JPS6338357B2 - - Google Patents
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- JPS6338357B2 JPS6338357B2 JP58091410A JP9141083A JPS6338357B2 JP S6338357 B2 JPS6338357 B2 JP S6338357B2 JP 58091410 A JP58091410 A JP 58091410A JP 9141083 A JP9141083 A JP 9141083A JP S6338357 B2 JPS6338357 B2 JP S6338357B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２位にシクロアルカノールまたはシク
ロアルカノン基を持ち、さらに５位にシラ−アル
カン置換基を持つたフエノールおよびそのアルキ
ルエステルを含む構造の化合物に関連する。これ
らの化合物を中枢神経薬として有用であり、特に
鎮痛薬として哺乳類に使用される。 広範囲な痛みを制御し、しかも最小の副作用し
か伴わない鎮痛薬に対する要求は続いている。最
も一般に使用されている薬（アスピリン）は激し
い痛みの軽減には実用価値がなく、種々の望まし
くない副作用がある事が知られている。ｄ−プロ
ポキシフエン、コデインおよびモルヒネのような
他の鎮痛薬は常用性になりやすい。従つてそれら
の点が改良され、しかも強度の鎮痛作用を持つ化
合物の発明が望まれる。 本発明は式 （式中Ｇはヒドロキシメチレンであり； R1およびR2はメチルであり； R3は炭素原子数５から７のアルキルである） の化合物またはその医薬として適当な塩である。
良好な化合物はＺ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘ
キシルシリル）−2′−ヒドロキシフエニル）−シク
ロヘキサノールである。 本発明はさらにこれらの化合物を含有する医薬
用組成物も包含する。本発明に従うとこれらの化
合物を哺乳類に有効量投与すると鎮痛薬、トラン
キライザー、鎮痛薬、鎮痙薬、制瀉薬、鍮吐薬お
よび抗不安薬などの中枢神経系の薬として利益で
ある。 本発明の化合物の合成のために都合のよい出発
物質はｍ−ブロモフエノールである。ブロモフエ
ノールの水酸基は、例えば塩基性条件下ベンジル
クロリドと反応させて保護する。例えばメチルま
たはエチルの低級アルキルエーテルの如き他のフ
エノール保護基もまた用いてもよい。生じるブロ
モフエノールのベンジルエーテルは既知物質であ
る： Y.−H.Wuら、Journal of Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry、５巻、752−62ペ
ージ（1962）を参照されたい。 ブロモエーテルをテトラヒドロフラン、２−メ
チルテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
のようなエーテル溶媒中、還流してマグネシウム
と反応させ、グリニヤール試薬を生成させる。続
いてグリニヤール試薬を適当なジアルキルジクロ
ロシランと約−10から25℃（良好なのは０℃）で
反応させ対応するジアルキルクロロシリルフエニ
ル ベンジルエーテルを生成させる。生じたクロ
ロシランをその後テトラヒドロフラン、２−メチ
ルテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの
如きエーテル中−10から25℃で（良好なのは０
℃）アルキルグリニヤール試薬と反応させると生
成するトリアルキルシランは目的のアルキル基を
持つ。 ベンジル保護基はこの時点で切断する。10−40
℃で（良好なのは25℃）、エタノールのようなア
ルコール中の水素添加反応でパラジウム炭素触媒
を用いベンジル基を脱離させる。 生じるｍ−トリアルキルシリルフエノールの水
酸基は例えばメチルエーテルを生成する事により
保護する。 都合のよい工程としては、例えばジメチルホル
ムアミドと水素化ナトリウムまたはアセトンと炭
酸カリウムの如き塩基性条件下プロトン非供与性
溶媒を用い−10から25℃で（良好なのは０℃）フ
エノラートを生成する。フエノラートはその位置
で10から40℃（良好なのは25℃）でジメチル硫酸
またはヨウ化メチルの如きアルキル化剤と反応す
る。 ｍ−トリアルキルシリルアニソールを得る他の
工程はｍ−ブロモアニソールから出発する。テト
ラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン
またはジエチルエーテルの如きエーテル溶媒中加
熱還流してグリニヤール試薬を生成し、−10から
25℃（良好なのは０℃）でジアルキルジクロロシ
ランと反応させ対応するｍ−ジアルキルクロロシ
リルアニソールを生成し、それは続いてテトラヒ
ドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまた
はジエチルエーテルの如きエーテル溶媒中適当な
アルキルグリニヤール試薬と−10から25℃（良好
なのは０℃）で反応させ、ｍ−トリアルキルシリ
ルアニソールを生成する。 ｍ−トリアルキルシリルアニソールは適当な６
員環アルフア−ベータ不飽和シクロヘキサノンと
反応させ、目的のシクロヘキサノントリアルキル
シリル アニソールを得る： この付加化合物はトリアルキルシリルアニソー
ルをＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラエチレンジアミンの
如きキレート剤の存在下、10−50℃（良好なのは
25℃）でアルキルリチウムと反応させ続いて−78
から−20℃（良好なのは−78℃）でテトラヒドロ
フランまたは２−メチルテトラヒドロフランの如
きエーテル溶媒中、１−アルキン銅−リチウム試
薬とその位置で反応させて得る事ができる。中間
体の銅−リチウムアニソールは−78から−20℃
（良好なのは−78℃）で、その位置でアルフア
ベーター不飽和シクロアルカノンと反応させる。 もし望むなら−78から−20℃（良好なのは−78
℃）でメタノールのようなアルコール性溶媒中、
水素化ホウ素ナトリウムの如き通常の還元剤を用
いケトンを還元できる。 フエノール性水酸基を保護していたメチルエー
テル基はこの時点で約50−150℃（良好なのは105
℃）でヘキサメチルホスホルアミドの如き極性で
非プロトン供与性溶媒中、リチウムｎ−プロピル
メルカプチドの如きリチウム アルキル メル
カプチドを用い脱離する。 もしケトンを還元しないなら、メチルエーテル
保護基の脱離の間、ケタールを生成させカルボニ
ルを保護する。ケタール化の一つの方法は、副生
成物の水を除去できる反応条件下で硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸または塩酸のような酸の存在
下、特に炭素原子数１から４のアルキルアルコー
ルとケトンを反応させる事である。この方法では
水より沸点が高いアルコールを用い、水を蒸留除
去する。もしくはもし水とアルコールの間で共沸
混合物を生成すると、共沸混合物は蒸留除去され
る。出発アルコールとしてエチレングリコールの
ようなジオールを用いると環状ケタールが生成す
る。ケタール形成の他の反応方法は、ケトンとオ
ルトギ酸エステルをオルトギ酸エステルのアルコ
キシ部分に対応するようなアルコール溶液中反応
させる。この反応にはトリメチル オルトホルマ
ートおよびメタノールを用い、酸触媒として濃硫
酸、無水塩化水素または塩化アンモニウムを使用
する。 ケタールが必要でなくなつたら、10−50℃（良
好なのは25℃））で水性の酸による処理などの既
知の方法によりケトンに戻す。 もしくは、メチルエーテル保護基の脱離に続い
て氷酢酸またはピリジン中重クロム酸カリウムま
たは三酸化クロム水溶液の如き酸化剤を用いシク
ロアルカノールをケトンに再酸化する。 本発明の化合物の医薬として適当な塩の医薬と
して適当なカチオンとしてはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび
それらに類似したものがある。 本発明の化合物の鎮痛作用は侵害受容器の刺激
を用いて決定した。 熱侵害受容器刺激を用いた試験 マウス ホツト プレート鎮痛試験 WoolfeおよびMacDonald〔J.Pharmacol.Exp.
