JPS6331473B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗炎症性銅結合体及び抗炎症性
組成物及びその用法に関する。

近年炎症性疾病の処置における銅の役割、特に
銅結合体の役割について多くの研究がおこなわ
れ、報告されて来た。最も最近の研究として、リ
ユウマチ病の処置において銅結合体、特にサリチ
ル酸第２銅塩を用いる使用法が報告されている。

（Sorenson＆Hangarter；Inflammation；2217
−238（1977） 無機銅（）塩類とサリチル酸とを水溶液中で
反応させることにより各種の銅サリチル酸結合体
を製造することが記載されている。

水性溶液中に生成する特定の結合体は、水性溶
液のPHに依存することが見出されている。そし
て、淡青色結晶のビス（サリシラト）コツパー
（）テトラハイドレートで、一般式 で示される化合物及びオリーブグリーンのサリシ
レートカプレート（）ナトリウム塩の一般式 で示される化合物のごときアニオン性結合体の両
者が知られている。

本発明の目的は、非水系溶剤中で、銅化合物と
置換安息香酸との反応によつて製造された新規な
銅結合体を提供するにある。

本発明の他の目的は、本発明の新規な銅結合体
を有効成分として配合した組成物を用いることに
より、炎症性疾病の処置をおこなう薬剤を提供す
るにある。

本発明の一態様において、本発明は、一般式
Cu〔C₆H₄（Ｘ）COO〕₂ROH （ここにROHはアルカノールを示し、好ましく
は、C₁〜C₆脂肪族アルカノールを示し、Ｘはい
づれの位置にあつても良く、OH、SH、SeH、
NH₂又はNHR′を示し、Ｒは、 を示す）で示される新規な中性銅結合体を提供す
るものである。

生化学研究結果によれば、本発明の結合体類
は、下記の二量体構造を有するものと思われる。
なお、この説に限定するものではない。

本発明の好ましい化合物は、一般式 で示されると考えられるサリチル酸銅結合体であ
る。

本発明の化合物は、アルカノールの存在下で、
無機銅（）化合物たとえば、銅塩又は、水酸化
第二銅を適当な置換安息香酸と反応させることに
よつて製造しうる。

たとえば、無水エタノール中における水酸化第
二銅とサリチル酸との反応により、一般式Cu
〔C₆H₄（OH）COO〕₂・C₂H₅OHで示される結合体
（以下、一般式Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OHと称す）を
生成する。該化合物は、過剰のサリチル酸（約
5M）を含有する無水エタノールから結晶させる
場合、濃縁色結晶となる。

本発明の化合物は、人間、動物の炎症性疾病の
処置に特に有用であることが認められている。し
かして、他の態様として本発明は、上述の本発明
の化合物の有効量、人間、動物に投与することを
特徴とする方法及びその薬剤に関する。

本発明の化合物は、人間、動物に局所的に用い
た場合、リユーマチ病、関節炎、リユーマチ性関
節炎のごとき炎症性疾病の徴候を軽減する上で、
特に有効であることが認められた。

本発明の化合物は、好ましくは、本発明の化合
物と、医薬用助剤とを配合した組成物の形態で用
いられる。

それ故、さらに本発明の他の態様は、上記の本
発明の化合物と医薬用助剤とを配合した抗炎症性
組成物を提供するものである。該組成物は処置さ
れる人間動物に局所的に外用するに適したもので
ある。

それ故、該組成物は、ゲル、軟膏、ペースト、
クリーム又はローシヨンの形態で用いうる。該組
成物は溶液中に本発明の化合物を配合したものが
皮膚から浸透するのに効果的であるので特に好ま
しい。

本発明の化合物は水の存在下における安定性が
低いので、非水性助剤を配合した組成物とするこ
とが好ましい。特に好ましい組成物は、非水性液
体助剤中に本発明の化合物を溶解したものであ
る。好ましい助剤は、たとえば、短鎖（C₁〜C₁₀）
及び長鎖（C₁₂〜C₂₀）のアルコール類、たとえば
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、セチルアルコール等の一価アルコール及
び、エチレングリコール等の二価のアルコール及
び、グリセロール等の多価アルコール等の一価、
二価及び三価のアルカノール類等である。

