JPH01265089A - 新規１−（イミダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野」 本発明は、抗潰瘍作用を有する一般式（１）（式中、Ｒ
１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは
低級アルコキシ基を表わし、２は、Ｓ、０またはＮ　Ｈ
を表わし、Ｒ２は水素原子、低級アルカノイル基または
低級アルキル基であり、この低級アルキル基は置換基と
して低級アルケニル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モルホリノカ
ルボニル基もしくは低級アルカノイル基を有していても
よい、ただし、ＺがＳである場合、Ｒ２は水素原子では
ない。）で表わされる新規なベンズイミダゾール誘導体
およびその薬理学的に許容される酸付加塩ならびにそれ
らの製造法に関するものであり、また、それらの少なく
とも１種を有効成分として含有する抗ｔＩＩ　ＩＩ剤に
間するものである。

［従来技術］ 従来、胃酸の分泌を抑制する抗潰瘍薬としては一群の抗
コリン薬が使用されており、近年はヒスタミンＨ２受容
体遮断薬であるシメチジンやラニチジンが開発され広く
、臨床に用いられている。

消化性潰瘍の発生機序は複雑であるが、胃腸粘膜に対す
る攻撃因子と防禦因子のバランスが崩れることにより発
生するといわれている。現在使用されている消化性潰瘍
への治療薬は、攻撃因子である胃酸分泌を抑制する薬剤
が主である。

しかし、攻撃因子である胃酸の分泌を抑制するだけでは
潰瘍の予防や治療には不十分であり、胃酸の分泌を抑制
する抗コリン薬でも潰瘍の悪化および再発の予防には限
界がある・。

また、シメチジンには好ましくない中枢作用や抗アンド
ロゲン作用なとの副作用があり、特に長期治療下に認め
られる胃粘膜の防禦因子の低下が問題となり、シメチジ
ン使用中断後の再発潰瘍の大きな原因になるといわれて
いる。

そのため、これらの副作用を軽減し、防禦因子を増強す
る優れた抗潰１ｍ薬が求められている。

［発明の開示］ 本発明者らは上記のごとき優れた抗潰瘍薬を得るため鋭
意研究を行った結果、前記一般式（１）で表わされる１
−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチル
ベンズイミダゾール誘導体が防禦因子増強作用を有し、
低毒性の優れた抗潰瘍物質であることを見出し、本発明
を完成した。

すなわち、本発明は前記一般式（１）で表わされる新規
１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ルベンズイミダゾール誘導体およびその酸付加塩を提供
するものである。

また、本発明は前記一般式（１）で表わされるベンズイ
ミダゾール誘導体の新規な製造法を提供するものである
。さらにまた、本発明は前記一般式（１）で表わされる
ベンズイミダゾール誘導体を有効成分として含有する抗
潰瘍剤を提供するものである。

本発明の新規１−（イミダゾール−４−イル）メチルベ
ンズイミダゾール誘導体についてさらに詳細に説明すれ
ば、一般式（１）の定義におけろ“低級アルキルまたは
低級アルカノイルｎの語は炭素数ｌないし５個を有する
直鎖状または分枝状の炭素鎖を有するアルキルまたはア
ルカノイルを意味する。すなわち、低級アルキル基は、
たとえばメチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブ
チル基などを意味し、低級アルカノイル基は、たとえば
アセチル基、プロピオニル基などを意味する。また、置
換基としてアルケニル基を有するアルキル基の例として
はアリル基、２−ペンテニル基などが挙げられ、シアノ
基を有するアルキル基としては、たとえばシアノメチル
基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基などが
挙げられ、ヒドロキシ基を有するアルキル基としては、
たとえば２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシブロ
ピル基などが挙げられ、カルボキシ基を有するアルキル
基としては、たとえばカルボキシメチル基、２−カルボ
キシエチル基などが挙げられ、低級アルコキシカルボニ
ル基を有するアルキル基としては、たとえばメトキシカ
ルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基などが
挙げられ、低級アルカノイル基を有するアルキル基とし
ては、たとえばアセトニル基、プロピオニルメチル基な
どが挙げられる。また、ハロゲン原子は、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。