Ther．、80、300−307（1944）〕の方法を改良して
用いた。調節可能な熱刺激を1/8インチのアルミ
ニウム板上でマウスの足に与えた。250ワツトの
反射式赤外ランプをアルミニウム板の底の下に置
く。熱制御器をサーミスタに接続し表面に置き、
57℃の１定の温度に保つようにランプを調節す
る。マウスはそれぞれガラスのシリンダー（６−
１／２インチの直径）中に落とし、ホツトプレート
上で休ませ、動物の足がプレートに触れてからの
時間を測る。試験化合物で処理してから0.5から
２時間後のマウスにおいて後足の片方または両方
が最初に“ぴくつと動く”運動またはそのような
運動なしに10秒経過するまで観察する。モルヒネ
はMPE50＝４−5.6mg／Kg．（s.c）である。 化学侵害受容器刺激を用いる試験 フエニルベンゾキノン 刺激物−誘発のもだえ
の抑制 ５群のCarworth Farms CF−１マウスを食塩
水、モルフイン、コデインまたは試験化合物で皮
下または経口的に前処理する。20分後（もし皮下
処理ならば）または50分後（経口処理ならば）、
各々の群を腹部収縮を起こす事が知られている刺
激物であるフエニルベンゾキノンを腹腔内注射す
る。刺激物注射５分後にもだえを起こすが起こさ
ないか調べるためマウスを５分間観察する。もだ
えを防ぐ薬剤前処理のMPE50を確認した。 圧力侵害受容器刺激を用いる試験 ハフナー（Haffner）の尾ピンチ法への効果 尾をはさむ刺激により引き出される積極的な攻
撃応答に対する試験化合物の影響を確認するため
ハフナーの方法〔Experimentelle Prufung
Schmerzstillender.Deutch Med.Wschr．、55、
731−732（1929）〕を改良して用いた。チヤールス
リバー（Charles River（Sprague−Dawjey））
CD系の雄アルビノ ラツト（50−60ｇ）を用い
た。薬剤処理の前および処理後再び0.5、１、２
および３時間目に、Johns Hopkins 2.5インチ
“ブルドツグ”クランプでラツトの尾の根元を締
める。各々の実験の終了点は不快な刺激に向けら
れる攻撃的およびかみつく行動で明確であり、攻
撃が観察されない時間を秒単位で記録する。モル
ヒネは17.8mg／Kg（i.p.）で活性である。 電気的侵害受容器刺激を用いる試験 “フリンチ−ジヤンプ”試験 痛みの域値を決定するためTenenによるフリン
チ−ジヤンプ法〔Psychopharmacologia、12、
278−285（1968））を改良して用いた。Charles
River（Sprague−Dawley）CD系の雄アルビノラ
ツト（175−200ｇ）を用いた。薬剤を投与する前
に、各々のラツトの足を20％グリセロール／食塩
水溶液にちよつと浸す。その後動物を箱に入れ、
足に一連の一秒シヨツクを与え、それは30秒間隔
で強度を増す。その強度は0.26、0.39、0.52、
0.78、1.05、1.31、1.58、1.86、2.13、2.42、2.72
および3.04ｍＡである。各々の動物の行動はシヨ
ツクの開始により(a)しりごみする、(b)ちゆーちゆ
ー鳴く、(c)飛びあがるまたは急に前に動く、のい
ずれがあるかにより評価する。一つのシヨツク強
度上昇系列の試験は、各々のラツトについて薬剤
処理直前、および処理後0.5、2.4および24時間で
提供する。 上記試験の結果はパーセント最大可能効果（％
MPE）で記録する。各群の％MPEを標準の％
MPEおよび薬剤投与前の対称値と統計的に比較
する。％MPEは次式により計算する： ％MPE＝試験時間−対照時間／短縮時間−対照時
間×100 本発明の化合物を鎮痛薬として用いる時は経口
的または非経口的投与であろうと、組成物の形で
投与するのが都合がよい。そのような組成物には
選択した投与経路により選択した薬剤担体および
標準的な調剤上の慣例によるものがある。例え
ば、でんぷん、乳糖、ある種の粘土その他の如き
賦形剤を含有する錠剤、丸薬、粉末または顆粒の
形で投与できる。同じまたは同等の賦形剤の混合
物にしてカプセルでも投与できる。また、芳香剤
および着色剤を含有する経口的懸濁液、溶液、乳
化液、シロツプおよびチンキの形でも投与でき
る。本発明の治療薬の経口的投与には約0.01から
約100mgを含有する錠剤またはカプセルがほとん
どの場合良好である。 医者は個々の患者に最も適するように用量を決
定するが、それは年令、体重および特殊な患者の
応答および投与経路により変化する。しかしなが
ら、一般的に体重約68Kgの成人の最初の鎮痛剤量
は１日当り、１回でまたは分割量でも0.1から750
mgである。多くの例では１日当り100mgを超える
必要はない。好ましい経口量の範囲は約1.0から
約300mg／日であり；良好な量は約1.0から50mg／
日である。好ましい非経口量は約0.1から約100
mg／日であり；良好な量は約0.1から約20mg／日
である。 本発明はまた鎮痛薬およびここに記載した他の
用途としてここに記載した化合物の使用に価値の
ある薬剤組成物（単一の剤形も含む）を提供す
る。特別な用途に有効な一日量に達するように前
に示した如く、用法は一回量または多回量で与え
る。 ここに記載した化合物は経口投与には固体また
は液体の形で、非経口投与には液体の形に処方し
て投与する。例えば、本発明の薬剤を含有するカ
プセルは、重量で１部の薬剤と９部のでんぷんま
たは乳糖などの賦形剤を混合し、混合物を入れこ
式のゼラチンカプセルに各々のカプセルが1/100
の混合物を含むように入れ製造する。上記化合物
を含有する錠剤は例えば、薬剤とでんぷん、結合
剤および滑剤のような錠剤を製造する時に標準的
に使用する成分の適した混合物を混ぜ合わせる事
により製造し、各々の錠剤は一錠当り約0.10mgの
薬剤を含有するようにする。 これらの薬剤の懸濁液および溶液は、薬剤の貯
蔵による懸濁液および溶液の安定性の問題（例え
ば沈殿）を避けるためしばしば使用直前に調製す
る。そのための適した組成分は一般に乾燥固体組
