JPH09100283A - セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物 - Google Patents

セフェム化合物、その製造法および抗菌組成物

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JPH09100283A
JPH09100283A JP8189327A JP18932796A JPH09100283A JP H09100283 A JPH09100283 A JP H09100283A JP 8189327 A JP8189327 A JP 8189327A JP 18932796 A JP18932796 A JP 18932796A JP H09100283 A JPH09100283 A JP H09100283A
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紘之 多和田
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌、グラム陰性菌に
対して優れた抗菌活性を示す抗菌剤の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ1は保護されていてもよいＮＨ2を、Ｒ2は
Ｈ、又はＣを介して結合する基を、Ｒ3及びＲ4は一方が
置換されていてもよいピリジニウム基を、他方がＨ又は
置換されていてもよい炭化水素基を、あるいはＲ3及び
Ｒ4は互いに結合して４級化したＮを含む置換されてい
てもよい複素環を、Ｑ及びＸはそれぞれＮ又はＣＨを、
ＹはＳ、ＯまたはＣＨ2を、ｎは０又は１を示す。但
し、ｎが０の時、ＹはＳ又はＯを示す。〕で表される化
合物またはそのエステルあるいはその塩、その製造法お
よび医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は広範囲のグラム陽性
菌およびグラム陰性菌、特にブドウ球菌およびメチシリ
ン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に優れた抗菌作用を有す
る新規なセフェム化合物、その製造法および抗菌組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】７位に２−（５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル）−２(Ｚ)−オキシイミノアセ
トアミド基を、３位にチアゾリルチオ基を有するセフェ
ム化合物が特開平５−２５５３４５号公報に、また７位
に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２(Ｚ)−
オキシイミノアセトアミド基を、３位にチアゾリルチオ
基を有するセフェム化合物が特開平４−３２１６９１号
公報に開示されている。しかし、それらの公報には３位
にピリジニウムチアゾリルチオまたはチアゾロピリジニ
ウムチオ基が置換していてもよいという記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のセフェム化合物
は、抗菌活性の範囲または強さの点で、とりわけ従来の
セファロスポリン化合物にブドウ球菌およびメチシリン
耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などに対する抗菌作用が十
分に満足できるものではなく、特にＭＲＳＡは、近年重
篤な感染症を引き起こしており、この点を克服した新し
い化合物の出現が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、セフェム、オキサ
セフェムまたはカルバセフェム骨格の３位に式
【化７】 〔式中、Ｒ3およびＲ4は一方が置換されていてもよいピ
リジニウム基を、他方が水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4は互
いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されていて
もよい複素環を示し、Ｘは窒素原子またはＣＨを示し、
ｎは０または１を示す。〕で表される基、かつ７位に式
【化８】 〔式中、Ｒ1は保護されていてもよいアミノ基を、Ｒ2は
水素原子または炭素原子を介して結合する基を、Ｑは窒
素原子またはＣＨをそれぞれ示す。〕で表される基を有
することに化学構造上の特徴を有するセフェム、オキサ
セフェムまたはカルバセフェム化合物またはそのエステ
ルあるいはその塩を初めて合成し、さらに合成された化
合物が上記の特異な化学構造に基づいて予想外にもブド
ウ球菌およびＭＲＳＡを含むグラム陽性菌およびグラム
陰性菌などに対して幅広く優れた抗菌作用を有すること
を見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）式〔I〕
【化９】 〔式中、ＹはＳ、ＯまたはＣＨ2を、その他の記号は前
記と同意義を示す。ただし、ｎが０の時、ＹはＳまたは
Ｏを示す。〕で表される化合物またはそのエステルある
いはその塩、（２）式〔I′〕
【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはそのエステルあるいはその塩、（３）式〔II〕
【化１１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはそのエステルあるいはその塩と式〔III〕
【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるカル
ボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを反応さ
せ、必要に応じて保護基を除去することを特徴とする前
記（１）記載の化合物の製造法、（４）式〔IV〕
【化１３】 〔式中、Ｒ3′およびＲ4′は一方が置換されていてもよ
いピリジル基を、他方が水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3′およびＲ4′
は互いに結合して窒素原子を含む置換されていてもよい
複素環を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはそのエステルあるいはその塩に
おけるＲ3′またはＲ4′で示される置換されていてもよ
いピリジル基またはＲ3′およびＲ4′が互いに結合して
形成される窒素原子を含む置換されていてもよい複素環
中の窒素原子を４級化させ、必要に応じて保護基を除去
することを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造
法、および（５）前記（１）記載の化合物を含有する医
薬組成物などに関する。
【０００６】本明細書におけるセフェム化合物は「ザ・
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エティ」第８４巻，３４００頁(１９６２年)に記載され
ている「セファム」に基づいて命名された化合物群であ
り、セフェム化合物はセファム化合物のうち３,４−位
に二重結合を有する化合物を意味する。なお、本発明の
化合物は遊離形を表している式〔I〕の化合物またはそ
のエステルあるいはその塩（化合物〔I〕の塩または化
合物〔I〕のエステルの塩）を含む。以下本願明細書に
おいては、特別の場合を除き、遊離形を表している式
〔I〕の化合物またはそのエステルあるいはその塩を単
に、化合物〔I〕、抗菌化合物〔I〕あるいは式〔I〕で
表される化合物とのみ略称する。従って本願明細書の化
合物〔I〕は通常、遊離形のみならずそのエステルおよ
びそれらの塩を含むものとする。このことは、化合物
〔I〕のみならず、化合物〔I′〕、原料化合物、たとえ
ば下記の化合物〔II〕、〔III〕、〔IV〕についても同
様である。
【０００７】Ｒ1は保護されていてもよいアミノ基を表
わす。β−ラクタムおよびペプチドの分野ではアミノ基
の保護基は充分に研究されていてその保護法はすでに確
立されており、本発明においてもアミノ基の保護基とし
てはそれら公知のものが適宜に採用されうる。アミノ基
の保護基としてはたとえば、置換されていてもよいＣ
1-6アルカノイル基，置換されていてもよいＣ3-5アルケ
ノイル基，置換されていてもよいＣ6-10アリール−カル
ボニル基，複素環カルボニル基，置換されていてもよい
Ｃ1-10アルキルスルホニル基，置換されていてもよいＣ
6-10アリールスルホニル基，置換オキシカルボニル基，
置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていて
もよいチオカルバモイル基，置換されていてもよいＣ
6-10アリール−メチル基，置換されていてもよいジＣ
6-10アリール−メチル基，置換されていてもよいトリＣ
6-10アリール−メチル基，置換されていてもよいＣ6-10
アリール−メチレン基，置換されていてもよいＣ6-10ア
リールチオ基，置換シリル基，２−Ｃ1-10アルコキシ−
カルボニル−１−メチル−１−エテニル基，式Ｍ'ＯＣ
Ｏ−〔式中、Ｍ'はアルカリ金属を示す。〕で表される
基などが用いられる。
【０００８】「置換されていてもよいＣ1-6アルカノイ
ル基」としてはたとえば、ハロゲン，オキソ，Ｃ1-6ア
ルコキシ，Ｃ1-6アルカノイル，Ｃ6-10アリール，Ｃ
6-10アリールオキシ，Ｃ6-10アリールチオなどから選ば
れた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルカノイル基が用いられ、具体的にはたとえば、ホルミ
ル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，ピ
バロイル，サクシニル，グルタリル，モノクロロアセチ
ル，ジクロロアセチル，トリクロロアセチル，モノブロ
モアセチル，モノフルオロアセチル，ジフルオロアセチ
ル，トリフルオロアセチル，モノヨードアセチル，アセ
トアセチル，３−オキソブチリル，４−クロロ−３−オ
キソブチリル，フェニルアセチル，ｐ−クロロフェニル
アセチル，フェノキシアセチル，ｐ−クロロフェノキシ
アセチルなどが用いられる。「置換されていてもよいＣ
3-5アルケノイル基」としてはたとえば、ハロゲン，Ｃ
6-10アリールなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換
されていてもよいＣ3-5アルケノイル基が用いられ、具
体的にはたとえば、アクリロイル，クロトノイル，マレ
オイル，シンナモイル，ｐ−クロロシンナモイル，β−
フェニルシンナモイルなどが用いられる。「置換されて
いてもよいＣ6-10アリール−カルボニル基」としてはた
とえば、ハロゲン，ニトロ，ヒドロキシ，Ｃ1-6アルキ
ル，Ｃ1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換
基で置換されていてもよいＣ6-10アリール−カルボニル
基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンゾイル，ナフ
トイル，フタロイル，ｐ−トルオイル，ｐ−tert−ブチ
ルベンゾイル，ｐ−ヒドロキシベンゾイル，ｐ−メトキ
シベンゾイル，ｐ−tert−ブトキシベンゾイル，ｐ−ク
ロロベンゾイル，ｐ−ニトロベンゾイルなどが用いられ
る。
【０００９】「複素環カルボニル基」における「複素環
基」は複素環の炭素原子に結合している水素原子を１個
とりのぞいてできる基をいい、そのような複素環はたと
えば、窒素原子（オキシド化されていてもよい），酸素
原子，硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましく
は１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環をいう。こ
のような複素環基としては具体的には２−または３−ピ
ロリル；３−，４−または５−ピラゾリル；２−，４−
または５−イミダゾリル；１,２,３−または１,２,４−
トリアゾリル；１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル；２−
または３−フリル；２−または３−チエニル；２−，４
−または５−オキサゾリル；３−，４−または５−イソ
キサゾリル；１,２,３−オキサジアゾール−４−イルま
たは１,２,３−オキサジアゾール−５−イル；１,２,４
−オキサジアゾール−３−イルまたは１,２,４−オキサ
ジアゾール−５−イル；１,２,５−または１,３,４−オ
キサジアゾリル；２−，４−または５−チアゾリル；３
−，４−または５−イソチアゾリル；１,２,３−チアジ
アゾール−４−イルまたは１,２,３−チアジアゾール−
５−イル；１,２,４−チアジアゾール−３−イルまたは
１,２,４−チアジアゾール−５−イル；１,２,５−また
は１,３,４−チアジアゾリル；２−または３−ピロリジ
ニル；２−，３−または４−ピリジル；２−，３−また
は４−ピリジル−Ｎ−オキシド；３−または４−ピリダ
ジニル；３−または４−ピリダジニル−Ｎ−オキシド；
２−，４−または５−ピリミジニル；２−，４−または
５−ピリミジニル−Ｎ−オキシド；ピラジニル；２−，
３−または４−ピペリジニル；ピペラジニル；３Ｈ−イ
ンドール−２−イルまたは３Ｈ−インドール−３−イ
ル；２−，３−または４−ピラニル；２−，３−または
４−チオピラニル；ベンゾピラニル；キノリル；ピリド
〔２,３−ｄ〕ピリミジル；１,５−，１,６−，１,７
−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル；チ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリジル；ピリミドピリジル；ピラ
ジノキノリル；ベンゾピラニルなどが用いられる。「置
換されていてもよいＣ1-10アルキルスルホニル基」とし
てはたとえば、ハロゲン，Ｃ6-10アリール，Ｃ6-10アリ
ールオキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換さ
れていてもよいＣ1-10アルキルスルホニル基が用いら
れ、具体的にはたとえばメタンスルホニル，エタンスル
ホニル，カンファースルホニルなどが用いられる。
【００１０】「置換されていてもよいＣ6-10アリールス
ルホニル基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ
1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３
個の置換基で置換されていてもよいＣ6-10アリールスル
ホニル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンゼンス
ルホニル，ナフタレンスルホニル，ｐ−トルエンスルホ
ニル，ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル，ｐ−メト
キシベンゼンスルホニル，ｐ−クロロベンゼンスルホニ
ル，ｐ−ニトロベンゼンスルホニルなどが用いられる。
「置換オキシカルボニル基」としてはたとえば、Ｃ1-10
アルコキシ−カルボニル基，Ｃ3-10シクロアルキルオキ
シ−カルボニル基，Ｃ5-10架橋環式炭化水素オキシ−カ
ルボニル基，Ｃ2-10アルケニルオキシ−カルボニル基，
Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基またはＣ7-19アラ
ルキルオキシ−カルボニル基のほか、それらがさらにＣ
1-6アルコキシ，Ｃ1-6アルカノイル，Ｃ1-10アルカノイ
ルオキシ，Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ，Ｃ
3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ，置換シ
リル基（後記する置換シリル基、例、トリメチルシリ
ル，tert−ブチルジメチルシリル等），Ｃ1-6アルキル
スルホニル，ハロゲン，シアノ，Ｃ1-6アルキル，ニト
ロ等から選ばれる置換基を１〜３個有しているものも含
まれる。具体的には例えばメトキシメチルオキシカルボ
ニル，アセチルメチルオキシカルボニル，２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル，２−メタンスルホニルエ
トキシカルボニル，２,２,２−トリクロロエトキシカル
ボニル，２−シアノエトキシカルボニル，アリルオキシ
カルボニル，ｐ−メチルフエノキシカルボニル，ｐ−メ
トキシフエノキシカルボニル，ｐ−クロロフエノキシカ
ルボニル，ｍ−ニトロフエノキシカルボニル，ｐ−メチ
ルベンジルオキシカルボニル，ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル，ｐ−クロロベンジルオキシカルボニ
ル，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル，ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル，３，４−ジメトキシ−６−
ニトロベンジルオキシカルボニルなどが用いられる。
【００１１】「置換されていてもよいカルバモイル基」
としてはたとえば、Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-10アリール，
Ｃ1-6アルカノイル，Ｃ6-10アリールカルボニル，Ｃ1-6
アルコキシ−フェニル基などから選ばれた１または２個
の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基が用い
られ、具体的にはたとえば、Ｎ−メチルカルバモイル，
Ｎ−エチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ−フェニルカル
バモイル，Ｎ−アセチルカルバモイル，Ｎ−ベンゾイル
カルバモイル，Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモ
イルなどが用いられる。 「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては
たとえば、Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-10アリールなどから選
ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチ
オカルバモイル基が用いられ、たとえば、チオカルバモ
イル，Ｎ−メチルチオカルバモイル，Ｎ−フェニルチオ
カルバモイルなどが用いられる。
【００１２】「置換されていてもよいＣ6-10アリール−
メチル基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ
1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３
個の置換基で置換されていてもよいＣ6-10アリール−メ
チル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンジル，ナ
フチルメチル，ｐ−メチルベンジル，ｐ−メトキシベン
ジル，ｐ−クロロベンジル，ｐ−ニトロベンジルなどが
用いられる。「置換されていてもよいジＣ6-10アリール
−メチル基」としてはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ
1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３
個の置換基で置換されていてもよいジＣ6-10アリール−
メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンズヒド
リル，ジ（ｐ−トリル）メチルなどが用いられる。「置
換されていてもよいトリＣ6-10アリール−メチル基」と
してはたとえば、ハロゲン，ニトロ，Ｃ1-6アルキル，
Ｃ1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で
置換されていてもよいトリＣ6-10アリール−メチル基が
用いられ、具体的にはたとえば、トリチル，トリ（ｐ−
トリル）メチルなどが用いられる。「置換されていても
よいＣ6-10アリール−メチレン基」としてはたとえば、
ハロゲン，ニトロ，Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシな
どから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよ
いＣ6-10アリール−メチレン基が用いられ、具体的には
たとえば、ベンジリデン，ｐ−メチルベンジリデン，ｐ
−クロロベンジリデンなどが用いられる。「置換されて
いてもよいＣ6-10アリールチオ基」としてはたとえば、
ハロゲン，ニトロ，Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6アルコキシな
どから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよ
いＣ6-10アリールチオ基が用いられ、具体的にはたとえ
ば、ｏ−ニトロフェニルチオなどが用いられる。
【００１３】「置換シリル基」は保護されるアミノ基と
あわさって式Ｒ6Ｒ7Ｒ8ＳiＮＨ−，(Ｒ6Ｒ7Ｒ8Ｓi)2Ｎ
−または
【化１４】 〔式中、Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8,Ｒ9,Ｒ10,Ｒ9aおよびＲ10aはそれ
ぞれＣ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を、Ｚaは
Ｃ1-3アルキレン基（メチレン、エチレン、プロピレン
など）を示す〕で表わされるような基を形成する。「置
換シリル基」の好ましい例としてはたとえば、トリメチ