また、本発明化合物はイミダゾール環の互変異性による
２種の異性体が存在するが、いずれの化合物も本発明の
範囲内に包含される。

本発明化合物（ｌの代表的なものとしては、次の化合物
が例示される。

・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−メチルチオベンズイミダゾール ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−エチルチオベンズイミダシー−１−（２，５
−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチル−２−イソ
プロピルチオベンズイミダゾール −１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−イソブチルチオベンズイミダゾール 拳２−アセチルチオ−１−（２，５−ジメチルイミダゾ
ール−４−イル）メチルベンズイミダゾール ＃２−アセトニルチオー１−（２，５−ジメチルイミダ
ゾール−４−イル〉メチルベンズイミダゾール ・２−シアノメチルチオ−１−（２，５−ジメチルイミ
ダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール 命１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−（２−ヒドロキシエチル）チオベンズイミダ
ゾール ・２−アリルチオ−１−（２，５−ジメチルイミダゾー
ル−４−イル）メチルベンズイミダゾール 串２−カルボキシメチルチオ−１−（２，５−ジメチル
イミダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール φ１−（２，’５−ジメチルイミダゾールー４−イル）
メチル−２−エトキシカルボニルメチルチオベンズイミ
ダゾール ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−モルホリノカルボニルメチルチオベンズイミ
ダゾール ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−ヒドロキシベンズイミダゾール −１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−メトキシベンズイミダゾール・２−アミノ−
１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ルベンズイミダゾール・２−７セトアミノー１−（２，
５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチルベンズイ
ミダゾール −１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−５−メチル−２−メチルチオベンズイミダゾール ・２−アセチルチオ−１−（２，５−ジメチルイミダゾ
ール−４−イル）メチル−５−メチルベンズイミダゾー
ル ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−（２−ヒドロキシエチル）チオ−５−メチル
ベンズイミダゾール ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−ヒドロキシ−５−メチルベンズイミダゾール ◆１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−５−エチル−２−ペンチルチオベンズイミダゾー
ル ・２−カルボキメチルチオ−１−（２，５−ジメチルイ
ミダゾール−４−イル）メチル−５−エチルベンズイミ
ダゾール ・２−アセトアミノ−１−（２，５−ジメチルイミダゾ
ール−４−イル）メチル−５−エチルベンズイミダゾー
ル ・２−アリルチオ−１−（２，５−ジメチルイミダゾー
ル−４−イル）メチル−５−エチルベンズイミダゾール ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−５−フルオロ−２−イソプロピルチオベンズイミ
ダゾール ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル〉メ
チル−５−フルオロ−２−メトキシベンズイミダゾール ・２−アセトアミノ−１−（２，５−ジチメルイミダゾ
ールー４−イル）メチル−５−フルオロベンズイミダゾ
ール ＠５−クロロー１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−メチルチオベンズイミダゾール ・２−アセチルチオ−５−クロロ−１−（２，５−ジメ
チルイミダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾー
ル Ｉ５−クロロ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）チオ
ベンズイミダゾール ・５−クロロ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−モルホリノカルボニルメチルチ
オベンズイミダゾール 舎２−アミノ−５−クロロ−１−（２，５−ジメチルイ
ミダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール ・２−アリルチオ−５−クロロ−１−（２，５−ジチメ
ルイミダゾールー４−イル）メチルベンズイミダゾール ・６−ブロモ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−エチルチオベンズイミダゾール ・５−ブロモ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−イソプロピルチオベンズイミダ
ゾール ・６−ブロモ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−イソブチルチオベンズイミダゾ
ール φ５−ブロモー１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−エトキシカルボニルメチルチオ
ベンズイミダゾール −５−ブロモ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−ヒドロキシベンズイミダゾール ・５−ブロモ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−エトキシベンズイミダゾール ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−５−メトキシ−２−メチルチオベンズイミダゾー
ル ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−２−イソプロピルチオ−５−メトキシベンズイミ
ダゾール ・２−７セチルチオー１−（２，５−ジメチルイミダゾ
ール−４−イル）メチル−６−メトキシベンズイミダゾ
ール ・２−カルボキシメチルチオ−１−（２，５−ジメチル
イミダゾール−４−イル）メチル−５−メトキシベンズ
イミダゾール ＠２−アセトアミノー１−（２，５−ジメチルイミダゾ
ール−４−イル〉メチル−５−メトキシベンズイミダゾ
ール −１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−６−メドキシー２−メチルアミノベンズイミダゾ
ール ・１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メ
チル−５−エトキシ−２−イソブチルチオベンズイミダ
ゾール ・２−シアノメチルチオ−１−（２，５−ジメチルイミ
ダゾール−４−イル）メチル−５−エトキシベンズイミ
ダゾール ・２−アリルチオ−１−（２，５−ジメチルイミダゾー
ル−４−イル）メチル−６−エトキシベンズイミダゾー
ル 次に本発明に係わる前記一般式（１）で−表わされる化
合物の製造法について述べる。一般式（Ｉ）において、
２がＳである化合物は、たとえば次の反応式に示される
方法により製造できる。

（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基もしくは低級アルコキシ基を表わし、Ｒ３は低級アル
カノイル基または低級アルキル基であり、この低級アル
キル基は置換基として、低級アルケニル基、シアノ基、
ヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、モルホリノカルボニル基もしくは低級アルカノイ
ル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす、） すなわち、一般式（ｍ）で表わされる２−メルカプトベ
ンズイミダゾール誘導体と一般式（ｍＶ）で表わされる
ハロゲン化物を適当な溶媒中、塩基の存在下または非存
在下で反応させることにより一般式（Ｖ）で表わされる
化合物を製造することができる。　　ただし、Ｒ３がモ
ルホリノカルボニルアルキル基の化合物は、上記反応に
より得られるＲ３がアルコキシカルボニルアルキル基の
化合物にモルホリンを作用させることによりａｔａする
こともできる０反応溶媒としては、たとえば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツールなどのプロトン性
溶媒；　ジメチルホルムアミド、ジメチルセロソルブ、
テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒；　ピリジ
ン、　トリエチルアミンなどの塩基性溶媒を挙げること
ができる。これらの溶媒は単独で用いてもあるいは２種
以上の混合溶媒として用いてもよい、また塩基としては
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムな
との無機塩基；　ナトリウムアルコキシド、ピリジン、
　トリエチルアミンなとの有機塩基を挙げることができ
　る。

反応温度は、約θ℃ないし用いた溶媒の沸点付近までで
あり、通常は室温から約１００℃の範囲である。

反応時間は、約０．１時間ないし４８時間、通常的０．
５時間ないし２４時間である。

また、前記一般式（Ｉ）においてＺが０である化合物は
、たとえば次の反応式に示される方法により製造するこ
とができる。

（■）　　　　　　　　（■） （式中、Ｒ１は前記の定義を表わし、Ｒ４は低級アルキ
ル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす、）すなわち
、一般式（■）で表わされるフヱニレンジアミン誘導体
を、たとえばシアン酸カリウム、尿素などを用いて閉環
させることにより一般式（■）で表わされる所望の化合
物が製造でき、ついでそれを、オキシ塩化リン、オキシ
臭化リンなどのハロゲン化剤でハロゲン化して、一般式
（ｎ）で表わされる化合物とし、さらにナトリウムアル
コキシドと反応させることにより、一般式（Ｘ）で表わ
される所望の化合物を製造することができる。

また、前記一般式（りにおいてＺがＮ）（である化合物
は、たとえば次の反応式に示される方法により製造する
ことができる。

（■）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ［）（式中
、Ｒ１は前記の定義を表わし、Ｒ６は低級アルキル基も
しくは低級アルカノイル基を表わす、）すなわち、一般
式（■）で表わされフェニレンジアミン誘導体をシアナ
ミドと反応されせることにより一般式（Ｘ［）で表わさ
れる所望の化合物を！！造するこができ、ついでそれを
酸無水物、酸塩化物、ハロゲン化低級アルキルなどと反
応させることにより、一般式（ＸＩ）で表わされる所望
の化合物を製造することができる。

