JPS6338355B2 - - Google Patents
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- JPS6338355B2 JPS6338355B2 JP53138008A JP13800878A JPS6338355B2 JP S6338355 B2 JPS6338355 B2 JP S6338355B2 JP 53138008 A JP53138008 A JP 53138008A JP 13800878 A JP13800878 A JP 13800878A JP S6338355 B2 JPS6338355 B2 JP S6338355B2
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- acid
- carboxylic acid
- cephalosporin
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗生物質のセフアロスポリン科の７−
置換基として２−アミノメチルフエニルアセトア
ミドをもつことを特徴とする特殊の化合物の新規
な合成法に関する。本発明の目的化合物は７−
（２−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−
（１−カルボオキシメチルテトラゾル−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸で
一般名セフオラナイドといいまた文献中BL−
S786とよばれる効力ある注射可能なそれ自身周
知のセフアロスポリンである。
置換基として２−アミノメチルフエニルアセトア
ミドをもつことを特徴とする特殊の化合物の新規
な合成法に関する。本発明の目的化合物は７−
（２−アミノメチルフエニルアセトアミド）−３−
（１−カルボオキシメチルテトラゾル−５−イル
チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸で
一般名セフオラナイドといいまた文献中BL−
S786とよばれる効力ある注射可能なそれ自身周
知のセフアロスポリンである。
本発明は式：
で示されるセフアロスポリンの製法において、
(a) ７−アミノセフアロスポラン酸又はその塩を
第１級アミノ基のアシル化剤として式： をもつ酸又はそれと官能的に同等のものと反応
させて式： をもつ酸を生成し、次いで (b) 上記酸を式： をもつチオール又はその塩と反応させて式： をもつ化合物を生成しかつ（好ましくは上記化
合物を分離せずに） (c) 上記化合物をラネイニツケルの存在において
水素添加してセフアロスポリンを生成する 連続工程より成る改良法を提供するものである。
第１級アミノ基のアシル化剤として式： をもつ酸又はそれと官能的に同等のものと反応
させて式： をもつ酸を生成し、次いで (b) 上記酸を式： をもつチオール又はその塩と反応させて式： をもつ化合物を生成しかつ（好ましくは上記化
合物を分離せずに） (c) 上記化合物をラネイニツケルの存在において
水素添加してセフアロスポリンを生成する 連続工程より成る改良法を提供するものである。
更には本発明は式：
をもつセフアロスポリンの製法において、
(a) 式
をもつ酸を式：
をもつチオール又はその塩と反応させて式：
をもつ化合物を生成した後、（好ましくは上記
化合物を分離せずに） (b) 上記化合物をラネイニツケルの存在において
水素添加してセフアロスポリンを生成する 連続工程より成る改良法を提供するものである。
化合物を分離せずに） (b) 上記化合物をラネイニツケルの存在において
水素添加してセフアロスポリンを生成する 連続工程より成る改良法を提供するものである。
７−アミノセフアロスポリン酸と結合させうる
に使う上記ｏ−アジドメチルフエニル酢酸と官能
的に同等のものには対応する酸の無水物、混合無
水物、特に炭酸の低級脂肪族モノエステル類又は
アルキルおよびアリールズルフオン酸類の様な強
酸類およびジフエニル酢酸の様なより障害された
酢類からつくつた混合無水物がある。また酸アジ
化物又はチオエステルの活性エステル（例えばｐ
−ニトロフエニル、２，４−ジニトロフエノー
ル、チオフエノール、チオ酢酸との）が使用でき
るし又は遊離酸を先づＮ，N′−ジメチルクロロ
フオルミニウム塩化物〔英国特許第1008170号お
よびノバツクとウイチエツトのExperientia
XI、6360（1965年）参照〕と反応させた後又は酵
素の使用によつて又はＮ，N′−カルボニルジイ
ミダゾール又はＮ，N′−カルボニルジトリアゾ
ール〔南アフリカ特許63／2684参照〕又はカルボ
ジイミド試薬〔特にＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド又はＮ−シクロヘキシル−N′−（２−
モルフオリノエチル）カルボジイミド〔シーハン
とヘスのJ.Amer.Chem.Soc.、77、1067（1955）参
照〕又はアルキルアミン試薬〔R.ビジユルとH.
