JPS6337113B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） ［式中、R₀は水素原子またはメトキシ基を、
COORは保護されていてもよいカルボキシル基
を、Ａは式―CH₂―で表わされる基を、R₄は保
護されていてもよいアミノまたはヒドロキシ基を
示す］で表わされるセフアロスポリン誘導体の合
成中間体としても有用な一般式（） ［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R₀，
COOR，ＡおよびR₄は前記と同意義］で表わさ
れるセフアロスポリン誘導体に関する。 従来セフアロスポリン系抗生物質の探索研究に
おいて、その３位の化学修飾が化合物の性質に大
きな影響を与えることは周知のことであり、各種
の３位修飾体が製造され、感染症治療剤としての
価値が試験されて来た。これらのなかでその３位
にカルバモイルオキシメチル基をもつセフアロ化
合物にみられる顕著な特徴としては、抗菌活性が
高い、安定性が高い、大部分そのままの形で代謝
される、および人体に対する毒性がほとんどない
ことなどがあげられる。しかし、セフエム環の３
位にカルバモイルオキシメチル基を導入する工業
的に有利な方法はいまだ存在せず、この領域の開
発研究は微々たるものであつた。本発明者はこの
ような現状に鑑み種々検討の結果、３―ヒドロキ
シメチルセフアロスポリン誘導体と工業的に取扱
が容易でかつ安価に入手し得るモノハロゲノアセ
チルイソシアネートとを反応させることにより、
対応する３―モノハロゲノアセチルカルバモイル
オキシメチルセフアロスポリン誘導体が収率よく
得られ、しかも４位のカルボキシル基が保護され
ていない遊離の化合物を出発化合物として用いる
場合にも、４位のカルボキシル基は遊離のまま反
応が進行すること、また得られた３―モノハロゲ
ノアセチルカルバモイルオキシメチルセフアロス
ポリン誘導体中化合物（）が新規化合物であ
り、この化合物（）とチオ尿素と塩基性物質と
を反応させる場合にのみ、容易に対応する３―カ
ルバモイルオキシメチルセフアロスポリン誘導体
（）が得られ、かつこの３―カルバモイルオキ
シメチル化合物（）はすぐれた抗菌活性を有す
る新規化合物であることを知見した。 本発明はこれらの知見に基づくものであり、一
般式（），（）の化合物は、たとえば下記に式
示される反応に従つて製造される。なお、一般式
（）および（）の化合物は、下記一般式
（），（）の化合物および（），（）の化合
物においてそれぞれR₁，R₂が

【式】（ＡおよびR₄は前記と同意 義）を示す場合である。 ［前記図式の各式中、R₁′は水素原子またはア
シル基を、R₁およびR₂は、それぞれアシル基を
示す。R₀、COORおよびＸは前記と同意義を示
す。］ 前記各式中、R₁′，R₁，R₂で示されるアシル基
としては、たとえばホルミル，アセチル，プロピ
オノイル，ヘキサノイル，ブタノイル，ヘプタノ
イル，オクタノイル，シクロペンタノイル等の炭
素数10までの直鎖または炭素数６までの環状の脂
肪族カルボン酸アシル基、フエニルアセチル，フ
エノキシアセチル，α―フエノキシプロピオニ
ル，α―フエノキシブチリル，ｐ―ニトロフエニ
ルアセチル等のフエニルまたはフエノキシ置換の
炭素数４までの低級脂肪族カルボン酸アシル基、
２―（２―ヒドロキシチアゾール―４―イル）ア
セチル，２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセチル，５―アミノ―５―カルボキシバレ
リルなどのジ置換脂肪族カルボン酸アシル基；ベ
ンゾイル，ｐ―ニトロベンゾイル等の芳香族アシ
ル基などであつてもよい。なお、化合物（）と
モノハロゲノアセチルイソシアネートとの反応に
おいて、一般式（）の化合物のR₁′が水素原子
の場合、生成する一般式（）の化合物のR₁は
使用したモノハロゲノアセチルイソシアネートに
由来する式

【式】（Ｘは前記と同 意義）で示される基であり、R₁で示されるアシ
ル基はこの基を含んでいてもよい。また、これら
のアシル基中のアミノ基，水酸基，カルボキシル
基等の官能基は、適宜に保護されているものも含
まれる。アミノ基の保護基としては、アミノ基の
保護基として一般に使用される自体公知の保護基
をいずれも用いることができ、たとえばフタロイ
ル，ベンゾイル，クロロベンゾイル，ｐ―ニトロ