また、一般式（りで表わされる化合物の酸付加塩は、前
述した方法により製造された遊離塩基を酸を用いて中和
することにより容−易に製造することができる。この場
合の好ましい酸としては、ハロゲン化水素酸、スルホン
酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸などを挙げること
ができる。

前記一般式（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍の予防ならびに
治療に用いる医薬として、化合物自体をそのまま人間を
含むは乳動物に投与することもできるが、一般には医薬
として許容されうる種々の製剤組成物として、経口的あ
るいは非経口的に投与することができる。

処方にあたっては、前記一般式（１）の化合物を薬理学
的に許容される酸付加塩の形で用（することができる、
これらの化合物は、それを単■虫で、もしくは二種以上
を適宜組み合せて用いること力Ｓできる。また、これら
の化合物は、他の医薬活性成分と配合して用いてもよい
。

経口での投与形態としては、上記化合物を適当な添加剤
、たとえば乳糖、マンニット、　トウモロコシデンプン
、バレイショデンーブン、結晶セルロースなどの賦形剤
、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結
合剤、タルク、ステア１ノン酸マグネシウムなどの滑沢
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン
などの崩壊剤などと組み合せることにより、錠剤、散剤
、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。

非経口的投与の形態としては、たとえば、水、エタノー
ル、ポリエチレングリコール、グ１ノセ１ノンなどと組
み合せることにより注射用液剤とすることができる。

投与量は年齢、症状、治療効果、投与方法、投与朋間に
より異なるが、通常、経口投与の場合（こは０．２〜２
０■／　ｋｇ　／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲で
投与するのが好適である。

次に、本発明の一般式（１）で表わされる各１ヒ合物の
抗潰瘍作用について塩酸−エタノールｊ貴瘍試験の方法
により得られた結果により説明する。

塩酸−エタノール潰ｉ試験 雄性ＳＤプラット体Ｂ１１７０〜１９０ｇ）を２４時時
間量後、　１５０ｍＭ塩酸−６０％エタノールを１　ｍ
　ｌ経口投与した。　１時間後、う・ントを１貰殺し胃
をとり出した。２％ホルマリン液１０　ｍ　ｌを胃内に
注入し、さらに同液で１０分間固定した。

大わんに沿って胃を閃き、実体顕微鏡下（ＸＩＯ）で腺
胃部に発生する潰瘍の長さ（ｍ　ｍ　）を測定し、−６
当たりの合計をＩＩ！瘍係数とした。被験化合物あるい
はコントロールとしての１％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム（ＣＭ　Ｃ−Ｎ　ａ　）は、０．５ｍｌ／
１００ｇ体重の割合で塩酸−エタノール投与３０分前に
経口投与した。潰瘍形成抑制率を下記の式により計算し
た。結果を表に示す。

潰瘍形成抑制率（％）＝ （以下余白） 塩酸−エタノール潰瘍試験の結果 ネ寥　Ｐ（０，０１参ネネ　Ｐ＜０．００５投与量：　
　ｌｏｍｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ。

上記のとおり、本発明の化合物は塩酸−エタノールで惹
起した潰ｆＨモデルにおいてｆｆｉ　ｌｉの形成を強力
に抑制し、防禦因子増強作用を有することが判明した。

次に、本発明の化合物の急性毒性について説明する。

後記の実施例］で得た化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶
液に投与液量が０．２ｍｌ／２５ｇ体重となるように！
！！濁し、５週令のＩＣＲ系雄性マウス５匹に単回強制
経口投与し、６日問１１察した結果、１０００ｍｇ／ｋ
ｇ投与において、−膜状態の異常および死亡例は認めら
れなかった。

以下に、実施例により本発明に係る化合物をｎ体的に詳
述するが、本発明はこれら実施例により限定されるもの
ではない。

実施例１ ｌ−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−メチルチオベンズイミダゾールａ）水酸化カリ
ウム３９６ｍｇをエタノール１２ｍ１に溶解し、　１−
（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチル−
２−メルカプトベンズイミダゾール１．５５ｇを加えて
溶解した。次にヨウ化メチル８５２ｍｇを滴下し、室温
で３時間攪拌後、溶媒を減圧上留去し、残留物に水を加
え、析出した結晶をエタノール−水より再結晶し、標記
化合物１．５ｇ（９０％）を得た。

ｂ）２−メチルチオベンズイミダゾール０．８２　ｇを
ジメチルホルムアミド２５　ｍ　ｌに溶解し、水冷攪拌
下、６０％水素化ナトリウム（油状）０．５０ｇを加え
た後、４−クロロメチル−２，６−シメチルイミダゾー
ル塩酸塩１．０９　ｇを加え、室温で２時間反応させた
０反応液を氷水１００ｍ１中にあけ、析出した結晶をエ
タノール−水より再結晶し、標記化合物０．５３ｇ（３
９％）を得た。

融点：　　２１５−２１７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　１６１０．　１５３５゜
１４４０、　１４２０．　１３８０．７４ＯＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｏ）　　δ：２．１５（６）！。

ｂｓ）、　　　２．７０　　（３Ｈ，ｓ）、　　　５．
０３　　（２Ｎ。

ｓ）、　　　６．８７−７．７３　　（４Ｈ，ｍ）ＭＳ
　　ｍ／ｚ：　　２７２　　（Ｍ”）、　　　１　０９
実施例２ ｌ−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−エチルチオベンズイミダゾール実施例１ａ）と
同様の方法で、　１−（２，５−ジメチルイミダゾール
−４−イル）メチル−２−メチルカプトベンズイミダゾ
ールとヨウ化エチルより標記化合物を得た。

収率：　６８％ 融点：　　１７３−１７４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　１６１５．　１４３０゜
１３６０、　１２８０．　１０３５．７４ＯＮＭＲ（Ｃ
Ｄ　Ｃｌ　ａ）δ：　　１：３５　（３Ｈ，ｔ）。

