエチル）グアニジノ〕―４―（３―アミノシ
クロヘキシル）チアゾールは以下のように製造す
ることができる： １―クロルアセチル―３―フタルイミドシクロ
ヘキシル（３ｇ）の沸騰エタノール（40ml）中溶
液に、熱エタノール（40ml）中のＮ―〔（２―メ
トキシエチル）アミジノ〕チオ尿素（1.8ｇ）を
添加した。この溶液を還流下に１時間加熱し、そ
の後に約15mlに濃縮しかつエーテルで希釈し、こ
うして２―〔２―（２―メトキシエチル）グアニ
ジノ〕―４―（３―フタルイミドシクロヘキシ
ル）チアゾールヒドロクロリド（4.0ｇ）をゼラ
チン状固体として沈殿させた。この固体（2.0ｇ）
をメタノール（10ml）中に溶解し、かつこの溶液
のPHを2N水酸化ナトリウムで12に調節した。こ
の混合物をスチーム浴上で10分加熱し、PHを濃塩
化水素酸で３に調節しかつ加熱を30分継続した。
PH12（５分）およびPH３（15分）における加熱の引
続く期間後に、この反応混合物を水中へ注ぎ、得
られた溶液を2N水酸化ナトリウムで塩基性化し
かつエチルアセテートで抽出した。水洗浄し、乾
燥（硫酸マグネシウム）せるこのエチルアセテー
ト抽出物を蒸発させ、２―〔２―（２―メトキ
シ）グアニジノ〕―４―（３―アミノシクロヘキ
シル）チアゾールを淡黄色のゴム状物として得、
これをさらに精製せずに使用した。
例 41 ２―〔２―（２―メトキシエチル）グアニジ
ノ〕―４―（３―アミノシクロヘキシル）チアゾ
ール（0.55ｇ）のアセトニトリル（10ml）中溶液
に１，１―ジ（メチルチオ）―２―ニトロエチレ
ン（0.3ｇ）を添加し、かつこの溶液を還流下に
16時間加熱した。溶剤を蒸発させて得られた残渣
をエタノール（10ml）中に溶解し、メチルアミン
のエタノール中（33（重量／容量）％）溶液30ml
で処理しかつ得られた溶液を室温で３時間放置し
た。溶剤を蒸発させかつこの残渣をメタノールか
ら晶出させ、0.39ｇの１―｛３―〔２―（（２―
メトキシエチル）グアニジノ）チアゾール―４―
イル〕シクロヘキサミノ｝―１―メチルアミノ―
２―ニトロエチレン、融点140〜142゜を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
    り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
    たは１であり；R1は、水素原子、炭素原子数１
    〜６を有するアルキル基または、その酸素原子が
    最低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素
    原子と分離されている炭素原子数３〜10を有する
    アルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ
    ―Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロ
    ブテン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基
    であり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、
    式：NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ
    （CN）2，NCO2R3またはNSO2R3またはNR4（式
    中、R3が、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、フエニル基または、ヘテロ原子として窒素原
    子を１つまたは２つ含有する５―または６員の単
    環式ヘテロ芳香族環であり、かつR4が、水素原
    子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル基
    である）の基であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を
    有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ
    基もしくは式：NHR5の基であり、R5が、水素
    原子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、炭素原子数３〜６を有するシクロアルキル
    基、炭素原子数２〜６を有する（第１ヒドロキ
    シ）アルキルまたは（第１アミノ）アルキル基、
    炭素原子数１〜６を有するハロアルキル基、その
    酸素原子が最低２つの炭素原子によりNHR5の窒
    素原子と分離されている炭素原子数３〜６を有す
    るアルコキシアルキル基、場合によりハロゲン原
    子を有するフエニルアルキル基、またはそのアル
    キル成分が炭素原子数１〜６を有しかつそのヘテ
    ロ環式環がヘテロ原子として１つまたは２つの窒
    素原子を含有する５―または６員の環である単環
    式芳香族ヘテロシクロアルキル基であるか、また
    はR5が、そのアルキル成分が炭素原子数２〜６
    を有しかつそのベンゾール環が場合により塩素置
    換分を有するベンゾイルアミノアルキルまたはベ
    ンゾールスルホニルアミノアルキル基であるか、
    もしくは式： または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
    子またはメチレン基である）の基であり；もしく
    は―R2は、式： の基である〕のグアニジン誘導体およびその製薬