成物であり、それは注射投与用に再構成される。 本発明の化合物のトランキライザー活性は、体
重Kg当り約0.01から50mgの量をラツトに経口的に
投与し、自然な運動活性の減少を観察して決定し
た。哺乳類での一日量は約0.01から約100mgの範
囲である。 鎮痙活性は14−24ｇの体重の雄スイス マウス
（Charles River）に試験化合物を適当な賦形剤
中皮下投与して決定する。マウスは５つの群用い
た。使用の一日前に、マウスを一夜固定する。し
かし適当な水を飲ませる。25ゲージの皮下用注射
針でKg当り10mlの量で処理する。被検動物を試験
化合物で角膜を通して処理した一時間後60Hzで50
ｍＡの電気痙攣シヨツクを与える。対照例は対照
処理として賦形剤のみをマウスに与え同時に実施
する。電気痙攣法によるシヨツクを与える事によ
りすべての対照マウスでは1.5−３秒の潜伏期の
後有毒な伸筋痙攣が起こる。電気痙攣法によるシ
ヨツクを与えてから10秒の間有毒な伸筋痙攣がマ
ウスに起こらない時は防護効果ありと記録する。 抗不安活性は与える痙攣がペンチレンテトラゾ
ール（120mg／Kg）を腹腔内投与する点を除いて
抗痙攣活性の評価の方法と同様である。処理され
たマウスの95％以上がこの処理により１分以内に
慢性の痙攣を起こした。薬剤前処理により、少く
とも痙攣までの潜伏期が２倍伸ばされた場合防護
効果ありと記録する。 鎮静／抑制活性は、６匹のマウスの群を試験剤
の種々の用量で皮下処理して決定した。処理後30
および60分の時点で、ロートロツド上に一分間マ
ウスを置き、ロートロツド上でのマウスの作業を
評価する。ロートロツド上に乗せたマウスの無力
さを鎮静薬／抑制薬活性の証拠とする。 本発明の化合物の鎮吐薬としての性質は非麻酔
のねこを用い、Proceedings of the Society of
Experimental Biology and Medicine、160巻、
437−40ページ（1979）に記載されている方法に
より決定した。制瀉薬としての有用性は
Neimgeersらによる〔Modern Pharmacology−
toxicology、Van Beverら編集、７巻、68−73
ページ（1976）〕）方法を改良して決定した。一般
的にこれらの化合物をトランキライザー、鎮痙
薬、鎮静薬または抗不安薬、鎮吐薬または制瀉薬
として用いる場合の用量と投与経路は鎮痛剤とし
て使用する場合と対応する。 本発明を以下の実施例によつて例示する。しか
しながら、本発明が、ここに詳細に記載される事
に限定されない事を理解されるべきである。 赤外（IR）スペクトルはクロロホルム
（CHCl3）溶液で測定し、特徴的な吸収帯は波長
（cm-1）で報告してある。プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（PMR）は60MHzで、重水素−クロロ
ホルム溶液で測定し、ピーク位置はテトラメチル
シランから低磁場百万分の一単位で表現した。ピ
ークの形は以下のように表わす：Ｓ；シングレツ
ト；ｄ、ダブレツト；ｔ、トリプレツト；ｑ、カ
ルテツト；ｍ、マルチプレツト；b.巾広。 マススペクトル（MS）または高分解能マスス
ペクトル（HRMS）はM+で表わされる親イオン
とともに電子荷重当りの陽イオン質量（ｍ／ｅ）
で報告した。 実施例 １ Ｚ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリ
ル）−2′−ヒドロキシフエニル）シクロヘキサ
ノール 150mg（0.432ミリモル）のＺ−３−（4′−（ジメ
チル−ｎ−ヘキシルシリル）−2′−メトキシフエ
ニル）シクロヘキサノールをヘキサメチルホスホ
ルアミドに溶解した溶液を脱気し、25℃で2.16ml
の1Mリチウムｎ−プロピルメルカプチドのヘキ
サメチルホスホルアミド溶液を加える。反応混合
物は１時間105℃に保つた後100mlのPH７の水性緩
衝液を25℃で加える。反応停止した混合物は300
mlのジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出
物は３回200mlの水、１回200mlの飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させると油状物を得る。油状物はシリ
カゲルプレート（２mm×20cm×20cm）上、50％ジ
エチルエーテル−ヘキサンを展開液とする、分取
用薄層クロマトグラフイーにより精製し、ヘキサ
ンより再結晶して100mg（69％）の表題化合物を
得る、m.p.93−95℃。 PMR：0.22（ｓ、Si（CH3）2）、3.0（bm、CH）、3.8
（bm、CH）および6.8−7.2（ｍ、芳香族のＨ）
ppm。 表題化合物は前に記載した如く、フエニルベン
ゾキノン刺激物−誘発によるのたうち回りの抑制
を試験した。もし表題化合物を皮下投与すると
MPE50は2.2mg／Kgであり、経口投与すると2.4
mg／Kgであつた。 製造例 １ ３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）−
2′−ヒドロキシフエニル）−シクロヘキサノン 出発物質をＺ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキ
シルシリル）−2′−メトキシフエニル）シクロヘ
キサノールのかわりに３−（4′−（ジメチル−ｎ−
ヘキシルシリル）−2′−メトキシフエニル）−シク
ロヘキサノンとし、実施例１と同じ工程および物
質を用いる。 製造例 ２Ｚ −３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル
メチル）−2′−ヒドロキシフエニル）−シクロヘ
キサノール 出発物質をＺ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキ
シルシリル）−2′−メトキシフエニル）シクロヘ
キサノールのかわりにＺ−３−（4′−（ジメチル−