２．０３　（６Ｈ，ｓ）、３．２３　（２Ｈ，Ｑ）。

５．０５　（２Ｈ，ｓ）、６．９０−７．６８　（４Ｈ
＋ｍ） ＭＳ　　ｍＨｚ：　　　２８６　　（Ｍ”）、　　　１
　０９実施例３ ！−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−イソブチルチオベンズイミダゾール水酸化カリ
ウム３６２　ｍ　ｇをエタノール２５ｍ１に溶解し、　
１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−メルカプトベンズイミダゾール１．２９　ｇを
加えて溶解した。次にヨウ化イソブチル９２０ｍｇを滴
下し、室温で２４時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、残
留物に水を加えてクロロホルム抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、標
記化合物１．０３ｇ（６６％）を得た。

油状物 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　１６２０．　１５５０゜
１４００、　１３９０．　１３７０，７５０゜ＮＭＲ（
ＣＤＣ１ｉ）δ：０．９０（３Ｈ，ｓ）５　．０２　　
（３Ｈ，ｓ）、　　　２．０３　　（６Ｈ，ｂ　　ｓ）
　　。

３−１　５　　（２Ｈ，ｄ）、　　５．０７　　（２Ｈ
，ｓｒ）。

６．７３−７．８７　　（４Ｈ，ｍ） ＭＳ　　Ｉｌｌ／ｚ：　　　３　１　４　　（Ｍ”）、
　　　１　５０実施例４ ２−アリルチオ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール
−４−イル）メチルベンズイミダゾール実施例１ａ）と
同様の方法で、１−（２，５−ジメチルイミダゾール−
４−イル）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール
と塩化アリルより標記化合物を得た。

収率：　４８％ 融点：　　１３７−１３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”：　　３０５０．　１４４５゜１
４２５、　１３６０．９２０，７３５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｏ）δニー　　２．１７　（３Ｈ。

ｓ）、３．９０　（２Ｈ，ｄｄ）、５．０３　（２Ｈ。

Ｓ）、５．００−５．４０　（２Ｈ，ｍ）、５．６７−
６．３０　　（ｌ　　Ｈ，ｍ）、　　　７．００−７．
６０　　（４Ｈ，ｍ）、　　　１１．００−１１．６０
　　（ＩＨ，ｂ）ＭＳ　　ｔａ／ｚ：　　　２９８　　
（Ｍ”）、　　　ｌ　　０９実施例５ ２−シアノメチルチオ−１−（２，５−ジメチルイミダ
ゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール 実施例１ａ）と同様の方法で、　１−（２，５−ジメチ
ルイミダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールとブロモアセトニトリルより環記化合
物を得た。

収率：　９８％ 融点：　　１９０−１９２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３２００，２２５０゜１
６１５、　１５４０．　１４５０．　１４２０゜１３８
０．７５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）８：　　２．１０　（３Ｈ。

ｓ）、２．１８　（３Ｈ，ｓ）、４．３０　（２Ｈ，ｓ
）５．１　０　　（２Ｈ，ｓ）、　　６．９０−７．７
０　　（４Ｈ。

ｍ　） ＭＳ　　ｍＨｚ：　　２９７　　（Ｍ”）、　　　］　
　０９実施例６ ｌ−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−（ヒドロキシエチル）チオベンズイミダゾール 実施例１ａ）と同様の方法で、　１−（２，５−ジメチ
ルイミダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールと２−ブロモエタノールより標記化合
物を得た。

収率：　７９％ 融点：　　９９−１００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３０５０．　　１６１０
゜１４６０、　１４４０．　１４２５．　１３３０゜１
２９０、　１０６５．７４０’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｅ　）　　δ：２．
１０（３１−１゜ｓ）、２．２０　（３Ｈ，ｓ）、３．
２０−３．９０（４Ｈ，ｍ）、　　　５．１　０　　（
２Ｈ，ｓ）、　　　７．００　−７．３０　　（２Ｈ，
ｍ）、　　　７．３０−７．６０　　（２Ｈ。

ｍ） ＭＳ　　ｒａ／ｚ：　　　３０２　　（Ｍ”）、　　　
１　０９実施例７ ２−アセトニルチオ−１−（２，５−ジメチルイミダゾ
ール−４−イル）メチルベンズイミダゾール 実施例３と同様の方法で、１−（２，５−ジメチルイミ
ダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプトベンズイ
ミダゾールとクロロアセトンより標記化合物を得た。

収率：　３８％ 融点：　　６０−６５℃　（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　１７１０．　１４４５゜
１４２５、　１１５０．７４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　ｉ）δ：　　２．１０　（６Ｈ，
Ｓ）。

２．２７　（３Ｈ，ｓ）、４．２２　（２Ｈ，ｓ）。

５．０７　　（２Ｈ，ｓ）、　　　６．７７−７．７３
　　（４Ｈ、ｍ） Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：　　３　１　４　　（Ｍ”）、　　
　１　０　９実施例８ ２−カルボキシメチルチオ−１°−（２，５−ジメチル
イミダゾール−４−イル）メチルベンズイミダゾール 水酸化カリウム７３０ｍｇをエタノール２５ｍ１に溶解
し、　１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル
）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール１．２９
　ｇを加えて溶解した。次にクロロ酢酸５２０ｍｇｔｔ
加え、７０℃で２時間反応後、溶媒減圧下留去した。残
留物に水を加え、酢酸にて弱酸性とし、標記化合物９８
０ｍｇ　（６２％）を得た。

融点＋　　２３０−２３５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　１６７０．　１５９０゜
１４３０、　１３７０．　１２３０，９０５゜ＮＭＲ（
ＤＭＳ　　Ｏｄ　６）　　δ：　　２．２０　　（６１
Ｌｂｓ）、　　　４．１０（２Ｈ，ｓ）、　　　５．１
７（２Ｈ。