ルシリル，tert−ブチルジメチルシリル，−Ｓi(ＣＨ3)
2ＣＨ2ＣＨ2Ｓi(ＣＨ3)2−などが用いられる。「２−Ｃ
1-10アルコキシ−カルボニル−１−メチル−１−エテニ
ル基」として具体的にはたとえば、２−メトキシカルボ
ニル−１−メチル−１−エテニル，２−エトキシカルボ
ニル−１−メチル−１−エテニル，２−tert−ブトキシ
カルボニル−１−メチル−１−エテニル，などが用いら
れる。Ｍ'で示される「アルカリ金属」としてはたとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどが好ましく、特にナトリ
ウムなどが好ましい。Ｒ1は抗菌活性からみてアミノ基
が好ましい。
【００１４】Ｒ2は水素原子または炭素原子を介して結
合する基を表す。Ｒ2で表される「炭素原子を介して結
合する基」としてはたとえば、置換されていてもよい炭
化水素基（例えば、置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、置換されていても
よいアルキニル基、置換されていてもよいアラルキル
基、置換されていてもよい環状炭化水素基）、アシル基
または炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい
非芳香族複素環基などが好ましく、特に、置換されてい
てもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル
基、置換されていてもよい環状炭化水素基などが好まし
い。「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル
基」としてはＣ1-6アルキル基などが好ましく、特にメ
チル，エチル，イソプロピルなどが好ましい。「置換さ
れていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」とし
てはＣ2-6アルケニル基などが好ましい。「置換されて
いてもよいアルキニル基」の「アルキニル基」としては
Ｃ2-6アルキニル基などが好ましい。「置換されていて
もよいアラルキル基」の「アラルキル基」としてはＣ
7-19アラルキル基などが好ましい。「置換されていても
よい環状炭化水素基」の「環状炭化水素基」としてはた
とえば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，２−シクロペン
テン−１−イル，３−シクロペンテン−１−イル，２−
シクロヘキセン−１−イル，３−シクロヘキセン−１−
イルなどの３〜７員非芳香族環状炭化水素基などが挙げ
られ、特にシクロブチル、シクロペンチルなどのＣ3-7
シクロアルキル基などが好ましい。「アシル基」として
はたとえば、Ｒ1で示される「保護されていてもよいア
ミノ基」における保護基として例示した「置換されてい
てもよいＣ1-6アルカノイル基」，「置換されていても
よいＣ3-5アルケノイル基」，「置換されていてもよい
Ｃ6-10アリール−カルボニル基」，「複素環カルボニル
基」などが挙げられる。「炭素原子に結合手を有する置
換されていてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複
素環基」としてはたとえば、オキシラニル、アゼチジニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロ
ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどの炭素
原子以外に窒素原子，酸素原子，硫黄原子などのヘテロ
原子を１または２個含む３ないし６員非芳香族複素環基
などが好ましい。
【００１５】前記「炭化水素基」が有していてもよい置
換基としてはたとえば、複素環基，水酸基，Ｃ1-6アル
コキシ基，Ｃ3-10シクロアルキル，Ｃ3-7シクロアルキ
ルオキシ基，Ｃ6-10アリールオキシ基，Ｃ7-19アラルキ
ルオキシ基，複素環オキシ基，メルカプト基，Ｃ1-6ア
ルキルチオ基，Ｃ3-10シクロアルキルチオ基，Ｃ6-10ア
リールチオ基，Ｃ7-19アラルキルチオ基，複素環チオ
基，アミノ基，モノＣ1-6アルキルアミノ基，ジＣ1-6ア
ルキルアミノ基，トリＣ1-6アルキルアンモニウム基，
Ｃ3-10シクロアルキルアミノ基，Ｃ6-10アリールアミノ
基，Ｃ7-19アラルキルアミノ基，複素環アミノ基，環状
アミノ基，アジド基，ニトロ基，ハロゲン原子，シアノ
基，カルボキシル基，Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル
基，Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基，Ｃ7-19アラ
ルキルオキシ−カルボニル基，Ｃ6-10アリール−カルボ
ニル基，Ｃ1-6アルカノイル基，Ｃ3-5アルケノイル基，
Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基，Ｃ2-6アルカノ
イルオキシ基，Ｃ3-5アルケノイルオキシ基，置換され
ていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよいチ
オカルバモイル基，置換されていてもよいカルバモイル
オキシ基，フタルイミド基，Ｃ1-6アルカノイルアミノ
基，Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基，Ｃ1-10アル
コキシ−カルボキサミド基，Ｃ6-10アリールオキシ−カ
ルボキサミド基，Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサ
ミド基などが挙げられ、同一または異なって１ないし４
個存在していてもよい。
【００１６】前記「炭化水素基」の置換基の具体例のう
ち、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては
たとえば、Ｃ1-6アルキル基，Ｃ6-10アリール基，Ｃ1-6
アルカノイル基，Ｃ6-10アリールカルボニル基，Ｃ1-6
アルコキシ−フェニル基などから選ばれた１または２個
の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基および
環状アミノカルボニル基などが用いられ、具体的にはた
とえば、カルバモイル，Ｎ−メチルカルバモイル，Ｎ−
エチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル，
Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ−フェニルカルバモ
イル，Ｎ−アセチルカルバモイル，Ｎ−ベンゾイルカル
バモイル，Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイ
ル，ピロリジノカルボニル，ピペリジノカルボニル，ピ
ペラジノカルボニル，モルホリノカルボニルなどが用い
られる。「置換されていてもよいチオカルバモイル基」
としてはたとえば、Ｃ1-6アルキル基，Ｃ6-10アリール
基などから選ばれた１または２個の置換基で置換されて
いてもよいチオカルバモイル基が用いられ、たとえば、
チオカルバモイル，Ｎ−メチルチオカルバモイル，Ｎ−
フェニルチオカルバモイルなどが用いられる。「置換さ
れていてもよいカルバモイルオキシ基」はたとえば、Ｃ
1-6アルキル基，Ｃ6-10アリール基などから選ばれた１
または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイ
ルオキシ基が用いられ、具体的にはたとえば、カルバモ
イルオキシ，Ｎ−メチルカルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ−
ジメチルカルバモイルオキシ，Ｎ−エチルカルバモイル
オキシ，Ｎ−フェニルカルバモイルオキシなどが用いら
れる。
【００１７】「炭化水素基」の置換基における複素環
基，複素環オキシ基，複素環チオ基および複素環アミノ
基の複素環基としては、前記「複素環カルボニル基」に
おける複素環基と同様の基が用いられる。前記「置換さ
れていてもよいアルキル基」の「アルキル基」、「置換
されていてもよいアルケニル基」の「アルケニル基」、
「置換されていてもよいアラルキル基」の「アラルキル
基」および「置換されていてもよい環状炭化水素基」の
「環状炭化水素基」が有していてもよい置換基として
は、たとえば前記「置換されていてもよい炭化水素基」
の「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のも
のなどが用いられる。前記「炭素原子に結合手を有する
置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基とし
ては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」におい
て例示した炭化水素基およびその置換基などがあげられ
る。
【００１８】Ｒ2としては、「置換されていてもよい炭
化水素基」などが好ましく、たとえば水酸基，Ｃ3-10シ
クロアルキル基，Ｃ1-6アルコキシ基，Ｃ1-6アルキルチ
オ基，アミノ基，ハロゲン原子，カルボキシル基，Ｃ
1-10アルコキシカルボニル基，置換されていてもよいカ
ルバモイル基，シアノ基，アジド基，複素環基などから
選ばれた１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル基などであり、具体的には、シクロプロ
ピルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，１−メ
トキシエチル，２−メトキシエチル，１−エトキシエチ
ル，２−ヒドロキシエチル，メチルチオメチル，２−ア
ミノエチル，フルオロメチル，２−フルオロエチル，
２,２−ジフルオロエチル，クロロメチル，２−クロロ
エチル，２,２−ジクロロエチル，２,２,２−トリクロ
ロエチル，２−ブロモエチル，２−ヨードエチル，２,
２,２−トリフルオロエチル，カルボキシメチル，１−
カルボキシエチル，２−カルボキシエチル，２−カルボ
キシプロピル，３−カルボキシプロピル，１−カルボキ
シブチル，シアノメチル，１−カルボキシ−１−メチル
エチル，メトキシカルボニルメチル，エトキシカルボニ
ルメチル，tert−ブトキシカルボニルメチル，１−メト
キシカルボニル−１−メチルエチル，１−エトキシカル
ボニル−１−メチルエチル，１−tert−ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエチル，１−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−メチルエチル，１−ピバロイルオキシカルボニ
ル−１−メチルエチル，カルバモイルメチル，Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル
メチル，２−アジドエチル，２−（ピラゾリル）エチ
ル，２−（イミダゾリル）エチル，２−（２−オキソピ
ロリジン−３−イル）エチル，１−カルボキシ−１−
（２,３,４−トリヒドロキシフェニル）メチルなどが挙
げられる。Ｒ2として最も好ましいものは、たとえばメ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，
イソブチル，sec−ブチル，フルオロメチル，２−フル
オロエチル，２−クロロエチル，２−ヒドロキシエチ
ル，２−メトキシエチル，シアノメチル，カルボキシメ
チル，メトキシカルボニルメチル，エトキシカルボニル
メチル，カルバモイルメチル，Ｎ−メチルカルバモイル
メチル，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルなどのハ
ロゲン，水酸基，Ｃ1-6アルコキシ基，カルボキシル
基，Ｃ1-10アルコキシカルボニル基，シアノ基およびカ
ルバモイル基から選ばれた１ないし３個の置換基で置換
されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ1-6アルキル
基、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチルな
どのＣ3-5シクロアルキル基、シクロプロピルメチルな
どのＣ3-5シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル基などが挙げ
られる。特に置換されていてもよいＣ1-6アルキル基お
よびＣ3-5シクロアルキル基が好ましい。
【００１９】Ｒ3およびＲ4は一方が置換されていてもよ
いピリジニウム基を、他方が水素原子または置換されて
いてもよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4
は互いに結合して４級化した窒素原子を含む置換されて
いてもよい複素環を示す。「置換されていてもよいピリ
ジニウム基」としては、たとえば式
【化１５】 〔式中、Ｒ5は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ
はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基、アミノ、ニトロ、ハロゲンまたは
カルボキシを、ｐは０ないし４の整数をそれぞれ示す〕
で表される基などが用いられる。Ｒ3およびＲ4が互いに
結合して４級化した窒素原子を含む置換されていてもよ
い複素環を示す場合、
【化１６】 〔式中、ｑは０ないし３の整数を、その他の記号は前記
と同意義を示す〕で表される６員不飽和複素環などが用
いられる。Ｒ3、Ｒ4またはＲ5で示される「置換されて
いてもよい炭化水素基」としては、Ｒ2で示される「炭
素原子を介して結合する基」において例示した「置換さ
れていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられ
る。ｐおよびｑは、それぞれ０が好ましい。Ｒ5として
は、メチルなどのＣ1-4アルキル基などが好ましい。Ｒ3
およびＲ4としては、Ｒ3が置換されていてもよいピリジ
ニウム基で、Ｒ4が水素原子であるか、あるいはＲ3およ
びＲ4が互いに結合して４級化した窒素原子を含む６員
不飽和複素環を形成する場合などが好ましい。
【００２０】ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子またはＣＨ
を示す。ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子が好ましい。Ｙ
はＳ、ＯまたはＣＨ2を示す。ＹはＳが好ましい。すな
わち、化合物〔I〕としては〔I′〕
【化１７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはそのエステルあるいはその塩が好ましい。ｎは
０または１を示すが、１であるのが好ましい。
【００２１】
【化１８】 上の陽電荷と一対になって分子内塩を形成していること
を示す。一方、化合物〔I〕は薬理学的に受容されるエ
ステルまたは塩を形成してもよい。薬理学的に受容され
る塩としては無機塩基塩，アンモニウム塩，有機塩基
塩，無機酸付加塩，有機酸付加塩，塩基性アミノ酸塩な
どが用いられる。無機塩基塩を生成させうる無機塩基と
してはアルカリ金属（たとえばナトリウム，カリウムな
ど），アルカリ土類金属(たとえばカルシウムなど)など
が、有機塩基塩を生成させうる有機塩基としてはたとえ
ばプロカイン，２−フェニルエチルベンジルアミン，ジ
ベンジルエチレンジアミン，エタノールアミン，ジエタ
ノールアミン，トリスヒドロキシメチルアミノメタン，
ポリヒドロキシアルキルアミン，Ｎ−メチルグルコサミ
ンなどが、無機酸付加塩を生成させうる無機酸としては
たとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸など
が、有機酸付加塩を生成させうる有機酸としてはたとえ
ばｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ギ酸，
トリフルオロ酢酸，マレイン酸などが、塩基性アミノ酸
塩を生成させうる塩基性アミノ酸としてはたとえばリジ
ン，アルギニン，オルニチン，ヒスチジンなどが用いら
れる。これらの塩のうち塩基塩（すなわち無機塩基塩，
アンモニウム塩，有機塩基塩，塩基性アミノ酸塩）は化
合物〔I〕の置換基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ5中にアミノ基、モノア
ルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，シクロアルキル
アミノ基，アリールアミノ基，アラルキルアミノ基，環
状アミノ基，含窒素複素環基などの塩基性基が存在する
場合に形成しうる酸付加塩を意味する。また酸付加塩と
しては
【化１９】 たとえばクロライドイオン，ブロマイドイオン，スルフ
ェートイオン，ｐ−トルエンスルホネートイオン，メタ
ンスルホネートイオン，トリフルオロアセテートイオン
など〕となった塩も含まれる。化合物〔I〕のエステル
誘導体は分子中に含まれるカルボキシル基をエステル化
することにより生成されうるエステルを意味し、合成中
間体として利用できるエステルおよび代謝上不安定な無
毒のエステルである。合成中間体として利用できるエス
テルとしては置換されていてもよいＣ1-6アルキルエス
テル，Ｃ2-6アルケニルエステル，Ｃ3-10シクロアルキ
ルエステル，Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキルエス
テル，置換されていてもよいＣ6-10アリールエステル，
置換されていてもよいＣ7-12アラルキルエステル，ジＣ
6-10アリール−メチルエステル，トリＣ6-10アリール−
メチルエステル，置換シリルエステルなどが用いられ
る。
【００２２】「置換されていてもよいＣ1-6アルキルエ
ステル」としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−
ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル等
が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ，Ｃ1-4
アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル等），トリ
メチルシリル，ハロゲン（例、フッ素．塩素，臭素
等），アセチル，ニトロベンゾイル，メシルベンゾイ
ル，フタルイミド，サクシンイミド，ベンゼンスルホニ
ル，フェニルチオ，ジＣ1-4アルキルアミノ（例、ジメ
チルアミノ等），ピリジル，Ｃ1-4アルキルスルフィニ
ル（例、メチルスルフィニル等），シアノ等で１〜３個
置換されていてもよく、そのような基としては具体的に
は例えば、ベンジルオキシメチル，２ーメチルスルホニ
ルエチル，２−トリメチルシリルエチル，２,２,２−ト
リクロロエチル，２−ヨードエチル，アセチルメチル，
ｐ−ニトロベンゾイルメチル，ｐ−メシルベンゾイルメ
チル，フタルイミドメチル，サクシンイミドメチル，ベ
ンゼンスルホニルメチル，フェニルチオメチル，ジメチ
ルアミノエチル，ピリジン−１−オキシド−２−メチ
ル，メチルスルフィニルメチル，２−シアノ−１,１−
ジメチルエチルなどが用いられる。「Ｃ2-6アルケニル
エステル」を形成するＣ2-6アルケニル基としてはビニ
ル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブ
テニル，２−ブテニル，３−ブテニル，メタリル，１,
１−ジメチルアリル，３−メチル−３−ブテニルなどが
用いられる。
【００２３】「Ｃ3-10シクロアルキルエステル」を形成
するＣ3-10シクロアルキル基としてはシクロプロピル，
シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シク
ロヘプチル，ノルボルニル，アダマンチルなどが用いら
れる。「Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキルエステ
ル」を形成するＣ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキル基
としてはシクロプロピルメチル，シクロペンチルメチ
ル，シクロヘキシルメチルなどが用いられる。「置換さ
れていてもよいＣ6-10アリールエステル」を形成する
「Ｃ6-10アリール基」としてはたとえばフェニル，α−
ナフチル，β−ナフチル，ビフェニリル等が用いられ、
それらは例えば、ニトロ，ハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素等）等で１〜３個置換されていてもよく、その
ような基として具体的には例えば、ｐ−ニトロフェニ
ル，ｐ−クロロフェニルなどが用いられる。
【００２４】「置換されていてもよいＣ7-12アラルキル
エステル」を形成する「Ｃ7-12アラルキル基」としてはた
とえば、ベンジル，１−フェニルエチル，２−フェニル
エチル，フェニルプロピル，ナフチルメチル等が用いら
れ、それらは例えば、ニトロ，Ｃ1-4アルコキシ（例、
メトキシ等），Ｃ1-4アルキル（例、メチル，エチル
等），ヒドロキシで１〜３個置換されていてもよく、そ
のような基として具体的には例えば、ｐ−ニトロベンジ
ル，ｐ−メトキシベンジル，３,５−ジtert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジルなどが用いられる。「ジＣ6-10
アリール−メチルエステル」を形成するジＣ6-10アリー
ル−メチル基としてはベンズヒドリルなどが、トリＣ
6-10アリール−メチルエステルを形成するトリＣ6-10ア
リール−メチル基としてはトリチルなどが、置換シリル
エステルを形成する置換シリル基としてはトリメチルシ
