JPS63313784A - 新規ピラゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬として、もしくはその中間体として有用な
抗潰瘍作用を有する後記の一般式（Ｉ）で表される新規
なピラゾール誘導体およびその塩、ならびにそれらの製
造法に間するものであり、またそれらの少なくとも一種
を有効成分として含有する抗潰瘍剤に関するものである
。

［従来技術］ 消化性潰瘍の発生機序は様々な要因があり複雑であるが
、胃粘膜に対する攻撃因子と防御因子とのバランスが崩
れることにより発生するといわれている。その為、攻撃
因子である胃酸の分泌を抑制することは潰瘍の予防また
は治療の手段として有用な方法である。

従来より、胃酸分泌を抑制するのに有効な薬剤として、
一群の抗コリン薬や、シメチジンなどのヒスタミンＨ２
受容体遮断薬が広く臨床に用いられている。また最近、
　（Ｈ”、Ｋ“）−アデノシントリホスホターゼを阻害
することにより胃酸の分泌抑制作用ならびに抗潰瘍作用
を有するものとしてオメブラゾール（特公昭６０−３４
９５６参照）が知られている。

抗コリン薬は、胃排出運動の抑制、０渇、散瞳発汗の抑
制などの副作用を有し、また、胃酸の分泌をほとんど抑
え得る用量においても潰瘍の悪化の阻止および再発の予
防に対する使用には限界がある。またシメチジンは、望
ましくない中枢作用や、抗アンドロゲン作用などの副作
用を示し、また、特に長期治療下に認められる胃粘膜の
防御因子の低下が問題とされ、シメチジン使用中断後の
再発潰瘍の大きな原因となるといわれている。

従って、攻撃因子である胃酸の分泌を強力に抑制し、ま
た防御因子増強作用（細胞保護作用）を有する優れた抗
潰瘍作用化合物の提供が強く望まれている。

［発明の開示］ 本発明者らは、強力に胃酸の分泌を抑制し、また防御因
子増強作用（細胞保護作用）を有する優れた抗潰瘍作用
化合物を求めて開発研究を行った結果、本発明に係る新
規化合物が、その目的に合致するものであることを見い
だした。本発明は係る知見に基づくものである。

本発明に係る化合物は、本発明者らによって創製された
新規な化合物であり、その構造中にＮ−置換ビラゾール
環を有することを特徴とする。

すなわち、本発明は、 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、それぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、　トリフルオロメチル基、ニトロ基、低級ア
ルコキシカルボニル基またはアシル基を表すか、あるい
は−緒に成って１，３−ブタジェン−１，４−ジイル基
を表し、Ｒ３およびＲ５は同一または異なって、それぞ
れ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、もしくはハロゲン化低級アル
コキシ基を表し、Ｒ４は水素原子、゛アルキル基、アリ
ールアルキル基、低級ナルコキシ基、低級アルコキシメ
チル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、ＸはＳま
たはＳ＝Ｏを表すコで表されるピラゾール誘導体および
その塩ならびにそれらを有効成分とすることを特徴とす
る抗潰瘍剤を提供するものであり、さらにまた一般式（
ＩＩ） ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有するコで表さ
れるベンズイミダゾール誘導体と一般式（ＩＩＩ）［式
中、Ｙはハロゲン原子または活性化されたエステル残基
を表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意味を有するコ
て表されるピラゾール誘導体を反応させることを特徴と
する一般式（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４お
よびＲ５は前記の意味を有する］で表されるピラゾール
誘導体およびその塩の製造法を提供するものである。ま
た更に、本発明は、一般式（Ｉａ）の化合物を酸化する
ことを特徴とする一般式（Ｉｂ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意
味を有する］で表されるピラゾール誘導体の製造法をも
提供するものである。

式（Ｉ）の化合物のＲ１およびＲ２の低級アルキル基の
具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ｔｅｒ　ｔ−ブチル基等が挙げられる。また低
級アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基等が挙げられる。

またアシル基の具体例としては、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。更
にまた低級アルコキシカルボニル基の具体例としては、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、　ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ３およびＲ
５の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。ま
た低級アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル等が挙げられる。ハロゲン化低級アルコキシ基の具
体例としては、２，２．２−トリフルオロエトキシ基等
が挙げられる。　　またＲ４のアルキル基の具体例とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げら
れる。また低級アルコキシ基の具体例としてはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。低級ア
ルコキシメチル基の具体例としては、メトキシメチル基
、エトキシメチル基、プロポキシメチル基等が挙げられ
る。アリールアルキル基の具体例としては、ベンジル基
、フェネチル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては
、クロロ原子、ブロモ原子が挙げられる。

式（Ｉ）で表される本発明に係る新規化合物にはベンズ
イミダゾール環の互変異性による２種の互変異性体が存
在するが、いずれも本発明に係る化合物の範囲内に包含
されるものである。

また、本発明に係る化合物を表す一般式（Ｉ）において
、Ｒ３とＲ５が異なる場合においては、製造に際し、Ｒ
３とＲ５の位置が逆になった構造である異性体の混合物
が得られるが、適当な方法により、それらは分離するこ
とが可能となる。