    的に許容可能な酸付加塩。 ２ 式中、R1が、水素原子または、メチル、エ
    チル、ｎ―ブチルまたは２―メトキシエチル基で
    あり；R3が、メチル、フエニルまたは３―ピリ
    ジル基であり；R4が水素原子またはメチル基で
    あり；Ｂが、メチル、メトキシ、エトキシまたは
    メチルチオ基または、式：NHR5〔式中R5が、水
    素原子または、メチル、エチル、アリル、プロパ
    ルギル、２―ヒドロキシエチル、２―アミノエチ
    ル、トリフルオルメチル、２―メトキシエチル、
    ベンジル、２―フエニルエチル、２―（４―クロ
    ルフエニル）エチル、ピリド―３―イルメチル、
    ２―ベンゾイルアミノエチル、２―（２―クロル
    ベンゾイルアミノ）エチルまたは２―ベンゾール
    スルホニルアミノエチル基である〕の基であるこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載のグ
    アニジン誘導体およびその製薬的に許容可能な酸
    付加塩。 ３ 脂環式環に付加されたこれらの基がシス立体
    配置にあることを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項または第２項のいずれかに記載のグアニジン
    誘導体およびその製薬的に許容可能な酸付加塩。 ４ Ｘが硫黄原子であり、ＹがCH基でありかつ
    R1が水素原子または２―メトキシエチル基であ
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項から
    第３項までのいずれか１項に記載のグアニジン誘
    導体およびその製薬的に許容可能な酸付加塩。 ５ ｎが２または３でありかつｍが０であること
    を特徴とする、特許請求の範囲第１項から第４項
    までのいずれか１項に記載のグアニジン誘導体お
    よびその製薬的に許容可能な酸付加塩。 ６ ―R2が、式：―Ａ―Ｂ〔式中、Ａが式Ｃ＝Ｚ
    の基であり、Ｚが、式：NCN，NNO2，
    CHNO2，またはNSO2CH3の基であり、かつＢ
    が式NHR5の基であり、R5がメチルまたは２―
    アミノエチル基である〕の基であることを特徴と
    する、特許請求の範囲第１項から第５項までのい
    ずれか１項に記載のグアニジン誘導体およびその
    製薬的に許容可能な酸付加塩。 ７ ―R2が、特許請求の範囲第１項に記載され
    た式の基であることを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載
    のグアニジン誘導体およびその製薬的に許容可能
    な酸付加塩。 ８ 該化合物が、２―グアニジノ―４―〔３―
    （２―シアノ―３―メチルグアニジノ）シクロペ
    ンチル〕チアゾール、２―グアニジノ―４―〔３
    ―（３―メチルチオウレイド）シクロペンチル〕
    チアゾール、２―グアニジノ―４―｛３―〔３―
    シアノ―２―（２―アミノエチル）グアニジノ〕
    シクロヘキシル｝チアゾール、２―〔２―（２―
    メトキシエチル）グアニジノ〕―４―〔３―（３
    ―メチルチオウレイド）シクロヘキシル〕チアゾ
    ールおよび１―｛３―〔２―（（２―メトキシエ
    チル）グアニジノ）チアゾール―４―イル〕シク
    ロヘキシルアミノ｝―１―メチルアミノ―２―ニ
    トロエチレンであることを特徴とする、特許請求
    の範囲第１項記載のグアニジン誘導体およびその
    製薬的に許容可能な酸付加塩。 ９ 式： 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
    り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
    たは１であり；R1は、水素原子、炭素原子数１
    〜６を有するアルキル基または、その酸素原子が
    最低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素
    原子と分離されている炭素原子数３〜10を有する
    アルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ
    ―Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロ
    ブテン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基
    であり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、
    式：NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ
    （CN）2，NCO2R3またはNSO2R3またはNR4（式
    中、R3が、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、フエニル基または、ヘテロ原子として窒素原
    子を１つまたは２つ含有する５―または６員の単
    環式ヘテロ芳香族環であり、かつR4が、水素原
    子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル基
    である）の基であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を
    有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ
    基もしくは式：NHR5の基であり、R5が、水素
    原子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、炭素原子数３〜６を有するシクロアルキル
    基、炭素原子数２〜６を有する（第１ヒドロキ
    シ）アルキルまたは（第１アミノ）アルキル基、
    炭素原子数１〜６を有するハロアルキル基、その
    酸素原子が最低２つの炭素原子によりNHR5の窒
    素原子と分離されている炭素原子数３〜６を有す
    るアルコキシアルキル基、場合によりハロゲン原
    子を有するフエニルアルキル基、またはそのアル
    キル成分が炭素原子数１〜６を有しかつそのヘテ
    ロ環式環がヘテロ原子として１つまたは２つの窒
    素原子を含有する５―または６員の環である単環
    式芳香族ヘテロシクロアルキル基であるか、また
    はR5が、そのアルキル成分が炭素原子数２〜６
    を有しかつそのベンゾール環が場合により塩素置
    換分を有するベンゾイルアミノアルキルまたはベ
    ンゾールスルホニルアミノアルキル基であるか、
    もしくは式： または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
    子またはメチレン基である）の基であり；もしく
    は―R2は、式： の基である〕の化合物において、式中―R2が
    式：―Ａ―Ｂ〔式中Ｂがアルキル基を除き前述の
    ものを表わす〕の基であるこれら化合物を製造す
    るに当り、式： 〔式中R6は置換可能な基である〕の化合物と、
    式：Ｂ―Ｈ〔式中Ｂは前述のものを表わす〕の化
    合物とを反応させ、その後に塩が所望される場
    合、遊離塩基の形の式化合物に、製薬的に許容
    可能な陰イオンを供給する酸を反応させることを
    特徴とするグアニジン誘導体およびその製薬的に
    許容可能な塩の製造法。 １０ 式： 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
    り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
    たは１であり；R1は、水素原子、炭素原子数１
    〜６を有するアルキル基または、その酸素原子が
    最低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素
    原子と分離されている炭素原子数３〜10を有する
    アルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ
    ―Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロ
    ブテン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基
    であり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、
    式：NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ
    （CN）2，NCO2R3またはNSO2R3またはNR4（式
    中、R3が、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、フエニル基または、ヘテロ原子として窒素原
    子を１つまたは２つ含有する５―または６員の単
    環式ヘテロ芳香族環であり、かつR4が、水素原
    子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル基
    である）の基であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を
    有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ
    基もしくは式：NHR5の基であり、R5が、水素
    原子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、炭素原子数３〜６を有するシクロアルキル
    基、炭素原子数２〜６を有する（第１ヒドロキ
    シ）アルキルまたは（第１アミノ）アルキル基、
    炭素原子数１〜６を有するハロアルキル基、その
    酸素原子が最低２つの炭素原子によりNHR5の窒
    素原子と分離されている炭素原子数３〜６を有す
    るアルコキシアルキル基、場合によりハロゲン原
    子を有するフエニルアルキル基、またはそのアル
    キル成分が炭素原子数１〜６を有しかつそのヘテ
    ロ環式環がヘテロ原子として１つまたは２つの窒
    素原子を含有する５―または６員の環である単環
    式芳香族ヘテロシクロアルキル基であるか、また
    はR5が、そのアルキル成分が炭素原子数２〜６
    を有しかつそのベンゾール環が場合により塩素置
    換分を有するベンゾイルアミノアルキルまたはベ
    ンゾールスルホニルアミノアルキル基であるか、
    もしくは式： 【式】 または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
    子またはメチレン基である）の基であり；もしく
    は―R2は、式： の基である〕の化合物において、式中―R2が
    式：―Ａ―Ｂ〔式中、Ａが式：Ｃ＝Ｚの基であり、
    Ｚが硫黄または酸素原子であり、かつＢが式：