リル，tert−ブチルジメチルシリル，−Ｓi(ＣＨ3)2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｓi(ＣＨ3)2−などが用いられる。前記したエ
ステルには４位のエステルも含む。このように４位が前
記のエステル基であるものは３位に式
【化２０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される基を有
する塩を形成している。
【００２５】本発明は前記エステル誘導体のほかに、生
体内において化合物〔I〕に変換される薬理学的に受容
しうる化合物も包含する。本発明の化合物〔I〕および
原料化合物のｎ＝１の場合においては、シス異性体（Ｚ
体）、トランス異性体（Ｅ体）およびシス、トランス混
合物が包含されるものとする。本発明の化合物〔I〕
は、トランス異性体（Ｅ体）が好ましい。化合物〔I〕
については、例えばシス異性体（Ｚ体）は式〔XVII〕
【化２１】 で表わされる部分構造を有する幾何異性体の１つを意味
し、トランス異性体は式〔XVIII〕
【化２２】 で表わされる部分構造を有する幾何異性体を意味する。
【００２６】本願明細書において特に明記されていない
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：上記Ｃ1-4アルキル基及びペンチル、
２,２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、１−プロペニ
ル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、メタリル、１,１−ジメチルアリルなど； Ｃ2-6アルキニル基：エチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキ
シニルなど； Ｃ3-5シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルなど； Ｃ3-10シクロアルキル基：上記Ｃ3-5シクロアルキル基
及びシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-20アラルキル基：ベンジル、１−フェニルエチル、
２−フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチ
ル、ベンズヒドリルなど；
【００２７】Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基：
メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキ
シ、tert−ブトキシカルボニルオキシなど； Ｃ1-6アルコキシ基：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、２,２−ジメチルプロピルオ
キシ、ヘキシルオキシなど； Ｃ3-7シクロアルキルオキシ基：シクロプロピルオキ
シ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シク
ロヘキシルオキシなど； Ｃ6-10アリールオキシ基：フェノキシ、ナフチルオキシ
など； Ｃ7-19アラルキルオキシ基：ベンジルオキシ、１−フェ
ニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、ベンズ
ヒドリルオキシなど；
【００２８】Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロ
ピルチオ、ヘキシルチオなど； Ｃ3-10シクロアルキルチオ基：シクロプロピルチオ、シ
クロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシル
チオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオ、シク
ロデシルチオなど； Ｃ6-10アリールチオ基：フェニルチオ、ナフチルチオな
ど； Ｃ7-19アラルキルチオ基：ベンジルチオ、フェニルエチ
ルチオ、ベンズヒドリルチオ、トリチルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルフィニル基：メチルスルフィニル、
エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロ
ピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルス
ルフィニルなど； Ｃ1-6アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、２,２−ジ
メチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニルなど；
【００２９】モノＣ1-6アルキルアミノ基：メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノなど； ジＣ1-4アルキルアミノ基：ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）ア
ミノ、ジ−（ｎ−ブチル）アミノなど； ジＣ1-6アルキルアミノ基：上記ジＣ1-4アルキルアミノ
基及びジ（ペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ヘキシル）アミ
ノなど； トリＣ1-6アルキルアンモニウム基：トリメチルアンモ
ニウムなど； Ｃ3-10シクロアルキルアミノ基：シクロプロピルアミ
ノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノな
ど； Ｃ6-10アリールアミノ基：アニリノ、Ｎ−メチルアニリ
ノなど； Ｃ7-19アラルキルアミノ基：ベンジルアミノ、１−フェ
ニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、ベンズ
ヒドリルアミノなど； 環状アミノ基：ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
モルホリノ、１−ピロリルなど； Ｃ1-6アルカノイルアミノ基：アセトアミド、プロピオ
ンアミド、ブチロアミド、バレロアミド、ピバロアミド
など； Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基：ベンズアミド、
ナフトイルアミド、フタルイミドなど；
【００３０】Ｃ1-6アルカノイル基：ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、
サクシニル、グルタリルなど； Ｃ2-6アルカノイルオキシ基：アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイ
ルオキシなど； Ｃ1-10アルカノイルオキシ基：上記Ｃ2-6アルカノイル
オキシ基及びホルミルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘ
プタノイルオキシなど； Ｃ3-5アルケノイル基：アクリロイル、クロトノイル、
マレオイルなど； Ｃ3-5アルケノイルオキシ基：アクリロイルオキシ、ク
ロトノイルオキシ、マレオイルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニル基：ベンゾイル、ナフトイ
ル、フタロイル、フェニルアセチルなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシ、フェニルアセトキシなど； Ｃ1-6アルコキシ−フェニル基：メトキシフェニル、エ
トキシフェニル、プロポキシフェニル、ブトキシフェニ
ル、ｔ−ブトキシフェニルなど；
【００３１】Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基：メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、２,２−ジメチルプロ
ピルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘ
プチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニルな
ど； Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基：メトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシ
カルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、
ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオ
キシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシ
カルボニルオキシ、２,２−ジメチルプロピルオキシカ
ルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ヘ
プチルオキシカルボニルオキシ、デシルオキシカルボニ
ルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニル基：シクロプ
ロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシル
オキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、
シクロオクチルオキシカルボニル、シクロデシルオキシ
カルボニルなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基：シ
クロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチル
オキシカルボニルオキシ、シクロデシルオキシカルボニ
ルオキシなど；
【００３２】Ｃ5-10架橋環式炭化水素オキシ−カルボニ
ル基：ノルボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオ
キシカルボニルなど； Ｃ2-10アルケニルオキシ−カルボニル基：アリルオキシ
カルボニルなど； Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基：フェノキシカル
ボニル、ナフチルオキシカルボニルなど Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基：ベンジルオキ
シカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニルなど； Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基：メトキシカルボ
キサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）、エトキシカルボキサ
ミド、tert−ブトキシカルボキサミドなど； Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基：フェノキシ
カルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）など； Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基：ベンジル
オキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）、
ベンズヒドリルオキシカルボキサミドなど；
【００３３】本発明の化合物〔I〕の製造法を以下に詳
しく述べる。 製造法（１）：たとえば式〔II〕
【化２３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる７
−アミノ化合物またはそのエステルあるいはその塩と式
〔III〕
【化２４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるカ
ルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体とを反
応させることにより化合物〔I〕を合成することができ
る。
【００３４】本法は７−アミノ化合物〔II〕をカルボン
酸〔III〕またはその塩あるいはその反応性誘導体でア
シル化する方法である。この方法においてカルボン酸
〔III〕は遊離のまま、またはその塩あるいはその反応
性誘導体が７−アミノ化合物〔II〕の７位アミノ基のア
シル化剤として用いられる。すなわち遊離酸〔III〕ま
たは遊離酸〔III〕の無機塩基塩，有機塩基塩，酸ハラ
イド，酸アジド，酸無水物，混合酸無水物，活性アミ
ド，活性エステル，活性チオエステルなどの反応性誘導
体がアシル化反応に供される。無機塩基塩としてはアル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩，カリウム塩な
ど），アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩な
ど）などが，有機塩基塩としてはたとえばトリメチルア
ミン塩，トリエチルアミン塩，tert−ブチルジメチルア
ミン塩，ジベンジルメチルアミン塩，ベンジルジメチル
アミン塩，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩，ピリジン塩，
キノリン塩などが，酸ハライドとしてはたとえば酸クロ
ライド，酸ブロマイドなどが，混合酸無水物としてはモ
ノＣ1-6アルキル炭酸混合酸無水物（たとえば遊離酸〔I
II〕とモノメチル炭酸，モノエチル炭酸，モノイソプロ
ピル炭酸，モノイソブチル炭酸，モノtert−ブチル炭
酸，モノベンジル炭酸，モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭
酸，モノアリル炭酸などとの混合酸無水物），Ｃ1-6脂
肪族カルボン酸混合酸無水物（たとえば遊離酸〔III〕
と酢酸，トリクロロ酢酸，シアノ酢酸，プロピオン酸，
酪酸，イソ酪酸，吉草酸，イソ吉草酸，ピバル酸，トリ
フルオロ酢酸，トリクロロ酢酸，アセト酢酸などとの混
合酸無水物），Ｃ7-12芳香族カルボン酸混合酸無水物
（たとえば遊離酸〔III〕と安息香酸，ｐ−トルイル
酸，ｐ−クロロ安息香酸などとの混合酸無水物），有機
スルホン酸混合酸無水物〔たとえば遊離酸〔III〕とメ
タンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン
酸，ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）な
どが，活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミ
ド(たとえば遊離酸〔III〕とピラゾール，イミダゾー
ル，ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドで，これらの
含窒素複素環化合物はＣ1-6アルキル基，Ｃ1-6アルコキ
シ基，ハロゲン，オキソ基，チオキソ基，Ｃ1-6アルキ
ルチオ基などで置換されていてもよい。〕などがあげら
れる。活性エステルとしてはβ−ラクタムおよびペプチ
ド合成の分野でこの目的に用いられるものはすべて利用
でき,たとえば有機リン酸エステル（たとえばジエトキ
シリン酸エステル，ジフェノキシリン酸エステルなど）
のほかｐ−ニトロフェニルエステル，２,４−ジニトロ
フェニルエステル，シアノメチルエステル，ペンタクロ
ロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエ
ステル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステル，６−クロロ−１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル，１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−２−ピリドンエステルなどがあげられる。
活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物
とのエステル〔たとえば２−ピリジルチオールエステ
ル，２−ベンゾチアゾリルチオールエステルなどで，こ
れらの複素環はＣ1-6アルキル基，Ｃ1-6アルコキシ基，
ハロゲン，Ｃ1-6アルキルチオ基などで置換されていて
もよい。〕が挙げられる。一方、７−アミノ化合物〔I
I〕は遊離のまま，その塩あるいはエステルとして用い
られる。７−アミノ化合物〔II〕の塩としては無機塩基
塩，アンモニウム塩，有機塩基塩，無機酸付加塩，有機
酸付加塩などがあげられる。無機塩基塩としてはアルカ
リ金属塩（たとえばナトリウム塩，カリウム塩など），
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）など
が、有機塩基塩としてはたとえばトリメチルアミン塩，
トリエチルアミン塩，tert−ブチルジメチルアミン塩,
ジベンジルメチルアミン塩，ベンジルジメチルアミン
塩，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩，ピリジン塩，キノリ
ン塩などが、無機酸付加塩としてはたとえば塩酸塩，臭
化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩などが、有機酸
付加塩としてはギ酸塩，酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，
メタンスルホン酸塩, ｐ−トルエンスルホン酸塩などが
あげられる。７−アミノ化合物〔II〕のエステルとして
は化合物〔I〕のエステル誘導体としてすでに述べたエ
ステルがここでもそのままあげられる。すなわちＣ1-6
アルキルエステル, Ｃ2-6アルケニルエステル, Ｃ3-10
シクロアルキルエステル, Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6
アルキルエステル, Ｃ6-10アリールエステル, Ｃ7-12ア
ラルキルエステル，ジ−Ｃ6-10アリールメチルエステ
ル，トリ−Ｃ6-10アリールメチルエステル，Ｃ2-6アル
カノイルオキシ−Ｃ1-6アルキルエステルなどが挙げら
れる。原料物質〔III〕、その塩及びその反応性誘導体
は公知の方法（例えば、特開昭６０−２３１６８４号，
特開昭６２−１４９６８２号等に記載の方法）またはそ
れに準ずる方法によって容易に製造できる。化合物〔II
I〕の反応性誘導体は反応混合物から単離された物質と
して７−アミノ化合物〔II〕と反応させてもよいし、ま
たは単離前の化合物〔III〕の反応性誘導体を含有する
反応混合物をそのまま７−アミノ化合物〔II〕と反応さ
せることもできる。カルボン酸〔III〕を遊離酸または
塩の状態で使用する場合は適当な縮合剤を用いる。縮合
剤としてはたとえばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなどのＮ,Ｎ′−ジ置換カルボジイミド類,たと
えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ,Ｎ′−チ
オカルボニルジイミダゾ−ルなどのアゾライド類，たと
えばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−
ジヒドロキノリン，オキシ塩化リン，アルコキシアセチ
レンなどの脱水剤，たとえば２−クロロピリジニウムメ
チルアイオダイド，２−フルオロピリジニウムメチルア
イオダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩類などが
用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカル
ボン酸〔III〕の反応性誘導体を経て進行すると考えら
れる。反応は一般に溶媒中で行なわれ、反応を阻害しな
い溶媒が適宜に選択される。このような溶媒としてはた
とえばジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエー
テル，tert−ブチルメチルエーテル，ジイソプロピルエ
ーテル，エチレングリコール−ジメチルエーテルなどの
エーテル類，たとえばギ酸エチル，酢酸エチル，酢酸ｎ
−ブチルなどのエステル類，たとえばジクロロメタン，
クロロホルム，四塩化炭素，トリクレン，１,２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類，たとえばｎ−
ヘキサン，ベンゼン，トルエンなどの炭化水素類，たと
えばホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類，たとえばア
セトン，メチルエチルケトン，メチルイソブチルケトン
などのケトン類，たとえばアセトニトリル，プロピオニ
トリルなどのニトリル類などのほか，ジメチルスルホキ
シド，スルホラン，ヘキサメチルホスホルアミド，水な
どが単独または混合溶媒として用いられる。アシル化剤
〔III〕の使用量は７−アミノ化合物〔II〕１モルに対
して通常約１〜５モル，好ましくは約１〜３モルであ
る。反応は約−８０〜８０℃，好ましくは約−４０〜５
０℃，最も好ましくは約−３０〜３０℃の温度範囲で行
われる。反応時間は７−アミノ化合物〔II〕およびカル
ボン酸〔III〕の種類，溶媒の種類（混合溶媒の場合は
その混合比も），反応温度などに依存し、通常約１分〜
72時間，好ましくは約15分〜10時間である。アシル化剤
として酸ハライドを用いた場合は放出されるハロゲン化
水素を反応系から除去する目的で脱酸剤の存在下に反応
を行うことができる。このような脱酸剤としてはたとえ
ば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸カルシウム，炭
酸水素ナトリウムなどの無機塩基，たとえばトリエチル
アミン，トリ（ｎ−プロピル）アミン，トリ（ｎ−ブチ
ル）アミン，ジイソプロピルエチルアミン，シクロヘキ
シルジメチルアミン，ピリジン，ルチジン，γ−コリジ
ン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ−メチルピペジリ
ン，Ｎ−メチルピロリジン，Ｎ−メチルモルホリンなど
の第３級アミン，たとえばプロピレンオキシド，エピク
ロルヒドリンなどのアルキレンオキシドなどが挙げられ
る。
【００３５】本反応の原料の７−アミノ化合物〔II〕の
うちＹ＝Ｓである化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩はたとえば、つぎのようにして得られる。まず式
〔VII〕
【化２５】 〔式中、Ｒ11はアミノ基の保護基、Ｒ12はカルボキシル
基の保護基、Ｌはハロゲン原子、低級アシルオキシ基、
またはスルホニルオキシ基、その他の記号は前記と同意
義を示す。〕で表わされる化合物と式〔VIII〕
【化２６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるピ
リジン化合物またはその塩とを反応させて、式〔IX〕
【化２７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩を製造し、ついで、例えば特開昭５５
−１５４９７８などに記載されている方法によりＳ−オ
キシドを還元して、式〔Ｘ〕
【化２８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩を製造する。ついで、化合物〔Ｘ〕
に、Ｒ3′またはＲ4′で示される置換されていてもよい
ピリジル基またはＲ3′およびＲ4′が互いに結合して形
成される窒素原子を含む置換されていてもよい複素環中
の窒素原子を４級化させる化合物（以下４級アンモニウ
ム化剤という。）を反応させて式〔XI〕
【化２９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物を得る。ついで必要により保護基を除去することによ
り化合物〔II〕を製造できる。上記４級アンモニウム化
剤としてはたとえばＲ5−Ｚ（Ｒ5は前記と同意義であ
り、Ｚは脱離基を示す。）で表わされる化合物が挙げら
れる。
【００３６】Ｒ12で示されるカルボキシ基の保護基とし
ては、前記のエステルが挙げられる。特に、トリメチル
シリル基等のトリ（低級）アルキルシリル基、ベンズヒ
ドリル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert−ブチル基、
ｐ−ニトロベンジル基、フェナシル基等通常この分野で
用いられ、容易に除去し得るカルボキシ基の保護基が好
ましい。
【００３７】Ｒ11で示されるアミノ基の保護基として、
前記のアミノ基の保護基が挙げられる。特に、トリメチ
ルシリル基等のトリ（低級）アルキルシリル基、ホルミ
ル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、tert−ブ
トキシカルボニル基、メトキシアセチル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基等のアシル系保護基、ベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基等のアラルキル基系の保護基が好まし
い。Ｌは、クロル、ブロム、ヨウ素等のハロゲン原子、
アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、３
−オキソブチリルオキシ等のアシルオキシ基、メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等のアルキル
スルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフ
タレンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
メトキシベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ等のアリールスルホニルオキシ基が好ましい。特に
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基が好ましい。Ｚは脱離基を示すが、クロル、ブロ
ム、ヨウ素等のハロゲン原子等が好ましい。
【００３８】化合物〔VIII〕は塩としても用いられる。
化合物〔VIII〕の塩としてはたとえばリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、トリエチル
アミン、ジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン
との付加塩などがあげられる。化合物〔VII〕と化合物
〔VIII〕との求核置換反応は、通常アセトン等のケトン
類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル
等のニトリル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパ
ノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類などの不活性溶媒中で行なうのがよ
い。求核試薬〔VIII〕の使用量は化合物〔VII〕１モル
に対して通常１〜５モル、好ましくは約１〜３モルであ
る。反応温度は−３０℃〜１２０℃、好ましくは−２０
℃〜８０℃である。反応は５分から２４時間、好ましく
は１５〜１０時間で行なわれる。また、本反応は塩基や
塩類を添加することによって反応を促進させることがで
きる。これらの塩基、塩類としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等のトリアルキルアミンのような有機アミン
が挙げられる。また塩類としてはテトラブチルアンモニ
ウム塩のような第４級アンモニウム塩等が用いられる。
【００３９】化合物〔X〕と反応させるＲ5Ｚで表わされ
る化合物としては、例えばＣ1-6低級アルキルハライ
ド、Ｃ2-6低級アルケニルハライド、Ｃ2-6低級アルキニ
ルハライド、ヒドロキシ低級アルキルハライド、カルボ
キシ低級アルキルハライド、カルバモイル低級アルキル
ハライド、低級アルケノイル低級アルキルハライド等が
挙げられ、上記各種ハライドとしては、クロライド、ブ
ロマイド、ヨーダイド等が挙げられる。化合物〔X〕と
４級アンモニウム化剤との反応は通常ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲ
ン炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル液、アセトニトリル等のニ
トリル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のス
ルホキシ類などの不活性溶媒中で行なうのがよい。４級
アンモニウム化剤の使用量は１〜５０モル、好ましくは
５〜２０モルである。反応温度は０℃〜１２０℃、好ま
しくは１５〜１００℃である。反応は０.５〜４８時
間、好ましくは、１〜２４時間で行なわれる。前記で得
られた化合物〔XI〕から保護基を除去するには、例え
ば、保護基がトリ（低級）アルキルシリル基である場合
には、水で処理することにより行なうことができる。ま
た、ベンズヒドリル基、トリチル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、tert−ブチル基、tert−ブトキシカルボニル
基、ホルミル基等の保護基である場合には、ギ酸、塩
酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、フェノール、クレゾール
類等で処理すれば除去できる。前記脱保護反応によりＹ
＝Ｓである７−アミノ体〔II〕が得られる。
【００４０】Ｙ＝Ｓである化合物〔I〕はたとえば製造
法（２）および（３）によっても製造される。 製造法（２）：たとえば式〔XII〕
【化３０】 〔式中、ｍは０または１、その他の記号は前記と同意義
を示す。〕で表わされる化合物と式〔VIII〕
【化３１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物とを反応させ、式〔XIII〕
【化３２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物を製造し、ついで４級アンモニウム化剤と反応させ
て、式〔XIV〕
【化３３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物を製造し、更に保護基を除去することによる前記
（１）記載の化合物の製造法。
【００４１】化合物〔XII〕と化合物〔VIII〕の求核置
換反応は、製造法（１）の化合物〔VII〕と化合物〔VII
I〕との反応と同様の反応条件下に行うことができる。
化合物〔XIII〕の４級アンモニウム化は、製造法（１）
の化合物〔X〕と４級アンモニウム化剤との反応と同様
の反応条件下に行うことができる。かくして得られた化
合物〔XIV〕は、製造法（１）で示した方法により保護
基の除去を行なうことができ、式〔I〕の本発明化合物
が製造される。
【００４２】製造法（３）：たとえば式〔XII〕
【化３４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物と式〔XV〕
【化３５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物とを反応させ、式〔XIV〕
【化３６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物を製造し、更に保護基を除去することを特徴とする
前記（１）記載の化合物の製造法。化合物〔XII〕と化
合物〔XV〕との反応は製造法（１）の化合物〔VII〕と
化合物〔VIII〕との反応と同様の反応条件下に行なうこ
とができる。かくして得られた化合物〔XIV〕は、製造
法（１）で示した方法により保護基の除去を行なうこと
ができ、式〔I〕の本発明化合物が製造される。
【００４３】本製造法における化合物〔XII〕は、式〔X
VI〕
【化３７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物と式〔III〕
【化３８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるカ
ルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体とを製
造法（１）と同様に反応させることにより製造される。
更に、本製造法における化合物〔XV〕は、化合物〔VII
I〕と４級アンモニウム化剤とを製造法（１）の化合物
〔X〕の４級アンモニウム化反応と同様の反応条件下に
行うことにより製造される。Ｙ＝ＯまたはＣＨ2である
化合物〔I〕は、例えば特開昭５３−２１１８８やテト
ラヘドロンレタース，２６巻，３７８７頁（１９８５
年）に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造
した化合物を原料として、またＵＳ４１２３５２８やヘ
テロサイクルズ，７巻，８３９頁（１９７７年）に記載
の方法またはそれに準ずる方法によって製造した式〔XI
X〕
【化３９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される３−
メチルオキサセフェムあるいは式〔XX〕
【化４０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される３−
メチルカルバセフェムを、特開昭５５−１５４９７８に
記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造した化
合物を原料として、製造法（１）〜（３）に準じて製造
される。前記した製造法（１）〜（３）の反応のうち、
必要であれば保護基の除去および精製を行うことにより
本発明の目的化合物〔I〕を得ることができる。以下に
保護基の除去方法および精製法について説明する。
【００４４】保護基除去法：前記した通りβ−ラクタム
およびペプチド合成の分野ではアミノ基の保護基は充分
に研究されていてその保護法及び脱保護法はすでに確立
されている。本発明においても保護基の除去は従来の技
術をそのまま利用できる。たとえばモノハロゲノアセチ
ル基（例、クロロアセチル，ブロモアセチルなど）はチ
オ尿素により，アルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル，エトキシカルボニル，tert−ブトキシカル
ボニルなど）は酸（例、塩酸など）により，アラルキル
オキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル，
ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルなど）は接触還元により，２,２,
２−トリクロロエトキシカルボニルは亜鉛と酸（例、酢
酸など）により除去することができる。一方、合成中間
体として化合物〔I〕がエステル化されている場合もそ
れ自体公知の方法またはそれに準ずる方法によってエス
テル残基を除去することができる。たとえば２−メチル
スルホニルエチルエステルはアルカリにより，アラルキ
ルエステル（例、ベンジルエステル，ベンズヒトリルエ
ステル，ｐ−メトキシベンジルエステル，ｐ−ニトロベ
ンジルエステルなど）は酸（例、トリフルオロ酢酸な
ど）または接触還元により，２,２,２−トリクロロエチ
ルエステルは亜鉛と酸（例、酢酸など）により，シリル
エステル(例、トリメチルシリルエステル，tert−ブチ
ルジメチルシリルエステルなど）は水のみにより除去す
ることができる。Ｓ−オキシドの還元は、β−ラクタム
の分野で確立されている方法が用いられ、本発明におい
ても従来の技術をそのまま利用できる。たとえば、三塩
化リン，三臭化リンが用いられる。 化合物〔I〕の精製法：製造法(１)〜(３)に詳記した各
種製造法により、また必要であれば前記の保護基除去法
をつづいて行うことにより反応混合物中に生成した化合
物〔I〕は抽出法，カラムクロマトグラフィー，沈澱
法，再結晶法などの公知の処理手段によって単離精製す
ることができる。一方、単離された化合物〔I〕を公知
の方法により所望の生理学的に受容される塩へと変換す
ることもできる。
【００４５】本発明の化合物〔I〕はスペクトルの広い
抗菌活性を有し、毒性が低く、人および哺乳動物（例、
マウス，ラット，ウサギ，犬，ネコ，牛，豚等）におけ
る病原性細菌により生ずる種々の疾病、たとえば気道感
染，尿路感染の予防ならびに治療のため安全に使用され
うる。抗菌性化合物〔I〕の抗菌スペクトルの特徴とし
てつぎのような点が挙げられる。 (1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示
す。 (2) グラム陽性菌（たとえばスタフィロコッカス・アウ
レウス，コリネバクテリウム・ジフテリアエ等）に対し
て高い活性を有している。 (3) メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して高
い活性を有している。 (4) 多くのβーラクタマーゼ生産性グラム陰性菌(たと
えばエシェリヒア属,エンテロバクター属,セラチア属,
プロテウス属等)に対しても高い活性を有している。 また本発明の抗菌性化合物〔I〕は、(1)優れた安定性を
有する、(2)血中濃度が高い、(3)効果の持続時間が長
い、(4)組織移行性が顕著であるなどの特徴をも有して
いる。
【００４６】本発明の化合物〔I〕は公知のペニシリン
剤，セフアロスポリン剤と同様に注射剤，カプセル剤，
錠剤，顆粒剤（特に注射剤が好ましい）として非経口ま
たは経口的に投与できる。投与量は前記したような病原
性細菌に感染した人および動物の体重１kgあたり化合物
〔I〕として０.５〜８０mg／日，より好ましくは２〜４
０mg／日を１日２〜３回に分割して投与すればよい。注
射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水，
生理食塩水などが用いられ、カプセル剤，粉剤，顆粒
剤，錠剤として用いられる場合は、公知の薬理学的に許
容される賦形剤（たとえばデンプン，乳糖，白糖，炭酸
カルシウム，リン酸カルシウム等），結合剤（たとえば
デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルセルロース，結晶セルロース
等），滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム，タ
ルク等），破壊剤（たとえばカルボキシメチルカルシウ
ム，タルク等）と混合して用いられる。なお、本願明細
書において用いられている医薬組成物および抗菌組成物
は、化合物〔I〕の単独であってもよく、上記したよう
な担体などが含まれていてもよく、その他抗菌性化合物
等が適宜、適量含まれていてもよい。
【００４７】
【発明の実施の形態】本発明はさらに下記の参考例，実
施例，試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単な
る実例であって本発明を限定するものではなく、また本
発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。参考
例，実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は
ＴＬＣ（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマト
グラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察に
おいては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製
の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラ
フィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法とし
てＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じく
メルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メッシ
ュ）を用いた。“セファデックス" はファルマシア・フ
ァイン・ケミカルズ社（Ｐharmacia Ｆine Ｃhemical
s）製である。ＸＡＤ−２樹脂はロ−ム・アンド・ハー
ス社製（Ｒohm ＆ ＨaasＣo．）製である。ダイアイオ
ンＨＰ２０は三菱化成製である。ＮＭＲスペクトルは内
部または外部基準としてテトラメチルシランを用いてＧ
emini ２００型スペクトロメーターで測定し、全δ値を
ppm で示した。混合溶媒において（ ）内に示した数
値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は
溶液１００ml中のｇ数を表わす。また参考例，実施例中
の記号は次のような意味である。 s ：シングレット(singlet) d ：ダブレット(doublet) t ：トリプレット(triplet) q ：クワルテット(quartet) ＡＢq ：ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet) dd ：ダブル ダブレット(double doublet) m ：マルチプレット(multiplet) bs ：ブロ−ド シングレット(broad singlet) Ｊ ：カップリング定数(coupling constant)
【００４８】
【実施例】
参考例 1 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(5-メチ
ルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]
-3-セフェム-4-カルボキシレート ヨージド ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[(E)-2-(トシルオキシ)エテニル]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート 1-オキシド(679mg)、 2-メルカプトチア
ゾロ[4,5-c]ピリジン(216mg)、 ジメチルホルムアミド(D
MF, 6ml)の混合物にジイソプロピルアミン(209μl)を加
え、 60℃で1時間撹拌した。 酢酸エチル(100ml)を加え
水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥(MgSO4)した。 溶媒を留
去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 酢
酸エチルで溶出しジフェニルメチル7β-tert-ブトキシ
カルボニルアミノ-3-[(E)-2-(チアゾロ[4,5-]ピリジン-
2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
1-オキシドを油状物として得た(216mg, 32.0％)。 NMR
(CDCl3)：1.48(9H, s), 3.38(1H, d, J=18.2Hz), 4.24
(1H, d, J=18.2Hz), 4.58(1H, d, J=4.8Hz), 5.71-5.89
(2H, m), 7.00(1H, s),7.21-7.52(11H, m), 7.63(1H,
d, J=15.8Hz), 7.75(1H, d, J=5.6Hz),8.49(1H,d, J=5.
