JPS6134404B2 - - Google Patents
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- JPS6134404B2 JPS6134404B2 JP52071957A JP7195777A JPS6134404B2 JP S6134404 B2 JPS6134404 B2 JP S6134404B2 JP 52071957 A JP52071957 A JP 52071957A JP 7195777 A JP7195777 A JP 7195777A JP S6134404 B2 JPS6134404 B2 JP S6134404B2
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description
本発明はキノリン誘導体に基く新しい薬物で、
特にセロトニン作働系（serotoninergical
systems）の機能障害に因する病理状態の治療に
有効な薬物に関連する。かかる薬物は特に精神病
薬（より詳細には抗うつ剤）、および睡眠を規則
的となす薬物として使用できる。これらはまた心
臓脈管系に対しても興味深い活性を有し、この方
面においても特に抗不整脈薬および血管収縮調整
剤として、特に片頭痛の治療に用いることができ
る。 この医薬は活性成分として次の一般式で示され
る化合物またはその医薬として許容される酸との
塩を有する。 式中Ｒは水素原子、１ないし４個の炭素原子を
有するアルキル基または２ないし４個の炭素原子
を有するアルケニル基をあらわし、Ｘは水素原子
または１ないし４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基をあわらし、但しＲが水素原子以外である場
合に、Ｒ基を保有するピペリジン環の炭素原子お
よび基 を保有するピペリジン環の炭素原子は両方ともに
Ｒ配置を有する。 一般式（）の化合物は（）の生成物の還元
により製造できる。 式中ＸおよびＲは式（）と同じ意味を持つ。 この還元にはCO基をCH2基に変えることがで
きるそれ自体既知の方法、たとえばR.B.Wagner
およびH.D.Zook（合成有機化学、第５頁、J.
Wiley ＆ Sons、1953年）に記載の方法を用い
る。還元剤としてはヒドラジン水和物を、アルカ
リ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム）の
存在下で溶媒（たとえばアルコール）中にて用い
るとよい。 Ｒがアルキル基である一般式（）の生成物の
製造法の一変形は、Ｒがアルケニル基である式
（）で示される相当する生成物を接触還元する
ことよりなる。この還元はたとえば、環境温度で
大気圧と等しい水素圧下にて、溶媒〔たとえばア
ルコール（たとえばメタノールまたはエタノー
ル）または酸（たとえば酢酸）〕中で、触媒（た
とえばパラジウム、ニツケル、ロジウム、ルテニ
ウムまたは白金）の存在下にて実施できる。 反応が停止すると、ただちに上記操作にて得ら
れた反応混合物を慣用の物理的手法（蒸発、溶媒
による抽出、蒸留、結晶化、クロマトグラフイー
等）または慣用の化学的手法（塩の形成および塩
基の再生等）にて処理することにより、式（）
の生成物を遊離塩基もしくはこの遊離塩基と酸と
の塩の形にて純粋な状態で単離する。 遊離塩基の形の式（）の化合物は、適当な溶
媒中での鉱酸または有機酸の作用によりかかる酸
との付加塩に変えることができる。 いくつかの式（）の生成物は既知である。た
とえばＲおよびＸが水素原子である式（）の生
成物は、P.Rabe（Ber、第55巻、532頁、1922
年）により以下の反応図式に従い、式（）キノ
リン４−カルボン酸のエチルエステルと式（）
のβ−（Ｎ−ベンゾイル−４−ピペリジル）プロ
ピオン酸のエチルエステルとの縮合、および得ら
れた式（）のβ−ケトエステルの加水分解によ
り製造された。 (a) (b) この方法は後に原則として、ＲがCH＝CH2ま
たはC2H5であり、ＸがＨ、OH、OCH3、CF3、
アルキルまたはハロゲンである式（）の生成物
の製造に用いられ（米国特許第3753992号、第
3857846号、第3869461号参照）、また式（）の
すべての誘導体の合成に拡大適用できる。この代
わりに上記(a)の反応において式（）のエステル
を、Ｘが式（）と同じ意味を持つ一般式（）
のエステルにて置き換え、また式（）のエステ
ルをＲが式（）と同じ意味を持つ一般式（）
のエステルにて置き換えてもよい。 (a)の縮合反応および(b)の加水分解反応の実施に
は、それ自体既知の方法を用いる〔アセト酢酸エ
ステル縮合、C.R.Hauser他、有機反応、第１
巻、266頁（Wiley ＆ Sons、1942年）および
β−ケトエステルの開裂、R.B.WagnerおよびH.
D.Zook、合成有機化学、327頁（Wiley ＆
Sons、1953年）をそれぞれ参照せよ〕。 ＲがCH＝CH2またはC2H5でありＸが６位のＨ
またはOCH3である場合は特に、式（）の出発
生成物は酸媒質中で主要なシンコナアルカロイド
と相当する水酸塩基またはその立体異性体とを再
配列することにより有利に製造できる〔S.W.