ベンゾイル，ｐ―tert―ブチルベンゾイル，トル
オイルなどのハロゲン，ニトロまたは炭素数１〜
４の低級アルキルで置換されたベンゾイル，ナフ
トイル，フエニルアセチル，フエノキシアセチ
ル，ベンゼンスルホニル，ｐ―tert―ブチルベン
ゼンスルホニル，トルエンスルホニルなどの炭素
数１〜４の低級アルキル置換ベンゼンスルホニル
等の芳香族アシル基，カンフアスルホニル，メタ
ンスルホニル，アセチル，バレリル，カプリリ
ル，ｎ―デカノイル，アクリロイル，ピバロイ
ル，クロロアセチル，ブロモアセチル等の脂肪族
ハロゲン化脂肪族カルボン酸アシル基，エトキシ
カルボニル，tert―ブチルオキシカルボニル，イ
ソボルニルオキシカルボニル，フエニルオキシカ
ルボニル，トリクロロエトキシカルボニル，ベン
ジルオキシカルボニル等のエステル化されたカル
ボキシ基、メチルカルバモイル，フエニルカルバ
モイル，ナフチルカルバモイル等のカルバモイル
基もしくは同様なチオカルバモイル基等が用いら
れる。また、カルボキシル基の保護基としては、
カルボキシル基の保護基として一般に使用される
自体公知の保護基をいずれも用いることができ、
たとえばメチル，エチル，第三級ブチル，第三級
アミル等の炭素数５までの低級アルキル基、ベン
ジル，ｐ―ニトロベンジル，ｐ―メトキシベンジ
ル等のニトロまたは低級アルコキシ置換ベンジル
基、ベンツヒドリール，１―インダニル，フエナ
シル，フエニル，ｐ―ニトロフエニルなどのアリ
ール基、メトキシメチル，エトキシメチル等の低
級アルコキシ置換メチル、ベンジルオキシメチル
等のアラルキルオキシ置換メチル、アセトキシメ
チル等の低級アルキルカルボニルオキシ置換メチ
ル、ピバロイルオキシメチル、β―メチルスルホ
ニルエチル，メチルチオメチル等の低級アルキル
チオメチル，トリチル，β，β，β―トリクロロ
エチル等のトリハロエチル，トリメチルシリル，
ジメチルシリル等のシリル基などが用いられる。
また、水酸基の保護基としては、たとえばホルミ
ル，ジクロルアセチル，トリクロルアセチルなど
のハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３の低
級脂肪族カルボン酸アシル基，テトラハイドロピ
ラニル，β，β，β―トリクロルエトキシカルボ
ニルなどのトリハロゲノエトキシカルボニル，ベ
ンジルなどのアラルキル基などが繁用される。Ｘ
で示されるハロゲン原子としては、たとえばクロ
ル，ブロムなどである。前述の一般式（′），
（）〜（）および後述の一般式（）におい
て、４位のカルボキシル基は保護されていてもよ
く、これが保護されている場合その保護基は、
R₁′，R₁，R₂で示されるアシル基中のカルボキシ
ル基の保護基と同一または同様の保護基である。 一般式（）または（）において、R₂また
はR₁で示されるアシル基が、２―（２―ヒドロ
キシチアゾール―４―イル）アセチル，２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）アセチル（これ
らのアミノまたはヒドロキシ基は保護されていて
もよい）である化合物、すなわち、一般式（）
または（）において、R₂またはR₁で示される
アシル基が式 ［式中、Ａは式―CH₂―で表わされる基を、
R₄は保護されていてもよいアミノまたは水酸基
を示す］で表わされるアシル基である一般式
（） ［式中、ＡおよびR₄は前記と同意義］で表わ
される化合物、好ましくは、４位のカルボキシル
基およびR₄のアミノまたはヒドロキシ基が保護
されていない化合物（）は、エシエリチアコリ
（Escherichia coli），セラテイア マルセツセン
ス（Serratia marcescens），プロテウス レト
ゲリイ（Proteus rettgeri），エンテロバクター
クロアカエ（Enterobacter cloacae），シトロ
バクターフレウンデイ（Citrobacter freundii）
を含む広い範囲の菌に対してすぐれた抗菌作用を
有し、β―ラクタメースに抵抗性を有する新規化
合物である。この化合物（）の合成中間体
（）を提供することも本発明の目的の１つであ
る。 化合物（）は、たとえば手術用器具から、前
述の微生物を除去するための消毒剤または感染症
治療剤として用いることができる。化合物（）
を感染症治療剤として用いる場合、前述の微生物