ｎ−ヘキシルシリルメチル）−2′−メトキシフエ
ニル）シクロヘキサノールとし実施例１と同じ工
程および物質を用いる。 製造例 ３ Ｚ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリ
ル）−2′−アセトキシフエニル）シクロヘキサ
ノール 2.0ｇのＺ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシ
ルシリル）−2′−ヒドロキシフエニル）シクロヘ
キサノールを10mlのジクロロメタンに溶解した溶
液を0゜に冷却し、0.73ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンおよび0.56mlの無水酢酸を加え
る。反応液は0゜で２時間撹拌した後200mlのジエ
チルエーテルおよび50mlの1N塩酸を加える。有
機層を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後蒸発させ、
表題化合物を油状物として得る。もし必要なら、
ヘキサン−エーテルから再結晶するかまたはシリ
カゲル上ジエチルエーテル−ヘキサンを溶出液と
するカラム クロマトグラフイーにより精製す
る。 製造例 Ａ １−ベンジルオキシ−３−（ジメチル−ｎ−ヘ
キシルシリル）ベンゼン 3.6ｇ（0.15モル）のマグネシウムを100mlのテ
トラヒドロフランにスラリー状とした液を還流
し、26.3ｇ（0.1モル）の１−ベンジルオキシ−
３−ブロモベンゼンのテトラヒドロフラン（100
ml）溶液を徐々に加える。添加後反応液は放置し
て25℃に冷却する。生成したグリニヤール試薬は
０℃で30分以上かけて64.5ｇ（0.504モル）のジ
クロロジメチルシランに加える。反応混合物は放
置により25℃に暖め、過剰のジクロロジメチルシ
ランおよびテトラヒドロフランを真空下除去す
る。残つたゲルを100mlのテトラヒドロフランに
溶解し０℃に冷却する。この０℃の溶液に30分以
上かけて80mlの2Mｎ−ヘキシルマグネシウムブ
ロミドのジエチルエーテル溶液を加え、その後放
置により25℃に反応液を暖める。１リツトルの飽
和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止し、
１リツトルのジエチルエーテルで抽出する。ジエ
チルエーテル抽出物は２度１リツトルの水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ油
状物を得る。この油状物は500ｇのシリカゲル上
３％ジエチルエーテル−ヘキサンを溶出液とする
カラムクロマトグラフイーにより精製し、28.4ｇ
（87％）の表題化合物を油状物として得る。 PMR：0.27（ｓ、Si（CH3）2）、0.88（ｍ、SiCH2お
よびCH3）、1.28（ｍ、（CH2）4）、5.08（ｓ、
CH2）および6.9−7.4（ｍ、芳香族のＨ）ppm。 IR：（CHCl3）1575cm-1 MS：ｍ／e326（M+）、311、241、235、227、
151、135、122および91。 製造例 Ｂ ３−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）フエノ
ール 34.8ｇ（0.107モル）の１−ベンジルオキシ−
３−（ジメチル−ヘキシルシリル）ベンゼン、2.0
ｇの５％パラジウム炭素および水の１：１重量比
混合物、および100mlのエタノールの混合物を１
気圧の水素下25℃で水素吸収がなくなるまで撹拌
する（2.5リツトル吸収後）。反応液をスーパーセ
ル（Supercel）を通してエタノールで過し、
液を蒸発させると定量的収率で表題化合物を油状
物として得る。 PMR：0.23（ｓ、Si（CH3）2）、0.89（ｍ、SiCH2お
よびCH2）、1.30（ｍ、（CH2）4）、4.89（bs、OH）
および6.75（ｍ、芳香族のＨ）ppm。 IR：（CHCl3）3571、3279および1580cm-1。 MS：ｍ／e236（M+）；221、209、200、181、151
および137。 製造例 Ｃ ３−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）−１−メ
トキシベンゼン 3.98ｇ（0.166モル）の水素化ナトリウムと50
mlのジメチルホルムアミドのスラリーを０℃に冷
却し、26.1ｇ（0.111モル）の３−（ジメチル−ｎ
−ヘキシルシリル）フエノールのジメチルホルム
アミド（50ml）溶液を徐々に加える。添加後、反
応混合物は25℃で１時間撹拌し、０℃に冷却す
る。冷却した反応混合物に、20.9ｇ（0.166モル）
のジメチル硫酸を徐々に加える。添加後、反応液
は25℃で２時間撹拌した後200mlの水を加える。
反応停止した混合物は３度100mlのヘキサンで抽
出する。ヘキサン抽出物は無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させると油状物を得る。この油状
物は500ｇのシリカゲル上１％ジエチルエーテル
−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフイー
により精製し、14.8ｇ（53％）の表題化合物を油
状物として得る。 PMR：0.26（ｓ、Si（CH3）2）、0.78（ｍ、CH2およ
びCH3）、1.20（ｍ、（CH2）4）、3.67（ｓ、OCH3）
および6.6−7.3（ｍ、芳香族のＨ）ppm。 IR：（CHCl3）1600および1574cm-1。 HRMS：ｍ／e250、1776（M+、C15H26OSiとし
て計算値：250、1746）、235、166、165および
151。 製造例 Ｄ ３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）−
2′−メトキシフエニル）シクロヘキサノン 2.00ｇ（8.0ミリモル）の３−（ジメチル−ｎ−
ヘキシルシリル）−１−メトキシベンゼンおよび
1.32ml（8.8ミリモル）のＮ，Ｎ，N′，N′−テト