Pelletier、アルカロイドの化学、313頁
（Reinhold、1969年）参照〕。たとえばキニシン
〔ＲがCH＝CH2でありＸか６位のOCH3である式
（）の化合物〕は、キニンまたはキニジンから
得られ、またシンコニシン〔ＲかCH＝CH2であ
りＸがＨである式（）の化合物〕はシンコニン
またはシンコニジンから得られる。 式（）の化合物のうちいくつかは既知であ
る。これらの既知の化合物は、ＲがＨ、C2H5、
CH＝CH2であり、ＸかＨであるもの、およびＲ
かC2H5またはCH＝CH2であり、Ｘが６位の
OCH3であるものに相当する〔V.Prelog他、
Berichte der deutschen chemischen
Gesellschaft 72B、1325−1333頁、（1939年）；
S.P.PopliおよびM.L.Dhar、J.Sci.Ind.Res.Sect
C19、298−302頁（1960年）参照〕。しかしかか
る既知の化合物のうちいかなるものも、ＲがCH
＝CH2でありＸが６位のOCH3である化合物はラ
ツトにおける実験的なアメーバ症に対し抗アメー
バ活性を示す（上記のPopliおよびDhar参照）に
もかかわらず、現在に至るまで薬物として記され
ていない。 以下の諸例は本発明を例示するものでありこれ
に制限を施さない。 例 １ ４（Ｒ）−〔３−（６−メトキシキノリル−４）
プロピル−１〕３（Ｒ）−ビニルピペリジン ペレツト（pellet）状の18ｇの水酸化ナトリウ
ムを、200mlのジエチレングリコール中の48ｇの
キニシンの懸濁液および23ｇの85％ヒドラジン水
和物水溶液に加える。徐々に加熱し、温度が110
℃に達すると媒質が均質となる。次に130℃にて
１時間加熱し、続いて窒素の放出が終わるまで
150℃にて２時間加熱する。 反応媒質を１の氷冷した水中に入れる。油状
物が塩出するので、これを500mlのエーテルで抽
出する。有機用をデカントし、洗浄し硫酸マグネ
シウム上で乾燥して蒸発させる。得られた油状物
をイソプロパノール媒質（150ml）中で塩酸にて
処理する。こうして175−180℃にて融解する、
20.5ｇの４（Ｒ）−〔３−（６−メトキシキノリル
−４）プロピル−１〕３（Ｒ）−ビニルピペリジ
ンジクロロヒドレートを得る。 C20H26N2O・2HClの分析 計算値 Ｃ＝62.8 Ｈ＝7.31 Ｎ＝7.31 測定値 Ｃ＝62.5 Ｈ＝7.21 Ｎ＝7.45 例 ２ ４（Ｒ）−〔３−（キノリル−４）プロピル−
１〕３（Ｒ）ビニルピペリジン シンコナシンから出発して例１の操作を実施す
ることにより、189−191℃にて融解する４（Ｒ）
−〔３−キノリル−４）プロピル−１〕３（Ｒ）−
ビニルピペリジンをそのジクロロヒドレートの形
で得る。 C19H24N2・2HClの分析 計算値 Ｃ＝64.55 Ｈ＝7.37 Ｎ＝7.94 測定値 Ｃ＝64 Ｈ＝7.34 Ｎ＝7.63 例 ３ ４（Ｒ）−〔３−（６−メトキシキノリル−４）
プロピル−１〕３（Ｒ）エチルピペリジン 100mlの無水エタノールおよび1.5ｇの10％パラ
ジウム−炭素の溶液中に5.5ｇの４（Ｒ）−〔３−
（６−メトキシキノリル−４）プロピル−１〕３
（Ｒ）−ビニルピペリジンクロロヒドレイトを含有
する充分に撹拌した懸濁液を、ガスを吸収しなく
なるまで大気圧に比べて50mm水圧過剰に相当する
水素圧下にて環境温度に保つ。 次にパラジウムを別し、アルコール性溶液を
濃縮する。5.5ｇの粗製生成物を得るので、これ
を20mlのエタノールおよびイソプロピルエーテル
の１／１混合物中より再結晶すると、200℃にて
融解する4.4ｇの４（Ｒ）−〔３−（６−メトキシキ
ノリル−４）プロピル−１〕３（Ｒ）エチルピペ
リジンをそのジクロロヒドレートの形で得る。 C20H28N2O・2HClの分析 計算値 Ｃ＝62.3 Ｈ＝7.8 Ｎ＝7.28 測定値 Ｃ＝62.05 Ｈ＝8.04 Ｎ＝7.10 例 ４ ４−〔３−（キノリル−４）プロピル−１〕ピペ
リジン 24ｇの１−（４−キノリル）−３−（４−ピペリ
ジル）−１−プロパノン（Rabeの方法、Ber、第
55巻、532頁1922年に従つて製造）、85mlのジエチ
レングリコールおよび13.5ｇのヒドラジン水和物
の85％水溶液よりなる溶液を、130℃に１時間加
熱する。ペレツト状の31ｇの水酸化カリウムを少
しずつ加えて均質な溶液となし、次にこれをガス
の放出がなくなるまで140℃にて４時間加熱す
る。この反応媒質を500mlの氷冷した水中に入
れ、100mlのクロロホルムで３回抽出する。有機
相をデカントし、洗浄し炭酸カリウム上で乾燥し
て蒸発させる。23ｇの粗製生成物を得るので、こ
れをイソプロパノール媒質中で塩酸にて処理しジ
クロロヒドレートを形成する。後者の物質は、エ
タノールおよびエーテルの１／１混合物から再結
晶後170℃にて溶解する。 C17H22N2・2HClの分析 計算値 Ｃ＝62.8 Ｈ＝7.35 Ｎ＝8.57 測定値 Ｃ＝61.8 Ｈ＝7.45 Ｎ＝8.46 例 ５ ４（Ｒ）−〔３−（キノリル−４）プロピル−
１〕３（Ｒ）−エチルピペリジン 40ｇの４（Ｒ）−〔３−（キノリル−４）プロピ
ル−１〕３（Ｒ）−ビニルピペリジン、300mlのエ
タノール、30mlの37％塩酸および15ｇの10％パラ
ジウム−炭素を含有するよく撹拌した懸濁液を、
20℃および大気圧にて水素と接触させる。水素の
吸収は非常に急速であり１時間以内に2400mlに達
し、その後は一定にこの値に保たれる。溶液を
過によりパラジウム−炭素より分離し、次に乾燥
状態に至るまで蒸発させる。残留物を20mlの水に
吸収し、35mlの水酸化ナトリウムの10N溶液にて
アルカリ性となす。この媒質を200mlのクロロホ
ルムで抽出する。有機相を炭酸カリウム上で乾燥
し、過して蒸発させる。残留物をエタノール媒
質中でフマル酸で処理する。 こうして143℃にて融解する20ｇの４（Ｒ）−
〔３−（キノリル−４）プロピル−１〕３（Ｒ）−
エチルピペリジンフマレートを得る。 2C19H26N2・3C4H4O4の分析 計算値 Ｃ＝65.7 H7.02 Ｎ＝6.13 測定値 Ｃ＝65.28 Ｈ＝7.14 Ｎ＝6.47 例 ６ ４−〔３（６−ブチルキノリル−４）プロピル
−１〕ピペリジン １−（６−ブチルキノリル−４）−３−（ピペリ
