JPH0137374B2

JPH0137374B2 -

Info

Publication number: JPH0137374B2
Application number: JP30437287A
Authority: JP
Inventors: Boetsuchaa Barii; Reimondo Uookaa Uiriamu; Ueruzurei Howaitohausu Maikuru
Original assignee: ARUKYUSARU Inc Pty Ltd
Current assignee: ARUKYUSARU Inc Pty Ltd
Priority date: 1977-11-28
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1989-08-07
Also published as: JPS63159316A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な中性銅結合体を含む抗炎症組成
物及びその用法に関する。近年炎症疾病の処理における銅の役割、特に銅
結合体の役割について多くの研究がおこなわれ、
報告されて来た。最も最近の研究として、リユウ
マチ病の処置において銅結合体、特にサリチル酸
第２銅塩を用いる使用法が報告されている。
（Sorenson ＆ Hangarter；Inflammation；２
217−238（1977）無機銅（）塩類とサリチル酸とを水溶液中で
反応させることにより各種の銅サリチル酸結合体
を製造することが記載されている。水性溶液中に生成する特定の結合体は、水性溶
液のPHに依存することが見出されている。そし
て、淡青色結晶のビス（サリシラト）コツパー
（）テトラハイドレートで、一般式で示される化合物及びオリーブグリーンのサリシ
レートカプレート（）ナトリウム塩の一般式で示される化合物のごときアニオン性結合体の両
者が知られている。本発明の目的は、非水系溶剤中で、銅化合物と
置換安息香酸との反応によつて製造された新規な
銅結合体を有効成分として配合した組成物を用い
ることにより、炎症性疾病の処理をおこなう薬剤
を提供するにある。本発明の一態様によれば、一般式Cu〔C₆H₄
（Ｘ）COO〕₂ROH （但し、ROHはアルカノールを示し、好まし
くは、C₁〜C₆脂肪族アルカノールを示し、Ｘは
いづれの位置にあつても良く、OH，SH，SeH，
NH₂又はNHR′を示し、R′は、

【式】

【式】を示す）で表わされる新規な中性結合体と医薬的に許容しうる非水性
担体とを配合した抗炎症組成物を提供するもので
ある。生化学研究結果によれば、本発明の結合体類
は、下記の二重体構造を有するものと思われる。
なお、この説に限定するものではない。本発明による抗炎症組成物の有効成分として用
いる好ましい化合物は、一般式で示されると考えられるサリチル酸銅結合体であ
る。この化合物は、アルカノールの存在下で、無機
銅（）化合物たとえば、銅塩又は、水酸化第二
銅を適当な置換安息香酸と反応させることによつ
て製造しうる。たとえば、無水エタノール中における水酸化第
二銅とサリチル酸との反応により、一般式Cu
〔C₆H₄（OH）COO〕₂・C₂H₅OHで示される結合体
（以下、一般式Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OHと称す）を
生成する。該化合物は、過剰のサリチル酸（約
5M）を含有する無水エタノールから結晶させる
場合、濃緑色結晶となる。この化合物は、人間、動物の炎症性疾病の処置
に特に有用であることが認められている。しかし
て、本発明は、上述の化合物を有効量、人間、動
物に投与することを特徴とする方法及びその薬剤
に関する。この化合物は、人間、動物に局所的に用いた場
合、リユーマチ病、関節炎、リユーマチ性関節炎
のごとき炎症性疾病の徴候を軽減する上で、特に
有効であることが認められた。本発明の抗炎症性薬剤は、好ましくは、上述の
化合物と医薬的に許容しうる担体とを配合した組
成物の形態で用いられる。それ故、本発明は、上記の化合物と医薬的に許
容しうる担体とを配合した抗炎症組成物を提供す
るものであり、この組成物は処置される人間、動
物に局所的に外用するに適したものである。該組成物は、ゲル、軟膏、ペースト、クリーム
又はローシヨンの形態で用いうる。本発明の組成