ラメチルエチレンジアミンを８mlのジエチルエー
テルに溶解した溶液を25℃とし、3.2mlの2.5Mn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液を加える。反応
溶液を１時間加熱還流した後−78℃に冷却する。
−78℃の溶液に9.68ミリモルの１−ヘキシニル銅
リチウムのテトラヒドロフラン（20ml）溶液を加
える。生じる黄色の混合物は−78℃で５分間撹拌
し、768mg（8.0ミリモル）のシクロヘキサ−２−
エン−１−オンを徐々に加える。反応混合物は−
78℃で更に５分間撹拌した後−20℃に暖め５分間
撹拌する。反応混合物を飽和水酸化アンモニウム
水溶液でPH９に調整した500mlの飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぐ。反応を停止した反応液は５
回500mlのジエチルエーテルで抽出する。ジエチ
ルエーテル抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥後蒸
発させ油状物を得る。粗油状物は200ｇのシリカ
ゲル上、10％ジエチルエーテル−ヘキサンを溶出
液とするカラムクロマトグラフイーにより精製
し、1.0ｇ（36％）の表題化合物を油状物として
得る。 PMR：0.22（ｓ、Si（CH3）2）、3.80（ｓ、OCH3）、
および6.9−7.2（ｍ、芳香族のＨ）。 HRMS：ｍ／e346、2342（M+、C21H34O2Siとし
て計算値：346、2319）、261および247。 製造例 Ｅ Ｚ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリ
ル）−2′−メトキシフエニル）シクロヘキサノ
ール 1.0ｍ（2.8ミリモル）の３−（４−ジメチル−
ｎ−ヘキシルシリル−２−メトキシフエニル）シ
クロヘキサノンを10mlのメタノールおよび２mlの
テトラヒドロフランに核解した溶液を−78℃に冷
却し、1.0ｇ（26.3ミリモル）の水素化ホウ素ナ
トリウムを加える。反応液は−78℃で30分間撹拌
した後500mlの飽和塩化ナトリウリ水溶液および
350mlのジエチルエーテルに加える。ジエチルエ
ーテル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させ油状物を得る。粗油状物は200ｇのシリカゲ
ル上30−50％ジエチルエーテル−ヘキサンを溶出
液とするカラムクロマトグラフイーにより精製
し、35mg（３％）のＥ−３−（４−ジメチル−ｎ
−ヘキシルシリル−２−メトキシフエニル）シク
ロヘキサノールおよび296mg（30％）の表題化合
物を油状物として得る。 表題化合物のPMR：0.23（ｓ、Si（CH3）2、3.75
（bm、CH）、3.80（ｓ、OCH3）、および6.9−7.3
（ｍ、芳香族のＨ）ppm。 製造例 Ｆ ３−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）メチル
−１−メトキシシラン 出発物質に１−ベンジルオキシ−３−ブロモベ
ンゼンのかわりに３−ブロモ−メトキシベンゼン
を用いる点を除いて製造例Ａと同じ物質および工
程を用いる。 製造例 Ｇ ３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）メ
チル−2′−メトキシフエニル）シクロヘキサノ
ン 出発物質として３−（ジメチル−ｎ−ヘキシル
シリル）−１−メトキシベンゼンのかわりに３−
（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）メチル−１−
メトキシベンゼンを用いる点を除いて製造例Ｄと
同じ物質および工程を用いる。 製造例 Ｈ Ｚ−３−（4′−ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）
メチル−2′−メトキシフエニル）シクロヘキサ
ノール 出発物質として３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキ
シルシリル）−2′−メトキシフエニル）シクロヘ
キサノンのかわりに３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘ
キシルシリル）メチル−2′−メトキシフエニル）
シクロヘキサノンを用いる点を除いて製造例Ｅと
同じ物質および工程を用いる。
ロアルカノン基を持ち、さらに５位にシラ−アル
カン置換基を持つたフエノールおよびそのアルキ
ルエステルを含む構造の化合物に関連する。これ
らの化合物を中枢神経薬として有用であり、特に
鎮痛薬として哺乳類に使用される。 広範囲な痛みを制御し、しかも最小の副作用し
か伴わない鎮痛薬に対する要求は続いている。最
も一般に使用されている薬（アスピリン）は激し
い痛みの軽減には実用価値がなく、種々の望まし
くない副作用がある事が知られている。ｄ−プロ
ポキシフエン、コデインおよびモルヒネのような
他の鎮痛薬は常用性になりやすい。従つてそれら
の点が改良され、しかも強度の鎮痛作用を持つ化
合物の発明が望まれる。 本発明は式 （式中Ｇはヒドロキシメチレンであり； R1およびR2はメチルであり； R3は炭素原子数５から７のアルキルである） の化合物またはその医薬として適当な塩である。
良好な化合物はＺ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘ
キシルシリル）−2′−ヒドロキシフエニル）−シク
ロヘキサノールである。 本発明はさらにこれらの化合物を含有する医薬
用組成物も包含する。本発明に従うとこれらの化
合物を哺乳類に有効量投与すると鎮痛薬、トラン
キライザー、鎮痛薬、鎮痙薬、制瀉薬、鍮吐薬お
よび抗不安薬などの中枢神経系の薬として利益で
ある。 本発明の化合物の合成のために都合のよい出発
物質はｍ−ブロモフエノールである。ブロモフエ
ノールの水酸基は、例えば塩基性条件下ベンジル