G.ビーエのAngew Chem.国際版3582（1964）参
照〕又はケテニミン試薬〔C.L.ステベンスとM.
E.ムンクのJ.Amer.Chem.Soc.、80、4065（1958）
参照〕又はイソオキサゾリウム塩試薬〔R.B.ウ
ツドワード、R.A.オロフソンおよびH.メイヤー
のJ.Amer.Chem.Soc.、83、1010（1961）参照〕の
使用によつて遊離酸自体７−アミノ−セフアロス
ポラン酸と結合させることができる。他の酸塩化
物と同等のものは対応するアゾライト、即ちアミ
ド窒素が少なくとも２窒素原子をもつ準芳香族５
員環の１員である様な対応する酸のアミド、即ち
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール類、ベ
ンズイミダゾール、ベンズトリアゾールおよびそ
れらの置換誘導体である。アゾライドの一般製法
の例はＮ，N′−カルボニルジイミダゾールをテ
トラヒドロフラン、クロロフオルム、ジメチルフ
オルムアミド又は同様の不活性溶媒中で等モル比
のカルボン酸と室温で反応させて２酸化炭素と１
モルのイミダゾールを放出してカルボン酸イミド
アゾライドを実際定量的収量で得る方法である。
ジカルボン酸類はジイミドアゾライドを生成す
る。副成物のイミダゾールは沈澱するので分離し
てイミドアゾライドを単離できるが、これは重要
ではない。セフアロスポリン生成反応を行なわせ
る方法およびその得たセフアロスポリンを分離す
る方法はこの分野でよく知られている。
に使う上記ｏ−アジドメチルフエニル酢酸と官能
的に同等のものには対応する酸の無水物、混合無
水物、特に炭酸の低級脂肪族モノエステル類又は
アルキルおよびアリールズルフオン酸類の様な強
酸類およびジフエニル酢酸の様なより障害された
酢類からつくつた混合無水物がある。また酸アジ
化物又はチオエステルの活性エステル（例えばｐ
−ニトロフエニル、２，４−ジニトロフエノー
ル、チオフエノール、チオ酢酸との）が使用でき
るし又は遊離酸を先づＮ，N′−ジメチルクロロ
フオルミニウム塩化物〔英国特許第1008170号お
よびノバツクとウイチエツトのExperientia
XI、6360（1965年）参照〕と反応させた後又は酵
素の使用によつて又はＮ，N′−カルボニルジイ
ミダゾール又はＮ，N′−カルボニルジトリアゾ
ール〔南アフリカ特許63／2684参照〕又はカルボ
ジイミド試薬〔特にＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド又はＮ−シクロヘキシル−N′−（２−
モルフオリノエチル）カルボジイミド〔シーハン
とヘスのJ.Amer.Chem.Soc.、77、1067（1955）参
照〕又はアルキルアミン試薬〔R.ビジユルとH.
G.ビーエのAngew Chem.国際版3582（1964）参
照〕又はケテニミン試薬〔C.L.ステベンスとM.