に起因するたとえば呼吸器感染症、尿路感染症等
の感染症に対し、人およびマウス，ラツトを含む
哺乳動物の体重１Kgあたり３〜100mg／日、より
好ましくは５〜20mg／日を１日３〜４回に分割し
て安全に投与することができる。投与の際の剤形
としては、注射剤，乳糖，でんぷん等の自体公知
の賦形剤を用いるカプセル剤，錠剤，顆粒剤など
が用いられる。また化合物（）は、前述のごと
き感染症治療剤等として有用な化合物（）およ
び（）の合成中間体として有用であるほか、抗
菌力を有する新規化合物である。 つぎに本発明を順を追つて詳述する。一般式
（）で表わされる３―デスアセチルセフアロス
ポラン酸誘導体とモノハロゲノアセチルイソシア
ネートとの反応は通常適当な溶媒中、氷冷ないし
は室温付近の温度で両者を接触させることにより
円滑に進行する。用いられる溶媒としては本反応
を阻害しない限りいかなるものでもよく、たとえ
ばエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキ
サンのようなエーテル類，アセトン，メチルエチ
ルケトンのようなケトン類，クロロホルム，二塩
化メチレン，トリクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素，酢酸エチル，酢酸ブチルのようなエ
ステル類などまたはこれら混合物が用いられる。
モノハロゲノアセチルイソシアネートの使用量
は、通常、原料化合物（）１モルに対し、約１
〜数モル程度である。なお、モノハロゲノアセチ
ルイソシアネートは、たとえばジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（Journal of
Organic Chemistry）第27巻 3742頁（1962年）
に記載の方法、またはこれに準ずる方法で製造で
きる。 一般式（）の化合物の７位アシル基の脱離反
応は、一般にペニシリンあるいはセフアロスポリ
ン類の脱アシル化に用いられている方法をいずれ
も用いることができ、たとえば西ドイツ特許出願
公開第2460331号，西ドイツ特許出願公開第
2460332号，特公昭41−13862号，特公昭45−
40899号，特公昭47−34387号，米国特許出願第
6121号等に記載された方法がいずれも好適に用い
られる。たとえば、まず化合物（）をイミドハ
ライド成形剤で対応するイミドハライド体とし、
ついでこれにアルコール類を作用させて対応する
イミドエーテルとし、ついで加水分解によつて対
応する７―アミノ体（′）を得ることができる。 イミドハライド形成剤としては、たとえば炭
素，燐，硫黄から誘導されたハライドまたはそれ
らの酸素酸から誘導された酸ハロゲン（たとえ
ば、オキシ塩化燐，五塩化燐，三塩化燐，チオニ
ルクロライド，ホスゲン，オキザリルクロライ
ド，プレンツカテキル―三塩化燐，ｐ―トルエン
スルホン酸クロライド等）等を用いることがで
き、イミドハライド形成反応は、通常溶媒中で有
利に行なわれる。繁用される溶媒としては、一般
の不活性溶媒（たとえば、二塩化メチレン，クロ
ロホルム）の他、たとえば第三級アミン（たとえ
ば、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルアニ
リン等）等あるいはこれらの混合物が用いられ
る。イミドエーテル形成反応は、イミドハライド
化反応の反応混合物とアルコールとを接触させる
ことにより行われる。反応にもちいられるアルコ
ール類としては、たとえばメタノール，エタノー
ル，ｎ―ブタノール等の炭素数１〜４の低級アル
カノールが繁用される。加水分解は、生成したイ
ミドエーテルを含む反応混合物を水と接触させる
ことにより行なわれる。これらの各反応は、副反
応防止のために冷却下に行なうのが好ましい。 一般式（′）の化合物の７位のアミノ基のア
シル化反応は、化合物（′）にアシル化剤を反
応させることにより行なわれる。本アシル化反応
には、先にR₂の定義で例示したアシル基に相当
するカルボン酸が遊離のままあるいはその反応性
誘導体がアシル化剤として用いられる。すなわ
ち、遊離酸あるいは遊離酸ナトリウム，カリウム
またはカルシウム等のアルカリあるいはアルカリ
土類金属塩、トリメチルアミン，ピリジン等の有
機アミンとの塩として、あるいはその酸ハライド
（例、酸クロライド，酸ブロマイド），酸無水物，