本発明に係る化合物の代表的なものとしては、次の化合
物が例示される。

２−（Ｉ−ピラゾリル）メチルチオベンズイミダゾール ２−（Ｉ−ピラゾリル）メチルチオ−５−トリフルオロ
メチルベンズイミダゾール ５−クロロ−２−（Ｉ−ピラゾリル）メチルチオベンズ
イミダゾール ５−メトキシ−２−（Ｉ−ピラゾリル）メチルチオベン
ズイミダゾール ２−［１−（４−メチルピラゾリル）］コメチルチオベ
ンズイミダゾー ル−［１−（４−メチルピラゾリル）］］メチルチオー
５−トリフルオロメチルベンズイミダゾール５クロロ−
２−［１−（４−メチルピラゾリル）］コメチルチオベ
ンズイミダゾー ル−メトキシ−２−［１−（４−メチルピラゾリル）］
コメチルチオベンズイミダゾー ル５６−ジクロロ−２−［１−（４−メチルピラゾリル
）］コメチルチオベンズイミダゾール４５−ジメチル−
２−［１−（４−メチルピラゾリル）］コメチルチオベ
ンズイミダゾール５ベンゾイル−２−［１−（４−メチ
ルピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾール２　
［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］コメチルチオ
ベンズイミダゾー ル−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチル
チオー５−メチルベンズイミダゾール２　［１−（３，
５−ジメチルピラゾリル）］］メチルチオー５−ニトロ
ベンズイミダゾール１５） ２−　［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチ
ルチオー５−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル−クロロ−２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル
）コメチルチオベンズイミダゾール２−　［１−（３，
５−ジメチルピラゾリル）コメチルチオ−５−フルオロ
ベンズイミダゾール２−　［１−（３，５−ジメチルピ
ラゾリル）］］メチルチオー５−メトキシベンズイミダ
ゾール２　［１−（３，５−ジメチルとラゾリル）］］
メチルチオー５，６−シメチルベンズイミダゾール２［
１−（３，４，５−）ジメチルとラゾリル）］コメチル
チオベンズイミダゾー ル−トリフルオロメチル−２−［１−（３，４，５一ト
リメチルピラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ５−フルオロ−２−［１−（３，４，５−）ジメチルピ
ラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾール５メトキ
シ−２−［１−＜３．４．５−）ジメチルビラゾリル）
］コメチルチオベンズイミダゾール５エトキシ−２−［
１−（３，４，５−）ジメチルとラゾリル）］コメチル
チオベンズイミダゾール５ベンゾイル−２−［１−（３
，４，５−）ジメチルピラゾリル）］コメチルチオベン
ズイミダゾル−メトキシカルボニル−２−［１−（３，
４，５−トリメチルピラゾリル）］メチルチオヘンズイ
ミダゾール ２−［１−（４−エチル−３，５−ジメチルピラゾリル
）コメチルチオベンズイミダゾール２−［１−（４−エ
チル−３，５−ジメチルピラゾリル）コメチルチオ−５
−トリフルオロメチルベンズイミダゾール ２−　［１−（４−ブチル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）コメチルチオベンズイミダゾール２−［１−（、！
１−ブチルー３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチル
チオー５−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル−ベンゾイル−２−［１−（４−ブチル−３，５−ジ
メチルピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾー ル−［１−’（４−へキシル−３，５−ジメチルピラゾ
リル）］コメチルチオベンズイミダゾール１９） ンズイミダゾール ２−［１−（４−へキシル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］］メチルチオー５−トリフルオロメチルベンズイ
ミダゾー ル−［１−（４−へキシル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）コメチルチオ−５−メトキシベンズイミダゾール ２−［１−（４−ベンジル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］コメチルチオベンズイミダゾール２　［１−（４
−ベンジル−３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチル
チオー５−メトキシベンズイミダゾー ル−［’１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］コメチルチオベンズイミダゾール２　［１−（４
−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチルチ
オー５−トリフルオロメチルベ２０） ルフィニルベンズイミダゾール ２−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾリル
）］］メチルチオー５−メトキシベンズイミダゾー ル−ヘンシイルー２−　［１−（４−ブロモ−３，５−
ジメチルピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾー ル−（Ｉ−ピラゾリル）メチルスルフィニルベンズイミ
ダゾール ２−（Ｉ−ピラゾリル）メチルスルフィニル−５−トリ
フルオロメチルベンズイミダゾール５−クロロ−２−（
Ｉ−ピラゾリル）メチルスルフィニルベンズイミダゾー
ル ５−メトキシ−２−（Ｉ−ピラゾリル）メチルス２−　
（：１−　（４−メチルピラゾリル）コメチルスルフィ
ニルベンズイミダゾール ２−　［１−（４−メチルピラゾリル）］］メチルスル
フィニルー５−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル−クロロ−２−［１−（４−メチルピラゾリル）］メ
チルスルフィニルベンズイミダゾール５−メトキシ−２
−［１−（４−メチルピラゾリル）］メチルスルフィニ
ルベンズイミダゾール５．６−ジクロロ−２−［１−（
４−メチルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイ
ミダゾール４．５−ジメチル−２−［１−（４−メチル
ピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール
５−ベンゾイル−２−［１−（４−メチルピラゾリル）
コメチルスルフィニルベンズイミダゾール２−　［１−
（３，５−ジメチルピラゾリル）］メチルスルフィニル
ベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）コメチル
スルフィニル−５−メチルベンズイミダゾール２−　［
１−（３，５−ジメチルとラゾリル）］］メチルスルフ
ィニルー５−ニトロベンズイミダゾール２［１−（３，
５−ジメチルとラゾリル）］］メチルスルフィニルー５
−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル−クロロ−２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル
）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール２−　［１
−（３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチルスルフィ
ニルー５−フルオロベンズイミダゾル−［１−（３，５
−ジメチルピラゾリル）コメチルスルフィニル−５−メ
トキシベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチ
ルスルフィニルー５−エトキシベンズイミダゾル、６−
ジクロロ−２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）
］メチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）コメチル
スルフィニル−５，６−シメチルベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジメチルピラゾリル〉］メチル
スルフィニルー４，５−ジメチルベンズイミダゾール ５−ベンゾイル−２−［１−（３，５−ジメチルピラゾ
リル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール ５−アセチル−２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリ
ル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチル
スルフィニルー５−エチルベンズイミダゾール５クロロ
−６−メチル−２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチ
ルスルフィニルー５−メトキシカルボニル６−メチルベ
ンズイミダゾール ２−［１−（３，４，５−）ジメチルピラゾリル）］メ
チルスルフィニルベンズイミダゾール５−メチル−２−
［１−（３，４，５−）ジメチルピラゾリル）］メチル
スルフィニルベンズイミダゾール ５−ニトロ−２−［１−（３，４，５−）ジメチルピラ
ゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール ５−トリフルオロメチル−２−［１−（３，４，５−ト
リメチルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミ
ダゾール ５−クロロ−２−［１−（３，４，５−トリメチルピラ
ゾリル）コメチルスルフイニルベンズイミダゾール ５−フルオロ−２−［：１−　（３，４，５−トリメチ
ルピラゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾ
ー ル−メトキシ−２−［１−（３，４，５−）ジメチルピ
ラゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾー ル−エトキシ−２−［１−（３，４，５−）ジメチルピ
ラゾリル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ５．６−ジクロロ−２−［１−（３，４，５−）ジメチ
ルピラゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾ
ー ル、６−シメチルー２−［１−（３，４，５−）ジメチ
ルピラゾリル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾー
ル ４．５−ジメチル−２−［１−（３，４，５−トリメチ
ルピラゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾ
ー ル−ベンゾイル−２−［１−（３，４，５−トリメチル
ピラゾリル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ５−アセチル−２−［１−（３，４，５−）ジメチルピ
ラゾリル）］メチルスルフィニルヘンズイミダゾール ５−エチル−２−［１−（３，４，５−）ジメチルピラ
ゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾー ル−プロポキシ−２−［１−（３，４，５−）ジメチル
ピラゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾー ル２７） ５−メトキシカルボニル−２−［１−（３，４，５−ト
リメチルピラゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイ
ミダゾー ル−メトキシカルボニル−６−メチル−２−［１−（３
，４，５−）ジメチルピラゾリル）］コメチルスルフィ
ニルベンズイミダゾー ル−［１−（４−エチル−３，５−ジメチルピラゾリル
）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾール２［１−
（４−エチル−３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチ
ルスルフィニルー５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾー ル−クロロ−２−［１＝（４−エチル−３，５−ジメチ
ルピラゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾ
ー ル−［１−（４−エチル−３，５−ジメチルビラゾリル
）］］メチルスルフィニルー５−フルオロヘンズイミダ
ゾー ル−［１−（４−エチル−３，５−ジメチルピラゾリル
）］］メチルスルフィニルー５−メトキシヘンズイミダ
ゾー ル−ベンゾイル−２−［１−（４−エチル−３，５−ジ
メチルピラゾリル）コメチルスルフィニルベンズイミダ
ゾール ２−［１−（４−ブチル−３，５−ジメチルピラゾリル
）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール２−　［１
−（４−ブチル−３，５−ジメチルとラゾリル）コメチ
ルスルフィニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾール ５−ベンゾイル−２−［１−（４−ブチル−３，５−ジ
メチルピラゾリル）］メチルスルフイニルヘンズイミダ
ゾール ２−［１−（４−へキシル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−［１−（４−ヘキシル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］］メチルスルフィニルー５−トリフルオロメチル
ヘンズイミダゾー ル−［１−（４−へキシル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）コメチルスルフィニル−５−メトキシベンズイミダ
ゾール ２−［１−（４−ベンジル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−［１−（４−ベンジル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］］メチルスルフィニルー５−トリフルオロメチル
ベンズイミダゾー ル−［１−（４−ベンジル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］］メチルスルフィニルー５−メトキシベンズイミ
ダゾー ル−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾリル
）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾール２［１−
（４−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾリル）］］メチ
ルスルフィニルー５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾー ル−［１−（４−ブロモ−３，５−ジメチルピラゾリル
）コメチルスルフィニル−５−メトキシベンズイミダゾ
ール ５−ベンゾイル−２−［１−（４−ブロモ−３，５−ジ
メチルピラゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミ
ダゾー ル３１） ２−［１−（４−クロロピラゾリル）］コメチルスルフ
ィニルベンズイミダゾー ル−［１−（４−クロロピラゾリル）］］メチルスルフ
ィニルー５−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル−［１−（４−クロロピラゾリル）］］メチルスルフ
ィニルー５−エトキシベンズイミダゾール２　［１−（
４−ベンジルピラゾリル）］コメチルスルフィニルベン
ズイミダゾー ル−［１−（４−ベンジルピラゾリル）］］メチルスル
フィニルー５−メトキシベンズイミダゾール２［１−（
３，５−ジメチル−４−プロピルピラゾリル）コメチル
スルフィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジメチル−４−プロピルピラゾ
リル）］］メチルスルフィニルー５−トリフルオロメチ
ルベンズイミダゾー ル−［１−（４−クロロ−３，５−ジメチルピラゾリル
）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾール２［’１
−（４−クロロ−３，５−ジメチルピラゾリル）］］メ
チルスルフィニルー５−メトキシベンズイミダゾー ル−［１−（４−イソペンチル−３，５−ジメチルピラ
ゾリル）］コメチルスルフィニルベンズイミダゾー ル以下余白） ２−　［１−（５−メトキシ−３−メチルピラゾリル）
］コメチルチオベンズイミダゾー ル２　［１−（５−メトキシ−３−メチルピラゾリル）
］］メチルチオー５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾー ル−フルオロ−２−［１−（５−メトキシ−３−メチル
ピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾー ル−メトキシ−２−［１−（５−メトキシ−３−メチル
ピラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ２−　［１−（３−メトキシ−５−メチルピラゾリル）
］コメチルチオベンズイミダゾー ル２　［１−（３−メトキシ−５−メチルピラゾリル）
］］メチルチオー５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾー ル−フルオロ−２−［１−（３−メトキシ−５−メチル
ピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾー ル−メトキシ−２−［１−（３−メトキシ−５−メチル
ピラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ２−　［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）
コメチルチオベンズイミダゾール ２−　［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）
］］メチルチオー５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾー ル−［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）］
］メチルチオー５−フルオロベンズイミダゾー ル３５） ２−　［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）
］］メチルチオー５−メトキシベンズイミダゾー ル−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）コ
メチルチオベンズイミダゾール ２−　［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）
コメチルチオ−５−トリフルオロメチルベンズイミダゾ
ール ２−　［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）
］］メチルチオー５−フルオロベンズイミダゾー ル−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）］
］メチルチオー５−メトキシベンズイミダゾー ル−［１−（３−メチルピラゾリル）］メチルチオベン
ズイミダゾール ２−　［１−（５−メチルピラゾリル）コメチルチオベ
ンズイミダゾール ２−［１−（４−メトキシピラゾリル）コメチルチオベ
ンズイミダゾール ２−［１−（４−プロポキシピラゾリル）］コメチルチ
オベンズイミダゾー ル−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］コメチルチオベンズイミダゾール２　［１−（４
−メトキシ−３，５−ジメチルとラゾリル）］］メチル
チオー５−メチルベンズイミダゾー ル−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］メチルチオ−５−ニトロペンズイミダソール ２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルとラゾリ
ル）］コメチルチオ−５−トリフルオロメチルベンズイ
ミダゾー ル−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメ
チルピラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ５−フルオロ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジ
メチルピラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジ
メチルとラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ５−エトキシ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジ
メチルピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾー ル、６−ジクロロ−２−［１−（４−メトキシ−３，５
−ジメチルピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾ
ー ル−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルとラゾリ
ル）］コメチルチオ−４，５−ジメチルベンズイミダゾ
ー ル−ベンゾイル−２−［１−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾー ル−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルピラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ２−　［１−（３，δ−ジェトキシピラゾリル）］コメ
チルチオベンズイミダゾー ル３８−２） ２−　［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］コメ
チルチオ−５−メチルベンズイミダゾール２　［１−（
３，５−ジェトキシピラゾリル）］コメチルチオ−６−
ニドロペンズイミダゾール２　［１−（３，５−ジェト
キシピラゾリル）］コメチルチオ−５−トリフルオロメ
チルベンズイミダゾー ル−クロロ−２−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリ
ル）コメチルチオベンズイミダゾール２−　［１−（３
，５−ジェトキシピラゾリル）］コメチルチオ−５−フ
ルオロベンズイミダゾール２　［１−（３，５−ジェト
キシピラゾリル）コメチルチオ−５−メトキシベンズイ
ミダゾール２−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル
）］コメ３８−３） チルチオ−５−エトキシベンズイミダゾール２−　［１
−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］コメチルチオ−
５，６−シメチルベンズイミダゾール２［１−（３，５
−ジェトキシピラゾリル）］コメチルチオ−４，５−ジ
メチルベンズイミダゾール２［１−（３，５−ジェトキ
シピラゾリル）コメチルチオ−４，７−シメトキシベン
ズイミダゾール２−［１−（３，５−ジェトキシピラゾ
リル）］コメチルチオ−５−ヒドロキシベンズイミダゾ
ール２　［１−（３，５−ジェトキシカルボニルピラゾ
リル）］コメチルチオベンズイミダゾール２　［１−（
３−メチル−５−（２，２，２−）リフルオロエトキシ
）ピラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ２−　［１−（５−メチル−３−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ピラゾリル）］コメチルチオベンズイ
ミダゾー ル−［１−（３，５−ジメチル−４−ニトロピラゾリル
）］コメチルチオベンズイミダゾール２　［１−（３，
５−ジメトキシピラゾリル）］コメチルチオベンズイミ
ダゾー ル−［１−（３，５−ジェトキシ−４−メチルピラゾリ
ル）コメチルチオベンズイミダゾール２−　［１−（３
，５−ジメトキシ−４−メチルピラゾリル）］コメチル
チオベンズイミダゾール−［１−（４−エチル−３，５
−ジメトキシピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダ
ゾール４７−シメトキシー２−　［：１−（３，４，５
−）ジメチルピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダ
ゾー ル、７−シメトキシー２−　［１−（３，５−ジメチル
ピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾール２［１
−（４−メトキシメチル−３，５−ジメチルピラゾリル
）］］メチルチオー５−トリフルオロメチルベンズイミ
ダゾー ル−メトキシ−２−［１−（４−メトキシメチル−３，
５−ジメチルとラゾリル）コメチルチオベンズイミダゾ
ール ２−　［１−（５−メトキシ−３−メチルピラゾリル）
］メチルスルフィニルベンズイミダゾール２−［１−（
５−メトキシ−３−メチルピラゾリル）］］メチルスル
フィニルー５−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル３８−６） ５−フルオロ−２−（Ｉ−（５−メトキシ−３−メチル
ピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール ５−メトキシ−２−［１−（５−メトキシ−３−メチル
ピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（３−メトキシ−５−メチルピラゾリル）
］メチルスルフィニルベンズイミダゾール２−　［１−
（３−メトキシ−５−メチルピラゾリル）］］メチルス
ルフィニルー５−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル−フルオロ−２−［１−（３−メトキシ−５−メチル
ビラゾリル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ５−メトキシ−２−［１−（３−メトキシ−５−メチル
ピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）
］メチルスルフィニルベンズイミダゾール２−［１−（
５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）］］メチルスル
フィニルー５−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル−［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）］
］メチルスルフィニルー５−フルオロベンズイミダゾー ル−［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）］
］メチルスルフィニルー５−メトキシベンズイミダゾー ル−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）コ
メチルスルフィニルベンズイミダゾール２−［１−（３
−エトキシ−５−メチルピラゾリル）］］メチルスルフ
ィニルー５−トリフルオロメチルベンズイミダゾー ル−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）］
］メチルスルフィニルー５−フルオロベンズイミダゾー ル−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）］
］メチルスルフィニルー５−メトキシベンズイミダゾー ル−［１−（３−メチルピラゾリル）］メチルスルフィ
ニルベンズイミダゾール ２−［１−（５−メチルピラゾリル）］メチルスルフィ
ニルベンズイミダゾール コメチルベンズイミダゾール ２−［１−（４−メトキシピラゾリル）］メチルスルフ
ィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（４−プロポキシピラゾリル）］メチルス
ルフィニルベンズイミダゾール ２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルとラゾリ
ル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）コメチルスルフィニル−５−メチルベンズイミダゾ
ール ２−　［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルとラゾ
リル）］］メチルスルフィニルー５−ニトロベンズイミ
ダゾー ル−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルとラゾリ
ル）］］メチルスルフィニルー５−トリフルオ３８−１
１） ベンズイミダゾール ５−クロロ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメ
チルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾ
ール ５−フルオロ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジ
メチルとラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダ
ゾール ５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジ
メチルとラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダ
ゾール ５−エトキシ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−ジ
メチルとラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダ
ゾール ５．６−ジクロロ−２−［１−（４−メトキシ−３，５
−ジメチルピラゾリル）］メチルスルフィニル２−［１
−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピラゾリル）］］
メチルスルフィニルー４，５−ジメチルベンズイミダゾ
ー ル−ベンゾイル−２−［１−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミ
ダゾール ５−ヒドロキシ−２−［１−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルピラゾリル）コメチルスルフィニルベンズイミ
ダゾール ２−　［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）コメチ
ルスルフィニルベンズイミダゾール ２−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］メチル
スルフィニル−５−メチルヘンズイミダゾール ２−’［’ｌ　−（３，５−ジェトキシピラゾリル）コ
メチルスルフィニル−５−ニトロベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）コメチ
ルスルフィニル−５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾール ５−クロロ−２−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリ
ル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）コメチ
ルスルフィニル−５−フルオロベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］］メ
チルスルフィニルー５−メトキシベンズイミダゾー ル−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］］メチ
ルスルフィニルー５−エトキシベンズイミダゾー ル−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］］メチ
ルスルフィニルー５，６−シメチルベンズイミダゾー ル−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）コメチル
スルフィニル−４，５−ジメチルベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］］メ
チルスルフィニルー４，７−シメトキシベンズイミダゾ
ー ル−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］］メチ
ルスルフィニルー５−ヒドロキシベンズイミダゾー ル３８−１４） ２−　［１−（３，５−ジェトキシカルボニルピラゾリ
ル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール２−　［
１−（３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）ピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミ
ダゾール ２−　［１−（５−メチル−３−（２，２，２−）リフ
ルオロエトキシ）ピラゾリル）コメチルスルフィニルベ
ンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジメチル−４−ニトロピラゾリ
ル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール２−　［
１−（３，５−ジメトキシピラゾリル）］メチルスルフ
ィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（３，５−ジェトキシ−４−メチルピラゾ
リル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾ−２−［１
−（３，５−ジメトキシ−４−メチルピラゾリル）］メ
チルスルフィニルベンズイミダゾール ２−［１−（４−エチル−３，５−ジメトキシピラゾリ
ル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール ４．７−シメトキシー２−［１−（３，４，５−トリメ
チルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾ
ール ４．７−シメトキシー２−　［１−（３，５−ジメチル
ピラゾリル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾール ２−　［１−（４−メトキシメチル−３，５−ジメチル
ピラゾリル）］メチルスルフィニル−５−トリフルオロ
メチルベンズイミダゾール ５−メトキシ−２−［１−（４−メトキシメチル−３，
５−ジメチルピラゾリル）コメチルスルフィニルベンズ
イミダゾール （以下余白） 式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物は、例［式中、
Ｙ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記の意味を
有する］ すなわち、ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ［＞にピラゾ
ール誘導体（ｍ）を反応させれば、化合物（Ｉａ）が製
造され、また化合物（Ｉａ）を酸化すれば化合物（Ｉｂ
）が得られる。化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との
反応は適当な溶媒中、原則として塩基の存在下で行われ
るが、化合物の種類により塩基の存在を必要としない場
合もある。上記の反応溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツール等のプロトン性溶媒、ジオキ
サン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ピ
リジン、　トリエチルアミン等の塩基性溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル等の非プロトン性の極性溶媒が
挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても２種以上混
合して用いても良い。

また塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリ
ウムアルコキシド、ピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基を挙げることができる。

反応温度は、特に高温度を必要とせず、用いる溶媒の沸
点付近まで、例えば室温〜１００℃の範囲で充分である
。反応時間は、約５分間ないし８時間、通常５分間ない
し３時間の範囲である。

次に本発明の一般式（Ｉｂ）の化合物の製造法について
述べる。式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物を酸
化する事によって製造されるが酸化に用いられる酸化剤
としてはスルフィドの酸化に通常使用されるものは何れ
も使用できる。例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、
３，５−ジニトロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、
過酸化水素等が挙げられる。反応は適当な溶媒中で行わ
れる。例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１゜２−
ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、
あるいはベンゼン、　トルエン等の炭化水素系の溶媒が
挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、２種以上
の溶媒を混合して用いても良い。

反応温度は酸化剤の種類や化合物の置換基の種類によっ
ても異なるが、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使用する
場合には一６０℃ないし０℃の低温でおこなうのが好ま
しい結果を与える。反応時間もやはり、酸化剤の種類や
反応温度によって異なるが、例えば、ｍ−クロロ過安息
香酸を用いた場合には、通常５分ないし２時間の範囲で
充分であ　る。

酸化剤の量は１ないし２当量、通常は１ないし１．１当
量の範囲が好ましい結果を与える。

上記したいずれの反応においても、反応成績体より、目
的化合物を取得、精製する方法は、通常有機合成化学で
用いられる各種の方法、例えば再結晶法、再沈法、カラ
ムクロマトグラフィー法等による。一般式（Ｉａ）で表
される化合物の酸付加塩は、前述した方法により製造し
た遊離塩基を酸により、中和することによって容易に製
造することができる。この場合好ましい酸としては、ハ
ロゲン化水素酸、スルホン酸、燐酸、メタンスルホン酸
、トルエンスルホン酸、マレイン酸、酢酸等を挙げるこ
とができる。

本発明に係る化合物は、その構造中に有する置換基の種
類によって、多少異なるが一般には比較的安定な化合物
である。例えば、本発明化合物のひとつである。２−［
１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］メチルスルフィ
ニルベンズイミダゾールを例にとると、ハロゲン系溶媒
である１、２−ジクロロエタンに溶解し、加熱下数時間
後においても、あるいは室温下−週間後においても、着
色や分解物はほとんど認められない。

本発明に係る化合物（Ｉ）の原料である化合物（Ｉ［）
および（ｍ）は公知の化合物であるか、あるいは、公知
の類似化合物の製法に準じて製造される。すなわち、式
（Ｉｆ）の化合物は一般式（ＩＶ）［式中、Ｒ１，Ｒ２
は前記の意味を有するコで表される化合物に二硫化炭素
またはキサントゲン酸カリウムを反応させることにより
製造される（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、　　第３０巻　５６
ページ参照）。

また式（ｍ）の化合物は下記式で表される反応に付する
ことにより製造される。

［式（ｍ）、　（Ｖ）、　（Ｖｌ）、中、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５およびＹは前記の意味を有するコ すなわち、式（ＶＩ）の化合物はＡ、Ｍｉｃｈａｅｌｉ
ｓの方法（Ｊｕｓｔｕｓ　　Ｌｉｅｂｉｇ、５Ａｎｎａ
ｌｅｎ　　ｄｅｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ、３３８巻　２８２
ページ　１９０４年）に準拠し、式（■）の化合物とホ
ルマリンとの反応により製造される。本反応において、
Ｒ３とＲ５が異なる場合には、式（Ｖｌ）の化合物は２
つの異性体（Ｖｌ　ａ　）と（Ｖｌｂ）の混合物として
得られる。

式（ＩＩＩ）の化合物は式（Ｖｌ）の化合物を常法によ
リハロゲン化するか、もしくはトシルクロリド等のアル
コールの活性化試薬との反応により製造される。式（Ｉ
ＩＩ）のＹとしては、クロロ原子、ブロモ原子もしくは
Ｒ５−８Ｏ３基（基中、Ｒ５はフェニル基、置換フェニ
ル基、低級アルキル基）が挙げられる。

また、式（■）の化合物は、式（■）の化合物［式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記の意味を有し、Ｚは酸素原子も
しくはイオウ原子を表すコとヒドラジンとの反応によっ
て製造するか、式（■）［式中、Ｒ３、Ｒ５は前記の意
味を有する］の化合物のハロゲン化反応やニトロ化反応
によって製造するか、Ｇｕｎｔｅｒ　　Ｂａｒｎｉｋｏ
ｗ等の方法（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、１００巻　１６６１〜
１６６６ページ　１９６６年）あるいはＨ，Ｐｌｕｍｐ
ｅ等の方法（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｅｒ。