物は溶液中に上記の化合物を配合したものが皮膚
から浸透するのに効果的であるので特に好まし
い。上記の化合物は水の存在下における安定性が低
いので、非水性の担体を配合した組成物とするこ
とが好ましい。特に好ましい組成物は、非水性液
体助剤中に上記の化合物を溶解したものである。
好ましい助剤は、たとえば、短鎖（C₁〜C₁₀）及
び長鎖（C₁₂〜C₂₀）のアルコール類、たとえばメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタレー
ル、セチルアルコール等の一価アルコール及び、
エチレングリコール等の二価のアルコール及び、
グリセロール等の多価アルコールの一価、二価及
び三価のアルカノール類等である。非常に長期に渡り、劣化が起こらないが認めら
れた特に好ましい本発明の組成物は、アルカノー
ル、グリセロール及びサリチル酸を配合した液体
助剤中に上記の化合物を溶解した溶液である。本発明の抗炎症組成物中に配合される上記の化
合物の力は、処置される炎症状態によつて異なる
が、通常、0.1乃至15％Ｗ／Ｖ、好ましくは、１
乃至７％Ｗ／Ｖの銅結合体を配合する。本発明の組成物は、上述のごとき医薬組成物の
形態で、人間、動物に局所的に外用した場合、炎
症性疾病の徴候を軽減する上で効果的であること
が認められた。本組成物は、皮膚にただちに浸透
するので、この種の処置において効果を発揮する
と信じられている。さらに、本発明の組成物は無
毒であるため、人間の炎症性疾病の処置に用いる
ことが特に好ましいと信じられている。これは、
本発明の化合物の抗炎症性効果の限定的な持続時
間から理解されるように、処置した人間、動物か
ら該化合物が直ちに残存しなくなることからも証
明される。本発明の抗炎症性組成物は、１又は２種以上の
上記化合物と他の医薬有効成分たとえば、抗炎症
剤及び公知の医薬用賦形剤を配合したものでも良
い。参考例１の本発明の抗炎症組成物であるサリチ
ル酸銅−エタノール結合体の毒性に関するデータ
は以下の如くである。雌ラツトにおける経口LD50は690mg／Kgであ
り、雄ラツトにおいては、800〜900mg／Kgであ
る。又、組成物をゲル状にするためにゲル化剤、界
面活性剤等を添加している以外は参考例１で調製
される製剤と同様の製剤であるアルクサル
（ALCUSAL）に関する毒性に関するデータは以
下の如くである。尚、アルクサルはオーストラリ
ア、その他の国において、既に市販されている製
剤である。ウサギにおける経皮LD50はゲルを局所的に外
用した場合、５ｇ／Kg以上である。従つて、この
ような値においては、この製剤は無毒といえる。
又、ラツトにおける経口LD50も５ｇ／Kg以上で
ある。本発明をさらに説明するが、本発明は下記の実
施例により限定されるものではい。参考例１ Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OH）の製法。新たに製造したCu（OH）₂0.97ｇを無水エタノ
ール50ml中にサリチル酸6.9ｇを溶解した溶液に
加えた。懸濁液を水浴上で全水酸化銅が反応する
まで還流した。得られた濃緑色溶液を濾過し、冷
却により緑色の結晶を沈澱せしめた。該沈澱を濾過し、冷却により緑色の結晶を沈澱
せしめた。該沈澱を濾過し、冷アルコールで洗滌し、風乾
した。収量は3.2ｇであり、元素分析結果は、下
記の通りであつた。（CuC₁₆H₁₆O₇） Cu ＣＨ計算値(%) 16.6 50.1 4.2 実測値(%) 16.6 50.2 4.2 参考例２ Cu〔HSal〕₂・CH₃OH）及びCu〔HSal〕₂・
C₃H₇OHの製法。参考例１の方法において、無水エタレールを無
水メタノール又は無水ｎ−プロパノールにそれぞ
れ代えてCuC₁₅H₁₄O₇として分析されるCu
〔HSal〕₂・CH₃OH及びCuC₁₇H₁₈O₇として分析さ
れるCu〔HSal〕₂・C₃H₇OHを製造した。実施例１本実施例は、Cu〔HSal〕₂・C₂H₅OHを配合した
組成物の製法を示すものである。新たに製造した水酸化第二銅1.0ｇを無水エタ
ノール80mlにサリチル酸７ｇを溶解した溶液に加
えた。水酸化第二銅が反応するまで懸濁液を加熱
した。得られた濃緑色の溶液を濾過し、不溶性の
重合サリチル酸銅を分離し、グリセロール20ml濾
液に加えた。この方法により得られた濃緑色の0.1M−Cu
〔HSal〕₂C₂H₅OH溶液は、長期間安定であつた。