クロリドと反応させて保護する。例えばメチルま
たはエチルの低級アルキルエーテルの如き他のフ
エノール保護基もまた用いてもよい。生じるブロ
モフエノールのベンジルエーテルは既知物質であ
る： Y.−H.Wuら、Journal of Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry、５巻、752−62ペ
ージ（1962）を参照されたい。 ブロモエーテルをテトラヒドロフラン、２−メ
チルテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル
のようなエーテル溶媒中、還流してマグネシウム
と反応させ、グリニヤール試薬を生成させる。続
いてグリニヤール試薬を適当なジアルキルジクロ
ロシランと約−10から25℃（良好なのは０℃）で
反応させ対応するジアルキルクロロシリルフエニ
ル ベンジルエーテルを生成させる。生じたクロ
ロシランをその後テトラヒドロフラン、２−メチ
ルテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの
如きエーテル中−10から25℃で（良好なのは０
℃）アルキルグリニヤール試薬と反応させると生
成するトリアルキルシランは目的のアルキル基を
持つ。 ベンジル保護基はこの時点で切断する。10−40
℃で（良好なのは25℃）、エタノールのようなア
ルコール中の水素添加反応でパラジウム炭素触媒
を用いベンジル基を脱離させる。 生じるｍ−トリアルキルシリルフエノールの水
酸基は例えばメチルエーテルを生成する事により
保護する。 都合のよい工程としては、例えばジメチルホル
ムアミドと水素化ナトリウムまたはアセトンと炭
酸カリウムの如き塩基性条件下プロトン非供与性
溶媒を用い−10から25℃で（良好なのは０℃）フ
エノラートを生成する。フエノラートはその位置
で10から40℃（良好なのは25℃）でジメチル硫酸
またはヨウ化メチルの如きアルキル化剤と反応す
る。 ｍ−トリアルキルシリルアニソールを得る他の
工程はｍ−ブロモアニソールから出発する。テト
ラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン
またはジエチルエーテルの如きエーテル溶媒中加
熱還流してグリニヤール試薬を生成し、−10から
25℃（良好なのは０℃）でジアルキルジクロロシ
ランと反応させ対応するｍ−ジアルキルクロロシ
リルアニソールを生成し、それは続いてテトラヒ
ドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまた
はジエチルエーテルの如きエーテル溶媒中適当な
アルキルグリニヤール試薬と−10から25℃（良好
なのは０℃）で反応させ、ｍ−トリアルキルシリ
ルアニソールを生成する。 ｍ−トリアルキルシリルアニソールは適当な６
員環アルフア−ベータ不飽和シクロヘキサノンと
反応させ、目的のシクロヘキサノントリアルキル
シリル アニソールを得る： この付加化合物はトリアルキルシリルアニソー
ルをＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラエチレンジアミンの
如きキレート剤の存在下、10−50℃（良好なのは
25℃）でアルキルリチウムと反応させ続いて−78
から−20℃（良好なのは−78℃）でテトラヒドロ
フランまたは２−メチルテトラヒドロフランの如
きエーテル溶媒中、１−アルキン銅−リチウム試
薬とその位置で反応させて得る事ができる。中間
体の銅−リチウムアニソールは−78から−20℃
（良好なのは−78℃）で、その位置でアルフア
ベーター不飽和シクロアルカノンと反応させる。 もし望むなら−78から−20℃（良好なのは−78
℃）でメタノールのようなアルコール性溶媒中、
水素化ホウ素ナトリウムの如き通常の還元剤を用
いケトンを還元できる。 フエノール性水酸基を保護していたメチルエー
テル基はこの時点で約50−150℃（良好なのは105
℃）でヘキサメチルホスホルアミドの如き極性で
非プロトン供与性溶媒中、リチウムｎ−プロピル
メルカプチドの如きリチウム アルキル メル
カプチドを用い脱離する。 もしケトンを還元しないなら、メチルエーテル
保護基の脱離の間、ケタールを生成させカルボニ
ルを保護する。ケタール化の一つの方法は、副生
成物の水を除去できる反応条件下で硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸または塩酸のような酸の存在
下、特に炭素原子数１から４のアルキルアルコー
ルとケトンを反応させる事である。この方法では
水より沸点が高いアルコールを用い、水を蒸留除
去する。もしくはもし水とアルコールの間で共沸
混合物を生成すると、共沸混合物は蒸留除去され
る。出発アルコールとしてエチレングリコールの
ようなジオールを用いると環状ケタールが生成す
る。ケタール形成の他の反応方法は、ケトンとオ
ルトギ酸エステルをオルトギ酸エステルのアルコ
キシ部分に対応するようなアルコール溶液中反応
させる。この反応にはトリメチル オルトホルマ
ートおよびメタノールを用い、酸触媒として濃硫
酸、無水塩化水素または塩化アンモニウムを使用
する。 ケタールが必要でなくなつたら、10−50℃（良
好なのは25℃））で水性の酸による処理などの既
知の方法によりケトンに戻す。 もしくは、メチルエーテル保護基の脱離に続い
て氷酢酸またはピリジン中重クロム酸カリウムま
たは三酸化クロム水溶液の如き酸化剤を用いシク
ロアルカノールをケトンに再酸化する。 本発明の化合物の医薬として適当な塩の医薬と
して適当なカチオンとしてはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび
それらに類似したものがある。 本発明の化合物の鎮痛作用は侵害受容器の刺激
を用いて決定した。 熱侵害受容器刺激を用いた試験 マウス ホツト プレート鎮痛試験 WoolfeおよびMacDonald〔J.Pharmacol.Exp.