ジル−４）−１−プロパノン（P.Rabe、Ber.第55
巻、532頁、1922年の方法により製造）より出発
し、例１に記載の操作を実施して、そのフマレー
トが140℃にて融解する４−〔３−（６−ブチルキ
ノリル−４）プロピル−１〕ピペリジンを得る。 M.N.R.スペクトル：−CH2−Ｎ ２ないし3ppm −CH2−CH2 0.5ないし1.6ppm 薬理学的特性 (1) 生成物のセロトニンの吸収に対する作用 現在知られている抗うつ剤は脳のモノアミン
類の吸収を阻害する性質を持つことが知られて
いる。 故に本発明による生成物の抗うつ作用は（in
Vitroにおいて）、Kannegiesser他の方法
（Biochem.Pharmacol.、第22巻、73頁、1973
年）によるラツトの脳のシナプトゾームによる
脳モノアミン（特にセロトニン）の吸収の阻害
実験により示される。 この実験はチヤールス リバー種の幼い雌の
ラツト（19〜21日令）からの全脳を用いて行な
う。ラツト全脳を切り取り、重量を測定し、次
いでホワイトタツカー（Whittaker）の方法
〔ハンドブツク オブ ニユーロケミストリ
イ、第２巻、327頁（プレナム出版社）1969
年）〕に従い0.32Mシヨ糖溶液（20ml）中で均
質に懸濁する。900ｇの試料の遠心分離から得
られた上澄液（S1）を100ｍＭ NaCl、４ｍＭ
KClおよび11ｍＭ Ｄ−グルコースを含有す
る40ｍＭリン酸ナトリウム塩緩衝液（PH7.0）
で100mlに稀釈する。この懸濁液の一定量（５
ml）を被験化合物の存在または不存在下に14C
−5HTとともにインキユベートする。インキ
ユベーシヨン後に、試料を直ちに氷中で冷却
し、一定量を放射能測定用に分離し、残りは
50Tiローターで４゜において10分間100000ｇ
で遠心分離する（ベツクマン、モデルL2 75B
超遠心機使用）。得られたペレツト（P2）を冷リ
ン酸塩緩衝液（１ml）で２回すすぎ、0.4N過
クロル酸（300μ）で抽出する。沈殿したタ
ンパク質を遠心分離により除去した後に、抽出
液中の放射能を測定する。この測定値からセロ
トニンの吸収が50％まで低下される被験化合物
の投与量（μM/）を計算する。50％阻害投
与量I50であらわされる結果は以下の表のとお
りである。
特にセロトニン作働系（serotoninergical
systems）の機能障害に因する病理状態の治療に
有効な薬物に関連する。かかる薬物は特に精神病
薬（より詳細には抗うつ剤）、および睡眠を規則
的となす薬物として使用できる。これらはまた心
臓脈管系に対しても興味深い活性を有し、この方
面においても特に抗不整脈薬および血管収縮調整
剤として、特に片頭痛の治療に用いることができ
る。 この医薬は活性成分として次の一般式で示され
る化合物またはその医薬として許容される酸との
塩を有する。 式中Ｒは水素原子、１ないし４個の炭素原子を
有するアルキル基または２ないし４個の炭素原子
を有するアルケニル基をあらわし、Ｘは水素原子
または１ないし４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基をあわらし、但しＲが水素原子以外である場
合に、Ｒ基を保有するピペリジン環の炭素原子お
よび基 を保有するピペリジン環の炭素原子は両方ともに
Ｒ配置を有する。 一般式（）の化合物は（）の生成物の還元
により製造できる。 式中ＸおよびＲは式（）と同じ意味を持つ。 この還元にはCO基をCH2基に変えることがで
きるそれ自体既知の方法、たとえばR.B.Wagner
およびH.D.Zook（合成有機化学、第５頁、J.
Wiley ＆ Sons、1953年）に記載の方法を用い
る。還元剤としてはヒドラジン水和物を、アルカ
リ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム）の
存在下で溶媒（たとえばアルコール）中にて用い
るとよい。 Ｒがアルキル基である一般式（）の生成物の
製造法の一変形は、Ｒがアルケニル基である式
（）で示される相当する生成物を接触還元する
ことよりなる。この還元はたとえば、環境温度で
大気圧と等しい水素圧下にて、溶媒〔たとえばア
ルコール（たとえばメタノールまたはエタノー
ル）または酸（たとえば酢酸）〕中で、触媒（た
とえばパラジウム、ニツケル、ロジウム、ルテニ
ウムまたは白金）の存在下にて実施できる。 反応が停止すると、ただちに上記操作にて得ら
れた反応混合物を慣用の物理的手法（蒸発、溶媒
による抽出、蒸留、結晶化、クロマトグラフイー
等）または慣用の化学的手法（塩の形成および塩
基の再生等）にて処理することにより、式（）
の生成物を遊離塩基もしくはこの遊離塩基と酸と
の塩の形にて純粋な状態で単離する。 遊離塩基の形の式（）の化合物は、適当な溶
媒中での鉱酸または有機酸の作用によりかかる酸
との付加塩に変えることができる。 いくつかの式（）の生成物は既知である。た
とえばＲおよびＸが水素原子である式（）の生
成物は、P.Rabe（Ber、第55巻、532頁、1922
年）により以下の反応図式に従い、式（）キノ
リン４−カルボン酸のエチルエステルと式（）
のβ−（Ｎ−ベンゾイル−４−ピペリジル）プロ
ピオン酸のエチルエステルとの縮合、および得ら
れた式（）のβ−ケトエステルの加水分解によ
り製造された。 (a) (b) この方法は後に原則として、ＲがCH＝CH2ま
たはC2H5であり、ＸがＨ、OH、OCH3、CF3、
アルキルまたはハロゲンである式（）の生成物
の製造に用いられ（米国特許第3753992号、第
3857846号、第3869461号参照）、また式（）の
すべての誘導体の合成に拡大適用できる。この代
わりに上記(a)の反応において式（）のエステル
を、Ｘが式（）と同じ意味を持つ一般式（）
のエステルにて置き換え、また式（）のエステ
ルをＲが式（）と同じ意味を持つ一般式（）
のエステルにて置き換えてもよい。 (a)の縮合反応および(b)の加水分解反応の実施に
は、それ自体既知の方法を用いる〔アセト酢酸エ
ステル縮合、C.R.Hauser他、有機反応、第１
巻、266頁（Wiley ＆ Sons、1942年）および
β−ケトエステルの開裂、R.B.WagnerおよびH.