6Hz), 9.20(1H, s)。 この油状物のDMF(1.5ml)溶液を-70℃に冷却し、 三塩化
リン(86.5μl)を加え10分間撹拌した後、 重曹水-酢酸エ
チル(1：1, 20ml)中に加えた。 有機層を分取し水洗後乾
燥(MgSO4)した。 溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付しヘキサン-酢酸エチル(1：1)で溶
出し、 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニル
アミノ-3-[(E)-2-(チアゾロ[4,5-]ピリジン-2-イル)チ
オエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレートを油状物
として得た(182mg, 83.9％)。 NMR(CDCl3)：1.48(9H,
s), 3.69(1H, d, J=17.6Hz), 3.82(1H, d, J=17.6Hz),
5.05(1H,d, J=4.8Hz), 5.29(1H, d, J=9.0Hz), 5.69(1
H, dd, J=4.8, 9.0Hz), 7.00(1H,s), 7.20-7.49(12H,
m), 7.75(1H, d, J=5.6Hz), 8.48(1H, d, J=5.6Hz), 9.
20(1H, s)。 本油状物をアセトン(12ml)、 テトラヒドロフラン(THF,
4ml)に溶解しヨー化メチル(372μl)を加え、 室温で18時
間撹拌した。 溶媒を留去し残留物にエーテルを加えジフ
ェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-
[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イ
ル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート ヨ
ージドを結晶として得た(174mg, 78.7％)。 NMR(DMSO-
d6)：1.43(9H, s), 3.75(1H, d, J=18.0Hz), 4.10(1H,
d, J=18.0Hz), 4.44(3H, s), 5.24(1H, d, J=5.0Hz),
5.651H, dd, J=5.0, 8.2Hz), 7.00(1H, s), 7.17-7.49
(12H, m), 8.13(1H, d, J=8.2Hz), 8.74(1H, d, J=7.2H
z), 8.80(1H, d, J=7.2Hz), 9.74(1H, s)。
【００４９】参考例 2 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[(E)-2-(1-メチルピリジニウム-4-イルチアゾール-2
-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
ヨージド ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[(E)-2-(トシルオキシ)エテニル]-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート 1-オキシド(1.7g)、 4-(4-ピリジル)-2-
メルカプトチアゾール(582mg)、 ジメチルホルムアミド
(15ml)の混合物に氷冷下トリエチルアミン(0.42ml)を滴
下した。 室温で3時間撹拌した後、 重曹水中に加え酢酸
エチルで抽出した。 抽出液は水洗乾燥(MgSO4)後、 溶媒
を留去し残留物をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し
た。 ついで-40℃で3塩化リン(0.65ml)を滴下し、 20分間
-40℃で撹拌し重曹水中に加えた。 酢酸エチルで抽出し
水洗乾燥(MgSO4)後、 溶媒を留去しシリカゲルクロマト
グラフィーに付し酢酸エチルで溶出して、 ジフェニルメ
チル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(4
-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル)チオエテニル]-3-セ
フェム-4-カルボキシレートを結晶として得た(807mg, 4
7％)。 NMR(CDCl3)：1.48(9H, s), 3.68(1H, d, J=17.2H
z), 3.72(1H, d, J=17.2Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz),
5.27(1H, d, J=9.2Hz), 5.68(1H, dd, J=4.8, 9.2Hz),
6.99(1H, s), 7.11(1H, d, J=16Hz), 7.30-7.47(11H,
m), 7.66(1H, s), 7.76(2H, d, J=6.2Hz), 8.69(2H, d,
J=6.2Hz)。 ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ-3-[(E)-2-(4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル)チオ
エテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート(137mg)、 ヨ
ー化メチル(0.25ml)、 テトラヒドロフラン-アセトン
(1：3, 2ml)の混合物を室温で16時間撹拌した。 溶媒を
留去し残留物にイソプロピルエーテルを加え、ジフェニ
ルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-
2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イ
ル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート ヨ
ージドを粉末として定量的に得た。 NMR(DMSO-d6)：1.42
(9H, s),3.73(1H, d, J=17.6Hz), 4.07(1H, d, J=17.6H
z), 4.32(3H, s), 5.21(1H, d, J=4.8Hz), 5.61(1H, d
d, J=4.8, 9.0Hz), 6.95(1H, s), 7.11(1H, d, J=15.8H
z),7.24-7.49(11H, m), 8.11(1H, d, J=9.0Hz), 8.57(2
H, d, J=7.0Hz), 8.98(1H,s), 9.00(2H, d, J=7.0Hz)。
【００５０】参考例 3 7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チア
ゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート 4-(4-ピリジル)-2-メルカプトチアゾール(388mg)とテト
ラヒドロフラン(10ml)の混合物にNaH(60％オイル含有、
80mg)を加え、 室温で20分間撹拌した。 -15℃に冷却下、
p-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ-3-セフェム-4-カルボキ
シレート(1.06g)を加え-15℃で30分間撹拌した。 水を加
え得られた結晶をろ取し、 水、 冷却したアセトンで洗浄
しp-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[4-
(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カ
ルボキシレートを得た(1.10g, 87.3％)。 NMR(DMSO-
d6)：3.46-3.69(3H, m), 3.70(3H, s), 3.94(1H, d, J=
17.8Hz), 5.23(2H, s), 5.28(1H, d), 5.82(1H, dd, J=
5.0, 8.0Hz), 6.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.30(7H,
m), 7.89(2H, d, J=6.0Hz), 8.52(1H, s), 8.66(2H, d,
J=6.0Hz), 9.27(1H, d,J=8.4Hz)。 p-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[4-(4-
ピリジル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カル
ボキシレート(1.0g)、 ジメチルホルムアミド(15ml)の混
合物にヨー化メチル(2.0ml)を加え、 室温で2時間撹拌し
た。 溶媒を留去し残留物にエーテルを加え、 p-メトキシ
ベンジル 7-フェニルアセトアミド-3-[4-(1-メチルピリ
ジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-
4-カルボキシレート ヨージドを結晶として得た(1.2g,
95％)。 五塩化リン(936mg)とジクロロメタン(6ml)の混合物に氷
冷下ピリジン(0.364ml)を滴下し、 氷冷下で1時間撹拌し
た。 ついでp-メトキシベンジル 7-フェニルアセトアミ
ド-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-
イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート ヨージド
(1.16g)を加え、 さらに1時間撹拌した後、-30℃に冷却し
メタノール(2.0ml)を滴下した。 1時間-10℃で撹拌した
後エーテルを加え、 上澄みを除いた。 残留物をジクロロ
メタン(6ml)、 アニソール(0.5ml)に溶解し、 トリフルオ
ロ酢酸(3ml)を氷冷下に加え、 室温で1時間撹拌後、 溶媒
を留去した。 残留物にエーテルを加え沈殿をろ取し、 重
曹水に溶解しダイアイオン HP-20クロマトグラフィーに
付し20％エタノールで溶出し濃縮、 凍結乾燥して7β-ア
ミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-
2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレートを粉末と
して得た(427mg, 70％)。 NMR(D2O)：3.48(1H, d, J=17.
6Hz), 3.87(1H, d, J=17.6Hz), 4.30(3H, s), 4.79(1H,
d, J=5.2Hz), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 8.27(2H, d, J=
7.0Hz), 8.44(1H, s), 8.69(2H, d, J=7.0Hz)。
【００５１】参考例 4 参考例 1と同様にしてジフェニルメチル 7β-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(7-メチルチアゾロ[5,
4-b]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4
-カルボキシレート ヨージドを製造した。 NMR(DMSO-
d6)：1.42(9H, s),3.76(1H, d, J=17.6Hz), 4.11(1H,
d, J=17.6Hz), 4.50(3H, s), 5.23(1H, d,J=5.4Hz), 5.
65(1H, dd, J=5.4, 8.4Hz), 6.99(1H, s), 7.11-7.46(1
2H, m), 8.08-8.21(2H, m), 8.96(1H, d, J=7.6Hz), 9.
07(1H, d, J=5.8Hz)。
【００５２】参考例 5 参考例 3と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-アミノ-3-[4-(1-(2-チアゾリルメチル)ピリジニウ
ム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カル
ボキシレート 塩酸塩 NMR(D2O)：3.64(1H, d, J=17.6Hz), 3.93(1H, d, J=17.
6Hz), 5.19(1H, d, J=5.0Hz), 5.40(1H, d, J=5.0Hz),
6.15(2H, s), 7.73(1H, d, J=3.2Hz), 7.85(1H, d, J=
3.2Hz), 8.41(2H, d, J=7.0Hz), 8.59(1H, s), 8.93(2
H, d, J=7.0Hz)。 7β-アミノ-3-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-
2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート NMR(D2O)：3.58(1H, d, J=17.6Hz), 4.03(1H, d, J=17.
6Hz), 4.58(3H, s), 4.88(1H, d, J=5.2Hz), 5.27(1H,
d, J=5.2Hz), 8.49(2H, m), 9.26(1H, s)。 7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チア
ゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート NMR(D2O)：3.50(1H, d, J=17.4Hz), 3.88(1H, d, J=17.
4Hz), 4.42(3H, s), 4.85(1H, d, J=5.2Hz), 5.18(1H,
d, J=5.2Hz), 8.05(1H, dd, 6.2, 8.0Hz), 8.15(1H,
s), 8.71(1H, d, J=6.2Hz), 8.81(1H, d, J=8.9Hz), 9.
21(1H, s)。 7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-2-イル)チア
ゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート NMR(DMSO-D6)：3.50(1H, d, J=17.6Hz), 3.84(1H, d, J
=17.6Hz), 4.40(3H, s), 4.66(1H, d, J=5.4Hz), 4.99
(1H, d, J=5.4Hz), 8.15(1H, m), 8.36(1H, m),8.51(1
H, s), 8.62(1H, m), 9.08(1H, m)。 7β-アミノ-3-[5-メチル-4-(1-メチルピリジニウム-4-
イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキ
シレート NMR(D2O)：2.61(3H, s), 3.43(1H, d, J=17.4Hz), 3.80
(1H, d, J=17.4Hz), 4.30(3H, s), 4.78(1H, d, J=5.2H
z), 5.12(1H, d, J=5.2Hz), 8.14(1H, d, J=6.4Hz), 8.
69(1H, d, J=6.4Hz)。
【００５３】参考例 6 3-(4-ピリジル)チオフェン 4-ピリジンボロン酸(1.23g), 3-ブロモチオフェン(1.63
g), テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)(0.58g), 2M 炭酸ナトリウム水溶液(8ml),トルエン
(20ml), エタノール(5ml)の混合物を5時間、 窒素気流下
加熱還流した。酢酸エチルで抽出し、 抽出液は水洗後、
乾燥(MgSO4)した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、 ヘキサン-酢酸エチル(2：
1)で溶出し表題化合物を得た(0.8g, 49.7％)。 NMR(CDCl
3)：7.45(2H, d, J=2.2Hz), 7.49(2H, d, J=6.2Hz), 7.
66(1H, t, J=2.2Hz), 8.62(2H, d, J=6.2Hz)。 参考例 7 2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)-4-(4-ピリジル)チオフ
ェン 3-(4-ピリジル)チオフェン(0.8g), 2,4-ジニトロフェニ
ルスルフェニルクロリド(1.29g), ニトロエタン(15ml)
の混合物に、 塩化アルミニウム(1.33g)を加え、室温で2
時間撹拌した。 H2Oを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和し、 不溶物をろ去し酢酸エチルで抽出した。 抽出
液は、 水洗乾燥(MgSO4)し溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付し、 ヘキサン-酢酸エチ
ル(1：1)で溶出し、 表題化合物を得た(0.85g, 47.8％)。
NMR(CDCl3)：7.25(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(2H, d, J=
6.2Hz), 7.77(1H, d, J=1.6Hz), 8.02(1H, d, J=1.6H
z), 8.26(1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 8.70(2H, d, J=6.2H
z), 9.13(1H, d, J=2.6Hz)。
【００５４】参考例 8 7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チオ
フェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート 2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)-4-(4-ピリジル)チオフ
ェン(0.72g), 水酸化カリウム(0.16g), メタノール(15m
l)の混合物を30分間加熱還流した後、 溶媒を留去して、
カリウム 4-(4-ピリジル)チオフェン-2-チオラートを粉
末として得た。ろ取しエーテルで洗浄した。 本品を参考
例 3記載の方法によって、 p-メトキシベンジル 7-フェ
ニルアセトアミド-3-トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ-3-セフェム-4-カルボキシレートと反応させ、 さら
に参考例 3と同様に処理して、 表題化合物を得た。 NMR
(D2O)：3.08(1H, d, J=17.2Hz), 3.41(1H, d, J=17.2H
z),4.25(1H, s), 4.63(1H, d, J=6.0Hz), 4.85(1H, d,
J=6.0Hz), 7.59(1H, s), 7.99(2H, d, J=6.4Hz), 8.27
(1H, s), 8.58(2H, d, J=6.4Hz)。 参考例 9 7β-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-3-イル)チオ
フェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート 参考例 6、 7、 8と同様の方法によって、 表題化合物を得
た。 NMR(D2O)：3.29(1H, d, J=17.6Hz), 3.53(1H, d, J
=17.6Hz), 4.36(3H, s), 4.65(1H, d, J=4.0Hz), 4.98
(1H, d, J=4.0Hz), 7.61(1H, d, J=1.4Hz), 8.00(1H,
m), 8.02(1H, d,J=1.4Hz), 8.58(2H, m), 9.01(1H, s)。
【００５５】参考例 10 5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン 2-(2-チエニル)エチルアミン(26.0g)に無水酢酸(42.0m
l)を-15℃で滴下した。-15℃で30分間さらに室温で30分
間撹拌した後、 溶媒を留去した。 残留物をトルエン(300
ml)に溶解し、 パラホルムアルデヒド(7.36g)、 p-トルエ
ンスルホン酸水和物(1.94g)を加え、 Dean-Stark 水物分
離機を付し、 40分間加熱還流した。 炭酸水素ナトリウム
水溶液、 水で順次洗浄後、 乾燥(MgSO4)し、 溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン-アセトン(2：1)で溶出し、 表題化合物を得た
(24.0g, 65％)。 NMR(CDCl3)：2.18(1.5H, s), 2.20(1.5
H, s), 2.52(3H, s), 2.87-2.99(2H, m), 3.76(1H, t,
J=5.8Hz), 3.92(1H, t,J=5.8Hz), 4.55(1H, s), 4.67(1
H, s), 7.40(1H, s)。 参考例 11 5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(2,4-ジニトロフ
ェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン 5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジ
ン(23.8g)、 2,4-ジニトロフェニルスルフェニルクロリ
ド(32.3g)、 ニトロエタン(240ml)の混合物に、氷冷下、
塩化アルミニウム(21.0g)を徐々に加えた。 氷冷下に30
分間、 室温で1時間撹拌し、 氷水中に加え酢酸エチルで
抽出した。 抽出液は水洗乾燥(MgSO4)後、溶媒を留去し表
題化合物を結晶として得た。 ろ取しイソプロピルエーテ
ルで洗浄した(47.0g, 94％)。 NMR(CDCl3)：2.21(1.5H,
s), 2.24(1.5H, s), 2.92-3.00(2H, m), 3.83(1H, t, J
=5.8Hz), 4.60(1H, s), 4.73(1H, s), 7.15-7.29(2H,
m),8.22-8.29(1H, m), 9.10(0.5H, s), 9.11(0.5H, s)。
【００５６】参考例 12 4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)
チエノ[3,2-c]ピリジン 5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(2,4-ジニトロフ
ェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン(12.3g)、 6N HCl(50
ml)、 ジメトキシエタン(50ml)、 エタノール(15ml)の混
合物を7時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた結
晶をろ取しアセトンで洗浄した。 本結晶を炭酸水素ナト
リウム水溶液に加え、 酢酸エチル-テトラヒドロフラン
(1：1)で抽出した。 抽出液は乾燥(MgSO4)後、 溶媒を留
去して、 表題化合物を得た。 NMR(CDCl3)：2.89(2H, t,
J=5.8Hz), 3.22(2H, t, J=5.8Hz),3.98(2H, s), 7.08(1
H, s), 7.27(1H, d, J=9.0Hz), 8.23(1H, dd, J=2.4,
9.0Hz), 9.10(1H, d, J=2.4Hz)。 参考例 13 2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン 4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)
チエノ[3,2-c]ピリジン(9.33g)、二酸化マンガン(50g)、
ジメトキシエタン(130ml)、 トルエン(130ml)の混合物を
2時間加熱還流した。 二酸化マンガンを留去し、 ろ液を
濃縮し得られた結晶をろ取し、 エーテルで洗浄し表題化
合物を得た(6.62g, 65％)。 NMR(CDCl3)：７．２８（１
Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．８２−７．８６
（１Ｈ， ｍ）， ７．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．
０Ｈｚ）， ８．２５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．６，
９．０Ｈｚ）， ８．６１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８
Ｈｚ）， ９．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ）， ９．２２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
【００５７】参考例 １４ カリウム チエノ[3,2-c]ピリジン-2-チオラート 水酸化カリウム (317mg)のメタノール(25ml)溶液に、 2-
(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[3,2-c]ピリジン(1.