Ｄｔｓｃｈ、Ｐｈａｒｍ、Ｇｅｓ、３００巻　７０４〜
７０８ページ　１９６７年）等に準拠して製造される。

本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物およびその
医薬的に許容し得る塩は胃潰瘍、十二指１３ｊ潰瘍、胃
炎、胃酸過多症、ゾーリンガーエリソン症候群の予防な
らびに治療用の医薬として、化合物（Ｉ）自体をそのま
ま人間を含む哺乳動物に投与する事もできるが、一般に
は医薬として許容され得る種々の製剤組成物として、経
口的あるいは非経口的に投与することができる。処方に
あたっては、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物を医薬
的に許容し得る塩の形でも用いることができる。

これらの化合物は、それを単独で、もしくは二種以上の
適宜の組み合わせにより用いる事ができる。

また、これらの化合物は、他の医薬活性成分と配合して
用いても良い。

経口での投与形態としては、上記化合物を適当な添加剤
、例えば乳糖、マンニット、　トウモロコシデンプン、
結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビ
アゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム等の滑ボ剤等々と適当に組み合わせることによ
り錠剤、散剤、カプセル剤とすることができる。

非経口的投与の形態としては、例えば水、エタノール、
グリセリン等と組み合わせることにより注射用液剤とす
るこができる。

投与量は年齢、症状、治療効果、投与方法、投与期間に
より異なるが、通常、経口投与の場合には０．１〜２０
ｍｇ／ｋｇ／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲で投与
するのが好適である。

次に本発明に係る一般式（Ｉ）で表される各化合物の抗
潰瘍作用について、水浸拘束ストレス潰瘍試験の結果、
塩酸−エタノール潰瘍試験の結果および無麻酔フィスト
ララットにおけるヒスタミン刺激による胃酸分泌に対す
る効果により説明する。なお、表中に示された被験化合
物の項においては、その化合物が示された実施例番号が
標示されている。

１）水浸拘束ストレス潰瘍試験 ２４時間絶食した雄性ＳＤ系ラット（体重２１０〜２４
０ｇ）をストレスケージ（東大薬作型）に入れ、２３℃
の水槽内に胸部まで浸し、ストレスを負荷した。７時間
後に水槽よりラットを引き揚げ直ちに撲殺し胃を取り出
した。２％ホルマリン液１０　ｍ　ｌを胃内に注入し、
さらに同法で１０分間固定した。大管に沿って胃を開き
、実体顕微鏡下（Ｘ　１０）て腺胃部に発生する潰瘍の
長さくｍ　ｍ　’）を測定し、−匹当りの合計を潰瘍係
数とした。被験化合物は１％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）に懸濁し、０．５ｍｌ／
１００ｇ体重の割合でストレス負荷１０分前に強制経口
投与した。コントロール群は１％Ｎａ−ＣＭＣのみを同
様に投与した。潰瘍形成抑制率（％）は下記の式により
計算した。結果を表−１に示す。

潰瘍形成抑制率（％） 表−１水浸拘束ストレス潰瘍に対する効果＊＊＊ｐ＜０
．００１ この表に示されているように、本発明に係る化合物は、
水浸拘束ストレス潰瘍モデルにおいて強い抗潰瘍作用を
有する。

２）塩酸−エタノール潰瘍試験 雄性ＳＤ系ラット（体重１７０〜１９０ｇ）を２４時間
絶食後、１５０ｍＭ塩酸−６０％エタノールを１ｍｌ経
口投与した。　１時間後、ラットな撲殺し胃を取り出し
た。２％ポルマリン液１０ｍ１を胃内に注入し、さらに
同波で１０分間固定した。大冑に沿って胃を開き、実体
顕微鏡下（×１０）で腺胃部に発生する潰瘍の長さく　
ｍ　ｍ　）を測定し、−匹当りの合計を潰瘍係数とした
。被験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）に懸濁し、０．５ｍｌ／１０
０ｇの割合で塩酸−エタノール投与３０分前に経口投与
した。コントロール群は、０．５％Ｎａ−ＣＭＣのみを
同様に、塩酸−エタノール投与前に投与した。潰瘍形成
抑制率（％）は下記の式により計算した。結果を表−２
に示す。

（以下余白） 表−２塩酸−エタノールで惹起した潰瘍形成に対する効
果 ＊＊＊ｐ＜０．００１ この表に見られるように、本発明に係る化合物は、塩酸
−エタノールで惹起した潰瘍モデルにおいて、優れた潰
瘍形成抑制率を示し、強い防御因子増強作用を有する。

３）無麻酔フィストララットに於けるヒスタミン刺激に
よる胃酸分泌に対する効果 体重１８０〜２００ｇの雄性ＳＤ系ラット（日本チャー
ルス・リバー）を２４時間絶食後、エーテル麻酔下で開
腹し、十二指腸に被験薬物注入用のフィーデング・チュ
ーブ（ｆｒ、３．５）を挿入し、幽門を結紮した。前胃
にポリエチレン・チューブ（内径７ｍｍ）を使用して胃
フイストラを施し、加温した生理食塩液（３７℃）で胃
内を数回洗浄後、腹部を閉じた。尾静脈内に買付チュー
ブ針を挿入しテープで固定後インフュージョン・ポンプ
（バーバード）に接続した。ラットをＫＮＮ式ポールマ
ン型ケージ（夏目製作所）に入れ、フイストラより流出
する胃液を１時間にメス付試験管で採取した。術後１時
間からヒスタミン（８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を尾静脈より
１．４ｍｌ／ｈｒの速度で持続注入し、被験化合物は０
．５％Ｎａ−ＣＭＣに懸濁してヒスタミン注入開始１時
間後に投与した。薬物投与後１時間から４時間に採取し
た胃液は胃液量を測定した後、自動滴定装置（京都電子
）を使用して、０．１Ｎ　　ＮａＯＨでｐＨ７まで滴定
し、総酸排出量を求めた。

胃酸分泌抑制率（％）は、下記の式により算出した。

胃酸分泌抑制率（％） 表−３無麻酔フィストララットにおけるヒスタミン刺激
による胃酸分泌に対する効果 この表に見られるように、本発明に係わる化合物は、無
麻酔フイストララットに於けるヒスタミン刺激による胃
酸の分泌を強力に抑制する。

また本発明に係る一般式（Ｉ）で表される各化合物の安
全性について、２週間連続経口投与毒性試験、肝細胞障
害性試験により説明する。

１）毒性試験 実施例４で得られた化合物を３％アラビアゴム溶液に懸
濁させ、５週令ＩＣＲ：Ｃｒｊ雄性マウス３匹に５００
ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１４日間連続強制経口投与した
結果、死亡例や体重の減少は認められなかった。

２）肝細胞障害性試験 ａ）被験化合物溶液の調製 実施例４て得られた化合物、実施例４８で得られた化合
物およびオメブラゾールをそれぞれ２、ＯＸｌｏ−２Ｍ
となるように、１００％ジメチルスルホキシドに溶解し
た後、培養液にて最終濃度１．０Ｘ１０−３．１．０Ｘ
１０−’および１．ＯＸＩＯ−５Ｍとなるように希釈し
細胞に暴露した。

ｂ）被験化合物の暴露 初代培養ラット肝細胞を２０時間予備培養し、各濃度の
被験化合物を含む培養液にて培養した。

培養６時間後、２４時間後および４８時間後に、それぞ
れ培養液中に逸脱してくる細胞内乳酸脱水素酵素（ＬＤ
Ｈ）の活性をＬＤＨアッセイキットにて測定し、肝細胞
障害性を判定した。

実験の結果、実施例４の化合物および実施例４８の化合
物は、２４時間後および４８時間後の暴露において、は
とんどＬＤＨの上昇は認められなかった。本発明に係る
化合物は、肝細胞障害性がきわめて低い化合物である。

一方、オメブラゾールは２４時間後および４８時間後の
暴露において、細胞壊死の増加が認められ強い肝細胞障
害性が示唆された。以上のごとく本発明に係る化合物は
水浸拘束ストレス潰瘍試験において強い抗潰瘍作用を示
し、無麻酔フィストララットにおけるヒスタミン刺激に
よる胃酸の分泌を強く抑制し、さらに塩酸−エタノール
潰瘍試験において塩酸−エタノールによる潰瘍の形成を
抑制することから、攻撃因子抑制作用と防御因子増強作
用（細胞保護作用）を合わせもった優れた抗潰瘍物質で
あることが認められた。また、本発明に係る化合物は、
毒性試験、肝細胞障害性試験において認められるように
きわめて安全性の高い化合物であり、これを含有する抗
潰瘍剤は急性慢性の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸
過多症、ゾーリンガーエリソン症候群の予防ならびに治
療用医薬として有用である。

以下実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明
するが、本発明はこれら実施例により限定されるもので
はない。

（以下余白） 実施例１ ２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］メチルチ
オベンズイミダゾール ８５％水酸化ナトリウム５９０　ｍ　ｇをメタノール１
０　ｍ　ｌに溶解した液に、２−メルカプトベンズイミ
ダゾール６００ｍｇと１−クロロメチル−３，５−ジメ
チルピラゾール塩酸塩９２０　ｍ　ｇを加え、室温で３
０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物に水を
加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社、キーゼルゲル６０）にて精製し、無色結晶の２
−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］メチルチオ
ベンズイミダゾール３　１　１　ｍ　ｇ得た。

融点　１５５〜１５７℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）：２．２６　（６
Ｈ，ｓ）、５．５４　（２Ｈ，ｓ）。

５．８１（ＩＨ，ｓ）。

６．８５〜７．６７　　（４Ｈ，ｍ） ＫＢｒ　　　− ＩＲスペクトル　ν　−＋、１４１０．　１２６５゜１
２２５、　　７９５．　　７４０ 実施例２ ５−メトキシ−２−［１−（３，４，５−）ジメチルビ
ラゾリル）］メチルチオベンズイミダゾール ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾール５０
０　ｍ　ｇを塩化メチレン−アセトニトリル（Ｉ：１）
４０ｍｌに懸濁し、室温攪拌下、トリエチルアミン１．
５ｍｌを加えた後、１−クロロメチル−３，４，５−）
ジメチルとラゾール塩酸塩６５０　ｍ　ｇを徐々に加え
た。１時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク
社、キーゼルゲル６０）にて精製し、無色”　　結晶の
５−メトキシ−２−［１−（３，４，５−トリメチルピ
ラゾリル）］メチルチオベンズイミダゾール４１１ｍｇ
を得た。

融点　１０５〜１０６　℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）：１．８４　　　
（３Ｈ，Ｓ）、　　２．１５（３Ｈ，Ｓ）。