D.Zook、合成有機化学、327頁（Wiley ＆
Sons、1953年）をそれぞれ参照せよ〕。 ＲがCH＝CH2またはC2H5でありＸが６位のＨ
またはOCH3である場合は特に、式（）の出発
生成物は酸媒質中で主要なシンコナアルカロイド
と相当する水酸塩基またはその立体異性体とを再
配列することにより有利に製造できる〔S.W.
Pelletier、アルカロイドの化学、313頁
（Reinhold、1969年）参照〕。たとえばキニシン
〔ＲがCH＝CH2でありＸか６位のOCH3である式
（）の化合物〕は、キニンまたはキニジンから
得られ、またシンコニシン〔ＲかCH＝CH2であ
りＸがＨである式（）の化合物〕はシンコニン
またはシンコニジンから得られる。 式（）の化合物のうちいくつかは既知であ
る。これらの既知の化合物は、ＲがＨ、C2H5、
CH＝CH2であり、ＸかＨであるもの、およびＲ
かC2H5またはCH＝CH2であり、Ｘが６位の
OCH3であるものに相当する〔V.Prelog他、
Berichte der deutschen chemischen
Gesellschaft 72B、1325−1333頁、（1939年）；
S.P.PopliおよびM.L.Dhar、J.Sci.Ind.Res.Sect
C19、298−302頁（1960年）参照〕。しかしかか
る既知の化合物のうちいかなるものも、ＲがCH
＝CH2でありＸが６位のOCH3である化合物はラ
ツトにおける実験的なアメーバ症に対し抗アメー
バ活性を示す（上記のPopliおよびDhar参照）に
もかかわらず、現在に至るまで薬物として記され
ていない。 以下の諸例は本発明を例示するものでありこれ
に制限を施さない。 例 １ ４（Ｒ）−〔３−（６−メトキシキノリル−４）
プロピル−１〕３（Ｒ）−ビニルピペリジン ペレツト（pellet）状の18ｇの水酸化ナトリウ
ムを、200mlのジエチレングリコール中の48ｇの
キニシンの懸濁液および23ｇの85％ヒドラジン水
和物水溶液に加える。徐々に加熱し、温度が110
℃に達すると媒質が均質となる。次に130℃にて
１時間加熱し、続いて窒素の放出が終わるまで
150℃にて２時間加熱する。 反応媒質を１の氷冷した水中に入れる。油状
物が塩出するので、これを500mlのエーテルで抽
出する。有機用をデカントし、洗浄し硫酸マグネ
シウム上で乾燥して蒸発させる。得られた油状物
をイソプロパノール媒質（150ml）中で塩酸にて
処理する。こうして175−180℃にて融解する、
20.5ｇの４（Ｒ）−〔３−（６−メトキシキノリル
−４）プロピル−１〕３（Ｒ）−ビニルピペリジ
ンジクロロヒドレートを得る。 C20H26N2O・2HClの分析 計算値 Ｃ＝62.8 Ｈ＝7.31 Ｎ＝7.31 測定値 Ｃ＝62.5 Ｈ＝7.21 Ｎ＝7.45 例 ２ ４（Ｒ）−〔３−（キノリル−４）プロピル−
１〕３（Ｒ）ビニルピペリジン シンコナシンから出発して例１の操作を実施す
ることにより、189−191℃にて融解する４（Ｒ）
−〔３−キノリル−４）プロピル−１〕３（Ｒ）−
ビニルピペリジンをそのジクロロヒドレートの形
で得る。 C19H24N2・2HClの分析 計算値 Ｃ＝64.55 Ｈ＝7.37 Ｎ＝7.94 測定値 Ｃ＝64 Ｈ＝7.34 Ｎ＝7.63 例 ３ ４（Ｒ）−〔３−（６−メトキシキノリル−４）
プロピル−１〕３（Ｒ）エチルピペリジン 100mlの無水エタノールおよび1.5ｇの10％パラ
ジウム−炭素の溶液中に5.5ｇの４（Ｒ）−〔３−
（６−メトキシキノリル−４）プロピル−１〕３
（Ｒ）−ビニルピペリジンクロロヒドレイトを含有
する充分に撹拌した懸濁液を、ガスを吸収しなく
なるまで大気圧に比べて50mm水圧過剰に相当する
水素圧下にて環境温度に保つ。 次にパラジウムを別し、アルコール性溶液を
濃縮する。5.5ｇの粗製生成物を得るので、これ
を20mlのエタノールおよびイソプロピルエーテル
の１／１混合物中より再結晶すると、200℃にて
融解する4.4ｇの４（Ｒ）−〔３−（６−メトキシキ
ノリル−４）プロピル−１〕３（Ｒ）エチルピペ
リジンをそのジクロロヒドレートの形で得る。 C20H28N2O・2HClの分析 計算値 Ｃ＝62.3 Ｈ＝7.8 Ｎ＝7.28 測定値 Ｃ＝62.05 Ｈ＝8.04 Ｎ＝7.10 例 ４ ４−〔３−（キノリル−４）プロピル−１〕ピペ
リジン 24ｇの１−（４−キノリル）−３−（４−ピペリ
ジル）−１−プロパノン（Rabeの方法、Ber、第
55巻、532頁1922年に従つて製造）、85mlのジエチ
レングリコールおよび13.5ｇのヒドラジン水和物
の85％水溶液よりなる溶液を、130℃に１時間加
熱する。ペレツト状の31ｇの水酸化カリウムを少
しずつ加えて均質な溶液となし、次にこれをガス
の放出がなくなるまで140℃にて４時間加熱す
る。この反応媒質を500mlの氷冷した水中に入
れ、100mlのクロロホルムで３回抽出する。有機
相をデカントし、洗浄し炭酸カリウム上で乾燥し