これは実施例２及び３に記載した試験に用いた。実施例２本実施例は、Cu〔HSal〕₂C₂H₅OHの化合物の経
皮吸収を示すものである。雄ウイスタラツト（平均体重250ｇ）をジエ
チルエーテルで麻酔し、その脊部を20cm²の面積
にわたつて剃り、実施例１により製造したCu
〔HSal〕₂C₂H₅OH組成物を各ラツトに塗付した。
（３匹あたり20ml）該ラツトをかごに戻し、２日後に、その尿を採
取し、下記の方法で対照の非処置ラツトの尿と比
較した。尿５mlを2M−H₂SO₄で酸性とし、酢酸エチル
２mlと共に撹拌した。酢酸エチル層を遠心分離
し、シリカゲルを用いて薄層クロマトグラフイー
により分析した。（溶剤：ベンゼン、ジエチルエ
ーテル、氷酢酸、メタノール120：60：18：１容
量比）なお、サリチル酸、サリチルウリツクアシ
ド、ゲンチシン酸及びサリチル酸エチルを試料と
して用いた。結果を第１図に示す。第１図は、試料１乃至９
を付着させた点を示した原線から、溶剤を上記の
条件で矢印の方向へ流した時のクロマトグラムを
示すダイアグラム図である。ここに、１及び９はサリチルウリクアシドａと
サリチル酸ｂとの混合物の試料を比較のために用
いてクロマトグラムをおこなつた点を示す。２及び８は、Cu〔HSal〕₂C₂H₅OH組成物で処理
したラツトから採取した尿の試料を用いた点を示
す。３及び７は、対照の非処置ラツトから採取した
尿の試料を用いた点を示す。４及び６は、ゲンチシン酸ｃとサリチル酸エチ
ルｂとの混合物の試料を比較のために用いてクロ
マトグラムをおこなつた点を示す。５はラツトの処置に用いたCu〔HSal〕₂C₂H₅OH
の組成物の試料を用いた点を示す。このクロマトグラムは、Cu〔HSal〕₂C₂H₅OHで
処置したラツトの尿中に、サリチル酸及びゲンチ
シン酸が存在することを明らかに示しており、こ
れは、該組成物がラツトの皮膚に浸透したことを
示す。実施例３本実施例は、ラツトに炎症を人工的に誘発せし
め、この徴候を軽減するためCu〔HSal〕₂C₂H₅OH
の化合物を局所的に外用した場合の効果を示すも
のである。雄ウイスタラツト（平均体重250ｇ）をジエ
チルエーテルで麻酔し、その脊部を20cm²の面積
にわたつて剃り、このラツトを７群に分けた。第１群は、対照ラツトで、非処置のものであ
る。第２群のラツトは、Cu〔HSal〕₂C₂H₅OHの化合
物のために用いられる助剤であるアルコールとグ
リセロールとの４：１の混合物を用いて処置し
た。第３群のラツトは、アルコールとグリセロール
の４：１の混合物中にサリチル酸を溶解した７％
Ｗ／Ｖ溶液を用いて処置した。第４，５，６，７群のラツトは、実施例１の方
法で製造したCu〔HSal〕₂C₂H₅OHを154mg、231
mg、462mg及び770mgそれぞれ配合したCu
〔HSal〕₂C₂H₅OH組成物を用いて処置した。ラツトの局所処置から約６時間後に、各ラツト
の足のペツドにカラギナンナトリウム塩の１％
生理食塩水溶液を0.1mlずつ注射して、各群のラ
ツトの足に炎症を誘発させた。各群のラツトの足の炎症は、マイクロメータ
ー、ネジ、ゲージを用いて足の膨張を測定するこ
とによつて観察した。結果を第２図に示す。第２図において縦軸は、
ラツトの足の厚さの増加（mm×10）を表わし、横
軸は、炎症剤投与（１％カラギナンナトリウム塩
0.1ml）後の時間（ｈ）を表わす。各曲線は、炎
症剤を注射した後の時間に対するラツトの足の厚
さの増加を示す。曲線１乃至７は、それぞれ、群
１乃至７のラツトの足の膨張を示す。第２図は、明らかに、Cu〔HSal〕₂C₂H₅OH化合
物を局所に外用した場合、抗炎症効果があること
を示している。参考例３ Cu〔C₆H₄（SH）COO〕₂・C₂H₅OHの製法。サリチル酸の代わりに２−チオベンゾイツクア
シド7.7ｇを用いた以外は、参考例１の方法によ
つて本化合物を製造した。収量2.9ｇ（元素分析、実測値Cu15.6；C45.9；
H3.6％，CuC₁₆H₁₆O₅S₂の計算値はCu15.4；
C46.2；H3.9％）参考例４ Cu〔C₆H₄（SeH）COO〕₂・C₂H₅OHの製法。サリチル酸に代えて、２−セレニベンゾイツク
アシド10.0ｇを用いた以外は、参考例１の方法に
よつて本化合物を製造した。収量8.1ｇ（元素分析、実測値Cu12.3；C38.1；
H3.5％，CuC₁₆H₁₆O₅Se₂の計算値はCu12.6；