２．１　７　　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．７８　　（３
Ｈ，ｓ）。

５．８７　　　（２Ｈ，Ｓ）、　　６．７８　　（ＩＨ
，ｂｓ）、　　８．６　　５〜７．８０　　（３Ｈ，ｍ
）ＫＢｒ　　。

ＩＲスペクトル　ν　−、、１６４０，１４１０゜ＩＷ １２９０、　　１１６０．　　１０３５．　　８６０゜
実施例３ ２−［１−（４−へキシル−３，５−ジメチルピラゾリ
ル）］メチルチオベンズイミダゾール２−メルカプトベ
ンズイミダゾール４８０ｍｇ＋　　１−クロロメチル−
４−へキシル−３，５−ジメチルピラゾール塩酸塩１．
１２　ｇを水冷下でジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解
した。反応液を数分間激しく攪拌後、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液３０　ｍ　ｌを加え、デカンテーションにて
水層を除いた。得られた残留物をクロロホルムに溶解し
、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧上溶
媒を留去し油状物の２−［１−（４−へキシル−３，５
−ジメチルピラゾリル）］メチルチオベンズイミダゾー
ル９８０　ｍ　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）：０．５５〜１．
８５　（Ｉ１Ｈ，ｍ）。

１．８５〜２．７８（２Ｈ，ｍ）。

２．１８　（３Ｈ，ｓ）、２．２２　（３Ｈ，ｓ）。

５．５８（’２Ｈ，ｓ）。

８．８５〜７．８５　（４Ｈ，ｍ）。

１１．２５（ＩＨ，ｂｓ） （以下余白） 実施例４ ２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］メチルス
ルフィニルベンズイミダゾール２−［１−（３，５−ジ
メチルピラゾリル）］メチルチオベンズイミダゾール２
５８　ｍ　ｇを塩化メチレン１０ｍ１に溶解し、−６０
〜−７０℃に冷却した。この溶液に８０％ｍ−クロロ過
安息香酸２３７　ｍ　ｇの塩化メチレン溶液１０ｍ１を
滴下し、滴下終了後、さらに１ｏ分間攪拌した。この反
応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、塩化メチ
レン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社、キーゼルゲル６０）にて精製し、
無色結晶の２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）
コメチルスルフィニルベンズイミダゾール１２８ｍｇを
得た。

融点　１５５〜１５７℃　（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭｓＯ−ｄ６）＝２．０４　
　（３Ｈ，ｓ）、　　２．２２　　（３Ｈ，ｓ）。

５．５８　　（２Ｈ，ｓ）、　　　５．８２　　（Ｉ　
　Ｈ，ｓ）。

７．０２〜７．８　１　　（４Ｈ，ｍ）１３Ｂ０．　　
１０５０．　　７４５ 実施例５ ２−（Ｉ−ピラゾリル）メチルスルフィニル−５−トリ
フルオロメチルベンズイミダゾール２−（Ｉ−ピラゾリ
ル）メチルチオ−５−トリフルオロメチルベンズイミダ
ゾール２９８ｍｇを塩化メチレン６０　ｍ　ｌに溶解し
、−１０〜０℃の温度範囲にて、ｍ−クロロ過安息香酸
２１６　ｍ　ｇの塩化メチレン溶液２０　ｍ　ｌを１５
分間かけて滴下した。滴下終了後、ひきつづき同温度に
て、３０分間かく攪拌の後、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、塩化メチレンを減圧留去し、得られた残留物
をエチルエーテルで洗浄し、無色結晶の２−（Ｉ−ピラ
ゾリル）メチルスルフィニル−５−トリフルオロメチル
ベンズイミダゾール１３８ｍｇを得た。

融点　１６９〜１７０℃　（分解） ＮＭＲスペクトｋ　　＆　　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ
　）　：５．９２（ＩＨ，ｄ）、５．９７（ＩＨ，ｄ）
６．３３（ＩＨ，ｔ）。

７．３３〜８．２０　（６Ｈ，ｍ） １１７５、　１０４０ 置換基Ｒ１およびＲ２を有する一般式（ＩＩ）の化合物
と、表−１０に掲げた置換基Ｙ、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５
を有する一般式（ＩＩＩ）の化合物もしくは参考例１で
製造したｌ−クロロメチル−３゜４．５−）リメチルピ
ラゾール塩酸塩を用い、実施例１に準拠した方法により
、表−４に掲げた一般式（Ｉａ）の化合物を製造した。

（以下余白） 置換基Ｒ１およびＲ２を有する一般式（ＩＩ）の化合物
と、１−クロロメチル−３，４，５−）ジメチルピラゾ
ール塩酸塩もしくはｌ−クロロメチル−４−へキシル−
３，５−ジメチルピラゾール塩酸塩を用い、実施例２に
準拠した方法により、表−５に掲げた一般式（Ｉａ）化
合物を製造した。

（以下余白） 実施例４における２−［１−（３，５−ジメチルピラゾ
リル）］メチルチオベンズイミダゾールに代えて、置換
基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５を有する一般式（
Ｉａ）の化合物と、ｍ−クロロ過安息香酸とを用い、実
施例４に準拠した方法により、表−６に掲げた一般式（
Ｉｂ）の化合物を製造した。

（以下余白） 実施例５における２−（Ｉ−ピラゾリル）メチルチオベ
ンズイミダゾールに代えて、置換基Ｒ１゜Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ４およびＲ５を有する一般式（Ｉａ）の化合物と、ｍ
−クロロ過安息香酸とを用い、実施例５に準拠した方法
により、表−７に掲げた一般式（Ｉｂ）化合物を製造し
た。

骨間ＩＪＨ６Ｊ−ＪＩＪ７８４（３７）； 巴 置換基Ｒ１およびＲ２を有する一般式（Ｉｆ）の化合物
と、表−１０に掲げた置換基Ｙ、Ｒ３，Ｒ’およびＲ５
を有する一般式（ＩＩＩ）の化合物もしくは参考例１で
製造した１−クロロメチル−３，４，５−トリメチルピ
ラゾール塩酸塩を用い、実施例１に準拠した方法により
、表８に掲げた一般式（Ｉａ）の化合物を製造した。

（以下余白） 実施例８８ ２−［１−（４−メトキシピラゾリル）コメチルチオベ
ンズイミダゾール ｌ−ヒドロキシメチル−４−メトキシピラゾール１．６
８　ｇを塩化メチレン１０　ｍ　ｌに溶解し、水冷攪拌
下、塩化チオニル１．９ｍｌを滴下した。

遡上終了後、６０℃にて１時間還流し塩化メチレンを減
圧留去して油状の１−クロロメチル−４−メトキシピラ
ゾール塩酸塩１．６ｇを得た。

ここで得た１−クロロメチル−４−メトキシピラゾール
塩酸塩１．６ｇのアセトニトリル１０ｍ１の溶液を２−
メルカプトベンズイミダゾール３００　ｍ　ｇ、　　）
リエチルアミン６０７ｍｇのアセトニトリル懸濁液１０
　ｍ　ｌ中に水冷攪拌下漬下し、その後室温で１時間攪
拌した。溶媒を減圧上留去し、残留物に水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去して得られた油状物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー（メルク社、酸化アルミニ
ウム９０：　　塩基性）にて精製し、油状の２−［：１
−（４−メトキシピラゾリル）］コメチルチオベンズイ
ミダゾール　１０ｍｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　＆（ＣＤＣ１ａ）：３．５２　　（
３Ｈ，ｓ）、　　５．５３　　（２Ｈ，ｓ）。

６．６７〜７．２７　（６Ｈ，ｍ）。

８．７０（ＩＨ，ｂｓ） １４００、　１３８０．　１３４０．　１２７０゜１０
４０．７４５ （以下余白） 実施例８９ ２−［１−（３，５−ジェトキシカルボニルピラゾリル
）］コメチルチオベンズイミダゾール、５−ジェトキシ
カルボニル−１−ヒドロキシメチルピラゾール１．２５
　ｇと２−メルカプトへンズイミダゾール２０５　ｍ　
ｇを用い、実施例８８の方法に準じて、油状の２−［１
−（３゜５−ジェトキシカルボニルピラゾリル）］コメ
チルチオベンズイミダゾール　６１　ｍ　ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）：１．３５　　（
３Ｈ，ｔ）、１．４２　（３Ｈ，ｔ）。

４．３０　　（２Ｈ，（Ｉ）、４．４３　（２Ｈ，ｑ）
。

６．２５　　（２Ｈ，ｓ）。

６．９２〜７．９８　（４Ｈ，ｍ） １１．９（ＩＨ，ｂｓ） ＫＢｒ　。

ＩＲスペクトル　ν　−、，１７２０，１２６０゜ｆｆ
１ １２１５．１０９０．　１０２０．７６５，７４５（以
下余白） 実施例４における２−［１−（３，５−ジメチルピラゾ
リル）］メチルチオヘンズイミダゾールに代えて、置換
基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５を有する一般式（
Ｉａ）の化合物と、ｍ−クロロ過安息香酸とを用い、実
施例４に準拠した方法により、表−９に掲げた一般式（
Ｉｂ）の化合物を製造した。

実施例９９ ２−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）コメチル
チオベンズイミダゾール ３．５−ジェトキシ−１−ヒドロキシメチルピラゾール
３３５　ｍ　ｇをベンゼン１０　ｍ　ｌに懸濁し、室温
攪拌下、塩化チオニル２５７　ｍ　ｇのベンゼン溶液１
０　ｍ　ｌを滴下した。更に、室温で１０分間攪拌した
後、反応液を減圧濃縮し、無色柱状晶の１−クロロメチ
ル−３，５−ジェトキシピラゾール塩酸塩を得た。この
結晶をテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解し、室温攪拌
下、２−メルカプトベンズイミダゾール１８０ｍｇ及び
トリエチルアミン３６０　ｍ　ｇのテトラヒドロフラン
溶液１０　ｍ　ｌを滴下した。反応液を５分間放置した
後、溶媒を減圧留去し、残留物に冷水を加え、エチルエ
ーテル抽出した。エチルエーテル層を、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残留物をｎ−ヘキ
サンより晶出し、２−［１−（３，５−ジェトキシピラ
ゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール３４０　ｍ　
ｇを得た。

融点　７４〜７７℃　（分解） ＮＭＲスペクル　δ（ＣＤＣ１３）： １．４０（３Ｈ，ｔ）、　　１．４６（３Ｈ，ｔ）。

４．０８　（２Ｈ，ｑ）、４．２８　（２Ｈ，ｑ）。

４．９８（ＩＨ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）。

６．８０〜７．８０　（５Ｈ，ｍ） １２６５．７４０ 実施例１００ ２−［１−（３，５−ジェトキシピラゾリル）］メチル
スルフィニルベンズイミダゾール２−［１−（３，５−
ジェトキシピラゾリル）］コメチルチオベンズイミダゾ
ール２００　ｍ　ｇを塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、
−４０℃の温度で、ｍ−クロロ過安息香酸１３６　ｍ　
ｇの塩化メチレン溶液１０　ｍ　ｌを１０分間かけて滴
下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌の後、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得
られた残留物を溶媒をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルク社。