E.ムンクのJ.Amer.Chem.Soc.、80、4065（1958）
参照〕又はイソオキサゾリウム塩試薬〔R.B.ウ
ツドワード、R.A.オロフソンおよびH.メイヤー
のJ.Amer.Chem.Soc.、83、1010（1961）参照〕の
使用によつて遊離酸自体７−アミノ−セフアロス
ポラン酸と結合させることができる。他の酸塩化
物と同等のものは対応するアゾライト、即ちアミ
ド窒素が少なくとも２窒素原子をもつ準芳香族５
員環の１員である様な対応する酸のアミド、即ち
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール類、ベ
ンズイミダゾール、ベンズトリアゾールおよびそ
れらの置換誘導体である。アゾライドの一般製法
の例はＮ，N′−カルボニルジイミダゾールをテ
トラヒドロフラン、クロロフオルム、ジメチルフ
オルムアミド又は同様の不活性溶媒中で等モル比
のカルボン酸と室温で反応させて２酸化炭素と１
モルのイミダゾールを放出してカルボン酸イミド
アゾライドを実際定量的収量で得る方法である。
ジカルボン酸類はジイミドアゾライドを生成す
る。副成物のイミダゾールは沈澱するので分離し
てイミドアゾライドを単離できるが、これは重要
ではない。セフアロスポリン生成反応を行なわせ
る方法およびその得たセフアロスポリンを分離す
る方法はこの分野でよく知られている。
本明細書でいう無毒塩類とはナトリウム、カリ
ウム、カルシウムおよびアルミニウムの様な無毒
金属塩類、アンモニウム塩および置換アンモニウ
ム塩類、例えばトリエチルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−ベータ−フエ
ネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチル
アミン、Ｎ，N′−ビス−デヒドロアビエチルエ
チレンジアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン、
例えばＮ−エチルピペリジンおよびベンジルペニ
シリンと塩類を生成するに使われている他のアミ
ン類を含むトリアルキルアミン類の様な無毒アミ
ン類の塩類を含むカルボン酸基の陽イオン塩類で
ある。
ウム、カルシウムおよびアルミニウムの様な無毒
金属塩類、アンモニウム塩および置換アンモニウ
ム塩類、例えばトリエチルアミン、プロカイン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−ベータ−フエ
ネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチル
アミン、Ｎ，N′−ビス−デヒドロアビエチルエ
チレンジアミン、Ｎ−低級アルキルピペリジン、
例えばＮ−エチルピペリジンおよびベンジルペニ
シリンと塩類を生成するに使われている他のアミ
ン類を含むトリアルキルアミン類の様な無毒アミ
ン類の塩類を含むカルボン酸基の陽イオン塩類で
ある。
カツプリング反応に用いる７−アミノセフアロ
スポラン酸はまた塩の形又はその容易に加水分解
されるエステルの形でもよく、米国第3284451号
および英国特許第1229453号に記載のものおよび
６−アミノペニシラン酸について使用する米国特
許第3249622号に記載の又は英国特許第1073530号
に使用のシリルエステル類も含まれる。
スポラン酸はまた塩の形又はその容易に加水分解
されるエステルの形でもよく、米国第3284451号
および英国特許第1229453号に記載のものおよび
６−アミノペニシラン酸について使用する米国特
許第3249622号に記載の又は英国特許第1073530号
に使用のシリルエステル類も含まれる。
水素およびラネイニツケルによる環元反応は普
通の温度（室温が好ましい）および圧力のもとで
普通溶媒（水が好ましい）中で行なわせる。
通の温度（室温が好ましい）および圧力のもとで
普通溶媒（水が好ましい）中で行なわせる。
実施例 １
反応概略図
〔イ〕 中間体（）の製造
７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミド）
−３−アセトオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（） Ａ ２−アジドメチルフエニルアセチル塩化物
の製造 塩化メチレン800ml中に２−アジドメチル
フエニル酢酸19.1ｇ（0.1モル）をとかし、
この液に塩化チオニル26ｇ（0.2モル）およ
び触媒としてジメチルフオルムアミド0.5ml
を加えた。反応混合物を窒素雰囲気のもとで
１時間還流加熱し、この液を真空濃縮し残渣
油（IR−分光法でカルボキシ基1800cm-1と
アジド基2010cm-1をチエツクした）はアセト
ン100mlにとり直接次のアセチル化反応に使
う為落下ろ一と中に入れた。
−３−アセトオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（） Ａ ２−アジドメチルフエニルアセチル塩化物
の製造 塩化メチレン800ml中に２−アジドメチル
フエニル酢酸19.1ｇ（0.1モル）をとかし、
この液に塩化チオニル26ｇ（0.2モル）およ
び触媒としてジメチルフオルムアミド0.5ml
を加えた。反応混合物を窒素雰囲気のもとで
１時間還流加熱し、この液を真空濃縮し残渣
油（IR−分光法でカルボキシ基1800cm-1と
アジド基2010cm-1をチエツクした）はアセト
ン100mlにとり直接次のアセチル化反応に使
う為落下ろ一と中に入れた。
Ｂ ７−ACAのアシル化反応
微粉末７−ACA（７−アミノセフアロスポ
ラン酸）22ｇ（0.08モル）を水400ml中に懸