Ｓ）、　　　６．８７−７．７３　　（４Ｈ，ｍ）ＭＳ
　　鰯／ｚ：１９０ 実施例９ ｌ−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−エトキシカルボニルメチルチオベンズイミダゾ
ール 実施例３と同様の方法で、　１　　（２＋　５−ジメチ
ルイミダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプトベ
ンズイミダゾールとブロモ酢酸エチルより標記化合物を
得た。

収率：　６３％ 融点：　　４８−４９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”：　　１７４０．　１４４０゜１
３００、　１１６０．　１０３０．７４５ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ：　　１．２２　（３Ｈ，ｔ）。

２．１　１　　（６Ｈ，ｂｓ）、　　４．１　５　　（
２Ｈ，ｓ）。

４．１５（２Ｈ，ｑ）、　　５．１２（２Ｈ，Ｓ）。

６．８２−７．６８　　（４Ｈ，ｍ） ＭＳ　　ｍ／ｚ：　　　３４４　　（Ｍ”）、　　　１
　０９実施例１０ １−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−モルホリノカルボニルメチルチオベンズイミダ
ゾール １−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−エトキシカルボニルメチルチオベンズイミダゾ
ール（実施例９の化合物）４２５ｍｇにモルホリン１ｍ
ｌを加え、　１００”ｃで１６時間反応した０反応終了
後、水を加え、析出した結晶をエタノール−水より再結
晶して標記化合物３２０ｍｇ　（６７％）を得た。

融点：　　１００−１０２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’＋　　１６４０．　１４４０゜
・・１誹１５．　１０４０．７４０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：　　２．１　８　　
（６Ｈ。

ｂ　　ｓ）、　　　３．５８　　（８Ｈ，ｂ　　ｓ）、
　　　４．２７　　（２Ｈ＋Ｓ＞、　　　５．１３（２
Ｈ，ｓ）、　　　６．７７−７．７３（４Ｈ，ｍ）　　
８．３７　　（Ｉ　　Ｈ，ｂ　　ｓ）ＭＳ　　ｍ／２：
　　３８５　　（Ｍ”）、　　　１０９実施例１１ １−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−５−メトキシ−２−メチルチオベンズイミダゾール 実施例１＆）と同様の方法で、　１−（２，５−ジメチ
ルイミダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプト−
５−メトキシベンズイミダゾールとヨウ化メチルより標
記化合物を得た。

収率：　５０％ 融点：　　１６７−１６９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”：　　２９５０．　１４Ｂ５゜１
４４０、　１４２０．　１１５５ ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　　２．１０　（３Ｈ，ｓ
）。

２．２０　　（３Ｈ，ｓ）、　　　２．７０　　（３Ｈ
，ｓ）。

３．７７　　（３Ｈ，ｓ）、　　　５．１０　　（２１
−１，ｓ）。

６．６０−７．３０　　（３Ｈ，ｍ） ＭＳ　　ｍＨｚ：　　３０２　　（Ｍ”）、　　　１　
０９実施例１２ δ−クロロ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４
−イル）メチル−２−メチルチオベンズイミダゾール 実施例１ａ）と同様の方法で、６−りａロー１−（２，
５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチル−２−メ
ルカプトベンズイミダゾールとヨウ化メチルより標識化
合物を得た。

収率：　６９％ 融点：　　１０７−１０９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３２００．　１４６５゜
１４４０、　１４２０．．１３Ｂ・０．７９ＯＮ　Ｍ　
Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　＋ＣＤ　ＣＩ　３）　　
δ：２．１３　（６Ｈ，ｓ）、２．７０　（３Ｈ，ｓ）
。

５．０３　（２Ｈ、ｓ　）、　　７．０７　（ｌ　Ｈｌ
ｄ　ｄ）。

７．４０（ＩＨ，ｄ）、　　　７．５０（ＩＨ，ｄ）Ｍ
Ｓ　　ｍＨｚ：　　３０６　　（Ｍ’）、　　　１　０
９実施例１３ １−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−５−メチル−２−メチルチオベンズイミダゾール 実施例１ａ）と同様の方法で、　１−（２，５−ジメチ
ルイミダゾール−４−イル）メチル−２−メルカプト−
６−メチルベンズイミダゾールとヨウ化メチルより標記
化合物を得た。

収率：　３４％ 融点：　　１８０−１８１’Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　２９３０．　１４４５゜
１４２０、　１２０５．　１０３５ ＮＭＲ（Ｃ１０３５Ｎδ：　　２．０５　（３Ｈ，ｓ）
。

２．１０　（３Ｈ，ｓ）、２．３５　（３Ｈ，ｓ）。

２．８２　（３Ｈ，ｓ）、５．０２　（２Ｈ，ｓ）。

６．７２−７．３０　　（３Ｈ，ｍ）、　　　Ｉ　　Ｏ
，５０−１０，９０（ＩＨ，ｂ） Ｍ　Ｓ　　ｔｘ／ｚ：　　２８６　　（Ｍ”）、　　　
１　７　Ｂ実施例１４ ２−７セチルチオー１−（２，５−ジメチルイミダゾー
ル−４−イル）メチルベンズイミダゾール１−（２，５
−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチル−２−メル
カプトベンズイミダゾール２．５８ｇをピリジン５０　
ｍ　ｌに溶解し、水冷攪拌下、塩化アセチル２．３６ｇ
ｔｅ滴下し、室温で１時間反応させに後、ｎ−ヘキサン
を加えて結晶をろ取した。得られた結晶を水に懸濁させ
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出
した結晶を７セトンーｎ−ヘキサンより再結晶し、標記
化合物０．９８ｇ（３３％）を得た。

融点：　　１９Ｂ−１９９℃　　。

夏　Ｒ（ＫＢｒ）　　　ｃｍ−’：　　　　］　　７２
０．　　　１４１０゜１３９０、　１３７５．　１３０
５．　１２３５ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄａ）　　δ：１．
１３（３１（。