て蒸発させる。23ｇの粗製生成物を得るので、こ
れをイソプロパノール媒質中で塩酸にて処理しジ
クロロヒドレートを形成する。後者の物質は、エ
タノールおよびエーテルの１／１混合物から再結
晶後170℃にて溶解する。 C17H22N2・2HClの分析 計算値 Ｃ＝62.8 Ｈ＝7.35 Ｎ＝8.57 測定値 Ｃ＝61.8 Ｈ＝7.45 Ｎ＝8.46 例 ５ ４（Ｒ）−〔３−（キノリル−４）プロピル−
１〕３（Ｒ）−エチルピペリジン 40ｇの４（Ｒ）−〔３−（キノリル−４）プロピ
ル−１〕３（Ｒ）−ビニルピペリジン、300mlのエ
タノール、30mlの37％塩酸および15ｇの10％パラ
ジウム−炭素を含有するよく撹拌した懸濁液を、
20℃および大気圧にて水素と接触させる。水素の
吸収は非常に急速であり１時間以内に2400mlに達
し、その後は一定にこの値に保たれる。溶液を
過によりパラジウム−炭素より分離し、次に乾燥
状態に至るまで蒸発させる。残留物を20mlの水に
吸収し、35mlの水酸化ナトリウムの10N溶液にて
アルカリ性となす。この媒質を200mlのクロロホ
ルムで抽出する。有機相を炭酸カリウム上で乾燥
し、過して蒸発させる。残留物をエタノール媒
質中でフマル酸で処理する。 こうして143℃にて融解する20ｇの４（Ｒ）−
〔３−（キノリル−４）プロピル−１〕３（Ｒ）−
エチルピペリジンフマレートを得る。 2C19H26N2・3C4H4O4の分析 計算値 Ｃ＝65.7 H7.02 Ｎ＝6.13 測定値 Ｃ＝65.28 Ｈ＝7.14 Ｎ＝6.47 例 ６ ４−〔３（６−ブチルキノリル−４）プロピル
−１〕ピペリジン １−（６−ブチルキノリル−４）−３−（ピペリ
ジル−４）−１−プロパノン（P.Rabe、Ber.第55
巻、532頁、1922年の方法により製造）より出発
し、例１に記載の操作を実施して、そのフマレー
トが140℃にて融解する４−〔３−（６−ブチルキ
ノリル−４）プロピル−１〕ピペリジンを得る。 M.N.R.スペクトル：−CH2−Ｎ ２ないし3ppm −CH2−CH2 0.5ないし1.6ppm 薬理学的特性 (1) 生成物のセロトニンの吸収に対する作用 現在知られている抗うつ剤は脳のモノアミン
類の吸収を阻害する性質を持つことが知られて
いる。 故に本発明による生成物の抗うつ作用は（in
Vitroにおいて）、Kannegiesser他の方法
（Biochem.Pharmacol.、第22巻、73頁、1973
年）によるラツトの脳のシナプトゾームによる
脳モノアミン（特にセロトニン）の吸収の阻害
実験により示される。 この実験はチヤールス リバー種の幼い雌の
ラツト（19〜21日令）からの全脳を用いて行な
う。ラツト全脳を切り取り、重量を測定し、次
いでホワイトタツカー（Whittaker）の方法
〔ハンドブツク オブ ニユーロケミストリ
イ、第２巻、327頁（プレナム出版社）1969
年）〕に従い0.32Mシヨ糖溶液（20ml）中で均
質に懸濁する。900ｇの試料の遠心分離から得
られた上澄液（S1）を100ｍＭ NaCl、４ｍＭ
KClおよび11ｍＭ Ｄ−グルコースを含有す
る40ｍＭリン酸ナトリウム塩緩衝液（PH7.0）
で100mlに稀釈する。この懸濁液の一定量（５
ml）を被験化合物の存在または不存在下に14C
−5HTとともにインキユベートする。インキ
ユベーシヨン後に、試料を直ちに氷中で冷却
し、一定量を放射能測定用に分離し、残りは
50Tiローターで４゜において10分間100000ｇ
で遠心分離する（ベツクマン、モデルL2 75B
超遠心機使用）。得られたペレツト（P2）を冷リ
ン酸塩緩衝液（１ml）で２回すすぎ、0.4N過
クロル酸（300μ）で抽出する。沈殿したタ
ンパク質を遠心分離により除去した後に、抽出
液中の放射能を測定する。この測定値からセロ
トニンの吸収が50％まで低下される被験化合物
の投与量（μM/）を計算する。50％阻害投
与量I50であらわされる結果は以下の表のとお
りである。
【表】
本発明による生成物は強力なセロトニン吸収
阻害剤であることがわかる。 (2) ５−HTPの相乗効果 本発明の化合物のセロトニン吸収阻害に対す
る有効性は、５−ヒドロキシトリプトフアン
（５−HTP）における相乗効果でも示される。 本発明の生成物は、セロトニンの前駆物質で
ある５−HTPの効果を非常に高度に相乗する
（すなわち補強する）という興味深い性質を有
する。 この性質はin VivoにおいてCD1（Charles
River）マウス（雄）における以下に記す技法
により明らかとなつた。 ５−HTPを大量服用量にてマウスに非経口
的に投与すると、特徴的な行動（震え、胴の捻
転、後肢の変位、頭の振り、および一般的な固
有運動性の増大）が起きることは既知である。
５−HTPに関する相乗力をみるため、我々は
セロトニンの前駆体のかかる特性の１つ（震
え）を用いる。 用いた方法はC.Gouret〔J.Pharmacol.