Ther．、80、300−307（1944）〕の方法を改良して
用いた。調節可能な熱刺激を1/8インチのアルミ
ニウム板上でマウスの足に与えた。250ワツトの
反射式赤外ランプをアルミニウム板の底の下に置
く。熱制御器をサーミスタに接続し表面に置き、
57℃の１定の温度に保つようにランプを調節す
る。マウスはそれぞれガラスのシリンダー（６−
１／２インチの直径）中に落とし、ホツトプレート
上で休ませ、動物の足がプレートに触れてからの
時間を測る。試験化合物で処理してから0.5から
２時間後のマウスにおいて後足の片方または両方
が最初に“ぴくつと動く”運動またはそのような
運動なしに10秒経過するまで観察する。モルヒネ
はMPE50＝４−5.6mg／Kg．（s.c）である。 化学侵害受容器刺激を用いる試験 フエニルベンゾキノン 刺激物−誘発のもだえ
の抑制 ５群のCarworth Farms CF−１マウスを食塩
水、モルフイン、コデインまたは試験化合物で皮
下または経口的に前処理する。20分後（もし皮下
処理ならば）または50分後（経口処理ならば）、
各々の群を腹部収縮を起こす事が知られている刺
激物であるフエニルベンゾキノンを腹腔内注射す
る。刺激物注射５分後にもだえを起こすが起こさ
ないか調べるためマウスを５分間観察する。もだ
えを防ぐ薬剤前処理のMPE50を確認した。 圧力侵害受容器刺激を用いる試験 ハフナー（Haffner）の尾ピンチ法への効果 尾をはさむ刺激により引き出される積極的な攻
撃応答に対する試験化合物の影響を確認するため
ハフナーの方法〔Experimentelle Prufung
Schmerzstillender.Deutch Med.Wschr．、55、
731−732（1929）〕を改良して用いた。チヤールス
リバー（Charles River（Sprague−Dawjey））
CD系の雄アルビノ ラツト（50−60ｇ）を用い
た。薬剤処理の前および処理後再び0.5、１、２
および３時間目に、Johns Hopkins 2.5インチ
“ブルドツグ”クランプでラツトの尾の根元を締
める。各々の実験の終了点は不快な刺激に向けら
れる攻撃的およびかみつく行動で明確であり、攻
撃が観察されない時間を秒単位で記録する。モル
ヒネは17.8mg／Kg（i.p.）で活性である。 電気的侵害受容器刺激を用いる試験 “フリンチ−ジヤンプ”試験 痛みの域値を決定するためTenenによるフリン
チ−ジヤンプ法〔Psychopharmacologia、12、
278−285（1968））を改良して用いた。Charles
River（Sprague−Dawley）CD系の雄アルビノラ
ツト（175−200ｇ）を用いた。薬剤を投与する前
に、各々のラツトの足を20％グリセロール／食塩
水溶液にちよつと浸す。その後動物を箱に入れ、
足に一連の一秒シヨツクを与え、それは30秒間隔
で強度を増す。その強度は0.26、0.39、0.52、
0.78、1.05、1.31、1.58、1.86、2.13、2.42、2.72
および3.04ｍＡである。各々の動物の行動はシヨ
ツクの開始により(a)しりごみする、(b)ちゆーちゆ
ー鳴く、(c)飛びあがるまたは急に前に動く、のい
ずれがあるかにより評価する。一つのシヨツク強
度上昇系列の試験は、各々のラツトについて薬剤
処理直前、および処理後0.5、2.4および24時間で
提供する。 上記試験の結果はパーセント最大可能効果（％
MPE）で記録する。各群の％MPEを標準の％
MPEおよび薬剤投与前の対称値と統計的に比較
する。％MPEは次式により計算する： ％MPE＝試験時間−対照時間／短縮時間−対照時
間×100 本発明の化合物を鎮痛薬として用いる時は経口
的または非経口的投与であろうと、組成物の形で
投与するのが都合がよい。そのような組成物には
選択した投与経路により選択した薬剤担体および
標準的な調剤上の慣例によるものがある。例え
ば、でんぷん、乳糖、ある種の粘土その他の如き
賦形剤を含有する錠剤、丸薬、粉末または顆粒の
形で投与できる。同じまたは同等の賦形剤の混合
物にしてカプセルでも投与できる。また、芳香剤
および着色剤を含有する経口的懸濁液、溶液、乳
化液、シロツプおよびチンキの形でも投与でき
る。本発明の治療薬の経口的投与には約0.01から
約100mgを含有する錠剤またはカプセルがほとん
どの場合良好である。 医者は個々の患者に最も適するように用量を決
定するが、それは年令、体重および特殊な患者の
応答および投与経路により変化する。しかしなが
ら、一般的に体重約68Kgの成人の最初の鎮痛剤量
は１日当り、１回でまたは分割量でも0.1から750
mgである。多くの例では１日当り100mgを超える
必要はない。好ましい経口量の範囲は約1.0から
約300mg／日であり；良好な量は約1.0から50mg／
日である。好ましい非経口量は約0.1から約100
mg／日であり；良好な量は約0.1から約20mg／日
である。 本発明はまた鎮痛薬およびここに記載した他の
用途としてここに記載した化合物の使用に価値の
ある薬剤組成物（単一の剤形も含む）を提供す
る。特別な用途に有効な一日量に達するように前
に示した如く、用法は一回量または多回量で与え
る。 ここに記載した化合物は経口投与には固体また
は液体の形で、非経口投与には液体の形に処方し
て投与する。例えば、本発明の薬剤を含有するカ
プセルは、重量で１部の薬剤と９部のでんぷんま
たは乳糖などの賦形剤を混合し、混合物を入れこ
式のゼラチンカプセルに各々のカプセルが1/100
の混合物を含むように入れ製造する。上記化合物
を含有する錠剤は例えば、薬剤とでんぷん、結合
剤および滑剤のような錠剤を製造する時に標準的
に使用する成分の適した混合物を混ぜ合わせる事
により製造し、各々の錠剤は一錠当り約0.10mgの
薬剤を含有するようにする。 これらの薬剤の懸濁液および溶液は、薬剤の貯
蔵による懸濁液および溶液の安定性の問題（例え
ば沈殿）を避けるためしばしば使用直前に調製す
る。そのための適した組成分は一般に乾燥固体組
成物であり、それは注射投与用に再構成される。 本発明の化合物のトランキライザー活性は、体
重Kg当り約0.01から50mgの量をラツトに経口的に
投与し、自然な運動活性の減少を観察して決定し
た。哺乳類での一日量は約0.01から約100mgの範
囲である。 鎮痙活性は14−24ｇの体重の雄スイス マウス
（Charles River）に試験化合物を適当な賦形剤
中皮下投与して決定する。マウスは５つの群用い
た。使用の一日前に、マウスを一夜固定する。し
かし適当な水を飲ませる。25ゲージの皮下用注射
針でKg当り10mlの量で処理する。被検動物を試験
化合物で角膜を通して処理した一時間後60Hzで50
ｍＡの電気痙攣シヨツクを与える。対照例は対照
処理として賦形剤のみをマウスに与え同時に実施