ｓ）、　　２．２３　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．０２　
　（３Ｈ。

Ｓ）、　　　５．３　１　　（２Ｈ，ｓ）、　　　７．
１　３−８．１　０（４Ｈ，ｍ） Ｍ　Ｓ　　ｍＨｚ：　　３　０　０　　（Ｍ”）、　　
　］　　０　９実施例１５ １−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−ヒドロキシベンズイミダゾール２．５−ジメチ
ル−４−（２−ニトロアニリノ）メチルイミダゾール３
．０８ｇをメタノール５０ｍ１に溶解し、５％パラジウ
ム炭素１ｇ、瀾塩酸２゜６１ｇを加えて、接解還元した
。理論量の水素を消費した後、パラジウム炭素をろ別し
、減圧上溶媒を留去した。残留物を水１５ｍ１に溶解し
、水冷下にてシアン酸カリアム１．０５　ｇの水５ｍｌ
溶液を滴下した０滴下終了後、還流下１６時間反応し、
減圧上溶媒を留去した。析出した結晶をエタノール−水
より再結晶し標記化合物３０４ｍｇ　（１０％）を得た
。

融点：　　１４３−１４５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　１６９０．　１４９０゜
１４４０、　１４１０．　７３Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ：２．１７（６Ｈ。

ｓ）、　　４．７５　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１８　
　（ＩＨ。

ｂｓ）、６．５８−７．４２（４Ｈ，ｍ）ＭＳ　　ｓ＋
／ｚ：　　２４２　（Ｍ”）、　　１０９実施例１６ ２−クロロ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４
−イル）メチルベンズイミダゾール２−クロロベンズイ
ミダゾール５．３４ｇをジメチルホルムアミド５０　ｍ
　ｌに溶解し、水冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム（
油状）３．５０ｇを加えた後、４−クロロメチル−２，
５−ジメチルイミダゾール塩酸塩８．２４ｇを加え、−
室温で２時間反応させた０反応液を氷水８００ｍ１中に
あけ、析出した結晶をエタノール−水より再結晶し、標
記化合物３．６５ｇ（４０％）を得た。

融点：　　１７４−１７５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３１７０．　１６１０゜
１４６５、　　１３Ｂ０．　　１３７０．　　７３５Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ＋　ＣＤ　ＣＩ　　ｉ）　　δ
：２．１　５　　（３Ｈ，ｓ）、　　２．２０　　（３
Ｈ，ｓ）。

５．２０　　（２Ｈ，ｓ）、　　７．０７−７．６３　
　（４Ｈ，ｍ） ＭＳ　　ｍＨｚ：　　２６　０　　（Ｍ”）、　　　１
　０９実施例１７ ２−アセトアミノ−１−（２，５−ジメチルイミダゾー
ル−４−イル）メチルベンズイミダゾール６０％水素化
ナトリウム１．０８　ｇを石油エーテルで洗浄後、ジメ
チルホルムアミド１０ｍ１を加えた。水冷下、４−クロ
ロメチル−２，５−ジメチルイミダゾール塩酸塩２．４
４ｇ、２−７セトアミノベンズイミダゾール１．２０　
ｇ加えて、６５℃で１５時間反応した０反応液を氷水中
にあけ、塩化ナトリウムで飽和させた後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧上溶媒を留去した。残留物を石油エーテルで洗浄後、
アセトンを加え析出した結晶をエタノール−水より再結
晶し標記化合物５９４ｍｇ（３１％）を得た。

融点：　　１３０−１３５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３４５０．　１６９０゜
１５４０、　　１４００．　　１１Ｂ０．　　１１４０
゜５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ＋ｃＤｃ　１３＋Ｄ２０）δ：
　　２．２５　　（９Ｈ，ｓ）、　　５．０５　　（２
Ｈ，ｓ）。

６．８５−７．６８　（４Ｈ，ｍ） ＭＳ　　ｍＨｚ：　　　２８３　　（Ｍ’）、　　　１
　３３実施例１８ ２−アミノ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４
−イル）メチルベンズイ・ミダゾール２−アセトアミノ
−１−（２，５−ジメチルイミダシ−ルー４−イル）メ
チルベンズイミダゾール（実り’ｅ例１７の化合物）３
５５ｍｇを４Ｎ塩酸５ｍ１に溶解し、還流下３０分反応
した９反応液を３Ｎ水酸化ナトリウム′で中和し、析出
した結晶をエタノール−水より再結晶し、標記化合物２
６７ｍｇ（８０％）を得た。

融点：　　１２３−１２５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３４５０，３３５０゜１
６４０、　１５４５．　１４８０．　１４６０゜２９Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ＋Ｄ２０）δ：２．２３（３Ｈ
，ｓ）、２．７０　（３Ｈ，ｓ）、４．９５（２Ｈ，ｓ
）、６．７０−７．４０　（４Ｈ，ｍ）ＭＳ　　ｍ／ｚ
：　　２４１　（罹）、　　１３３実施例１９ １−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−メチルチオ ベンズイミダゾール　　　　　　　　　　２０ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　１０６４：トウモロコ
シデンプン　　　　　　　　　３７ｇ結晶セルロース　
　　　　　　　　　　　　２５ｇカルボキシメチルセル
ロースカルシウム　１ｏｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　２ｇ上記組成の成分を均一に混合し、単
発打錠機にて直径７．５ｍｍの杵で１錠２００　ｍ　ｇ
の錠剤とした。ついで、この錠剤に下記組成のコーテイ
ング液をスプレーコーティングし、　１錠当り１０　ｍ
　ｇの被層を施し、腸溶性フィルムコーティング錠剤と
した。

コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート　　　　　８．０（Ｗ／Ｗ）％マ
イバセット　　　　　　　　　ｏ、４（％／／Ｗ）％塩
化メチレン　　　　　　　　ｆ５０．０　（Ｗ／Ｗ）　
％イソプロピルアルコール　　　４１．６　（Ｗ／Ｗ）
％実施例２０ ２−アセチルチオ−１−（２，５− ジメチルイミダゾール−４−イル） メチルベンズイミダゾール　　　　　　２０ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　３１５ｇトウモロコシデン
プン　　　　　　　１５０ｇ上記朝成の成分を均一に混
合し、　１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１
５０ｍ１を加え、押出し造粒機により、直径０．５ｍｍ
スクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーに
より丸めた後、乾燥した。この乾燥顆粒に下記組成のフ
ィルムコーテイング液を、流動層造粒機を用いて、顆粒
の２０（讐／ν）％までコーティングし、腸溶性顆粒剤
とした。

コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート　　　　　５．０（Ｗ／す）％ス
ｆ　７　’）　ン酸０．２５　（ＩＪ／Ｗ）　％塩化メ
チレン　　　　　　　　５０．０（讐／Ｉ／）％エタノ
ール　　　　　　　　４４．７５（Ｗ／ν）％実施例２
１ １−（２，５−ジメチルイミダゾー ル−４−イル）メチル−２−七ドロ キシベンズイミダゾール　　　　　　　４０ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　２３２ｇトウモロコシデン
プン　　　　　　　　１００ｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　　２０ｇメタアクリレート・メタクリル酸 共重合体本　　　　　　　　　　　　　　　８ｇ本オイ
ドラギットＲＬ−１００ 上記組成の成分を均一に混合し、７０（Ｖ／Ｖ）％イソ
プロピルアルコール１２０ｍ１を加え、押出し造粒機に
て０．５ｍｍスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマル
メライザーにより丸めた後、乾燥した。この乾燥顆粒に
前記実施例２０で用いたフィルムコーテイング液を、流
ｖＪ層造粒機を用いて顆粒の２０（ｖ／勤％までコーテ
ィングし、腸溶性顆粒とした。さらに、本ｉＩ？ａ性顆
粒を２号の硬ゼラチンカプセルに充填して１カプセル内
容量２４０　ｍ　ｇのカプセル剤とした。

上記実施例で使用した化合物の製造例を参考例として以
下に挙げる。

参考例１ ２．５−ジメチル−４−（２−ニトロアニリノ）メチル
イミダゾール ２−ニトロアニリン４０．５　ｇと４−クロロメチル−
２，５−ジメチルイミダゾール塩酸塩８０ｇをエタノー
ル６００　ｍ　ｌに懸濁し、４時間加熱連流した。反応
液を減圧上濃縮し、残留物に水を加え、エチルエーテル
で抽出することにより水層を洗浄した。次に水層を炭酸
ナトリウムで中和し、析出した結晶をエタノール−水よ
り再結晶し標記化合物４３．０ｇ（６０％）を得た。

融点：　　２０１−２０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｃｍ”：　　３４００．　　２９５
０゜１６２０、　　１５７５．　　１５１０．　　１４
２０．　　１３５０、　　１２Ｂ０．　　１２３０．　
　１１６０．　　１０４０．７５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ：２．１？（３Ｈ。

ｓ）＋　　　２．３０　　（３Ｈ，ｓ）、　　　４．３
０　　（２Ｈ，ｄ）６．４５−８．３０　　（６Ｈ，ｍ
） 参考例２ ４−（４−クロロ−２−ニトロアニリノ）メチル−２，
６−ジメチルイミダゾール 参考例１と同様の方法で、４−クロロ−２−ニトロアニ
リンと４−クロロメチル−２，５−ジメチルイミダゾー
ル塩酸塩より標記化合物を得た。

収率：　６５％ 融点：　　１８３−１８５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３４００，３１００゜］
　　６　２　０．　　１　５　４０．　　１　５　１　
０．　　１　４　０　０．　　１３５０、　　１２６Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　　３＋　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ
　６）　　δ：２．２０　　（３Ｈ，ｓ）、　　　２．
３０　　（３Ｈ，ｓ）。

４．３０　　（２Ｈ，ｄ）、　　６．９−７　　（Ｉ　
　Ｈ，ｄ）。

７．４０（ＩＨ，ｄｄ）、　　　８．０７（ＩＨ，ｄ）
。

８．００−８．３０　　＜ＩＨ，ｂ） 参考例３ ４−（４−メトキシ−２−ニトロアニリノ）メチル−２
，５−ジメチルイミダゾール 参考例１と同様の方法で、４−メトキシ−２−ニトロア
ニリンと４−クロロメチル−２，５−ジメチルイミダゾ
ール塩酸塩より標記化合物を得た。

収率：　５５％ 融点：　　１５２−１５３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３４４０．　１５７０゜
１５２０、　１４００．　１２２０．　１０４０゜０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：　　２．１７　　（３Ｈ
，ｓ）。

２．３０　　（３Ｈ，ｓ）、　　　３．８０　　（３Ｈ
，ｓ）、　　　４゜３０　　（２Ｈ，ｄ）、　　　６．
８０　　（ＩＨ，ｄ）　　、７．１３（ＩＨ，ｄｄ）、
　　　７．５７　　（ＩＨ，ｄ）　　７．８７−８．１
０　　＜ＩＨ，ｂ）、　　　９．１７　　（ＩＨ，ｂｓ
）参考例４ ２．５−ジメチル−４−（４−メチル−２−ニトロアニ
リノ）メチルイミダゾール 参考例１と同様の方法で、４−メチル−２−ニトロアニ
リンと４−クロロメチル−２，６−ジメチルイミダゾー
ル塩酸塩より標記化合物を得た。

収率：　４６％ 融点：　　１６４−１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３３Ｂ０．　１６３０゜
１５６５、　１５２５．　１３４５．　１２７ＯＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）δ：１１７　（３Ｈ，ｓ）。

２．２３　（３Ｈ，ｓ）、２．２６　（３Ｈ，ｓ）、４
．２７（２Ｈ，ｄ）、６．７８（ＩＨ，ｄ）、７．２２
　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ　　ｄ）、　　　７．７７−ｏ、ｉ
　　ｏ　　（２Ｈ，ｍ）参考例５ ｌ−（２，５−ジメチ′ルイミダゾールー４−イル）メ
チル−２−メルカプトベンズイミダゾール２．５−ジメ
チル−４−（２−ニトロアニリノ）メチルイミダゾール
１２．３ｇをメタノール６００ｍ１に溶解し、５％パラ
ジウム炭素５ｇと濃塩酸１０．４ｇを加え水素気流中、
常圧還元した。理論量の水素を消賀した後、反応容器内
をアルゴンガスで置換し、水酸化カリウム９．９ｇのメ
タノール３０ｍ１溶液と二硫化炭素７．６２　ｇを加え
、加熱還流した０反応物を放冷し、パラジウム炭素をろ
別後、ろ液を減圧上濃縮し、残留物に水を加え、酢酸で
ｐＨ４とした。不溶物をろ別し、ろ液を炭酸ナトリウム
で中和し、析出した結晶をエタノール−水より再結晶し
、標記化合物７．７８ｇ（６０％）　を得た。