混合酸無水物，活性アミド，エステル等の反応性
誘導体としてR₂で示されるアシル基に対応する
カルボン酸アシル化反応に供される。活性化エス
テルとしては、たとえばｐ―ニトロフエニルエス
テル，２，４―ジニトロフエニルエステル，ペン
タクロルフエニルエステル，Ｎ―ヒドロキシサク
シノイミドエステルまたはＮ―ヒドロキシフタル
イミドエステルなどが用いられる。混合酸無水物
としては炭酸モノメチルエステル，炭酸モノイソ
ブチルエステルなどの炭酸モノエステルとの混合
無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸などのハロ
ゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸との
混合無水物が用いられる。カルボン酸を遊離酸ま
たは塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を
用い、縮合剤としてはたとえばＮ，N′―ジシク
ロヘキシルカルボジイミドのようなＮ，N′―ジ
置換カルボジイミド類、Ｎ，N′―カルボニルイ
ミダゾール，Ｎ，N′―チオニルジイミダゾール
のようなアゾライド化合物、Ｎ―エトキシカルボ
ニル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリ
ン，オキシ塩化燐，アルコキシアセチレンなどの
脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤を用い
た場合反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進
行すると考えられる。反応は一般に適当な溶媒中
で行なわれる。このような溶媒としてはクロロホ
ルム，二塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水
素，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエー
テル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセト
アミド，アセトン，水などまたはこれらの混合物
が繁用される。アシル化剤の使用量は、出発化合
物（′）１モルに対し、通常約１〜数モル程度
である。反応は、一般に０〜40℃の温度で行なわ
れる。なおR₂で示されるアシル基が２―（２―
アミノまたはヒドロキシチアゾール―４―イル）
アセチル基の場合、西ドイツ特許出願公開第
2461478号、西ドイツ特許出願第P2556736.6号の
記載の方法に従つて、まず式XCH₂COCH₂CO―
（Ｘは前記と同意義）で示されるアシル基を導入
した後、ついで得られる化合物をチオ尿素または
低級アルキルチオノカーバメイト（メチルチオノ
カーバメイト）と反応させて、前記のアシル部分
を２―（２―アミノまたはヒドロキシチアゾール
―４―イル）アセチル基とすることもできる。 化合物（）の３位モノハロゲノアセチルカル
バモイルメチルから、モノハロアセチル基を離脱
させる反応は、一般式（）の化合物のチオ尿素
と塩基性物質とを反応させることにより行なわれ
る。本反応は通常溶媒中、室温付近で行なわれ１
時間から10数時間の間で多くの場合完了する。溶
媒としては本反応を阻害しない限りいかなるもの
でもよい。たとえばエチルエーテル，テトラヒド
ロフラン，ジオキサンのようなエーテル類，メタ
ノール，エタノールのような低級アルコール類，
クロロホルム，二塩化メチレンのようなハロゲン
化炭化水素，酢酸エチル，酢酸ブチルのようなエ
ステル類，アセトン，メチルエチルケトンのよう
なケトン類，水などまたはこれらの混合物があげ
られる。本反応は、出発化合物（）とチオ尿素
のみを作用させても実質的に進行しない。しか
し、出発化合物（）とチオ尿素と塩基性物質と
を反応させることによつて目的のモノハロゲノア
セチル基の離脱反応が選択的に円滑に進行し、３
―カルバモイルオキシメチル体（）を与える。
塩基性物質としては低級脂肪族カルボン酸のアル
カリまたはアルカリ土類金属塩、およびpKa9.5
以上，より好ましくはpKa9.8〜12.0の無機ないし
は有機塩基が本反応の目的に用いられる。低級脂
肪族カルボン酸塩の例としては酢酸ナトリウム，
酢酸カリウム，酢酸カルシウム，酢酸バリウム，