33g)を加え、 0.5時間加熱還流した。 溶媒を留去し得ら
れた結晶をろ取し、 エーテルで洗浄して、 表題化合物を
定量的に得た。NMR(CD3OD)：6.85(1H, s), 7.50(1H, d,
J=5.0Hz), 7.97(1H, d, J=5.0Hz), 8.45(1H, s)。 参考例 15 2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)チエノ[2,3-c]ピリジン 参考例 10、 11、 12、 13に記載の方法に従って、 2-(3-チ
エニル)エチルアミンから表題化合物を製造した。 NMR(C
DCl3)：7.27(1H, d, J=9.0Hz), 7.78(1H, d,J=5.6Hz),
7.80(1H, s), 8.25(1H, dd, J=2.2, 9.0Hz), 8.64(1H,
d, J=5.6Hz),9.15(1H, d, J=2.6Hz), 9.21(1H, s)。
【００５８】参考例 16 カリウム チエノ[2,3-c]ピリジン-2-チオラート 参考例 14と同様にして2-(2,4-ジニトロフェニルチオ)
チエノ[2,3-c]ピリジンから表題化合物を製造した。 NMR
(DMSO-d6)：6.33(1H, s), 6.98(1H, d, J=5.6Hz), 7.93
(1H, d, J=5.6Hz), 8.32(1H, s)。 参考例 17 7β-アミノ-3-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-
イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート 参考例 14で得たカリウム チエノ[3,2-c]ピリジン-2-チ
オラートを用いて、参考例 3と同様の方法によって、 表
題化合物を得た。 NMR(DMSO-d6)：3.20(1H, d, J=17.0H
z), 3.70(1H, d, J=17.0Hz), 4.37(3H, s), 4.65(1H,
d, J=5.2Hz), 4.96(1H, d, J=5.2Hz), 7.78(1H, s), 8.
62(2H, s), 9.41(1H, s)。 参考例 18 7β-アミノ-3-(6-メチルチエノ[2,3-c]ピリジニウム-2-
イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート 参考例 16で得たカリウム チエノ[2,3-c]ピリジン-2-チ
オラートを用いて、 参考例 3と同様の方法によって、 表
題化合物を得た。 NMR(DMSO-d6)：3.25(1H, d,J=17.0H
z), 3.81(1H, d, J=17.0Hz), 4.31(3H, s), 4.69(1H,
d, J=5.2Hz), 5.02(1H, d, J=5.2Hz), 7.59(1H, s), 8.
11(2H, d, J=6.0Hz), 8.57(1H, d, J=6.0Hz), 9.52(1H,
s)。
【００５９】参考例 19 7β-アミノ-3-[(E)-2-(5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジニ
ウム-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシ
レート ジトリフルオロアセテート カリウム チエノ[3,2-c]ピリジン-2-チオラート(1.17g)
を、0℃に冷却したジフェニルメチル 7β-tert-ブトキ
シカルボニルアミノ-3-[(E)-2-(トシルオキシ)エテニ
ル]-3-セフェム-4-カルボキシレート 1-オキシド(2.46
g)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に少しづつ加え
た。 0℃で30分間撹拌した後、 酢酸エチルで希釈し、 水
洗乾燥(MgSO4)後、 溶媒を留去した。残留物をジメチル
ホルムアミド(18ml)に溶解し、 -40℃に冷却下三塩化リ
ン(0.96ml)を滴下した。 -40℃で15分間撹拌し氷水中に
加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液は炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、 水で順次洗浄後、 乾燥(MgSO4)した。 溶媒
を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、 ヘキサン-酢酸エチル(1：1)で溶出し, ジフェニル
メチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[(E)-2-
(チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)チオエテニル]-3-セフ
ェム-4-カルボキシレートを得た(1.27g)。 本品をジメチ
ルホルムアミド(8ml)に溶解し、 エ-化メチル(2ml)を加
え、 室温で3時間撹拌した。 溶媒を留去し残留物にイソ
プロピルエーテルを加え、 よく撹拌した後、 イソプロピ
ルエーテルを除いた。 残留物をジクロロメタン(10ml)、
アニソール(2ml)に溶解し、 氷冷化にトリフルオロ酢酸
(10ml)を加えた。 室温で2時間撹拌した後、 溶媒を留去
しエーテルを加え沈殿をろ取し、 表題化合物を得た。 NM
R(DMSO-d6)：３．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈ
ｚ）， ３．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈ
ｚ）， ４．４１（３Ｈ， ｓ）， ４．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ５．１１（１Ｈ， ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．１６（２Ｈ， ｓ）， ８．
０３（１Ｈ， ｓ）， ８．７１（２Ｈ， ｓ），９．
４７（１Ｈ， ｓ）。
【００６０】参考例 ２０ ７β-アミノ-3-[4-(1-カルバモイルメチルピリジニウム
-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボ
キシレート 五塩化リン(1.25g)のジクロロメタン(10ml)溶液に、 氷
冷下ピリジン(0.45ml)を加えた。 氷冷下に30分間撹拌し
た後、 参考例 3で得たp-メトキシベンジル 7β-フェニ
ルアセトアミド-3-[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]
チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート(1.4g)を加えた。
氷冷下に1時間撹拌し、 ついで-30℃に冷却下、 メタノー
ル(2ml)を滴下した。 0℃で30分間撹拌し、 エーテル(50m
l)を加え上澄みを除いた。 残留物に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液は水洗乾
燥(MgSO4)後、 溶媒を留去し、 テトラヒドロフラン(10m
l)に溶解した。 二炭酸ジ-tert-ブチル(0.83g)を加え、
室温で2時間撹拌した後、 酢酸エチルを加え、 水洗乾燥
(MgSO4)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、 ヘキサン-アセトン(1：1)で溶
出し p-メトキシベンジル 7β-tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ-3-[4-(4-ピリジル)チアゾール-2-イル]チオ-3
-セフェム-4-カルボキシレートを得た。 本品をジメチル
ホルムアミド(6ml)に溶解し、 ヨー化アセトアミド(1.8
g)を加え、 室温で45時間撹拌しエーテルを加え、 沈殿を
ろ取しp-メトキシベンジル 7β-tert-ブトキシカルボニ
ルアミノ-3-[4-(1-カルバモイルメチルピリジニウム-4-
イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキ
シレート ヨージドを得た(0.6g)。 本品をジクロロメタ
ン(5ml)、 アニソール(0.5ml)に溶解し、 氷冷下トリフル
オロ酢酸(5ml)を加え、 室温で40分間撹拌した。 エーテ
ルを加え析出した粉末をろ取し、 表題化合物を得た(0.4
g, 95.2％)。 NMR(DMSO-d6)：3.75(1H, d, J=16.6Hz),
3.99(1H, d, J=16.6Hz), 5.24(1H, d, J=6.0Hz), 5.36
(1H, d, J=6.0Hz), 5.39(2H, s), 7.73(1H, s), 8.08(1
H, s), 8.61(2H, d, J=6.0Hz), 8.98(2H, d, J=6.0Hz),
9.11(1H, s)。
【００６１】実施例 1 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチ
アゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-
セフェム-4-カルボキシレート ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[(E)-2-(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-
イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート
ヨーダイド(86mg)、ジクロロメタン(0.7ml)、 アニソー
ル(100μ)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.7ml)を加え、
室温で1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残留物に飽和重
曹水(1.0ml)、 THF(1.0ml)を加え、 氷冷下撹拌しながら、
2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-メ
トキシイミノアチルクロリド 塩酸塩(55mg)を加えた。 1
0分後THFを留去し残留物をダイアイオンHP-20カラムク
ロマトグラフィーに付し20％エタノールで溶出し、 濃
縮、 凍結乾燥し表題化合物を得た(25mg, 39.6％)。 IR(KBr) cm-1：3400, 1770, 1670, 1603。 NMR(DMSO-
d6)：3.54(1H, d, J=17.0Hz), 3.68(1H, d, J=17.0Hz),
3.93(3H, s), 4.41(3H, s), 5.13(1H, d, J=5.0Hz),
5.68(1H, dd, J=5.0, 8.2Hz), 6.65(1H, d, J=15.2Hz),
7.68(1H, d, J=15.2Hz), 8.16(2H, s), 8.71(1H, d, J
=6.6Hz), 8.76(1H, d, J=6.6Hz), 9.58(1H,d, J=8.2H
z), 9.70(1H, s)。 実施例 2 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-
メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテ
ニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr) cm-1：3425, 1770, 1670, 1610。 NMR(DMSO-
d6)：3.55(1H, d, J=16.8Hz), 3.67(1H, d, J=16.8Hz),
4.41(3H, s), 5.14(1H, d, J=5.0Hz), 5.67(1H,dd, J=
5.0, 7.8Hz), 5.81(2H, d, J=54.2Hz), 6.64(1H, d, J=
15.4Hz), 7.70(1H, d, J=15.4Hz), 8.23(2H, s), 8.70
(1H, d, J=6.6Hz), 8.76(1H, d, J=6.6Hz),9.68(1H,
s), 9.76(1H, d, J=7.8Hz)。
【００６２】実施例 3 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-エトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチ
アゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-
セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr) cm-1：3400, 1762, 1670, 1605。 NMR(DMSO-
d6)：1.29(3H, t, 7.0Hz), 3.58(1H, d, 16.8Hz), 3.75
(1H, d, J=16.8Hz), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.43(3H,
s), 5.17(1H, d, J=5.2Hz), 7.75(1H, dd, J=5.2, 8.0H
z), 6.77(1H, d, J=15.4Hz), 7.64(1H, d, J=15.4Hz),
8.17(2H, s), 8.721H, d, J=6.6Hz), 8.78(1H, d, J=6.