無限の寿命を有することが認められた特に好ま
しい組成物は、アルカノール、グリセロール及び
サリチル酸を配合した液体助剤中に本発明の化合
物を溶解した溶液である。

該組成物中に配合される本発明の化合物の量
は、処置される炎症状態によつて異なるが、通
常、該組成物には、本発明の銅結合体を0.1乃至
15％Ｗ／Ｖ好ましくは、１乃至７％Ｗ／Ｖ配合す
る。

本発明の化合物は、上述のように、上述のごと
き医薬組成物の形態で、人間、動物に局所的に外
用した場合に、炎症性疾病の徴候を軽減する上で
効果的であることが認められた。本化合物は、皮
膚にたゞちに浸透するので、この種の処置におい
て効果を発揮すると信じられている。さらに、本
発明の化合物は、該化合物の無毒性のために、人
間の炎症性疾病の処置に用いることが特に好まし
いと信じられている。これは、本発明の化合物の
抗炎症性効果の限定的な持続時間から理解される
ように、処置した人間、動物から該化合物が直ち
に残存しなくなることからも証明される。

該組成物は、１又は２種以上の本発明の化合物
と他の医薬有効成分たとえば、抗炎症剤及び公知
の医薬用賦形剤を配合したものでも良い。

本発明をさらに説明するが、本発明は下記の実
施例により限定されるものではない。

実施例 １ Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OHの製法。

新たに製造したCu（OH）₂0.97ｇを無水エタノ
ール50ml中にサリチル酸6.9ｇを溶解した溶液に
加えた。懸濁液を水浴上で全水酸化銅が反応する
まで還流した。得られた濃緑色溶液を過し、冷
却により緑色の結晶を沈澱せしめた。

該沈澱を過し、冷却により緑色の結晶を沈澱
せしめた。

該沈澱を過し、冷アルコールで洗滌し、風乾
した。収量は3.2ｇであり、元素分析結果は、下
記の通りであつた。

（CuC₁₆H₁₆O₇） Cu Ｃ Ｈ 計算値（％） 16.6 50.1 4.2 実測値（％） 16.6 50.2 4.2 実施例 ２ Cu〔HSal〕₂・CH₃OH及びCu〔HSal〕₂・
C₃H₇OHの製法。

実施例１の方法において、無水エタノールを無
水メタノール又は無水ｎ−プロパノールにそれぞ
れ代えてCuC₁₅H₁₄O₇として分析されるCu
〔HSal〕₂・CH₃OH及びCuC₁₇H₁₈O₇として分析さ
れるCu〔HSal〕₂・C₃H₇OHを製造した。

実施例 ３ 本実施例は、Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OHを配合した
組成物の製法を示すものである。

新たに製造した水酸化第二銅1.0ｇを無水エタ
ノール80mlにサリチル酸７ｇを溶解した溶液に加
えた。水酸化第二銅が反応するまで懸濁液を加熱
した。得られた濃緑色の溶液を過し、不溶性の
重合サリチル酸銅を分離し、グリセロール20mlを
液に加えた。

本発明の方法により得られた濃緑色の0.1M−
Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OH溶液は、長期間安定であつ
た。これは実施例４及び５に記載した試験に用い
た。

実施例 ４ 本実施例は、Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OHの化合物の
経皮吸収を示すものである。

雄ウイスター ラツト（平均体重250ｇ）をジ
エチル エーテルで摩酔し、その脊部を20cm²の面
積にわたつて剃り、実施例３により製造したCu
〔HSal〕₂・C₂H₅OH組成物を各ラツトに塗布し
た。

（３匹あたり20ml） 該ラツトをかごに戻し、２日後に、その尿を採
取し、下記の方法で対照の非処置ラツトの尿と比
較した。

尿５mlを2M−H₂SO₄で酸性とし、酢酸エチル
２mlと共に撹拌した。酢酸エチル層を遠心分離
し、シリカゲルを用いて薄層クロマトグラフイー
により分析した。（溶剤：ベンゼン、ジエチルエ
ーテル、氷酢酸、メタノール 120：60：18：１
容量比）なお、サリチル酸サリチルウリツクアシ
ド、ゲンチシン酸及びサリチル酸エチルを試料と
して用いた。