ギ酸ナトリウム，プロピオン酸ナトリウム，ヘキ
サン酸カリウムなどの炭素数１〜６の低級脂肪族
カルボン酸塩；無機塩基としては、たとえば炭酸
ナトリウム，炭酸カリウムなどの炭酸のアルカリ
金属塩；有機塩基としては、たとえばトリメチル
アミン，トリエチルアミン，エチルアミン，メチ
ルアミン，ジエチルアミン，ジメチルアミン，ト
リブチルアミン，ジブチルアミン，ブチルアミン
などの炭素数１〜４の低級アルキルのモノ，ジま
たはトリ置換アミン、および、たとえばＮ―メチ
ルピロリジン、Ｎ―エチルピロリジン，Ｎ―メチ
ルピペラジン，Ｎ―エチルピペラジンなどのＮ―
炭素数１〜２の低級アルキル置換の５〜６員の環
状アミンなどがあげられる。本反応には前述のよ
うにチオ尿素をもちいるが、Ｎ―またＮ，Ｎ―置
換チオ尿素、たとえばメチルチオ尿素，Ｎ，Ｎ―
ジエチルチオ尿素，Ｎ，Ｎ―ヘキサメチレンチオ
尿素をもちいても可能である。 化合物（）または（）のR₁またはR₂で示
されるアシル基のアミノ基ないしはヒドロキシ基
が保護基としてモノハロゲノアセチル基を有する
場合には、本工程の反応の際、同時にこれらの保
護基が脱離される。チオ尿素の使用量は、出発化
合物（）１モルに対し、通常約１〜数モル程度
であり、塩基性物質の使用量は、化合物（）１
モルに対し、通常約１〜数モル程度である。 なお、一般式（′），（）〜（）の化合物
において、その４位のカルボキシル基およびR₁′，
R₁，R₂で示されるアシル基中のカルボキシル基
および（または）アミノ基が適当な保護基で保護
されている場合には、前述の各反応の適宜の段階
で、自体公知の通常の方法で保護基を脱離させる
ことができる。保護基を脱離させる方法は、たと
えばハロゲン化水素（たとえば、塩化水素，臭化
水素等）、ルイス酸（たとえば、トリフルオロ酢
酸等）、還元（たとえば、酸化白金を用いる接触
還元）、求核試薬（例、水酸化ナトリウム，炭酸
ナトリウム等）で保護基を有する化合物を処理す
る等である。また、前記各一般式において、R₀
が水素原子の化合物は、たとえばアシルイミン法
［ジヤーナル オブ ザ アメリカン ケミカル
ソサエテイ（Journal of the American
Chemical Society）］95巻，2403頁（1973年）に
記載の方法］，シツフ塩基経由法［ジヤーナル
オブ オーガニツク ケミストリー（Journal of
Organic Chemistry）38巻943頁および2857頁
（1973年）］，テトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Letters）1973年，3505頁に記載
する方法によつて、R₀がメトキシ基の化合物と
することができる。 本発明の出発化合物（）は、一般には７―
アミノセフアロスポラン酸（７―ACA）をR₁′，
R₂で示されるアシル基に対応するアシル化剤を
用いて化合物（′）のアシル化反応と同様のア
シル化反応に付し、３―アセトキシメチル基を有
するこのセフアロスポリンの３―アセチル基を酵
素的に除去するか［バイオケミカル ジヤーナル
（Biochemical Journal）81巻，591頁（1961
年）］、７―（Ｄ―５―アミノアジピンアミド）
―３―ヒドロキシメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（セフアロスポラデシン酸，デアセチル
セフアロスポリンＣ，DCPC）を発酵培養生産す
る（ネエイチユア（Nature）246，154（1973），
特開昭49−491）等の方法により製造することが
できる。 参考例 １ ７―（５―カルボキシ―５―ベンズアミドバレ
リルアミド）デスアセチルセフアロスポラン酸20
ｇを無水アセトン80mlにとかし、これにクロロア
セチルイソシアネート７ｇを加え20℃で40分間撹
拌したのちエーテル200mlを加え析出物をろ取、
エーテル50mlで洗浄し７―（５―カルボキシ―５
―ベンズアミドバレリルアミド）―３―（Ｎ―ク
ロロアセチル）カルバモイルオキシメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸を白色粉末状物質とし
て得る。19.6ｇ。 NMRスペクトル（60MHz，d₆―DMSO中）：
3.54ppm（2H，quartet，２―CH₂），4.50ppm