6Hz), 9.58(1H, d, J=8.0Hz), 9.71(1H, s)。 実施例 4 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メ
チルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニ
ル]-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr) cm-1：3400, 1762, 1670, 1602。 NMR(DMSO-
d6)：1.19-1.30(6H, m),3.55(1H, d, J=16.8Hz), 3.70
(1H, d, J=16.8Hz), 4.41(1H, m), 4.42(3H, s),5.15(1
H, d, J=5.2Hz), 5.70(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 6.69(1
H, d, J=15.4Hz),7.68(1H, d, J=15.4Hz), 8.17(2H,
s), 8.71(1H, d, 6.8Hz), 8.77(1H, d, J=6.8Hz), 9.53
(1H, d, J=8.4Hz), 9.70(1H, s)。
【００６３】実施例 5 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-
(5-メチルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオエ
テニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr) cm-1：3400, 1762, 1662, 1602。 NMR(DMSO-
d6)：1.24-1.92(8H, m),3.53(1H, d, J=16.8Hz), 3.66
(1H, d, J=16.8Hz), 4.41(3H, s), 4.74(1H, m),5.13(1
H, d, J=5.0Hz), 5.64(1H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 6.95(1
H, d, J=15.0), 7.69(1H, d, J=15.0Hz), 8.15(2H, s),
8.70(1H, d, J=6.6Hz), 8.76(1H, d, J=6.6Hz), 9.52
(1H, d, J=8.4Hz), 9.68(1H, s)。 実施例 6 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-(1-メチル
ピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル
-3-セフェム-4-カルボキシレート ジフェニルメチル 7β-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-3-[(E)-2-(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾー
ル-2-イル)チオエテニル]-3-セフェム-4-カルボキシレ
ート ヨージド(130mg)、 アニソール(0.25ml)、 ジクロロ
メタン(1.5ml)、の混合物に氷冷下トリフルオロ酢酸(1.5
ml)を加え、 室温で1時間撹拌した。 エーテルを加え沈殿
をろ取し、 テトラヒドロフラン-水(1：1, 2ml)に溶解
し、 重曹水で pH 9に保ちながら2-(5-アミノ-1,2,4-チ
アジアゾール-3-イル)-2(Z)-メトキシイミノアチルクロ
リド 塩酸塩(82mg)を加えた。 30分撹拌した後テトラヒ
ドロフランを留去し、 残留物をダイアイオンHP-20クロ
マトグラフィーに付し、 20％エタノールで溶出し濃縮、
凍結乾燥して表題化合物を得た(9mg, 9％)。 IR(KBr)：1765, 1640, 1605. NMR(DMSO-d6)：3.52(1H,
d, J=18.4Hz), 3.62(1H, d, J=18.4Hz), 3.93(3H, s),
4.30(3H, s), 5.09(1H, d, J=5.2Hz), 5.65(1H, dd, J=
5.2, 8.4Hz), 6.53(1H, d, J=15.4Hz), 7.57(1H, d, J=
15.4Hz), 8.14(2H, s), 8.56(2H, d, J=6.8Hz), 8.92(1
H, s), 8.97(2H, d, J=6.8Hz), 9.56(1H, d, 8.4Hz)。
【００６４】実施例 7 実施例 6と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-
(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チ
オエテニル-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1765, 1640, 1600. NMR(DMSO-d6)：3.53(1H,
d, J=17Hz), 3.63(1H,d, J=17.0Hz), 4.31(3H, s), 5.1
1(1H, d, J=4.8Hz), 5.67(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 5.8
0(2H, d, J=54.0Hz), 6.53(1H, d, J=15.2Hz), 7.57(1
H, d, J=15.2Hz), 8.23(2H, bs), 8.56(2H, d, J=6.4H
z), 8.93(1H, s), 8.98(2H, d, J=6.4Hz), 9.76(1H, d,
J=8.4Hz)。 実施例 8 実施例 6と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-エトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-(1-メチル
ピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエテニル
-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1765, 1640, 1600. NMR(DMSO-d6)：1.27(3H,
t, J=7.0Hz), 3.53(1H, d, J=18.0Hz), 3.64(1H, d, J=
18.0Hz), 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 4.31(3H, s), 5.10(1
H, d, J=5.0Hz), 5.66(1H, dd, J=5.0, 8.4Hz), 6.53(1
H, d, J=15.2Hz), 7.57(1H, d, J=15.2Hz), 8.16(2H, b
s), 8.57(2H, d, J=7.0Hz), 8.93(1H, s), 8.98(2H, d,
J=7.0Hz), 9.55(1H, d, J=8.4Hz)。
【００６５】実施例 9 実施例 6と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(4-(1-
メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)チオエ
テニル-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1760, 1635, 1600. NMR(DMSO-d6)：1.26(3H,
d, J=6.0Hz), 1.28(3H, d, J=6.0Hz), 3.52(1H, d, J=1
7.2Hz), 3.64(1H, d, J=17.2Hz), 4.31(3H, s), 4.31-
4.48(1H, m), 5.10(1H, d, J=5.0Hz), 5.66(1H, dd, J=
5.0, 8.4Hz), 6.53(1H, d, J=15.4Hz), 7.56(1H, d, J=
15.4Hz), 8.16(2H, s), 8.52(2H, d, J=6.2Hz), 8.92(1
H, s), 8.97(2H, d, J=6.2Hz), 9.52(1H, d, J=8.4Hz)。 実施例 10 実施例 6と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-
(4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル)
チオエテニル-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1765, 1635, 1605. NMR(DMSO-d6)：1.42-2.00
(8H, m), 3.52(1H, d,J=17.6Hz), 3.62(1H, d, J=17.6H
z), 4.31(3H, s), 4.70-4.77(1H, m), 5.10(1H, d, J=
4.8Hz), 5.64(1H, dd, J=4.8, 8.2Hz), 6.53(1H, d, J=
15.2Hz), 7.57(1H, d, 15.2Hz), 8.15(2H, bs), 8.56(2
H, d, J=6.6Hz), 8.92(1H, s), 8.98(2H, d, J=6.6Hz),
9.50(1H, d, J=8.2Hz)。
【００６６】実施例 11 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチル
ピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフ
ェム-4-カルボキシレート 7-アミノ-3-[4-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾ
ール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート(81m
g)の水-テトラヒドロフラン(1：2, 3ml)溶液を、重曹水
でpH 8に調整しながら2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾー
ル-3-イル)-2(Z)-イソプロポキシイミノアチルクロリド
塩酸塩(86mg)を少しずつ加えた。 15分後テトラヒドロ
フランを留去し、 残留物をダイアイオンHP-20クロマト
グラフィーに付し、 20％および25％エタノールで溶出し、
濃縮、凍結乾燥し表題化合物を得た(47mg, 40.5％)。 IR(KBr)：1775, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d6)：1.23(3H,
d, J=6.4Hz), 1.27(3H, d, J=6.4Hz), 3.32(1H, d, J=1
7.2Hz), 3.90(1H, d, J=17.2Hz), 4.32(3H, s), 4.39(1
H, m), 5.19(1H, d, J=5.2Hz), 5.72(1H, dd, J=5.2,
8.4Hz), 8.17(2H, s), 8.46(2H, d, J=6.6Hz), 8.89(1
H, s), 8.97(2H, d, J=6.6Hz), 9.61(1H,d, J=8.4Hz)。 実施例 12 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチ
ルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セ
フェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1775, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d6)：3.34(1H,
d, J=16.8Hz), 3.89(1H, d, J=16.8Hz), 4.30(3H, s),
5.19(1H, d, J=5.0Hz), 5.74'1H, dd, J=5.0,8.4Hz),
5.79(2H, d, J=54.6Hz), 8.22(2H, d, J=6.8Hz), 8.49
(2H, d, J=6.8Hz), 8.88(1H, s), 8.95(2H, d, J=6.8H
z), 9.84(1H, d, J=8.4Hz)。
【００６７】実施例 13 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-エトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジ
ニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-
カルボキシレート IR(KBr)：1775, 1640, 1615。 NMR(DMSO-d6)：1.25(3H,
t, J=7.0Hz), 3.34(1H, d, J=17.2Hz), 3.89(1H, d, J=
17.2Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.30(3H, s), 5.18(1
H, d, J=5.2Hz), 5.73(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 8.13(2
H, s), 8.49(2H, d, J=6.6Hz), 8.88(1H, s), 8.95(2H,
d, J=6.6Hz), 9.62(1H, d, J=8.4Hz)。 実施例 14 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-シクロペンチルオキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-
メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3
-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1640, 1615。 NMR(DMSO-d6)：1.42-1.98
(8H, m), 3.33(1H, d,J=17.6Hz), 3.90(1H, d, J=17.6H
z), 4.30(3H, s), 4.70-4.78(1H, m), 5.18(1H, d, J=
5.2Hz), 5.70(1H, dd, J=5.2, 8.2Hz), 8.14(2H, s),
8.49(2H, d, J=6.6Hz), 8.89(1H, s), 8.95(2H, d, J=
6.6Hz), 9.75(1H, d, J=8.2Hz)。
【００６８】実施例 15 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジ
ニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-
カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d6)：3.53(1H,
d, J=17.5Hz), 3.91(1H, d, J=17.5Hz), 3.92(3H, s),
4.31(3H, s), 5.17(1H, d, J=5.2Hz), 5.74(1H, dd, J=
5.2, 8.4Hz), 8.15(2H, s), 8.47(2H, d, J=6.6Hz), 8.
89(1H, s), 8.97(2H, d, J=6.6Hz), 9.66(1H, d, J=8.4
Hz)。 実施例 16 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(7-メチルチ
アゾロ[5,4-b]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-
セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：3400, 1770, 1670, 1600。 NMR(DMSO-d6)：3.5
8(1H, d, J=17.0Hz),3.73(1H, d, J=17.0Hz), 3.93(3H,
s), 4.50(3H, s), 5.13(1H, d, J=4.8Hz), 5.69(1H, d
d, J=4.8, 8.4Hz), 6.66(1H, d, J=15.2Hz), 7.71(1H,
d, J=15.2Hz),8.09-8.17(4H, m), 8.91(1H, d, J=8.2H
z), 9.04(1H, d, J=5.8Hz), 9.58(1H,d, J=8.4Hz)。
【００６９】実施例 17 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-(2-チアゾリル
メチル)ピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-
3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1670, 1635, 1610。 NMR(DMSO-d6)：3.3
4(1H, d, J=16.8Hz),3.89(1H, d, J=16.8Hz), 3.91(3H,
s), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 5.72(1H, dd, J=5.2, 8.4
Hz), 6.24(2H, s), 7.86(1H, d, J=3.2Hz), 7.89(2H,
d, J=3.2Hz), 8.12(2H, bs), 8.58(2H, d, J=6.8Hz),
8.93(1H, s), 9.16(2H, d, J=6.8Hz), 9.63(1H, d, J=
8.4Hz)。 実施例 18 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-(2-チ
アゾリルメチル)ピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イ
ル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1670, 1635, 1610。 NMR(DMSO-d6)：
３．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．９
０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ）， ４．３０
（３Ｈ， ｓ）， ５．１９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．
２Ｈｚ）， ５．７４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２，
８．０Ｈｚ）， ５．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５
５．２Ｈｚ）， ６．２５（２Ｈ， ｓ）， ７．８６
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ）， ８．２０（２Ｈ， ｂ
ｓ）， ８．５７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６Ｈｚ），
８．９２（１Ｈ， ｓ）， ９．１６（２Ｈ， ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ９．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．０Ｈｚ）。
【００７０】実施例 １９ 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-(1-(5-メチルチアゾ
ロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート IR(KBr)：1775, 1645, 1610。 NMR(D2O)：3.61(1H, d, J
=18.4Hz), 4.07(1H, d, J=18.4Hz), 4.08(3H, s), 4.52
(3H, s), 5.44(1H, d, J=4.8Hz), 5.92(1H, d,J=4.8H
z), 8.48(2H, m), 9.26(1H, s)。 実施例 20 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-(1-(5-メチ
ルチアゾロ[4,5-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェ
ム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1775, 1645, 1610。 NMR(D2O)：3.63(1H, d, J
=16.8Hz), 4.09(1H, d, J=16.8Hz), 4.47(3H, s), 5.47
(1H, d, J=4.6Hz), 5.87(1H, d, J=53.8Hz), 5.87(1H,
d, J=4.6Hz), 8.49(2H, m), 9.27(1H, s)。
【００７１】実施例 21 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジ
ニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-
カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1665, 1610。 NMR(DMSO-d6)：3.31(1H,
d, J=16.4Hz), 3.87(1H, d, J=16.4Hz), 3.92(3H, s),
4.42(3H, s), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 5.72(1H,dd, J=
5.2, 8.6Hz), 8.12-8.18(3H, m), 8.52(1H, s), 8.92(1
H, d, J=6.2Hz),8.99(1H, d, J=9.2Hz), 9.52(1H, s),
9.64(1H, d, J=8.6Hz)。 実施例 22 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチ
ルピリジニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セ
フェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1670, 1620。 NMR(DMSO-d6)：3.31(1H,
d, J=16.8Hz), 3.88(1H, d, J=16.8Hz), 4.42(3H, s),
5.18(1H, d, J=5.0Hz), 5.74(1H,dd, J=5.0, 8.4Hz),
5.79(2H, d, J=55.4Hz), 8.16(1H, dd, J=5.6, 8.4Hz),
8.22(2H, s), 8.51(1H, s), 8.92(1H, d, J=5.6Hz),
8.98(1H, d, J=8.4Hz), 9.52(1H, s), 9.85(1H, d, J=
8.4Hz)。
【００７２】実施例 23 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジ
ニウム-2-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-
カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1660, 1610。 NMR(DMSO-d6)：3.28(1H,
d, J=16.0Hz), 3.86(1H, d, J=16.0Hz), 3.92(3H, s),
4.40(3H, s), 5.16(1H, d, J=5.0Hz), 5.72(1H,dd, J=
5.0, 8.2Hz), 8.11(1H, m) , 8.16(2H, s), 8.53(1H,
s), 8.64(1H, m), 9.52(1H, d, J=5.2Hz), 9.66(1H, d,
J=8.4Hz)。 実施例 24 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチ
ルピリジニウム-2-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セ
フェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1775, 1660, 1615。 NMR(DMSO-d6)：3.30(1H,
d, J=17.6Hz), 3.86(1H, d, J=17.6Hz), 4.40(3H, s),
5.18(1H, d, J=5.0Hz), 5.73(1H,dd, J=5.0, 8.4Hz),
8.11(1H, m) , 8.25(2H, s), 8.34(1H, d, J=7.8Hz),
8.63(1H, m), 9.11(1H, d, J=3.8Hz), 9.86(1H, d, J=
8.4Hz)。
【００７３】実施例 25 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチル
ピリジニウム-2-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフ
ェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1660, 1610。 NMR(DMSO-d6)：1.22(3H,
d, J=4.6Hz), 1.27(3H, d, J=4.6Hz), 3.27(1H, d, J=1
7.2Hz), 3.88(1H, d, J=17.2Hz), 4.37(1H, m), 4.40(3
H, s), 5.18(1H, d, J=5.0Hz), 5.73(1H,dd, J=5.0, 9.
0Hz), 8.11(1H, m) , 8.17(2H, s), 8.54(1H, s,), 8.
63(1H, m), 9.11(1H, d, J=6.0Hz), 9.61(1H, d, J=8.6
Hz)。 実施例 26 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジ
ニウム-3-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セフェム-4-
カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1660, 1610。 NMR(DMSO-d6)： 3.19(1H,
d, J=18.6Hz), 3.41(1H, d, J=18.6Hz), 3.88(3H, s),
4.39(3H, s), 4.99(1H, d, J=5.0Hz), 5.58(1H,dd, J=
5.0, 9.0Hz), 7.91(1H, d, J=1.4Hz), 8.14(3H, m),
8.44(1H, d, J=1.4Hz), 8.89(2H,d, J=6.2Hz), 9.50(1
H, d, J=8.6Hz), 9.53(1H, s)。
【００７４】実施例 27 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチ
ルピリジニウム-3-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セ
フェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1665, 1610。 NMR(DMSO-d6)： ３．１
９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ）， ３．４０
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ）， ４．３９（３
Ｈ， ｓ）， ５．０１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）， ５．６１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．６，８．０
Ｈｚ）， ５．７５（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５５．２Ｈ
ｚ）， ７．９１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ），
８．１４（１Ｈ， ｍ）， ８．２３（２Ｈ，
ｓ）， ８．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ），
８．８９（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ９．５
３（１Ｈ， ｓ）， ９．７０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．
０Ｈｚ）。 実施例 ２８ 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチル
ピリジニウム-3-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セフ
ェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1660, 1615。 NMR(DMSO-d6)： 1.19(3H,
d, J=3.2Hz), 1.22(3H, d, J=3.2Hz), 3.18(1H, d, J=
17.2Hz), 3.49(1H, d, J=17.2Hz), 4.36(1H, m), 4.39
(3H, s), 5.01(1H, d, J=4.8Hz), 5.61(1H,dd, J=4.8,
8.6Hz), 7.91(1H, d, J=1.4Hz), 8.16(3H, m), 8.44(1
H, d, J=1.4Hz), 8.89(2H,d, J=7.0Hz), 9.52(1H, s)。
【００７５】実施例 29 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチル
ピリジニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフ
ェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1670, 1610。 NMR(DMSO-d6)：1.23(3H,
d, J=6.0Hz), 1.26(3H, d, J=6.0Hz), 3.31(1H, d, J=1
6.8Hz), 3.88(1H, d, J=16.8Hz), 4.33-4.45(1H, m),
4.42(3H, s), 5.18(1H, d, J=5.2Hz), 5.73(1H, dd, J=
5.2, 8.6Hz), 8.13-8.20(3H, m), 8.52(1H, s), 8.92(1
H, d, J=5.6Hz), 8.98(1H, d, J=8.2Hz),9.52(1H, s),
9.60(1H, d, J=8.6Hz)。 実施例 30 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-エトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチルピリジ
ニウム-3-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフェム-4-
カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1670, 1615。 NMR(DMSO-d6)：1.25(3H,
t, J=7.0Hz), 3.31(1H, d, J=17.2Hz), 3.87(1H, d, J=
17.2Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.42(3H, s), 5.17(1
H, d, J=5.0Hz), 5.73(1H, dd, J=5.0, 8.4Hz), 8.12-
8.19(3H, m), 8.51(1H, s), 8.91(1H, d, J=6.2Hz), 8.