（Paris）、第５巻、453頁、1975年〕の方法にヒ
ントを得た。 ８匹の雄マウスの群を用いる。実験の操作順
序は、５−HTPおよび本発明による生成物の
両方で処理する群については以下のとおりであ
る。 ｔ＝０の点で、150mg/Kgの５−HTPを９％
NaCl 水溶液の状態で腹膜内注射（I.P.）す
る。 ｔ＝30分の点で、被験生成物を９％NaCl
水溶液の状態で皮下注射（S.C.）する。 ｔ＝75分の時点で、各動物の震えを下記の尺
度を用いて測定する。 ０＝震えなし １＝平均強度の震え ２＝強い震え この操作順序は「対照５−HTP」および
「対照生成物」群についても同様であるが、た
だし第一の場合は生成物溶液の代わりに９％
NaCl 水溶液をS.C.注射し、第二の場合は５
−HTP溶液の代わりに９％NaCl 水溶液をI.
P.注射する。「対照生成物」群は５−HTPおよ
び生成物の両方を投与される群と同服用量の被
験生成物を与えられるが、これは生成物に固有
の効果の可能性をみるためである。 各群の点数を集計し震えの平均値を決定す
る。 この基準に従い各被験生成物についてED50
（最大可能効果の50％、すなわち震えの平均値
が１に等しいのmg/Kg服用量）を得る。 得られた結果は次の表のとおりである。
阻害剤であることがわかる。 (2) ５−HTPの相乗効果 本発明の化合物のセロトニン吸収阻害に対す
る有効性は、５−ヒドロキシトリプトフアン
（５−HTP）における相乗効果でも示される。 本発明の生成物は、セロトニンの前駆物質で
ある５−HTPの効果を非常に高度に相乗する
（すなわち補強する）という興味深い性質を有
する。 この性質はin VivoにおいてCD1（Charles
River）マウス（雄）における以下に記す技法
により明らかとなつた。 ５−HTPを大量服用量にてマウスに非経口
的に投与すると、特徴的な行動（震え、胴の捻
転、後肢の変位、頭の振り、および一般的な固
有運動性の増大）が起きることは既知である。
５−HTPに関する相乗力をみるため、我々は
セロトニンの前駆体のかかる特性の１つ（震
え）を用いる。 用いた方法はC.Gouret〔J.Pharmacol.
（Paris）、第５巻、453頁、1975年〕の方法にヒ
ントを得た。 ８匹の雄マウスの群を用いる。実験の操作順
序は、５−HTPおよび本発明による生成物の
両方で処理する群については以下のとおりであ
る。 ｔ＝０の点で、150mg/Kgの５−HTPを９％
NaCl 水溶液の状態で腹膜内注射（I.P.）す
る。 ｔ＝30分の点で、被験生成物を９％NaCl
水溶液の状態で皮下注射（S.C.）する。 ｔ＝75分の時点で、各動物の震えを下記の尺
度を用いて測定する。 ０＝震えなし １＝平均強度の震え ２＝強い震え この操作順序は「対照５−HTP」および
「対照生成物」群についても同様であるが、た
だし第一の場合は生成物溶液の代わりに９％
NaCl 水溶液をS.C.注射し、第二の場合は５
−HTP溶液の代わりに９％NaCl 水溶液をI.
P.注射する。「対照生成物」群は５−HTPおよ
び生成物の両方を投与される群と同服用量の被
験生成物を与えられるが、これは生成物に固有
の効果の可能性をみるためである。 各群の点数を集計し震えの平均値を決定す
る。 この基準に従い各被験生成物についてED50
（最大可能効果の50％、すなわち震えの平均値
が１に等しいのmg/Kg服用量）を得る。 得られた結果は次の表のとおりである。
【表】
25mg/Kgの服用量では、例１および２の生成
物はいかなる固有効果をも有さない（すなわち
５−HTPの存在がないと効果がない）。 故に本発明の化合物は強い５−HTP相乗剤
である。かかる活性は、ラツトのシナプトゾー
ムにおいて見られた注目すべきセロトニンの吸
収阻害効果と一致する。 (3) 抗不整脈活性 本発明の化合物の抗不整脈活性を、ラツトに
おけるアコニチン実験により示す。 この方法はラツトに徐々に潅流したアコニチ
ンによる心室の不整脈の出現に要する時間をも
とにする。抗不整脈生成物は不整脈の出現を遅
延し、この出現の遅延は生成物の活性と比例す
る。 ５匹の雄のラツトの群を用いる。各ラツトは
麻酔して（10％ウレタン：１ｇ/Kg腹膜内）、陰
茎静脈のカテール挿入の実施を可能とする。心
電図を記録する。ｔ＝０の時点で生成物を水溶
液の形で、30秒間に溶液2.5ml/Kgの速度で注入
する。ｔ＝90秒の時点すなわち注入終了１分後
に、アコニチンを20μｇ／分の速度で、上室性
の期外収縮が出現するまで潅流する。アコニチ
ンの潅流時間を記録する。 この結果はED50で表わすが、これは対照動
物の潅流時間と比べてアコニチンの潅流時間が
50％まで増大する生成物服用量（mg/Kg）であ
る。 得られた結果を次の表に示すが、表中にて活
性（ED50）、毒性（LD50）および治療指数 （ＬＤ５０／ＥＤ５０） を与える。
物はいかなる固有効果をも有さない（すなわち
５−HTPの存在がないと効果がない）。 故に本発明の化合物は強い５−HTP相乗剤
である。かかる活性は、ラツトのシナプトゾー
ムにおいて見られた注目すべきセロトニンの吸
収阻害効果と一致する。 (3) 抗不整脈活性 本発明の化合物の抗不整脈活性を、ラツトに
おけるアコニチン実験により示す。 この方法はラツトに徐々に潅流したアコニチ
ンによる心室の不整脈の出現に要する時間をも