（2H，singlet，―NHCOCH₂Cl），4.98ppm（2H，
quartet，

【式】），5.04ppm（1H， doublet，６―Ｈ），5.77ppm（1H，doublet，７
―Ｈ）。 参考例 ２ 参考例１で得られる７―（５―カルボキシ―５
―ベンズアミドバレリルアミド）―３―（Ｎ―ク
ロロアセチル）カルバモイルオキシメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸６ｇをＮ，Ｎ―ジメチ
ルアニリン7.6mlを含有する二塩化メチレン80ml
に懸濁させ、−50℃に冷却し、これに三塩化リン
2.25mlを加えたのち−30℃で1.5時間撹拌し透明
な溶液が得られる。ついでこの溶液に五塩化リン
4.17ｇを加え−25℃で2.5時間撹拌したのち−40
℃に冷却し冷メタノール37mlを速かに加える。こ
ののち−５℃で25分間撹拌し、水22mlを加えて希
アンモニア水でPH＝3.5にする。反応物を５℃で
１時間放置し析出物をろ取し７―アミノ―３―
（Ｎ―クロロアセチル）カルバモイルオキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸を無色結晶状
物質として得る。1.76ｇ。 元素分析値 C₁₁H₁₂ClN₃O₆S 計算値 Ｃ，37.78； Ｈ，3.46； Ｈ，12.01 実測値 Ｃ，38.02； Ｈ，3.86； Ｎ，11.81 NMRスペクトル（60MHz，CF₃COOH中）：
3.78ppm（2H，broad singlet，２―CH₂），
4.35ppm（2H，singlet，―NHCOCH₂Cl），
5.42ppm（2H，broad singlet，６―Ｈ，７―
Ｈ），5.46ppm（2H，quartet，―CH₂OCONH） 実施例 １ ７―アミノ―３―（Ｎ―クロロアセチル）カル
バモイルオキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸1.05ｇをＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド20
mlにとかし、これに氷水下２―クロロアセトアミ
ドチアゾール―４―イル酢酸クロリド塩酸塩869
mgを加え氷冷下15分間、室温で２時間撹拌し反応
させる。この後水50mlを加えて酢酸エチル各100
mlで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後
硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去
して７―（２―クロロアセトアミドチアゾール―
４―イル）アセトアミド―３―（Ｎ―クロロアセ
チル）カルバモイルオキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸を白色粉末として得る。1.6ｇ。 参考例 ３ ２―クロロアセトアミドチアゾール―４―イル
酢酸クロリドの製造 ２―アミノチアゾール―４―イル酢酸エチル４
ｇをジメチルアセトアミド15mlに溶かし、氷冷下
クロロアセチルクロリド3.62ｇを滴下する。氷冷
下で30分間、ついで室温で30分間撹拌したのち水
50mlを加えて酢酸エチル：テトラヒドロフラン
（１：１）各100mlで２回抽出する。抽出液を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで、ついで飽和
食塩水100mlで洗い乾燥する。溶剤を留去して２
―クロロアセトアミドチアゾール―４―イル酢酸
エチルを油状物として得る。2.95ｇ。この全量を
メタノール10mlに懸濁し、氷冷下水酸化ナトリウ
ム761mgを含有する水12mlを加える。室温で30分
間撹拌したのち大部分のメタノールを減圧下留去
して残留物に水10mlを加える。水層を酢酸エチル
20mlで洗つたのち酢酸エチル20mlを加え10％塩酸
でPH２とする。よくふりまぜたのち有機層を分取
し飽和食塩水で洗浄後乾燥、溶剤を留去して２―
クロロアセトアミドチアゾール―４―イル酢酸を
無色結晶として得る。1.51ｇ。 融点202〜203℃。 元素分析値 C₇H₇ClN₂O₃S 計算値 Ｃ，35.83； Ｈ，3.01； Ｎ，11.94 実測値 Ｃ，36.01； Ｈ，2.96； Ｎ，11.61 本品938mgを二塩化メチレン20mlに懸濁し、氷