    NHR5の基であり、R5が、水素原子または、ア
    ルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコ
    キシアルキル、場合により置換されたフエニルア
    ルキル、または単環式の芳香族ヘテロ環式基、ま
    たは前記式，，またはの基である〕のこ
    れら化合物を製造するに当り、式： 〔式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わす〕の化合物と、式：R7―Ｎ＝Ｃ＝Ｄ
    〔式中、R7は水素原子または、炭素原子数１〜６
    を有するアルキル基、炭素原子数３〜６を有する
    シクロアルキル基、炭素原子数１〜６を有するハ
    ロアルキル基、その酸素原子が最低２つの炭素原
    子により隣接する窒素原子と分離されている炭素
    原子数３〜６を有するアルコキシアルキル基、場
    合によりハロゲン原子を有するフエニルアルキル
    基、またはそのアルキル成分が炭素原子数１〜６
    を有しかつそのヘテロ環式環がヘテロ原子として
    １つまたは２つの窒素原子を含有する５―または
    ６員の環である単環式芳香族ヘテロシクロアルキ
    ル基もしくは、式，またはの基であり、か
    つＤは硫黄または酸素原子である〕の化合物とを
    反応させ、その後に塩が所望される場合、遊離塩
    基の形の式の化合物に、製薬的に許容可能な陰
    イオンを供給する酸を反応させることを特徴とす
    るグアニジン誘導体およびその製薬的に許容可能
    な塩の製造法。 １１ 式： 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
    り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
    たは１であり；R1は、水素原子、炭素原子１〜
    ６を有するアルキル基または、その酸素原子が最
    低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素原
    子と分離されている炭素原子数３〜10を有するア
    ルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ―
    Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロブ
    テン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基で
    あり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、式：
    NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ（CN）2，
    NCO2R3またはNSO2R3またはNR4（式中、R3が、
    炭素原子数１〜６を有するアルキル基、フエニル
    基または、ヘテロ原子として窒素原子を１つまた
    は２つ含有する５―または６員の単環式ヘテロ芳
    香族環であり、かつR4が、水素原子または、炭
    素原子数１〜６を有するアルキル基である）の基
    であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を有するアルキ
    ル、アルコキシまたはアルキルチオ基もしくは
    式：NHR5の基であり、R5が、水素原子または、
    炭素原子数１〜６を有するアルキル基、炭素原子
    数３〜６を有するシクロアルキル基、炭素原子数
    ２〜６を有する（第１ヒドロキシ）アルキルまた
    は（第１アミノ）アルキル基、炭素原子数１〜６
    を有するハロアルキル基、その酸素原子が最低２
    つの炭素原子によりNHR5の窒素原子と分離され
    ている炭素原子数３〜６を有するアルコキシアル
    キル基、場合によりハロゲン原子を有するフエニ
    ルアルキル基、またはそのアルキル成分が炭素原
    子数１〜６を有しかつそのヘテロ環式環がヘテロ
    原子として１つまたは２つの窒素原子を含有する
    ５―または６員の環である単環式芳香族ヘテロシ
    クロアルキル基であるか、またはR5が、そのア
    ルキル成分が炭素原子数２〜６を有しかつそのベ
    ンゾール環が場合により塩素置換分を有するベン
    ゾイルアミノアルキルまたはベンゾールスルホニ
    ルアミノアルキル基であるか、もしくは式： または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
    子またはメチレン基である）の基であり；もしく
    は―R2は、式： の基である〕の化合物を製造するに当り、式の
    化合物と、式： R6―R2 XII 〔式中、R6は置換可能な基であり、かつ―R2
    は前述のものを表わす〕の化合物とを反応させ、
    その後に塩が所望される場合、遊離塩基の形の式
    の化合物に、製薬的に許容可能な陰イオンを供
    給する酸を反応させることを特徴とするグアニジ
    ン誘導体およびその製薬的に許容可能な塩の製造
    法。 １２ 式： 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
    り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
    たは１であり；R1は水素原子、炭素原子数１〜
    ６を有するアルキル基または、その酸素原子が最