融点：　　２４７−２５１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’：　　　１６１０．　　１
４５５゜１３４０、　　１２００．　　７４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　　　δ二　　２．１３（３
Ｈ，ｓ）２．２０　　（３Ｈ，ｓ）、　　　５．２３　
　（２Ｈ，ｓ）。

７．６０−７．６６　　（４Ｈ，ｍ） 参考例６ ５−クロロ−１−（２，５−ジメチルイミダゾール−４
−イル）メチル−２−メルカプトベンズイミダゾール 参考例５と同様の方法で、４−（４−クロロ−２−ニト
ロアニリノ）メチル−２，５−ジメチルイミダゾールよ
り標記化合物を得た。

収率：　３８％ 融点：　　１５２−１５４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　３２００．　１４７０゜
１４３０、　１３２０．　１２０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ：２．１３（３Ｈ。

ｓ）、２．２０　（３Ｈ，ｓ）、５．２０　（２Ｈ，ｓ
）７．００−７．６０　　（４Ｈ，ｍ） 参考例７ ｌ−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−メルカプト−６−メチルベンズイミダゾール 参考例５と同様の方法で、４−（４−メトキシ−２−ニ
トロアニリノ）メチル−２，５−ジメチルイミダゾール
より標記化合物を得た。

収率：　６６％ 融点：　　１５４−１５６℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　ｃｍ−’：　　３１７０．　３１
２０゜１Ｂ３０．　１４６０．　１４４５．　１４３０
．　１３０５、　１１７５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ： ２．１７　（３Ｈ，ｓ）、２．２３　（３Ｈ，ｓ）。

３．７０　（３Ｈ，ｓ）、５．２０　（２Ｈ，ｓ）。

６．５３（ＩＨ，ｄｄ）、　　６．６６（ＩＨ，ｓ）。

７．２３　（ｌ　Ｈ，ｄ） 参考例８ ｌ−（２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）メチ
ル−２−メルカプト−５−メチルベンズイミダゾール 参考例６と同様の方法で、２，５−ジメチル−４−（４
−メチル−２−ニトロアニリノ）メチルイミダゾールよ
り標記化合物を得た。

収率：　３６％ 融点：　　１８０−１８１’Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１：　　３１６０．　１４６５゜
１３２０、　１２００．８０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ６）δ：　　２．　１５　（３
Ｈ。

ｓ）＋　　２．　１８（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ。

ｓ）、５．２０（２Ｈ，Ｓ）、６．７８−７゜４３　（
３Ｈ，ｍ）、　　１０．３０−１３．００　（２Ｈ，ｂ
） 特許出願人　ゼリア新薬工業株式会社 代理人　弁理士　南　意安　／り１人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基もしくは低級アルコキシ基を表わし、ＺはＳ、Ｏま
   たはＮＨを表わし、Ｒ＾２は水素原子、低級アルカノイ
   ル基または低級アルキル基であり、この低級アルキル基
   は置換基として低級アルケニル基、シアノ基、ヒドロキ
   シ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モ
   ルホリノカルボニル基もしくは低級アルカノイル基を有
   していてもよい。ただし、ＺがＳである場合、Ｒ＾２は
   水素原子ではない。）で表わされるベンズイミダゾール
   誘導体およびその酸付加塩。 ２）前記一般式（ I ）においてＺがＳであって、Ｒ＾
   ２が低級アルカノイル基または低級アルキル基であり、
   この低級アルキル基は置換基として低級アルケニル基、
   シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキ
   シカルボニル基、モルホリノカルボニル基もしくは低級
   アルカノイル基を有していてもよい請求項１に記載のベ
   ンズイミダゾール誘導体およびその酸付加塩。 ３）前記一般式（ I ）においてＺがＯであって、Ｒ＾
   ２が水素原子もしくは低級アルキル基である請求項１に
   記載のベンズイミダゾール誘導体およびその酸付加塩。 ４）前記一般式（ I ）においてＺがＮＨであって、Ｒ
   ＾２が水素原子、低級アルキル基もしくは低級アルカノ
   イル基である請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導
   体およびその酸付加塩。 ５）請求項１〜４各項に記載のベンズイミダゾール誘導
   体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分
   として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。 ６）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基もしくは低級アルコキシ基を表わし、Ｘはハロゲン
   原子を表わす。）で表される化合物およびその酸付加塩
   。 ７）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基もしくは低級アルコキシ基を表わす。）で表わされ
   るベンズイミダゾール誘導体を、一般式（IV） Ｒ＾３−Ｘ（IV） （式中、Ｒ＾３は低級アルカノイル基または低級アルキ
   ル基であり、この低級アルキル基は置換基として低級ア
   ルケニル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
   低級アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基
   もしくは低級アルカノイル基を有していてもよく、Ｘは
   ハロゲン原子を表わす。）で表わされる化合物と反応さ
   せることを特徴とする一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾３は前記の定義を有する。）
   で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。 ８）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基もしくは低級アルコキシ基を表わし、ＺはＳ、Ｏま
   たはＮＨを表わし、Ｒ＾２は水素原子、低級アルカノイ
   ル基または低級アルキル基であり、この低級アルキル基
   は置換基として低級アルケニル基、シアノ基、ヒドロキ
   シ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モ
   ルホリノカルボニル基もしくは低級アルカノイル基を有
   していてもよい。ただし、ＺがＳである場合、Ｒ＾２は
   水素原子ではない。）で表わされるベンズイミダゾール
   誘導体を一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされる化
   合物と反応させることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＺは前記の定義を有する
   。 ）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。