とにする。抗不整脈生成物は不整脈の出現を遅
延し、この出現の遅延は生成物の活性と比例す
る。 ５匹の雄のラツトの群を用いる。各ラツトは
麻酔して（10％ウレタン：１ｇ/Kg腹膜内）、陰
茎静脈のカテール挿入の実施を可能とする。心
電図を記録する。ｔ＝０の時点で生成物を水溶
液の形で、30秒間に溶液2.5ml/Kgの速度で注入
する。ｔ＝90秒の時点すなわち注入終了１分後
に、アコニチンを20μｇ／分の速度で、上室性
の期外収縮が出現するまで潅流する。アコニチ
ンの潅流時間を記録する。 この結果はED50で表わすが、これは対照動
物の潅流時間と比べてアコニチンの潅流時間が
50％まで増大する生成物服用量（mg/Kg）であ
る。 得られた結果を次の表に示すが、表中にて活
性（ED50）、毒性（LD50）および治療指数 （ＬＤ５０／ＥＤ５０） を与える。
【表】
故に本発明の生成物は強力な抗不整脈剤であ
る。特に例１、３、５の生成物は参照生成物
（キニジンおよびジソピルアミド）よりも有効
であるのみならず、キニジンおよびジソピルア
ミドよりも高い治療指数を有する。 (4) セロトニンによる睡眠の相乗 睡眠における脳セロトニンの役割は公知の事
実である（M.Jouvet他、C.R.Acad.Sc.Paris、
第264巻、360頁、1967年）。 成熟した動物にセロトニンを投与しても、セ
ロトニンは血液と脳との関門と交差しないので
この送神経器官の催眠効果を観察することはで
きない。反対に鶏はかかる関門を持たないの
で、セロトニンを鶏に静脈内注射してセロトニ
ンの中枢効果を観察することができる。 12羽の鶏の群を用い、これにセロトニンを
0.1mg/Kgの服用量で静脈内投与する。かかる条
件下で25％の鶏が眠りにおちることが記録され
る。 セロトニン（服用量0.1mg/Kg）と同時に本発
明の生成物を諸種の服用量にて静脈内投与する
と、25％よりはるかに多い鶏が眠りにおちるこ
とが記録される。 たとえば例１の生成物を３mg/Kgの服用量で
投与すると、60％の鶏が眠りにおちることが記
録される。 故に本発明の生成物はセロトニンの催眠効果
を相乗する。 (5) 血管作用 セロトニンの血管効果はJ.J.Loux（Arch.
Int.Pharmacodyn.Therap.第183巻、98頁、
1970年）の実験により明からになり、B.B.
Vargafitig（Eur.J.Pharmacol.第25巻、216
頁、1974年）により修正されたが、この方法は
麻酔した犬の頚動脈内に増大し累積された服用
量のセロトニンを注射することよりなる。0.20
μｇ/Kgまたはそれ以上より血脈洞の総容積の
増加が見られ、これにより鼻粘膜の血管収縮が
明らかである。この増加は外部から気密に単離
した鼻血脈洞について圧力計で測定する。 本発明の生成物はこの実験において、いかなる
固有の血管収縮効果をも示さないが、セロトニン
の効果を強く相乗する。たとえば例１の生成物を
１μｇ/Kgの服用量で静脈内投力すると、0.05μ
ｇ／Kgのセロトニンの血管効果を相乗する（圧力
計により測定した圧力低下は２倍の大きさとな
る）。 本発明の生成物のこの活性は、片頭痛の治療に
利用できる（F.Sicuteri他、Psychopharma−
cologia、第29巻、347頁、1973年）。 毒 性 本発明による化合物の急性毒性および諸症候
は、CD1（Charles River）雄ラツトについて静
脈内および経口投与にて決定した。LD50は３日
間の観察後、J.J.ReedおよびH.Muench（Amer.
J.Hyg.、第27巻、493頁、1938年）の方法により
算出した。 毒性および副毒性服用量にて観察した諸症候
は、各生成物および２種類の投与方法について類
似している。それらは主として尾の緊張病、震
え、呼吸の低下および門代性痙攣よりなる。 得られたLD50は次の表のとおりである。
る。特に例１、３、５の生成物は参照生成物
（キニジンおよびジソピルアミド）よりも有効
であるのみならず、キニジンおよびジソピルア
ミドよりも高い治療指数を有する。 (4) セロトニンによる睡眠の相乗 睡眠における脳セロトニンの役割は公知の事
実である（M.Jouvet他、C.R.Acad.Sc.Paris、
第264巻、360頁、1967年）。 成熟した動物にセロトニンを投与しても、セ
ロトニンは血液と脳との関門と交差しないので
この送神経器官の催眠効果を観察することはで
きない。反対に鶏はかかる関門を持たないの
で、セロトニンを鶏に静脈内注射してセロトニ
ンの中枢効果を観察することができる。 12羽の鶏の群を用い、これにセロトニンを
0.1mg/Kgの服用量で静脈内投与する。かかる条
件下で25％の鶏が眠りにおちることが記録され
る。 セロトニン（服用量0.1mg/Kg）と同時に本発
明の生成物を諸種の服用量にて静脈内投与する
と、25％よりはるかに多い鶏が眠りにおちるこ
とが記録される。 たとえば例１の生成物を３mg/Kgの服用量で
投与すると、60％の鶏が眠りにおちることが記
録される。 故に本発明の生成物はセロトニンの催眠効果
を相乗する。 (5) 血管作用 セロトニンの血管効果はJ.J.Loux（Arch.
Int.Pharmacodyn.Therap.第183巻、98頁、
1970年）の実験により明からになり、B.B.