    低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素原
    子と分離されている炭素原子数３〜10を有するア
    ルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ―
    Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロブ
    テン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基で
    あり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、式：
    NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ（CN）2，
    NCO2R3またはNSO2R3またはNR4（式中、R3が、
    炭素原子数１〜６を有するアルキル基、フエニル
    基または、ヘテロ原子として窒素原子を１つまた
    は２つ含有する５―または６員の単環式ヘテロ芳
    香族環であり、かつR4が、水素原子または、炭
    素原子数１〜６を有するアルキル基である）の基
    であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を有するアルキ
    ル、アルコキシまたはアルキルチオ基もしくは
    式：NHR5の基であり、R5が、水素原子または、
    炭素原子数１〜６を有するアルキル基、炭素原子
    数３〜６を有するシクロアルキル基、炭素原子数
    ２〜６を有する（第１ヒドロキシ）アルキルまた
    は（第１アミノ）アルキル基、炭素原子数１〜６
    を有するハロアルキル基、その酸素原子が最低２
    つの炭素原子によりNHR5の窒素原子と分離され
    ている炭素原子数３〜６を有するアルコキシアル
    キル基、場合によりハロゲン原子を有するフエニ
    ルアルキル基、またはそのアルキル成分が炭素原
    子数１〜６を有しかつそのヘテロ環式環がヘテロ
    原子として１つまたは２つの窒素原子を含有する
    ５―または６員の環である単環式芳香族ヘテロシ
    クロアルキル基であるか、またはR5が、そのア
    ルキル成分が炭素原子数２〜６を有しかつそのベ
    ンゾール環が場合により塩素置換分を有するベン
    ゾイルアミノアルキルまたはベンゾールスルホニ
    ルアミノアルキル基であるか、もしくは式： または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
    子またはメチレン基である）の基であり；もしく
    は―R2は、式： の基である〕の化合物において、式中―R2が
    式：―Ａ―Ｂ〔式中、Ａが式：NHR5の基であり、
    R5が場合により置換されたベンゾイルアミノア
    ルキルまたはベンゾールスルホニルアミノアルキ
    ル基であり、かつＢが前述のものを表わす〕の基
    であるこれら化合物を製造するに当り、式： 〔式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍ，R1およびＡは前述
    のものを表わし、ｑが２〜６である〕の化合物
    と、式： 〔式中、R8が水素または塩素原子であり、か
    つＥが式：COまたはSO2の基である〕の酸また
    は、酸の活性誘導体とを反応させ、その後に塩が
    所望される場合、遊離塩基の形の式の化合物
    に、製薬的に許容可能な陰イオンを供給する酸を
    反応させることを特徴とするグアニジン誘導体お
    よびその製薬的に許容可能な塩の製造法。 １３ 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
    り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
    たは１であり；R1は、水素原子、炭素原子数１
    〜６を有するアルキル基または、その酸素原子が
    最低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素
    原子と分離されている炭素原子数３〜10を有する
    アルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ
    ―Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロ
    ブテン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基
    であり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、
    式：NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ
    （CN）2，NCO2R3またはNSO2R3またはNR4（式
    中、R3が、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、フエニル基または、ヘテロ原子として窒素原
    子を１つまたは２つ含有する５―または６員の単
    環式ヘテロ芳香族環であり、かつR4が、水素原
    子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル基