結果を第１図に示す。第１図は、試料１乃至９
を付着させた点を示した原線から、溶剤を上記の
条件で矢印の方向へ流した時のクロマトグラムを
示すダイアグラム図である。

ここに、１及び９はサリチルウリクアシド(a)と
サリチル酸(b)との混合物の試料を比較のために用
いてクロマトグラムをおこなつた点を示す。

２及び８は、Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OH組成物で処
理したラツトから採取した尿の試料を用いた点を
示す。

３及び７は、対照の非処理ラツトから採取した
尿の試料を用いた点を示す。

４及び６は、ゲンチシン酸(c)とサリチル酸エチ
ル(b)との混合物の試料を比較のために用いてクロ
マトグラムをおこなつた点を示す。

５はラツトの処置に用いたCu〔HSal〕₂・
O₂H₅OHの組成物の試料を用いた点を示す。

このクロマトグラムは、Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OH
で処置したラツトの尿中に、サリチル酸及びゲン
チシン酸が存在することを明らかに示しており、
これは、該組成物がラツトの皮膚に浸透したこと
を示す。

実施例 ５ 本実施例は、ラツトに炎症を人工的に誘発せし
め、この徴候を軽減するためにCu〔HSal〕₂・
C₂H₅OHの化合物を局所的に外用した場合の効果
を示すものである。

雄ウイスタ ラツト（平均体重250ｇ）をジエ
チル エーテルで摩酔し、その脊部を20cm²の面積
にわたつて剃り、このラツトを７群に分けた。

第１群は、対照ラツトで、非処置のものであ
る。

第２群のラツトは、Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OHの化
合物のために用いられる助剤であるアルコールと
グリセロールの４：１の混合物を用いて処置し
た。

第３群のラツトは、アルコールとグリセロール
の４：１の混合物中にサリチル酸を溶解した７％
Ｗ／Ｖ溶液を用して処置した。

第４、５、６、７群のラツトは、実施例３の方
法で製造したCu〔HSal〕₂・C₂H₅OHを154mg、231
mg、462mg及び770mgそれぞれ配合したCu
〔HSal〕₂・C₂H₅OH組成物を用いて処置した。

ラツトの局所処置から約６時間後に、各ラツト
の足のペツドにカラギナン ナトリウム塩の１％
生理食塩水溶液を0.1mlづゝ注射して、各群のラ
ツトの足に炎症を誘発させた。

各群のラツトの足の炎症は、マイクロメータ
ー、ネジ ゲージを用いて足の膨脹を測定するこ
とによつて観察した。

結果を第２図に示す。各曲線は、炎症剤を注射
した後の時間に対するラツトの足の厚さの増加と
を示す。曲線１乃至７は、それぞれ、群１乃至７
のラツトの足の膨脹を示す。

第２図は、明らかに、Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OH化
合物を局所に外用した場合、抗炎症効果があるこ
とを示している。

実施例 ６ Cu〔C₆H₄COO〕₂・C₂H₅OHの製法。

サリチル酸の代わりに２−チオベンゾイツクア
シド7.7ｇを用いた以外は、実施例１の方法によ
つて本化合物を製造した。

収量2.9ｇ（元素分析実測値Cu15.6；C45.9；
H3.6％、CuC₁₆H₁₆O₅S₂の計算値はCu15.4；
C46.2；H3.9％） 実施例 ７ Cu〔C₆H₄（SeH）COO〕₂・C₂H₅OHの製法。

サリチル酸に代えて、２−セレニベンゾイツク
アシド10.0ｇを用いた以外は、実施例１の方法に
よつて本化合物を製造した。

収量8.1ｇ（元素分析、実測値Cu12.3；C38.1；
H3.5％CuC₁₆H₁₆O₅Se₂の計算値はCu12.6；
C37.7；H3.1％） 実施例 ８ Cu〔C₆H₄（NH₂）COO〕₂・C₂H₅OHの製法。