C37.7；H3.1％）参考例５ Cu〔C₆H₄（NH₂）COO〕₂・C₂H₅OHの製法。サリチル酸に代えて２−アミノベンゾイツク
アシド6.9ｇを用いた以外は、参考例１の方法に
を用いて本化合物を製造した。収量5.6ｇ（元素分析実測値Cu16.4；C50.6；
H5.0％，CuC₁₆H₁₈O₅N₂の計算値Cu16.8；
C50.3；H4.7％）参考例６ Cu〔C₆H₄・CO₂・NH・C₄N₂H₂・NH・
C₇H₄O₂〕・C₂H₅OHの製法。サリチル酸の代わりに、２−〔２−カルボキシ
フエニル〕アミノ−４−〔２−カルボキシフエニ
ル〕アミノピリミジン16.8ｇを用いた以外は、
参考例１の方法によつて本化合物を製造した。収量13.3ｇ（元素分析実測値Cu24.5；
C46.2；H3.2％，Cu₂C₂₀H₁₈O₅N₄の計算値は
Cu24.5；C46.0；H3.5％）参考例７ Cu₂〔C₆H₄・CO₂・NH・C₄N₂H₂・NH・
C₈H₄O₄〕・C₂H₅OHの製法。サリチル酸に代えて２−〔２−カルボキシフエ
ニル〕・アミノ−４−〔２，３−ジカルボキシフエ
ニル〕アミノ−ピリミジン19.0ｇを用いた以外
は、参考例１の方法によつて本化合物を製造し
た。収量14.0ｇ（元素分析、実測値Cu22.4；
C44.7；H3.3％，C₂Cu₂₁H₁₈O₇N₄の計算値は
Cu22.6；C44.5；H3.2％）参考例８ Cu₂〔C₆H₄・CO₂・NH・C₄N₂H₂・NNH・
C₈H₄₄〕・C₂H₅OHの製法。サリチル酸に代えて２−〔２−カルボキシフエ
ニル〕アミノ−４−〔２，４−ジカルボキシフエ
ニル〕アミノピリミジン19.0ｇを用いた以外
は、参考例１の方法によつて本化合物を製造し
た。収量15.3ｇ（元素分析、実測値Cu24.7；
C45.8；H3.7％，Cu₂C₂₁H₁₈O₇N₄として計算値は
Cu24.5；C46.0；H3.5％）参考例９ Cu〔C₆H₄・CO₂・C₄N₂H₂Cl〕₂・C₂H₅OHの製
法。サリチル酸に代えて４−〔２−カルボキシフエ
ニル〕アミノ−２−クロロピリミジン11.7ｇを用
いた以外は、参考例１の方法によつて本化合物を
製造した。収量9.5ｇ（元素分析、実測値Cu12.5；C56.5；
H3.9％，CuC₂₄H₁₈O₅N₄としてCu12.7；C56.9；
H3.6％）参考例 10 Cu〔C₆H₄・CO₂・NH・C₈H₉〕₂C₂H₅OHの製
法。サリチル酸に代えて２−〔２，３−ジメチルフ
エニル〕アミノベンゾイツクアシド6.8ｇを用
いた以外は参考例１の方法によつて本化合物を製
造した。収量5.5ｇ（元素分析、実測値Cu11.2；C64.9；
H5.5％，CuC₃₂H₃₄O₅N₂の計算値Cu10.9；
C65.1；H5.8％）

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の化合物を局所に外用したラ
ツトの尿及び非処置のラツトの尿及び関係試料の
薄層クロマトグラムを示す。第２図は、本発明の
化合物を局所に外用したラツト及び非処置のラツ
トの足にカラギナンナトリウム塩を注射して炎
症を生ぜしめた場合の足の膨張の曲線を示すグラ
フである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式Cu〔C₆H₄（Ｘ）COO〕₂ROH （但し、ROHはアルカノールを示し、Ｘはい
ずれの位置にあつてもよく、OH，SH，SeH，
NH₂又はNHR′を示し、R′は【式】又は【式】を示す）で表わされる中性銅結合体と、医薬的に許容しうる非水
性担体とを配合した局所的に外用される抗炎症組
成物。２無水ゲル、軟膏、ペースト、クリーム又はロ
ーシヨンの形態で局所塗付に用いる特許請求の範
囲第１項記載の抗炎症組成物。３一般式Cu〔C₆H₄（Ｘ）COO〕₂ROH （但し、ROHはアルカノールを示し、Ｘはい
ずれの位置にあつてもよく、OH，SH，SeH，
NH₂又はNHR′を示し、R′は【式】又は【式】を示す）で表わされる中性銅結合体、過剰モル量のサリチル酸及
びエタノールよりなり、溶液状を呈する特許請求
の範囲第１項記載の抗炎症組成物。４前記非水性担体がアルカノール、グリセロー
ル、サリチル酸である特許請求の範囲第１項記載
の抗炎症組成物。５有効成分である前記中性銅結合体が、0.1乃
至15％Ｗ／Ｖ配合されている特許請求の範囲第１
項乃至第４項のいずれかに記載の抗炎症組成物。