    である）の基であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を
    有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ
    基もしくは式：NHR5の基であり、R5が、水素
    原子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、炭素原子数３〜６を有するシクロアルキル
    基、炭素原子数２〜６を有する（第１ヒドロキ
    シ）アルキルまたは（第１アミノ）アルキル基、
    炭素原子数１〜６を有するハロアルキル基、その
    酸素原子が最低２つの炭素原子によりNHR5の窒
    素原子と分離されている炭素原子数３〜６を有す
    るアルコキシアルキル基、場合によりハロゲン原
    子を有するフエニルアルキル基、またはそのアル
    キル成分が炭素原子数１〜６を有しかつそのヘテ
    ロ環式環がヘテロ原子として１つまたは２つの窒
    素原子を含有する５―または６員の環である単環
    式芳香族ヘテロシクロアルキル基であるか、また
    はR5が、そのアルキル成分が炭素原子数２〜６
    を有しかつそのベンゾール環が場合により塩素置
    換分を有するベンゾイルアミノアルキルまたはベ
    ンゾールスルホニルアミノアルキル基であるか、
    もしくは式： または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
    子またはメチレン基である）の基であり；もしく
    は―R2は、式： の基である〕の化合物において、式中―R2が
    式：―Ａ―Ｂ〔式中、Ａが式：Ｃ＝Ｚの基であり、
    Ｚが硫黄または酸素原子であり、かつＢが式：
    NHR5の基であり、R5が水素原子または、アル
    キル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキ
    シアルキル、場合により置換されたフエニルアル
    キルまたは単環式芳香族ヘテロシクロアルキル基
    もしくは、式，，またはの基である〕の
    基であるこれら化合物を製造するに当り、式： 〔式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、Ｄが硫黄または酸素原子である〕の
    化合物と、式：R7―NH2〔式中R7は、水素原子ま
    たは、炭素原子数１〜６を有するアルキル基、炭
    素原子数３〜６を有するシクロアルキル基、炭素
    原子数１〜６を有するハロアルキル基、その酸素
    原子が最低２つの炭素原子により隣接する窒素原
    子と分離されている炭素原子数３〜６を有するア
    ルコキシアルキル基、場合によりハロゲン原子を
    有するフエニルアルキル基、またはそのアルキル
    成分が炭素原子数１〜６を有しかつそのヘテロ環
    式環がヘテロ原子として１つまたは２つの窒素原
    子を含有する５―または６員の環である単環式芳
    香族ヘテロシクロアルキル基もしくは、式，
    またはの基である〕の化合物とを反応させ、そ
    の後に塩が所望される場合、遊離塩基の形の式
    の化合物に、製薬的に許容可能な陰イオンを供給
    する酸を反応させることを特徴とするグアニジン
    誘導体およびその製薬的に許容可能な塩の製造
    法。 １４ 式： 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
    り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
    たは１であり；R1は、水素原子、炭素原子数１
    〜６を有するアルキル基または、その酸素原子が
    最低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素
    原子と分離されている炭素原子数３〜10を有する
    アルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ
    ―Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロ
    ブテン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基
    であり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、
    式：NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ
    （CN）2，NCO2R3またはNSO2R3またはNR4（式
    中、R3が、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、フエニル基または、ヘテロ原子として窒素原
    子を１つまたは２つ含有する５―または６員の単
    環式ヘテロ芳香族環であり、かつR4が、水素原
    子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル基
    である）の基であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を
    有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ
    基もしくは式：NHR5の基であり、R5が、水素