サリチル酸に代えて２−アミノ ベンゾイツク
アシツド6.9ｇを用いた以外は実施例１の方法を
用いて本化合物を製造した。

収量5.6ｇ（元素分析 実測値Cu16.4；C50.6；
H5.0％ CuC₁₆H₁₈O₅N₂の計算値Cu16.8；
C50.3；H4.7％） 実施例 ９ Cu〔C₆H₄・CO₂・NH・C₄N₂H₂・NH・
C₇H₄O₂〕・C₂H₅OHの製法。

サリチル酸の代わりに、２−〔２−カルボキシ
フエニル〕アミノ−４−〔２−カルボキシフエニ
ル〕アミノ ピリミジン16.8ｇを用いた以外は実
施例１の方法によつて本化合物を製造した。

収量13.3ｇ（元素分析 実測値 Cu24.5；
C46.2；H3.2％ Cu₂C₂₀H₁₈O₅N₄の計算値は
Cu24.5；C46.0；H3.5％） 実施例 10 Cu₂〔C₆H₄・CO₂・NH・C₄N₂H₂・NH・
C₈H₄O₄〕・C₂H₂OHの製法。

サリチル酸に代えて２−〔２−カルボキシフエ
ニル〕・アミノ−４−〔２，３−ジカルボキシフエ
ニル〕アミノ−ピリミジン19.0ｇを用いた以外
は、実施例１の方法によつて本化合物を製造し
た。

収量14.0ｇ（元素分析 実測値、Cu22.4；
C44.7；H3.3％ C₂Cu₂₁H₁₈O₇N₄の計算値
Cu22.6；C44.5；H3.2％） 実施例 11 Cu₂〔C₆H₄・CO₂・NH・C₄N₂H₂・NH・
C₈H₄O₄〕・C₂H₅OHの製法。

サリチル酸に代えて２−〔２−カルボキシフエ
ニル〕アミノ−４−〔２，４−ジカルボキシフエ
ニル〕アミノ ピリミジン19.0ｇを用いた以外
は、実施例１の方法によつて本化合物を製造し
た。

収量15.3ｇ（元素分析、実測値 Cu24.7；
C5.8；H3.7％Cu₂C₂₁H₁₈O₇N₄として計算値
Cu24.5；C46.0；H3.5％） 実施例 12 Cu〔C₆H₄・CO₂・C₄N₂H₂Cl〕₂・C₂H₅OHの製
法。

サリチル酸に代えて４−（２−カルボキシフエ
ニル）アミノ−２−クロロピリミジン11.7ｇを用
いた以外は、実施例１の方法によつて本化合物を
製造した。

収量9.5ｇ（元素分析、実測値 Cu12.5；
C56.5；H3.9％、CuC₂₄H₁₈O₅N₄としてCu12.7；
C56.9；H3.6％） 実施例 13 Cu〔C₆H₄・CO₂.NH・C₈H₉〕₂C₂H₅OHの製法。

サリチル酸に代えて、２−〔２，３−ジメチル
フエニル〕アミノベンゾイツク アシド6.8ｇを
用いた以外は実施例１の方法によつて本化合物を
製造した。

収量5.5ｇ（元素分析、実測値 Cu11.2；
C64.9；H5.5％ CuC₃₂H₃₄O₅N₂の計算値
Cu10.9；C65.1；H5.8％）

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の化合物を局所に外用したラ
ツトの尿及び非処置のラツトの尿及び関係試料の
薄層クロマトグラムを示す。第２図は、本発明の
化合物を局所に外用したラツト及び非処置のラツ
トの足にカラギナン ナトリウム塩を注射して炎
症を生ぜしめた場合の足の膨脹の曲線を示すグラ
フである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Cu〔C₆H₄（Ｘ）COO〕₂ROH （ここに、ROHはアルカノールを示し、Ｘはい
   づれの位置にあつても良くSH、SeH又は
   NHR′を示し、R′は、 【式】又は を示す）で示される中性銅結合体。 ２ 該アルカノールが、C₁〜C₆脂肪酸アルカノ
   ールである特許請求の範囲第１項記載の結合体。 ３ 一般式 で示される特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の結合体。