キーゼルゲル６０）にて精製し、無色結晶の２−［１−
（３，５−ジェトキシピラゾリル）］メチルスルフィニ
ルベンズイミダゾール９５ｍｇを得た。

融点　７９〜８１．５℃　（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）：１．０７　（３
Ｈ，ｔ）、　　１．２０　（３Ｈ，ｔ）。

３．７６　（２Ｈ，ｑ）、３．８７　（２Ｈ，（Ｉ）。

４．８８　（ＩＨ，ｓ）、５．４０　（ＩＨ，ｄ）。

５．４３（ＩＨ，ｄ）。

７．００〜８．０３　（４Ｈ，ｍ）。

１１．５０〜１３．０３（ＩＨ，ｂｓ）１０５５．７５
０ 実施例１０１ ２−［１−（３−メトキシ−５−メチルビラゾリル）コ
メチルチオベンズイミダゾールおよび２−［１−（５−
メトキシ−３−メチルピラゾリル）］コメチルチオベン
ズイミダゾー ル）３−メトキシ−５−メチルピラゾール２ｇに３５％
ホルマリン３　ｍ　ｌを加え、室温にて２時間３０分攪
拌した。反応液を留去後、残留物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、１．３ｇの無色結晶
を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）：２．２７　（ｂ
　ｓ）、３．７５　（ｂ　ｓ）。

５．３０（ｂｓ）、５．４３（ｂｓ） ＮＭＲの結果より、得られた結晶は、１−ヒドロキシメ
チル−３−メトキシ−５−メチルピラゾール、　１−ヒ
ドロキシメチル−５−メトキシ−３−メチルピラゾール
の異性対混合物と判断した。

ｂ）異性体混合物１ｇに塩化チオニル２．５ｍｌを滴下
し、ひきつづき４時間攪拌した後、過剰の塩化チオニル
を減圧留去し、　　淡褐色油状物１．３０　ｇを得た。

Ｃ）ここで得た油状物１．３０　ｇと２−メルカプトベ
ンズイミダゾール１．００　ｇをエタノール２０ｍ１に
溶解し、８５％水酸化カリウム０．８８　ｇのエタノー
ル溶液を滴下した。２時間攪拌の後エタノールを減圧留
去し、残留物に水を加えクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥の後、クロロホ
ルムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メルク社、キーゼルゲル６０）に付し油状
物０．６２ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤ　ＣＩ’ｓ）　：２．２０
　（ｓ　）、　　２．２３　（ｓ　）。

３．８１　（ｂＳ）、５．２３　（Ｓ）。

５．３３　（ｓ　）、　　５．４６　（ｓ　）。

７．４０〜７．７３（ｍ） ＮＭＲの結果より、得られた油状物は、２−［１−（３
−メトキシ−５−メチルピラゾリル）コメチルチオベン
ズイミダゾールおよび２−［１−（５−メトキシ−３−
メチルピラゾリル）］メチルチオベンズイミダゾールの
異性体混合物と判断した。

実施例１０２ ２−［１−（３−メトキシ−５−メチルピラゾリル）］
メチルスルフィニルベンズイミダゾールまたは２−　［
１−（５−メトキシ−３−メチルピラゾリル）］メチル
スルフィニルベンズイミダゾール 実施例１０１のＣ）で得た油状の異性体混合物６２０　
ｍ　ｇを実施例４の方法に準じて酸化し、得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、
キーゼルゲル６０）に付し無色の結晶を得た。さらにイ
ソプロピルエーテル−アセトンで再結晶し２００　ｍ　
ｇの無色結晶を得た。得られた結晶は、機器分析より２
−［１−（３−メトキシ−５−メチルピラゾリル）］メ
チルスルフィニルベンズイミダゾールまたは２−［１−
（５−メトキシ−３−メチルピラゾリル）］メチルスル
フィニルベンズイミダゾールと判断した。

融点　１４５℃　（分解） ＮＭＲスペクトル δ　（ＣＤ　Ｃｌ　３Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　）　：２
．１３（３Ｈ，ｓ）、　　３．５０（３Ｈ，ｓ）。

５．２５　　（Ｉ　　Ｈ，ｓ）、　　５．４０　　（２
Ｈ，ｓ）。

７．１１〜７．４５　（２Ｈ，ｍ）。

７．４５〜７．８２　（２Ｈ，ｍ） １４４０、　１４００．　１０５０　（Ｓ＝０）。

実施例１０３ ２−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）］
］メチルチオー５−フルオロベンズイミダゾーおよび２
−［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）］］
メチルチオー５−フルオロベンズイミダゾー ル）３−エトキシ−５−メチルピラゾール１．８ｇに３
５％ホルマリン８．２ｍｌを加え、室温にて１５分攪拌
した。反応液を留去後、残留物に水を加え、クロロホル
ムで抽出、した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、１．５ｇの無色結晶を
得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩｓ）：１．２７　（ｔ
）、２．２２　（ｓ）、３．９７　（ｑ）。

５．１８　（ｂ　ｓ）５．３３　（ｓ）ＮＭＲの結果よ
り、得られた結晶は、３−エトキシ−１−ヒドロキシメ
チル−５−メチルピラゾール、５−エトキシ−１−ヒド
ロキシメチル−３−メチルピラゾールの異性体混合物と
判断した。

ｂ）異性体混合物と５−フルオロ−２−メルカプトベン
ズイミダゾールを用い、実施例１０１のｂ）、ｃ）に準
じて油状物を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）：１．３３　（ｔ
）、２．２０　（ｓ）、４．００　（ｑ）。

５．２３　（Ｓ）、５．４０　（Ｓ）。

６．５６〜７．　５０（ｍ） ＮＭＲの結果より、得られた油状物は、２−［１−（３
−エトキシ−５−メチルピラゾリル）コメチルチオ−５
−フルオロベンズイミダゾールおよび２−　［１−（５
−エトキシ−３−メチルピラゾリル）コメチルチオ−５
−フルオロベンズイミダゾールの異性体混合物と判断し
た。

実施例１０４ ２−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）コ
メチルスルフィニル−５−フルオロベンズイミダゾール
または２−［１−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリ
ル）］］メチルスルフィニルー５−フルオロベンズイミ
ダゾー ル実施例１０の　ｂ）で得た油状の異性体混合物を実施
例４の方法に準じて酸化し、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルク社、キーゼルゲル
６０）にて精製し無色結晶を得た。得られた結晶は、機
器分析より２−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラ
ゾリル）］］メチルスルフィニルー５−フルオロベンズ
イミダゾーまたは２−、［１−（５−エトキシ−３−メ
チルピラゾリル）］］メチルスルフィニルー５−フルオ
ロベンズイミダゾーと判断した。

融点　１１９〜１２０°Ｃ（分解〉 ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：１．０６
　（３Ｈ，ｔ）、　　２．００　（３Ｈ，ｓ）。

３．７３　（２Ｈ，ｑ）、　　５．１３　（Ｉ　Ｈ，ｓ
）。

５．４３（２Ｈ，Ｓ）。

６．７３〜７．７３　（３Ｈ，ｍ） １’０６０（ｓ＝ｏ） 実施例１０５ ２−　［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）
コメチルチオベンズイミダゾールおよび２−　［１−（
５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）］コメチルチオ
ベンズイミダゾー ル施例１０３の　ａ）で得られた３−エトキシ−１−ヒ
ドロキシメチル−５−メチルピラゾール、５−エトキシ
−１−ヒドロキシメチル−３−メチルピラゾールの異性
体混合物と２−メルカプトベンズイミダゾールを用い、
実施例１０１のｂ）、ｃ）に準じて油状物を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：１．３３
　　（ｔ）、２．２３　（ｓ）。

４．０６　（ｑ）、５．０３　（Ｓ）。

５．４３　（Ｓ）、７．００〜７．７０　（ｍ）ＮＭＲ
の結果より、得られた油状物は、２−［１−（３−エト
キシ−５−メチルピラゾリル）］メチルチオベンズイミ
ダゾールおよび２−［１−（５−エトキシ−３−メチル
ピラゾリル）］メチルチオベンズイミダゾールの異性体
混合物と判断した。

実施例１０６ ２−［１−（３−エトキシ−５−メチルピラゾリル）コ
メチルスルフィニルベンズイミダゾールまたは２−［１
−（５−エトキシ−３−メチルピラゾリル）］メチルス
ルフィニルベンズイミダゾール 実施例１０５で得た油状の異性体混合物を実施例４の方
法に準じて酸化し、得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルり社、キーゼルゲル６０）に
て精製の後酢酸エチルで再結晶し無色結晶を得た。得ら
れた結晶は、機器分析より２−　［１−（３−エトキシ
−５−メチルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズ
イミダゾールまたは２−［１−（５−エトキシ−３−メ
チルピラゾリル）コメチルスルフィニルベンズイミダゾ
ールと判断した。

融点　１４７℃　（分解） ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤ　Ｃｌ　ａ）　：０．９６
　　（３Ｈ，ｔ）、　　１．９６（３Ｈ，ｓ）。

３．６３　　（２Ｈ，ｑ）、５．１３　（ＩＨ，ｓ）。

５．４３　　（２Ｈ，ｓ）。

７．０６〜７．８３　（４Ｈ，ｍ） １４００、　１３００，１１００゜ １０７０　（ｓ＝ｏ）、７５５ 実施例１０７ ２−　［１−（３−メチルピラゾリル）］メチルチオベ
ンズイミダゾールまたは２−　［１−（５−メチルピラ
ゾリル）コメチルチオベンズイミダゾール ａ）３−メチルピラゾール２．３１ｇに水１０　ｍ　ｌ
、および３５％ホルマリン２．４１ｇを加えて１６時間
、室温にて攪拌した。反応液を濃縮後淡黄色の油状物２
．９６ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）’２．２２　（Ｓ
）、２．２５　（Ｓ）、５．３７　（Ｓ）。

５．４２　（Ｓ）、５．９３　（Ｓ）、７．３３　（Ｓ
）ＮＭＲの結果より、得られた油状物は、１−ヒドロキ
シメチル−３−メチルピラゾール、１−ヒドロキシメチ
ル−５−メチルピラゾールの異性体混合物と判断した。