    原子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、炭素原子数３〜６を有するシクロアルキル
    基、炭素原子数２〜６を有する（第１ヒドロキ
    シ）アルキルまたは（第１アミノ）アルキル基、
    炭素原子数１〜６を有するハロアルキル基、その
    酸素原子が最低２つの炭素原子によりNHR5の窒
    素原子と分離されている炭素原子数３〜６を有す
    るアルコキシアルキル基、場合によりハロゲン原
    子を有するフエニルアルキル基、またはそのアル
    キル成分が炭素原子数１〜６を有しかつそのヘテ
    ロ環式環がヘテロ原子として１つまたは２つの窒
    素原子を含有する５―または６員の環である単環
    式芳香族ヘテロシクロアルキル基であるか、また
    はR5が、そのアルキル成分が炭素原子数２〜６
    を有しかつそのベンゾール環が場合により塩素置
    換分を有するベンゾイルアミノアルキルまたはベ
    ンゾールスルホニルアミノアルキル基であるか、
    もしくは式： または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
    子またはメチレン基である）の基であり；もしく
    は―R2は、式： の基である〕の化合物において、式中―R2が、
    式：―Ａ―Ｂ〔式中Ａが式：Ｃ＝Ｚの基であり、
    Ｚが酸素原子またはNH基であり、かつＢが式：
    NHR5の基であり、R5が前述のものを表わす〕
    の基であるこれら化合物を製造するに当り、水ま
    たはアンモニウムを、式： 〔式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍ，R1およびR5は前述
    のものを表わす〕のカルボジイミドに付加させ、
    その後に塩が所望される場合、遊離塩基の形の式
    の化合物に、製薬的に許容可能な陰イオンを供
    給する酸を反応させることを特徴とするグアニジ
    ン誘導体およびその製薬的に許容可能な塩の製造
    法。 １５ 式： 〔式中、Ｘは硫黄原子であり；ＹはCH基であ
    り；ｎは、１，２，３または４であり；ｍは０ま
    たは１であり；R1は、水素原子、炭素原子数１
    〜６を有するアルキル基または、その酸素原子が
    最低２つの炭素原子によりグアニジン残基の窒素
    原子と分離されている炭素原子数３〜10を有する
    アルコキシアルキル基であり；―R2は式：―Ａ
    ―Ｂの基であり、Ａが、３，４―ジオキソシクロ
    ブテン―１，２―ジイル基または式：Ｃ＝Ｚの基
    であり、Ｚが、酸素または硫黄原子もしくは、
    式：NCN，NNO2，CHNO2，NCONH2，Ｃ
    （CN）2，NCO2R3またはNSO2R3またはNR4（式
    中、R3が、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、フエニル基または、ヘテロ原子として窒素原
    子を１つまたは２つ含有する５―または６員の単
    環式ヘテロ芳香族環であり、かつR4が、水素原
    子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル基
    である）の基であり；Ｂが、炭素原子数１〜６を
    有するアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ
    基もしくは式：NHR5の基であり、R5が、水素
    原子または、炭素原子数１〜６を有するアルキル
    基、炭素原子数３〜６を有するシクロアルキル
    基、炭素原子数２〜６を有する（第１ヒドロキ
    シ）アルキルまたは（第１アミノ）アルキル基、
    炭素原子数１〜６を有するハロアルキル基、その
    酸素原子が最低２つの炭素原子によりNHR5の窒
    素原子と分離されている炭素原子数３〜６を有す
    るアルコキシアルキル基、場合によりハロゲン原
    子を有するフエニルアルキル基、またはそのアル
    キル成分が炭素原子数１〜６を有しかつそのヘテ
    ロ環式環がヘテロ原子として１つまたは２つの窒
    素原子を含有する５―または６員の環である単環
    式芳香族ヘテロシクロアルキル基であるか、また
    はR5が、そのアルキル成分が炭素原子数２〜６
    を有しかつそのベンゾール環が場合により塩素置
    換分を有するベンゾイルアミノアルキルまたはベ
    ンゾールスルホニルアミノアルキル基であるか、
    もしくは式： または （式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わし、ｐが２〜12であり、かつＧが硫黄原
    子またはメチレン基である）の基であり；もしく
    は―R2は、式： の基である〕の化合物において、式中―R2が、
    式：―Ａ―Ｂ〔式中、Ａが式：Ｃ＝Ｚの基であり、
    Ｚが式：NCNの基であり、かつＢが式：NHR5
    の基であり、R5が水素原子である〕の基である
    これら化合物を製造するに当り、式XI： 〔式中、Ｘ，Ｙ，ｎ，ｍおよびR1は前述のも
    のを表わす〕の化合物とジシアナミドとを反応さ
    せ、その後に塩が所望される場合、遊離塩基の形
    の式の化合物に、製薬的に許容可能な陰イオン
    を供給する酸を反応させることを特徴とするグア
    ニジン誘導体およびその製薬的に許容可能な塩の
    製造法。
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