濁させ５℃に冷却し撹拌しながらＮ−メチル
モルフオリン20ｇ（0.2モル）を少しづつ加
えた。この溶液にアセトン300mlを加えた後
Ａ部からの酸塩化物溶液を０℃乃至５℃で15
分にわたり滴加した。添加完了後反応混合物
を０−５℃で１時間撹拌後アセトンを真空蒸
留した。残留水溶液をトルエン300mlで抽出
しこの水層に酢酸エチル200mlを加え５℃に
冷却した。この２層液をりん酸（等量の水で
85％に稀釈した）を加えてPH２とした。水性
層を分離し再び酢酸エチル100mlで抽出した。
酢酸エチル抽出液を併せ先づ炭素で処理した
後真空濃縮して固体を得た。この残留固体を
100mlのトルエンとすりつぶした後過捕集
した。真空乾燥して恒量とし７−（２−アジ
ドメチルフエニルアセトアミド）−３−アセ
トオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸28.5ｇ（収率80％）を得た。融点126℃
（分解）、このNMRおよびIRスペクトルは予
定構造式と一致した。生成物純度は液体クロ
マトグラフ法（lc）でチエツクした。
ラン酸）22ｇ（0.08モル）を水400ml中に懸
濁させ５℃に冷却し撹拌しながらＮ−メチル
モルフオリン20ｇ（0.2モル）を少しづつ加
えた。この溶液にアセトン300mlを加えた後
Ａ部からの酸塩化物溶液を０℃乃至５℃で15
分にわたり滴加した。添加完了後反応混合物
を０−５℃で１時間撹拌後アセトンを真空蒸
留した。残留水溶液をトルエン300mlで抽出
しこの水層に酢酸エチル200mlを加え５℃に
冷却した。この２層液をりん酸（等量の水で
85％に稀釈した）を加えてPH２とした。水性
層を分離し再び酢酸エチル100mlで抽出した。
酢酸エチル抽出液を併せ先づ炭素で処理した
後真空濃縮して固体を得た。この残留固体を
100mlのトルエンとすりつぶした後過捕集
した。真空乾燥して恒量とし７−（２−アジ
ドメチルフエニルアセトアミド）−３−アセ
トオキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸28.5ｇ（収率80％）を得た。融点126℃
（分解）、このNMRおよびIRスペクトルは予
定構造式と一致した。生成物純度は液体クロ
マトグラフ法（lc）でチエツクした。
〔ロ〕 中間体（）の製造
７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミド）
−３−（１−カルボオキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（） ７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−アセトオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸中のアセトオキシ部分の求核
的置換による方法。
−３−（１−カルボオキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（） ７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−アセトオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸中のアセトオキシ部分の求核
的置換による方法。
７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミ
ド）−３−アセトオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸4.45ｇ（0.01モル）を水100
ml中に懸濁させた。この液のPHを飽和重炭酸ナ
トリウム液を用いて6.5とし１−カルボオキシ
メチル−５−メルカプトテトラゾール２ナトリ
ウム塩2.04ｇ（0.01モル）を加えPHを７とし
た。反応混合物を窒素雰囲気のもとで70℃で２
時間加熱し冷却後懸濁して残つている不溶物を
別した。液は直接水素添加に使用できるが
あるいはこの液のPHを2.6とし30mlづつの酢酸
エチルで２回抽出して粗生成物を分離すること
もできる。併せた酢酸エチル抽出液を炭素で処
理し無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し
過し酢酸エチル液を濃縮して泡状７−（２−ア
ジドメチルフエニルアセトアミド）−３−（１−
カルボオキシメチルテトラゾル−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸（収
率75％）を得た。（lcにより純度75％と推定さ
れた。） 〔ハ〕 目的化合物（）の製造 ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミド）
−３−（１−カルボオキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（） 水100ml中７−（２−アジドメチルフエニルア
セトアミド）−３−アセトオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸4.4ｇの１−カルボ
オキシメチル−５−メルカプトテトラゾル２ナ
トリウム塩による上記求核的置換からの水性
液（又は重炭酸ナトリウムでPH７としたの水
溶液）をラネイニツケル４ｇ（水で中性となる
迄洗つた）と共に水素添加用びんに入れ、水素
圧50psiで30分間振とうした（パール水素添加
器）。触媒を別した後酢酸エチル50mlを加え
た。２層液を０℃に冷却した後6N塩酸でPH2.4