冷下五塩化リン１ｇを加え、室温で30分間撹拌す
る。石油エーテル50mlを加えて析出物をろ取し、
石油エーテル10mlで洗浄し２―クロロアセトアミ
ドチアゾール―４―イル酢酸クロリド―塩酸塩を
無色結晶状物質として得る。1.06ｇ。 元素分析値 C₇H₆Cl₂N₂O₂S・HCl 計算値 Ｃ，29.04； Ｈ，2.44； Ｎ，9.67 実測値 Ｃ，23.96； Ｈ，2.24； Ｎ，9.61 IRスペクトル（KBr錠）：1780cm^-1（―COCl） 参考例 ４ 実施例１で得られる７―（２―クロロアセトア
ミドチアゾール―４―イル）アセトアミド―３―
（Ｎ―クロロアセチル）カルバモイルオキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸1.6ｇをテト
ラヒドロフラン40mlにとかし、これにチオ尿素
860mg、ついで酢酸ナトリウム・３水塩を加え室
温で一夜撹拌する。析出物をろ取しエチルエーテ
ルで洗浄したのち水10mlにとかし炭酸水素ナトリ
ウムを加えてPH＝７としたのちアンバーライト
（Amberlite）XAD―２のカラムで精製し７―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド―３―カルバモイルオキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ナトリウムを白色粉末として
得る。152mg。 元素分析値 C₁₄H₁₄N₅O₆S₂Na・2H₂O 計算値 Ｃ，35.67； Ｈ，3.85； Ｎ，14.85 実測値 Ｃ，35.97； Ｈ，3.88； Ｎ，14.64 NMRスペクトル（60MHz，D₂O中）：3.52ppm
（2H，quartet，２―CH₂），3.61ppm（2H，
singlet，

【式】），4.78ppm （2H，quartet），―CH₂OCONH―），5.14ppm
（1H，doublet，６―Ｈ），5.68ppm（1H，
doublet，７―Ｈ），6.52ppm（1H，singlet，

【式】） 実施例 ２ ７―アミノ―３―（Ｎ―クロロアセチル）カル
バモイルオキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸698mgおよびトリエチルアミン576mgを二塩
化メチレン10mlに溶かした液に氷冷下β―ケト―
γ―ブロム酪酸ブロミド583mgを四塩化炭素３ml
に溶かした液を加えて15分間撹拌する。反応液に
10％りん酸40mlとメチルエチルケトン60mlを加え
ふりまぜ有機層を分取する。これを水洗後乾燥し
濃縮して７―（β―ケト―γ―ブロムブチリルア
ミド）―３―（Ｎ―クロロアセチル）カルバモイ
ルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
を粉末状物質として得る。415mg。 本品（415mg）をテトラヒドロフラン20mlに溶
かしチオ尿素246mgおよび酢酸ナトリウム３水塩
440mgを加え室温で５時間撹忰拌し反応させる。
１時間水冷し析出物をろ取し少量の水に溶かし炭
酸水素ナトリウムを加えてPH＝７としたのちアン
バーライト（Amberlite）XAD―２のカラムに
通し水で溶出し精製して７―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）アセトアミド―３―カルバモイ
ルオキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
ナトリウムを白色粉末として得る。135mg。 本品は参考例４で得られるものとすべての点で
一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R₀は水素原子またはメトキシ基を、
   COORは保護されていてもよいカルボキシル基
   を、Ｘはハロゲン原子を、Ａは式―CH₂―で表わ
   される基を、R₄は保護されていてもよいアミノ
   またはヒドロキシ基を示す］で表わされるセフア
   ロスポリン誘導体。 ２ 特許請求の範囲１において、R₄が保護され
   ていてもよいアミノ基である化合物。 ３ 特許請求の範囲１において、R₄がアミノ基
   である化合物。 ４ 特許請求の範囲１において、R₄がヒドロキ
   シ基である化合物。