ｂ）上記　ａ）で得られた油状の異性体混合物２．９ｇ
を塩化メチレン２０ｍ１に溶解し、水冷攪拌下、塩化チ
オニル３．７５ｍ１を滴下した。

滴下終了後、６０℃にて１時間還流し、塩化メチレンを
減圧留去して油状物２．３６ｇを得た。

Ｃ）上記　ｂ）で得た油状物８５２ｍｇと２−メルカプ
トベンズイミダゾール４５１ｍｇをメタノール１０ｍ１
に溶解し、ここへ水酸化カリウム４２０　ｍ　ｇをメタ
ノール５　ｍ　ｌに溶解したものを加えて室温にて１時
間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物に水を加え
て、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で留去して、７４１　
ｍ　ｇの無色結晶を得た。

融点　１５９〜１６３°Ｃ ＮＭＲスペクトル　δ （ＣＤＣ１３＋ＤＭｓｏ−ｄａ）： ２．２２　　（３Ｈ，Ｓ）、　　５．９５　　（２Ｈ，
Ｓ）。

５．９５（ＩＨ，Ｓ）。

６．８５〜７．８５　（５Ｈ，ｍ） 、　　１２７０．　１０５５．９８０，７６５，７４５
機器分析の結果より、得られた結晶は、２−［１−（３
−メチルピラゾリル）］メチルチオベンズイミダゾール
または２−　［１−（５−メチルピラゾリル）］メチル
チオベンズイミダゾールであると判断した。

実施例１０８ ２−　［１−（３−メチルピラゾリル）］メチルスルフ
ィニルベンズイミダゾールまたは２−［１−（５−メチ
ルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾー
ル 実施例１０７の　Ｃ）で得た結晶３６６　ｍ　ｇを実施
例４の方法に準じて酸化し、無色結晶３１９ｍｇを得た
。得られた結晶は、機器分析より、２−　［１−（３−
メチルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイミダ
ゾールまたは２−［１−（５−メチルピラゾリル）コメ
チルスルフィニルベンズイミダゾールと判断した。

融点　１５２〜１５４℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１５（
３Ｈ，Ｓ）、５．７７（２Ｈ，ｂＳ）。

６．１０（ＩＨ，ｄ）。

７．１０〜８．１７　（５Ｈ，ｍ） １４１０、　　１０６５　　（ｓ＝ｏ）、　　　７６０
゜実施例１０９ ２−［１−［３−メチル−５−（２−，２−。

２−一トリフルオロエトキシ）］ピラゾリル］メチルチ
オベンズイミダゾールまたは２−　［１−［５−メチル
−３−（２−，２−，２−−）リフルオロエトキシ）］
ピラゾリルコメチルチオベンズイミダゾール ＩＬ）３−メチル−５−（２−，２−，２−−）リフル
オロエトキシ）ピラゾール８．３５ｇをメタノール１５
　ｍ　ｌに溶解し、３５％ホルマリン１５ｍ１を加えて
室温で２時間攪拌した。反応液を留去後、残留物に水を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し９．６ｇ
の結晶を得た。結晶をベンゼンより再結晶し、６．８ｇ
の無色結晶を得た。

融点　７３〜７４℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣＩ３＋Ｄ、、Ｏ）：２．
２８　　（３Ｈ，ｓ）、　　４．３８　　（２Ｈ，ｑ）
５．２７（２Ｈ，Ｓ）、　　５．５５（Ｉ　Ｈ，５）Ｋ
Ｂｒ　　。

ＩＲスペクトルｖ　　−＋、１５６０，１４９０ｒｌ１
１ １２８０、　１１７５．　１１５５．　９６０゜２Ｏ ＮＭＲの結果より、得られた結晶は、　　１−ヒドロキ
シメチル−３−メチル−５−（２−，２−。

２−一トリフルオロエトキシ）ピラゾールまたは１−ヒ
ドロキシメチル−５−メチル−３−（２−。

２−．２−一トリフルオロエトキシ）ピラゾールである
と判断した。

ｂ）ここで得た結晶３．８ｇと２−メルカプトベンズイ
ミダゾール６７６　ｍ　ｇを用い、実施例１゜７のｂ）
、ｃ）に準じて２．０ｇの結晶を得た。

クロロホムー石油エーテルより再結晶し、１．３ｇの淡
黄色結晶を得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）：２．１８　（３
Ｈ，ｓ）、４．４７　（２Ｈ，ｑ）。

５．５５（３Ｈ，Ｓ）。

９．８８（ＩＨ，ｂｓ） １４１０、　　１２７０．　１１６０．　１０６５゜９
５５．７５Ｏ ＮＭＲの結果より、得られた結晶は、２−［１−［３−
メチル−５−（２−，２−，２−−）リフルオロエトキ
シ）］ピラゾリル］メチルチオベンズイミダゾールまた
は２−［１−［５−メチル−３−（２−，２−、２−−
）リフルオロエトキシ）］ピラゾリルコメチルチオベン
ズイミダゾールであると判断した。

実施例１１０ ２−　［１−［３−メチル−５−（２−，２−。

２−一トリフルオロエトキシ）］ピラゾリル］メチルス
ルフィニルベンズイミダゾールまたは、２−［１−［５
−メチル−３−（２−，２−，２−−トリフルオロエト
キシ）コビラゾリルコメチルスルフィニルベンズイミダ
ゾール 実施例１０９で得た７　５５　ｍ　ｇを実施例４の方法
に準じて酸化し、無色結晶７００　ｍ　ｇを得た。得ら
れた結晶は、機器分析より２−［１−［３−メチル−５
−（２”、２−．２−−）リフルオロエトキシ）］ピラ
ゾリル］メチルスルフィニルヘンズイミダゾールまたは
、２−［１−［５−メチル−３−（２−，２−，２”−
）リフルオロエトキシ）コピラゾリル］メチルスルフィ
ニルベンズイミダゾールであると判断した。

融点　１７６〜１７７℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯｄａ）：２．２７（３
Ｈ，ｓ）。

３．８５〜４．５２　　（２Ｈ，ｍ）。

５．４３（ＩＨ，ｄ）、　　５．６．８（ＩＨ，ｓ）。

５．７５（ＩＨ，ｄ）。

７．０２〜７．９５　　　　（４，Ｈ，ｍ）ＫＢｒ　　
。

ＩＲスペクトル　ν　−、，１５８０，１４９０゜Ｃ■ １２９０、　　１１７０．　　１０７０．　　１０５５
゜９８０、　　８８０．　　７５０ 実施例１１１ ２−　［１−（４−メトキシメチル−３，５−ジメチル
ピラゾリル）］チオベンズイミダゾールａ）４−メトキ
シメチル−３，５−ジメチルピラゾール１．４０ｇを３
５％ホルマリン１．８ｍｌを加え、室温で２．５時間攪
拌した。反応液を留去後、残留物に水を加え、りｒ：１
０ホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し１．５ｇの無色結晶
を得た。

融点　７５〜７６°Ｃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）：２．１８（３Ｈ
，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）３．２７　（３Ｈ，ｓ）
、４．２２　（２Ｈ，ｓ）５．３５（２Ｈ，５） ＫＢｒ　。

ＩＲスペクトル　ν　−、、，１５８０，１４８０゜０
ｍ １３００、　１１００．　１０７０，９３５゜８４０、
　　７４０ ｂ）ここで得た結晶１．４ｇと２−メルカプトベンズイ
ミダゾール１．２ｇを用い、実施例１０１のｂ）、ｃ）
に準じて無色結晶０．８ｇを得た。

融点　１６２℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣ１３）：２．２２　（６
Ｈ，ｓ）、３．２２　（３Ｈ，ｓ）４．１２　（２Ｈ，
ｓ）、５．６５　（２Ｈ，ｓ）６．８５〜７．６５　（
４Ｈ，ｍ） ＫＢｒ　。

ＩＲスペクトル　ν　−、、１５５５，１４３０゜０ｍ １４０５、　１２６０．　１０８０．７３０実施例１１
２ ２−［１−（４−メトキシメチル−３，５−ジメチルと
ラゾリル）］スルフィニルベンズイミダゾール 実施例１１１のＣ）で得た結晶３０３ｍｇを実施例４の
方法に準じて酸化し、得られた結晶をメタノール−酢酸
エチルより再結晶し、無色結晶１４０　ｍ　ｇを得た。

融点　１５３°Ｃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５　
　（３Ｈ，ｓ）、　　　２．２０　　（３Ｈ，ｓ）。

３．１　５　　（３Ｈ，ｓ）、　　　４．１　０　　（
２Ｈ，ｓ）。

５．５３（２Ｈ，ｓ）。

６．９３〜７．７７　　　　（４Ｈ，ｍ）ＫＢｒ　　。

ＩＲスペクトル　ν　−、、１５Ｂ０．　１４３０゜０
ｍ １４００、　　１０９０．　　１０５０　　（Ｓ＝Ｏ）
。

製剤例１ ５−ベンゾイル−２−［：１−　（４−メチルピラゾリ
ル）］メチルスルフィニルベンズイミダゾール０ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　３１５ｇトウモロ
コシデンプン　　　　　　　１２５ｇ結晶セルロース　
　　　　　　　　　　２５ｇ上記組成分を均一に混合し
、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００
　ｍ　ｌを加え、押出し造粒機により、直径０．５ｍｍ
スクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーに
より丸めた後、乾燥した。この乾燥顆粒に下記組成のフ
ィルムコーティング液１．９ｋｇを、流動層造粒機を用
いて、コーティングし、腸溶性顆粒剤とした。

コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　　５．　０　　　（ｗ／ｗ）％
ステアリン　　　　　０．２５　（ｗ／ｗ）％塩化メチ
レン　　　５０．０　　（ｗ／ｗ）％エタノール　　　
　４４．４　　（ｗ／ｗ）％製剤例２ ２−［１−（３，５−ジメチルピラゾリル）］メチルス
ルフィニルベンズイミダゾール０ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　１００ｇトウモロコ
シデンプン　　　　　　　３６ｇ結晶セルロース　　　
　　　　　　　３０ｇカルボキシメチルセルロースカル
シウム０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４ｇ上記組成の
成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍの
杵で１錠２００　ｍ　ｇの錠剤とした。次いで、この錠
剤に下記組成のコーテイング液をスプレーコーティング
し、　１錠当り１０　ｍ　ｇの被覆を施し、腸溶性フィ
ルムコーティング錠剤とした。

コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　　　８．　０　（ｗ／ｗ）％マ
イバセット　　　　　　０．　４　（ｗ／ｗ）％塩化メ
チレン　　　　　５０．Ｏ（ｗ／ｗ）％サラシミツロウ
　　　　　Ｏ−１（ｗ／ｗ）％イソプロパツール　　　
　４１．　５　（ｗ／ｗ）％製剤例３ ５−トリフルオロメチル−２−［：１−（３゜４．５−
）ジメチルピラゾリル）］メチルスルフィニルベンズイ
ミダゾール ０ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　２３２ｇトウモロコシデ
ンプン　　　　１０８ｇポリビニルピロリドン　　　　
　２０ｇ上記組成の成分を均一に混合し、７０　（ｖ／
ｖ）％イソプロピルアルコール１８０　ｍ　ｌを加え、
押出し造粒機に０．８ｍｍスクリーンを用いて顆粒とし
、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥した。こ
の乾燥顆粒に前記製剤例１で用いたフィルムコーティン
グ液１．５ｋｇを、流動層造粒機を用いて、コーティン
グし、腸溶性顆粒とした。さらに、本腸溶性顆粒を２号
の硬ゼラチンカプセルにて充填して１カプセル内容ｆｆ
ｉ　２４０　ｍ　ｇのカプセル剤とした。

なお、以下に本発明に係る製造方法に使用する一般式（
ｍ）で表される化合物の製造例を掲げる。

製造例１ １−クロロメチル−３，４，５−トリメチルピラゾール
塩酸塩 ａ）３−メチル−２，４−ペンタンジオン２８．８ｇを
エタノール３００　ｍ　ｌに溶解し、８０％ヒドラジン
・１水和物２６．１５ｇをゆっくり滴下した。ひきつづ
き１時間攪拌の後、エタノールを減圧留去し、無色結晶
を得た。この結晶をクロロホルムに溶解し、水で充分洗
浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを
減圧留去し、無色結晶の３．４．５−）リメチルビラゾ
ール２４．３ｇを得た。

ｂ）上記　ａ）で製造した３、４．５−）リメチルピラ
ゾール２４．０ｇに３５％ホルマリン水溶液４０　ｍ　
ｌを加え、室温で６時間放置の後、クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を水洗の後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。　　クロロホルムを減圧留去し、無色結晶の
１−ヒドロキシメチル−３，４，５−）リメチルとラゾ
ール２９．１０ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）：１．９０（３Ｈ
，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）。

２．３３　（３Ｈ，ｓ）、５．３６　（２Ｈ，ｂｓ）。

７．５３（ＩＨ，ｂｓ） Ｃ）上記　ｂ）で製造した１−ヒドロキシ−３゜４．５
−トリメチルピラゾール２８．５０　ｇを塩化メチレン
４０ｍ１に懸濁し、水冷攪拌上塩化チオニル３２　ｍ　
ｌをゆっくり滴下した。滴下終了後１時間還流の後、過
剰の塩化チオニルを減圧留去し、イソプロピルエーテル
で洗浄して無色結晶の１−クロロメチル−３，４，５−
）リメチルビラゾール塩酸塩４３．１ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：２．０６
　（３Ｈ，ｓ）、２．６３　（６Ｈ，ｓＬ６．３７（２
Ｈ，ｓ） 製造例２〜１２ 製造例１の方法に準拠して、表−１０に掲げた一般式（
ｍ）の化合物を製造した。

製造例１３〜１４ 製造例　１ｂ）の方法に準拠し表−１１に掲げた式（Ｖ
ｌ）の化合物を製造した。

（以下余白） ′：４１開Ｉ′ｌ凡３−３１３７８４　（５４）製造例
１５ １−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピ
ラゾール ａ）３−メトキシ−２，４−ペンタンジオン２．４２８
ｇをエタノール２０　ｍ　ｌに溶解し、ヒドラジン・１
水和物１．ＯＯｇを一挙に加えた。１０分後エタノール
を減圧留去の後、残留物に飽和食塩水１０　ｍ　ｌを加
え、クロロホルム３０　ｍ　ｌで抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、クロロホルム
を減圧留去し、得られた黄色油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルク社、キーゼルゲル６０）に
付し、油状物である４−メトキシ−３，５−ジメチルと
ラゾール１．５０４ｇを得た。このものは文献未載の新
規化合物である。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：２．２１
　（６Ｈ，Ｓ）、３．７０　（３Ｈ，５）ｂ）上記ａ）
で製造した４−メトキシ−３，５−ジメチルピラゾール
１．５０４ｇに激しく攪拌しながら３５％ホルマリン水
溶液１．２７０ｇを滴下し、ひきつづき１０分間攪拌し
た。反応液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥の後、クロロホルムを減圧留去し、黄色油状物
１．９０６　ｇを得た。この油状物をｎ−ヘキサンより
晶出し無色針状晶である１−ヒドロキシメチル−４−メ
トキシ−３，５−ジメチルピラゾール１．１９３ｇを得
た。この化合物は文献未載の新規化合物である。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤ　Ｃ，１３）　：２．１５
（３Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）。

３．６６　（３Ｈ，ｓ）、５．２ｆ３　（２Ｈ，ｓ）。

６．３３（ＩＨ，ｂｓ） Ｃ）上記　ｂ）で製造した１−ヒドロキシメチル−４−
メトキシ−３，５−ジメチルピラゾール５４８　ｍ　ｇ
を塩化メチレン５　ｍ　ｌに溶解し、水冷攪拌下、塩化
チオニル４６１　ｍ　ｇの塩化メチレン溶液１　ｍ　ｌ
を１０分間かけて滴下した。ひきつづき同温度で１時間
攪拌の後、過剰の塩化チオニルと塩化メチレンを減圧留
去し、褐色油状物である１−クロロメチル−４−メトキ
シ−３．５−ジメチルピラゾール塩酸塩を得た。この化
合物は文献未載の新規化合物である。

ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤＣｌ２）：２．４３　（６
Ｈ，Ｓ）、３．８（Ｉ（３Ｈ，Ｓ）。

６．２０（２Ｈ，Ｓ） 製造例１６ ３−メチル−５−（２−，２−，２−−）リフルオロエ
トキシ）ピラゾール ヒドラジン２塩酸塩３７．８ｇに、水１００　ｍ　ｌを
加えて８０℃に加熱した。　　次に２′、２−。

２′−トリフルオロエチル−３−オキソブタノエート５
５．２ｇを３０分かけて滴下し、さらに３０分間加熱し
た。反応液を３Ｎ　　ＮａＯＨで中和後、不溶物をろ別
し、ろ液をエチルエーテルで抽出した。エチルエーテル
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、減圧留去し、無
色針状結晶の３−メチル−５−（２−，２−，２−−）
リフルオロエトキシ）ピラゾール２．５ｇを得た。この
化合物は、文献未載の新規化合物である。

融点　８３〜８４℃ ＮＭＲスペクトル　δ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　：２．２２
　　（３Ｈ，ｓ）、　　　４．４８　　（２Ｈ，（Ｉ）
。

５．５３　　（ＩＨ，ｓ）、　　　１０．１　　（ＩＨ
，ｂｓ）ＫＢｒ　　。

ＩＲスペクトル　ν　−、，１５８０，１４９０゜０ｍ １２７５、　　１１８５．　　１１７０．　　１１４５
゜１０８０、　　９７０．　　８６０．　　７７５製造
例１７ ４−メトキシメチル−３，５−ジメチルピラゾール ａ）４−クロロメチル−３，５−ジメチルピラゾール塩
酸塩＝　４−ヒドロキシメチル−３，５−ジメチルピラ
ゾール１．０ｇを塩化メチレン３０ｍ１に溶解し水冷攪
拌下に塩化チオニル３　ｍ　ｌを塩化メチレン５　ｍ　
ｌに溶かした溶液を滴下した。ひきつづき室温で５時間
撹拌の後、過剰の塩化チオニルと塩化メチレンを減圧留
去し、得られた残留結晶物を少量のエタノールに溶かし
エチルエーテルを除々に加えることで結晶化させ、白色
結晶の４−クロロメチル−３，５ジメチルピラゾール塩
酸塩を得た。

融点１１４℃ ｂ）４−メトキシメチル−３，５−ジメチルとラゾール
： 無水メタノール６０　ｍ　ｌに金属ナトリウム７５０　
ｍ　ｇを溶かした溶液に４−クロロメチル−３゜５−ジ
メチルピラゾール１．７ｇを室温攪拌下、除々に加えた
。３時間攪拌した後、反応液を５％塩酸で中和し、メタ
ノールを減圧留去し、得られた残留物を５ｍｌの水に溶
かしクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥の後、クロロホルムを減圧留去し、４
−メトキシメチル−３，δ−ジメチルピラゾール１．２
ｇを得た。

融点６６〜６７℃ ＮＭＲスペクトル　＆　（ＣＤＣ１３）：２．２７　（
６Ｈ，ｓ）、３．２８　（３Ｈ，ｑ）。

４．２５（２Ｈ，５） １３８０、　　１３１０．　　１１９０．　　１０Ｂ０
゜９４５、　　８４０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、そ
   れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、低級
   アルコキシカルボニル基またはアシル基を表すか、ある
   いは一緒に成って１，３−ブタジエン−１，４−ジイル
   基を表し、Ｒ＾３及びＲ＾５は同一または異なって、そ
   れぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   低級アルコキシカルボニル基もしくはハロゲン化低級ア
   ルコキシ基を表し、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、ア
   リールアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
   メチル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、ＸはＳ
   またはＳ＝Ｏを表す］で表されるピラゾール誘導体およ
   びその塩。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、そ
   れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、低級
   アルコキシカルボニル基またはアシル基を表すか、ある
   いは一緒に成って１，３−ブタジエン−１，４−ジイル
   基を表す］で表されるベンズイミダゾール誘導体と一般
   式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾５は同一または異なって、そ
   れぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   低級アルコキシカルボニル基もしくはハロゲン化低級ア
   ルコキシ基を表し、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、ア
   リールアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
   メチル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、Ｙはハ
   ロゲン原子または活性化されたエステル残基を表す］で
   表されるピラゾール誘導体を反応させることを特徴とす
   る一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記の意その塩の製造法。 ３、一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、そ
   れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、低級
   アルコキシカルボニル基またはアシル基を表すか、ある
   いは一緒に成って１，３−ブタジエン−１，４−ジイル
   基を表し、Ｒ＾３およびＲ＾５は同一または異なって、
   それぞれは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、低級アルコキシカルボニル基もしくはハロゲン化低
   級アルコキシ基を表し、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基
   、アリールアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
   キシメチル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表す］で
   表されるピラゾール誘導体を酸化することを特徴とする
   一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記の意味を有する］で表されるピラゾール誘導体お
   よびその塩の製造法。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、そ
   れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、低級
   アルコキシカルボニル基またはアシル基を表すか、ある
   いは一緒に成って１，３−ブタジエン−１，４−ジイル
   基を表し、Ｒ＾３およびＲ＾５は同一または異なって、
   それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、低級アルコキシカルボニル基もしくはハロゲン化低級
   アルコキシ基を表し、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、
   アリールアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
   シメチル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、Ｘは
   ＳまたはＳ＝Ｏを表す］で表されるピラゾール誘導体ま
   たはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有す
   ることを特徴とする抗潰瘍剤。