乃至３に調節した。２層液中に懸濁している粗
７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミド）
−３−（１−カルボオキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸を過補集し30mlの水で１回、30mlの
酢酸エチルで１回洗い恒量となる迄真空乾燥し
た。収量は3.3ｇで理論量に対する収率63.6％
であつた。（lcによつて純度95％と推定され
た。）精製試料はあらゆる点で真正試料と同じ
とわかつた。
ド）−３−アセトオキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸4.45ｇ（0.01モル）を水100
ml中に懸濁させた。この液のPHを飽和重炭酸ナ
トリウム液を用いて6.5とし１−カルボオキシ
メチル−５−メルカプトテトラゾール２ナトリ
ウム塩2.04ｇ（0.01モル）を加えPHを７とし
た。反応混合物を窒素雰囲気のもとで70℃で２
時間加熱し冷却後懸濁して残つている不溶物を
別した。液は直接水素添加に使用できるが
あるいはこの液のPHを2.6とし30mlづつの酢酸
エチルで２回抽出して粗生成物を分離すること
もできる。併せた酢酸エチル抽出液を炭素で処
理し無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し
過し酢酸エチル液を濃縮して泡状７−（２−ア
ジドメチルフエニルアセトアミド）−３−（１−
カルボオキシメチルテトラゾル−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸（収
率75％）を得た。（lcにより純度75％と推定さ
れた。） 〔ハ〕 目的化合物（）の製造 ７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミド）
−３−（１−カルボオキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（） 水100ml中７−（２−アジドメチルフエニルア
セトアミド）−３−アセトオキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸4.4ｇの１−カルボ
オキシメチル−５−メルカプトテトラゾル２ナ
トリウム塩による上記求核的置換からの水性
液（又は重炭酸ナトリウムでPH７としたの水
溶液）をラネイニツケル４ｇ（水で中性となる
迄洗つた）と共に水素添加用びんに入れ、水素
圧50psiで30分間振とうした（パール水素添加
器）。触媒を別した後酢酸エチル50mlを加え
た。２層液を０℃に冷却した後6N塩酸でPH2.4
乃至３に調節した。２層液中に懸濁している粗
７−（２−アミノメチルフエニルアセトアミド）
−３−（１−カルボオキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸を過補集し30mlの水で１回、30mlの
酢酸エチルで１回洗い恒量となる迄真空乾燥し
た。収量は3.3ｇで理論量に対する収率63.6％
であつた。（lcによつて純度95％と推定され
た。）精製試料はあらゆる点で真正試料と同じ
とわかつた。
実施例 ２
反応概要図
７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミド）
−３−（１−カルボオキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（）の製造および該化合物（）か
ら目的（）の製造 ７−アミノ−３−（１−カルボオキシメチルテ
トラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸のアシル化反応から。
−３−（１−カルボオキシメチルテトラゾル−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（）の製造および該化合物（）か
ら目的（）の製造 ７−アミノ−３−（１−カルボオキシメチルテ
トラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸のアシル化反応から。
７−アミノ−３−（１−カルボオキシメチルテ
トラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸３ｇ（0.008モル）を水50mlに
懸濁させて０℃に冷却した後Ｎ−メチルモルフオ
リン３ｇ（0.03モル）を加えた。得た溶液にアセ
トン50mlを加えた後、これに２−アジドメチルフ
エニルアセチル塩化物のアセトン溶液（２−アジ
ドメチルフエニル酢酸２ｇと塩化チオニル２mlを
塩化メチレン100mlに加えてつくつた）を０乃至
５℃で10分間にわたり加えた。得た混合物を１時
間撹拌した後アセトンを真空蒸留して除去し水性
層を50mlのトルエンで抽出した。水性層に酢酸エ
チル50mlを加えりん酸（等量の水で85％に稀釈し
た）でPHを2.6とした。酢酸エチル層を炭素と処
理し無水硫酸ナトリウム上をとおし乾燥した。液
を過した後濃縮して泡状７−（２−アジドメチ
ルフエニルアセトアミド）−３−（１−カルボオキ
シメチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸3.6ｇを得た。NMR
とIRスペクトルは予定の構造式と一致した。少
量試料を水中で触媒としてラネイニツケルを用い
て水素添加して得た生成物は真正の７−（２−ア
ミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（１−カ
ルボオキシメチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸（）試料
とあらゆる点で同じであつた。
トラゾル−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸３ｇ（0.008モル）を水50mlに
懸濁させて０℃に冷却した後Ｎ−メチルモルフオ
リン３ｇ（0.03モル）を加えた。得た溶液にアセ
トン50mlを加えた後、これに２−アジドメチルフ
エニルアセチル塩化物のアセトン溶液（２−アジ
ドメチルフエニル酢酸２ｇと塩化チオニル２mlを
塩化メチレン100mlに加えてつくつた）を０乃至
５℃で10分間にわたり加えた。得た混合物を１時
間撹拌した後アセトンを真空蒸留して除去し水性
層を50mlのトルエンで抽出した。水性層に酢酸エ
チル50mlを加えりん酸（等量の水で85％に稀釈し
た）でPHを2.6とした。酢酸エチル層を炭素と処
理し無水硫酸ナトリウム上をとおし乾燥した。液
を過した後濃縮して泡状７−（２−アジドメチ
ルフエニルアセトアミド）−３−（１−カルボオキ
シメチルテトラゾル−５−イルチオメチル）−３
−セフエム−４−カルボン酸3.6ｇを得た。NMR
とIRスペクトルは予定の構造式と一致した。少
量試料を水中で触媒としてラネイニツケルを用い
て水素添加して得た生成物は真正の７−（２−ア
ミノメチルフエニルアセトアミド）−３−（１−カ
ルボオキシメチルテトラゾル−５−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸（）試料
とあらゆる点で同じであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示されるセフアロスポリンの製法において、 (a) ７−アミノセフアロスポラン酸又はその塩を
第１級アミノ基のアシル化剤として式： をもつ酸又はそれと官能的に同等のものと反応
させて式： をもつ酸を生成し、 (b) 上記酸を式： をもつチオール又はその塩と反応させて式： をもつ化合物を生成し、次いで (c) 上記化合物をラネイニツケルの存在で水素添
加して表記のセフアロスポリンを生成する 連続工程より成ることを特徴とする方法。 ２ 工程(b)で生成した化合物を分離することなく
工程(c)の水素添加を行なう特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ３ 式： で示されるセフアロスポリンの製法において、 (a) 式： をもつ酸を式： をもつチオール又はその塩と反応させて式： をもつ化合物を生成し、次いで (b) 上記化合物をラネイニツケルの存在において
水素添加して表記のセフアロスポリンを生成す
る 連続工程より成ることを特徴とする方法。 ４ 工程(a)で生成した化合物を分離することなく
工程(b)の水素添加を行なう特許請求の範囲第３項
記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/854,457 US4118563A (en) | 1977-11-25 | 1977-11-25 | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5476594A JPS5476594A (en) | 1979-06-19 |
| JPS6338355B2 true JPS6338355B2 (ja) | 1988-07-29 |
Family
ID=25318746
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13800878A Granted JPS5476594A (en) | 1977-11-25 | 1978-11-10 | Chemical method |
| JP61295111A Granted JPS62174082A (ja) | 1977-11-25 | 1986-12-12 | ７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミド）−セフアロスポリン化合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61295111A Granted JPS62174082A (ja) | 1977-11-25 | 1986-12-12 | ７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミド）−セフアロスポリン化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4118563A (ja) |
| JP (2) | JPS5476594A (ja) |
| CA (1) | CA1109462A (ja) |
| ES (1) | ES475396A1 (ja) |
| FR (2) | FR2424923A1 (ja) |
| IT (1) | IT1107793B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02193638A (ja) * | 1989-01-23 | 1990-07-31 | Kowa Co | 眼科測定装置 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4220644A (en) * | 1976-05-03 | 1980-09-02 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins |
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| US3766175A (en) * | 1971-05-11 | 1973-10-16 | R & L Molecular Research Ltd | Certain 7 - (o-aminomethylphenylacetamido) - 3-((heterocyclylthio)methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acids |
| BE790093A (fr) * | 1971-10-14 | 1973-04-13 | R & L | Procede pour preparer des agents antibacteriens |
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| US3814755A (en) * | 1972-08-30 | 1974-06-04 | Bristol Myers Co | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US3813391A (en) * | 1972-09-06 | 1974-05-28 | Bristol Myers Co | 7-(beta-(o-aminomethylphenyl)propion-amido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US3813376A (en) * | 1972-08-31 | 1974-05-28 | Bristol Myers Co | 7-(o-aminomethylphenyl-acetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US3823141A (en) * | 1972-09-06 | 1974-07-09 | Bristol Myers Co | 7-(o-aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US3946000A (en) * | 1973-10-31 | 1976-03-23 | Bristol-Myers Company | 7-[α-(2-Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-acetamido]-3-heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US3907786A (en) * | 1973-09-04 | 1975-09-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts |
| US3910899A (en) * | 1973-09-07 | 1975-10-07 | Bristol Myers Co | 7-(2-Aminomethylphenyl-acetamido)-3-{8 2-(5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl{9 -3-cephem-4-carboxylic acid |
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| US4045438A (en) * | 1975-10-24 | 1977-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
-
1977
- 1977-11-25 US US05/854,457 patent/US4118563A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-10-31 CA CA315,277A patent/CA1109462A/en not_active Expired
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- 1978-11-21 FR FR7832768A patent/FR2424923A1/fr active Granted
- 1978-11-24 ES ES475396A patent/ES475396A1/es not_active Expired
- 1978-11-24 IT IT52060/78A patent/IT1107793B/it active
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1979
- 1979-05-17 FR FR7912571A patent/FR2416896A1/fr active Granted
-
1986
- 1986-12-12 JP JP61295111A patent/JPS62174082A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02193638A (ja) * | 1989-01-23 | 1990-07-31 | Kowa Co | 眼科測定装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1109462A (en) | 1981-09-22 |
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| IT1107793B (it) | 1985-11-25 |
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