Vargafitig（Eur.J.Pharmacol.第25巻、216
頁、1974年）により修正されたが、この方法は
麻酔した犬の頚動脈内に増大し累積された服用
量のセロトニンを注射することよりなる。0.20
μｇ/Kgまたはそれ以上より血脈洞の総容積の
増加が見られ、これにより鼻粘膜の血管収縮が
明らかである。この増加は外部から気密に単離
した鼻血脈洞について圧力計で測定する。 本発明の生成物はこの実験において、いかなる
固有の血管収縮効果をも示さないが、セロトニン
の効果を強く相乗する。たとえば例１の生成物を
１μｇ/Kgの服用量で静脈内投力すると、0.05μ
ｇ／Kgのセロトニンの血管効果を相乗する（圧力
計により測定した圧力低下は２倍の大きさとな
る）。 本発明の生成物のこの活性は、片頭痛の治療に
利用できる（F.Sicuteri他、Psychopharma−
cologia、第29巻、347頁、1973年）。 毒 性 本発明による化合物の急性毒性および諸症候
は、CD1（Charles River）雄ラツトについて静
脈内および経口投与にて決定した。LD50は３日
間の観察後、J.J.ReedおよびH.Muench（Amer.
J.Hyg.、第27巻、493頁、1938年）の方法により
算出した。 毒性および副毒性服用量にて観察した諸症候
は、各生成物および２種類の投与方法について類
似している。それらは主として尾の緊張病、震
え、呼吸の低下および門代性痙攣よりなる。 得られたLD50は次の表のとおりである。
【表】
故にこの化合物はマウスに対して比較的毒性の
強くない物質である。 治療上の使用 本発明による薬物は人間の治療において、錠
剤、カプセル、ゼラチン被衣丸薬、座薬、摂取ま
たは注射用溶液等の形にて、セロトニン作働系に
おける機能障害に因する病理状態、特に抑欝部を
有する諸種の精神障害の治療剤、睡眠を規則的に
する薬剤、抗不整脈薬および血管収縮調整剤とし
て使用できる。 服用量は所望の効果および用いる投与方法によ
る。たとえば経口投与の場合、１日あたりの活性
物質量は５ないし250mgの間であり、単位服用量
は１ないし50mgである。
強くない物質である。 治療上の使用 本発明による薬物は人間の治療において、錠
剤、カプセル、ゼラチン被衣丸薬、座薬、摂取ま
たは注射用溶液等の形にて、セロトニン作働系に
おける機能障害に因する病理状態、特に抑欝部を
有する諸種の精神障害の治療剤、睡眠を規則的に
する薬剤、抗不整脈薬および血管収縮調整剤とし
て使用できる。 服用量は所望の効果および用いる投与方法によ
る。たとえば経口投与の場合、１日あたりの活性
物質量は５ないし250mgの間であり、単位服用量
は１ないし50mgである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 活性成分として 一般式 （式中Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基または２〜４個の炭素原子を有する
アルケニル基であり、Ｘは水素または１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基であり、但しＲが
水素原子以外である場合に、Ｒ基を保有するピペ
リジン環の炭素原子および基 を保有するピペリジン環の炭素原子は両方ともに
Ｒ配置を有する）で示される化合物またはその医
薬として許容される酸との塩を含有することを特
徴とする、セロトニン作働系機能障害治療剤。 ２ 活性成分として 一般式 （式中Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基または２〜４個の炭素原子を有する
アルケニル基であり、Ｘは水素または１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基であり、但しＲが
水素原子以外である場合に、Ｒ基を保有するピペ
リジン環の炭素原子および基 を保有するピペリジン環の炭素原子は両方ともに
Ｒ配置を有する）で示される化合物またはその医
薬として許容される酸との塩を含有することを特
徴とする、抗不整脈剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7618555A FR2354771A1 (fr) | 1976-06-18 | 1976-06-18 | ((quinolyl-4)-3 propyl-1) -4 piperidines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52156933A JPS52156933A (en) | 1977-12-27 |
| JPS6134404B2 true JPS6134404B2 (ja) | 1986-08-07 |
Family
ID=9174581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7195777A Granted JPS52156933A (en) | 1976-06-18 | 1977-06-17 | Medical composition containing *33*44quiolyl**iipropyl**44 piperidine |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52156933A (ja) |
| AR (1) | AR218452A1 (ja) |
| AT (1) | AT358589B (ja) |
| AU (1) | AU517786B2 (ja) |
| BE (1) | BE855790A (ja) |
| CA (1) | CA1106379A (ja) |
| CH (1) | CH625800A5 (ja) |
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| DK (1) | DK268777A (ja) |
| ES (1) | ES459903A1 (ja) |
| FR (1) | FR2354771A1 (ja) |
| GB (1) | GB1546537A (ja) |
| GR (1) | GR61990B (ja) |
| HU (1) | HU179758B (ja) |
| IL (1) | IL52329A (ja) |
| IT (1) | IT1082822B (ja) |
| LU (1) | LU77548A1 (ja) |
| MX (1) | MX4911E (ja) |
| NL (1) | NL7706614A (ja) |
| ZA (1) | ZA773643B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2432518A2 (fr) * | 1978-08-03 | 1980-02-29 | Pharmindustrie | Derives de la ((quinolyl-4)-3 propyl-1)-4 piperidine utilisables comme medicaments |
| FR2448530A1 (fr) * | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Pharmindustrie | Procede de transformation de derives de la vinyl -3 piperidine en leurs epimeres |
| GR69926B (ja) * | 1978-03-23 | 1982-07-21 | Pharmindustrie | |
| FR2471981A1 (fr) * | 1979-12-21 | 1981-06-26 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments |
| FR2477544A1 (fr) * | 1980-03-07 | 1981-09-11 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de la chloro-3 quinoleine, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments |
| FR2485014A1 (fr) * | 1980-06-20 | 1981-12-24 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments |
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