97(1H, d, J=8.6Hz), 9.51(1H, s), 9.63(1H, d, J=8.4
Hz)。
【００７６】実施例 31 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-メトキシイミノアセトアミド]-3-(5-メチルチエノ[3,2
-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルボキ
シレート IR(KBr)：1770, 1665, 1610。 NMR(DMSO-d6)：3.23(1H,
d, J=17.0Hz), 3.70(1H, d, J=17.0Hz), 3.89(3H, s),
4.48(3H, s), 5.10(1H, d, J=5.2Hz), 5.68(1H, dd, J=
5.2, 8.2Hz), 7.82(1H, s), 8.14(2H, bs), 8.63(2H,
s), 9.42(1H, s), 9.60(1H, d, J=8.2Hz)。 実施例 32 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-(5-メチルチ
エノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-
カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1670, 1610。 NMR(DMSO-d6)：3.22(1H,
d, J=16.6Hz), 3.71(1H, d, J=16.6Hz), 4.38(3H, s),
5.13(1H, d, J=5.0Hz), 7068(1H, dd, J=5.0,8.2Hz),
5.77(2H, d, J=55.2Hz), 7.82(1H, s), 8.23(2H, bs),
8.63(2H, s), 9.43(1H, s), 9.80(1H, d, J=8.2Hz)。
【００７７】実施例 33 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-
メチルチエノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニ
ル]-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1760, 1670, 1600。 NMR(DMSO-d6)：3.49(1H,
d, J=17.2Hz), 3.63(1H, d, J=17.2Hz), 4.83(3H, s),
5.10(1H, d, J=5.2Hz), 5.65(1H, dd, J=5.2,8.4Hz),
5.80(2H, d, J=55.0Hz), 6.51(1H, d, J=15.2Hz), 7.50
(1H, d, J=15.2Hz), 7.81(1H, s), 8.23(2H, bs), 8.64
(2H, s), 9.40(1H, s), 9.75(1H, d, J=8.4Hz)。 実施例 34 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(7-
メチルチアゾロ[5,4-b]ピリジニウム-2-イル)チオエテ
ニル]-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1760, 1670, 1600。 NMR(DMSO-d6)：3.57(1H,
d, J=16.0Hz), 3.70(1H, d, J=16.0Hz), 4.51(3H, s),
5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.69(1H, dd, J=4.8,8.0Hz),
5.81(2H, d, J=55.8Hz), 6.62(1H, d, J=14.8Hz), 7.73
(1H, d, J=14.8Hz), 8.13(1H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 8.2
4(2H, s), 8.92(1H, d, J=8.4Hz), 9.04(1H, d, J=6.0H
z), 9.78(1H, d, J=8.0Hz)。
【００７８】実施例 35 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-(5-メチルチエ
ノ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート IR(KBr)：1770, 1665, 1610。 NMR(DMSO-d6)：1.21(3H,
d, J=6.2Hz), 1.23(3H, d, J=6.2Hz), 3.23(1H, d, J=1
6.8Hz), 3.70(1H, d, J=16.8Hz), 4.30-4.44(1H, m),
4.38(3H, s), 5.12(1H, d, J=4.8Hz), 5.71(1H, dd, J=
4.8, 8.4Hz), 7.84(1H, s), 8.16(2H, bs), 8.64(2H,
s), 9.42(1H, s), 9.55(1H, d, J=8.4Hz)。 実施例 36 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-(6-メチルチ
エノ[2,3-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-
カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1670, 1615。 NMR(DMSO-d6)： 3.29(1H,
d, J=17.0Hz), 3.83(1H, d, J=17.0Hz), 4.31(3H, s),
5.19(1H, d, J=5.0Hz), 5.74(1H, dd, J=5.0,8.4Hz),
5.79(2H, d, J=54.6Hz), 7.64(1H, s), 8.14(1H, d, J=
6.6Hz), 8.22(2H, bs), 8.58(1H, d, J=6.6Hz), 9.51(1
H, s), 9.85(1H, d, J=8.4Hz)。
【００７９】実施例 37 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メ
チルチアゾロ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニ
ル]-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1760, 1670, 1600。 NMR(DMSO-d6)：1.26(3H,
d, J=6.2Hz), 1.28(3H, d, J=6.2Hz), 3.48(1H, d, J=1
6.8Hz), 3.64(1H, d, J=16.8Hz), 4.34-4.46(1H, m),
4.39(3H, s), 5.09(1H, d, J=4.8Hz), 5.65(1H, dd, J=
4.8, 8.4Hz), 6.52(1H, d, J=15.2Hz), 7.49(1H, d, J=
15.2Hz), 7.81(1H, s), 8.18(2H, bs), 8.64(2H, s),
9.41(1H, s), 9.52(1H, d, J=8.4Hz)。 実施例 38 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-(6-メチルチエ
ノ[2,3-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カ
ルボキシレート IR(KBr)：1770, 1660, 1615。 NMR(DMSO-d6)：1.23(3H,
d, J=6.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.2Hz), 3.30(1H, d, J=
16.8Hz), 3.84(1H, d, J=16.8Hz), 4.32(3H, s), 4.32-
4.45(1H, m), 5.19(1H, d, J=5.0Hz), 5.75(1H, dd, J=
5.0, 8.4Hz), 7.63(1H, s), 8.12(1H, d, J=6.68z), 8.
16(2H, bs), 8.58(1H, d, J=6.8Hz), 9.61(1H, d, J=8.
4Hz)。
【００８０】実施例 39 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-エトキシイミノアセトアミド]-3-(5-メチルチエノ[3,2
-c]ピリジニウム-2-イル)チオ-3-セフェム-4-カルホ゛キシレート IR(KBr)：1765, 1660, 1610。 NMR(DMSO-d6)：1.22(3H,
t, J=7.0Hz), 3.23(1H, d, J=17.2Hz), 3.70(1H, d, J=
17.2Hz), 4.15(1H, q, J=7.0Hz), 4.37(3H, s), 5.11(1
H, d, J=4.8Hz), 5.69(1H, dd, J=4.8, 8.4Hz), 7.83(1
H, s), 8.13(2H, bs), 8.63(2H, s), 9.40(1H, s), 9.5
8(1H, d, J=8.4Hz)。 実施例 40 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-エトキシイミノアセトアミド]-3-[(E)-2-(5-メチルチ
アゾロ[3,2-c]ピリジニウム-2-イル)チオエテニル]-3-
セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1760, 1675, 1600。 NMR(DMSO-d6)：1.27(3H,
t, J=7.0Hz), 3.49(1H, d, J=17.0Hz), 3.61(1H, d, J=
17.0Hz), 4.18(2H, q, J=7.0Hz), 4.18(2H, q,J=7.0H
z), 4.39(3H, s), 5.08(1H, d, J=4.8Hz), 5.65(1H, d
d, J=4.8, 8.8Hz), 6.52(1H, d, J=15.4Hz), 7.49(1H,
d, J=15.4Hz), 7.81(1H, s), 8.16(2H, bs), 8.64(2H,
s), 9.40(1H, s), 9.54(1H, d, J=8.8Hz)。
【００８１】実施例 41 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4
-(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チ
オ-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1680, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d6)：2.7
1(3H, s), 3.41(1H, d, J=16.8Hz), 3.85(1H, d, J=16.
8Hz), 4.33(3H, s), 5.16(1H, d, J=5.2Hz), 5.73(1H,d
d, J=5.2, 8.2Hz), 5.79(2H, d, J=55.2Hz), 8.23(2H,
s), 8.32(2H,d, J=6.8Hz), 8.94(2H, d, J=6.8Hz), 9.
84(1H, d, J=8.2Hz)。 実施例 42 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-エトキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4-(1-メチ
ルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チオ-3-セフ
ェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1665, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d6)：1.2
5(3H, t, J=7.0Hz), 2.70(3H, s), 3.42(1H, d, J=17.0
Hz), 3.84(1H, d, J=17.0Hz), 4.17(2H, q, J=7.0Hz),
4.33(3H, s), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.72(1H,dd, J=
4.8, 8.4Hz), 8.15(2H, s), 8.31(2H, d, J=6.6Hz), 8.
94(2H, d, J=6.6Hz), 9.62(1H, d, J=8.4Hz)。
【００８２】実施例 43 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-イソプロポキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4-
(1-メチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イル]チ
オ-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1670, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d6)：1.2
5(6H, m), 2.74(3H, s), 3.43(1H, d, J=16.6Hz), 3.85
(1H, d, J=16.6Hz), 4.39(1H, m), 5.16(1H, d, J=5.2H
z), 5.72(1H,dd, J=5.2, 9.2Hz), 8.15(2H, s), 8.33(2
H, d, J=7.2Hz), 8.95(2H, d, J=7.2Hz), 9.58(1H, d,
J=9.2Hz)。 実施例 44 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4
-(1-カルバモイルメチルピリジニウム-4-イル)チアゾー
ル-2-イル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1690, 1640, 1610。 NMR(DMSO-d6)：3.5
3(1H, d, J=16.8Hz),3.91(1H, d, J=16.8Hz), 5.21(1H,
d, J=5.2Hz), 5.37(2H, s), 5.77(1H,dd, J=5.2, 8.2H
z), 5.81(2H, d, J=55.2Hz), 7.72(1H, s), 8.25(3H, b
s), 8.48(2H,d, J=6.6Hz), 8.91(2H, s), 8.92(2H, d,
J=6.6Hz), 9.88(1H, d, J=8.2Hz)。
【００８３】実施例 45 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-エトキシイミノアセトアミド]-3-[5-メチル-4-(1-カル
バモイルメチルピリジニウム-4-イル)チアゾール-2-イ
ル]チオ-3-セフェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1770, 1690, 1640。 NMR(DMSO-d6)：1.25(3H,
t, J=7.4Hz), 3.40(1H, d, J=17.2Hz), 3.90(1H, d, J=
17.2Hz), 4.17(2H, q, J=7.4Hz), 5.19(1H, d,J=5.2H
z), 5.36(2H, s), 5.47(1H,dd, J=5.2, 8.8Hz), 7.70(1
H, s), 8.15(3H,bs), 8.48(2H, d, J=7.0Hz), 8.91(2H,
s), 8.92(2H, d, J=7.0Hz), 9.63(1H,d, J=8.8Hz)。 実施例 46 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。 7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)
-フルオロメトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチ
ルピリジニウム-4-イル)チオフェン-2-イル]チオ-3-セ
フェム-4-カルボキシレート IR(KBr)：1760, 1670, 1635, 1605。 NMR(DMSO-d6)： 3.
19(1H, d, J=16.8Hz),3.54(1H, d, J=16.8Hz), 4.29(3
H, s), 5.02(1H, d, J=4.8Hz), 5.62(1H, dd,J=4.8, 8.
4Hz), 5.76(2H, d, J=55.8Hz), 8.04(1H, d, J=1.2Hz),
8.25(2H, bs), 8.43(2H, d, J=6.6Hz), 8.78(1H, d, J
=1.2Hz), 8.95(2H,d, J=6.6Hz), 9.74(1H, d, J=8.4H
z)。 実施例の化合物の構造式は次の通り。
【００８４】
【表１】
【００８５】
【表２】
【００８６】
【表３】
【００８７】
【表４】
【００８８】
【表５】
【００８９】
【表６】
【００９０】試験例１ 試験化合物最小阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhibitory
concentration）は寒天希釈法（agar dilution metho
d）により決定された。即ち、順次薄められた試験化合
物の水溶液１.０mlをシャーレ（petri dish）に注ぎ、
次にトリプティカーゼ ソイ アガー（Trypticase soy
agar）９.０mlを注いで混ぜた。その混合寒天プレート
上に、試験菌の懸濁液（約１０6ＣＦＵ／ml）を塗沫し
た。３７℃で一夜培養（incubation）した後、試験菌の
増殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度をＭＩＣと
した。 試験菌： (１)スタフィロコッカス アウレウス Ｎ１３３（ＭＲ
ＳＡ） （Staphylococcus aureus Ｎ１３３）（ＭＲＳＡ） (２)スタフィロコッカス アウレウス ＯＦＵ４（ＭＲ
ＳＡ） （Staphylococcus aureus ＯＦＵ４）（ＭＲＳＡ） 結果：
【００９１】
【表７】 この結果より、本発明のセフェム化合物（I）またはそ
の塩もしくはエステルは、臨床上重要視されている病原
性細菌とくにＭＲＳＡに対して、優れた抗菌作用を示す
ことが明らかである。
【００９２】
【発明の効果】本発明のセフェム化合物〔I〕またはそ
のエステルあるいはその塩は、シュードモナス属の菌を
含むグラム陰性菌ならびにブドウ球菌およびＭＲＳＡを
含むグラム陽性菌などに対して広範囲の抗菌スペクトル
と優れた抗菌作用を有しており、これらの菌に基づく感
染症に対し有効な抗菌剤を提供することができる。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1は保護されていてもよいアミノ基を示し、
    Ｒ2は水素原子または炭素原子を介して結合する基を示
    し、Ｒ3およびＲ4は一方が置換されていてもよいピリジ
    ニウム基を、他方が水素原子または置換されていてもよ
    い炭化水素基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4は互いに
    結合して４級化した窒素原子を含む置換されていてもよ
    い複素環を示し、ＱおよびＸはそれぞれ窒素原子または
    ＣＨを示し、ＹはＳ、ＯまたはＣＨ2を示し、ｎは０ま
    たは１を示す。ただし、ｎが０の時、ＹはＳまたはＯを
    示す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいは
    その塩。
  2. 【請求項２】式 【化２】 〔式中の各記号は請求項１と同意義を示す。〕で表され
    る化合物またはそのエステルあるいはその塩。
  3. 【請求項３】Ｒ2が置換されていてもよいＣ1-6アルキル
    基またはＣ3-5シクロアルキル基である請求項１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ3が置換されていてもよいピリジニウム
    基で、Ｒ4が水素原子である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 【化３】 〔式中、Ｒ5は置換されていてもよい炭化水素基を示
    す。〕で示される基である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｑが窒素原子である請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｘが窒素原子である請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】ｎが１である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】式 【化４】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物またはそのエステルあるいはその塩と式 【化５】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れるカルボン酸またはその塩もしくは反応性誘導体とを
    反応させ、必要に応じて保護基を除去することを特徴と
    する請求項１記載の化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】式 【化６】 〔式中、Ｒ3′およびＲ4′は一方が置換されていてもよ
    いピリジル基を、他方が水素原子または置換されていて
    もよい炭化水素基を示すか、あるいはＲ3′およびＲ4′
    は互いに結合して窒素原子を含む置換されていてもよい
    複素環を示し、その他の記号は請求項１と同意義を示
    す。〕で表される化合物またはそのエステルあるいはそ
    の塩におけるＲ3′またはＲ4′で示される置換されてい
    てもよいピリジル基またはＲ3′およびＲ4′が互いに結
    合して形成される窒素原子を含む置換されていてもよい
    複素環中の窒素原子を４級化させ、必要に応じて保護基
    を除去することを特徴とする請求項１記載の化合物の製
    造法。
  11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物を含有する医薬組
    成物。
  12. 【請求項１２】抗菌組成物である請求項１１記載の医薬
    組成物。
  13. 【請求項１３】抗ＭＲＳＡ剤である請求項１１記載の医
    薬組成物。
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