する。電気痙攣法によるシヨツクを与える事によ
りすべての対照マウスでは1.5−３秒の潜伏期の
後有毒な伸筋痙攣が起こる。電気痙攣法によるシ
ヨツクを与えてから10秒の間有毒な伸筋痙攣がマ
ウスに起こらない時は防護効果ありと記録する。 抗不安活性は与える痙攣がペンチレンテトラゾ
ール（120mg／Kg）を腹腔内投与する点を除いて
抗痙攣活性の評価の方法と同様である。処理され
たマウスの95％以上がこの処理により１分以内に
慢性の痙攣を起こした。薬剤前処理により、少く
とも痙攣までの潜伏期が２倍伸ばされた場合防護
効果ありと記録する。 鎮静／抑制活性は、６匹のマウスの群を試験剤
の種々の用量で皮下処理して決定した。処理後30
および60分の時点で、ロートロツド上に一分間マ
ウスを置き、ロートロツド上でのマウスの作業を
評価する。ロートロツド上に乗せたマウスの無力
さを鎮静薬／抑制薬活性の証拠とする。 本発明の化合物の鎮吐薬としての性質は非麻酔
のねこを用い、Proceedings of the Society of
Experimental Biology and Medicine、160巻、
437−40ページ（1979）に記載されている方法に
より決定した。制瀉薬としての有用性は
Neimgeersらによる〔Modern Pharmacology−
toxicology、Van Beverら編集、７巻、68−73
ページ（1976）〕）方法を改良して決定した。一般
的にこれらの化合物をトランキライザー、鎮痙
薬、鎮静薬または抗不安薬、鎮吐薬または制瀉薬
として用いる場合の用量と投与経路は鎮痛剤とし
て使用する場合と対応する。 本発明を以下の実施例によつて例示する。しか
しながら、本発明が、ここに詳細に記載される事
に限定されない事を理解されるべきである。 赤外（IR）スペクトルはクロロホルム
（CHCl3）溶液で測定し、特徴的な吸収帯は波長
（cm-1）で報告してある。プロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（PMR）は60MHzで、重水素−クロロ
ホルム溶液で測定し、ピーク位置はテトラメチル
シランから低磁場百万分の一単位で表現した。ピ
ークの形は以下のように表わす：Ｓ；シングレツ
ト；ｄ、ダブレツト；ｔ、トリプレツト；ｑ、カ
ルテツト；ｍ、マルチプレツト；b.巾広。 マススペクトル（MS）または高分解能マスス
ペクトル（HRMS）はM+で表わされる親イオン
とともに電子荷重当りの陽イオン質量（ｍ／ｅ）
で報告した。 実施例 １ Ｚ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリ
ル）−2′−ヒドロキシフエニル）シクロヘキサ
ノール 150mg（0.432ミリモル）のＺ−３−（4′−（ジメ
チル−ｎ−ヘキシルシリル）−2′−メトキシフエ
ニル）シクロヘキサノールをヘキサメチルホスホ
ルアミドに溶解した溶液を脱気し、25℃で2.16ml
の1Mリチウムｎ−プロピルメルカプチドのヘキ
サメチルホスホルアミド溶液を加える。反応混合
物は１時間105℃に保つた後100mlのPH７の水性緩
衝液を25℃で加える。反応停止した混合物は300
mlのジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出
物は３回200mlの水、１回200mlの飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させると油状物を得る。油状物はシリ
カゲルプレート（２mm×20cm×20cm）上、50％ジ
エチルエーテル−ヘキサンを展開液とする、分取
用薄層クロマトグラフイーにより精製し、ヘキサ
ンより再結晶して100mg（69％）の表題化合物を
得る、m.p.93−95℃。 PMR：0.22（ｓ、Si（CH3）2）、3.0（bm、CH）、3.8
（bm、CH）および6.8−7.2（ｍ、芳香族のＨ）
ppm。 表題化合物は前に記載した如く、フエニルベン
ゾキノン刺激物−誘発によるのたうち回りの抑制
を試験した。もし表題化合物を皮下投与すると
MPE50は2.2mg／Kgであり、経口投与すると2.4
mg／Kgであつた。 製造例 １ ３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）−
2′−ヒドロキシフエニル）−シクロヘキサノン 出発物質をＺ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキ
シルシリル）−2′−メトキシフエニル）シクロヘ
キサノールのかわりに３−（4′−（ジメチル−ｎ−
ヘキシルシリル）−2′−メトキシフエニル）−シク
ロヘキサノンとし、実施例１と同じ工程および物
質を用いる。 製造例 ２Ｚ −３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル
メチル）−2′−ヒドロキシフエニル）−シクロヘ
キサノール 出発物質をＺ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキ
シルシリル）−2′−メトキシフエニル）シクロヘ
キサノールのかわりにＺ−３−（4′−（ジメチル−
ｎ−ヘキシルシリルメチル）−2′−メトキシフエ
ニル）シクロヘキサノールとし実施例１と同じ工
程および物質を用いる。 製造例 ３ Ｚ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリ
ル）−2′−アセトキシフエニル）シクロヘキサ
ノール 2.0ｇのＺ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシ
ルシリル）−2′−ヒドロキシフエニル）シクロヘ
キサノールを10mlのジクロロメタンに溶解した溶
液を0゜に冷却し、0.73ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンおよび0.56mlの無水酢酸を加え
る。反応液は0゜で２時間撹拌した後200mlのジエ
チルエーテルおよび50mlの1N塩酸を加える。有
機層を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後蒸発させ、
表題化合物を油状物として得る。もし必要なら、
ヘキサン−エーテルから再結晶するかまたはシリ
カゲル上ジエチルエーテル−ヘキサンを溶出液と
するカラム クロマトグラフイーにより精製す
る。 製造例 Ａ １−ベンジルオキシ−３−（ジメチル−ｎ−ヘ
キシルシリル）ベンゼン 3.6ｇ（0.15モル）のマグネシウムを100mlのテ
トラヒドロフランにスラリー状とした液を還流
し、26.3ｇ（0.1モル）の１−ベンジルオキシ−
３−ブロモベンゼンのテトラヒドロフラン（100
ml）溶液を徐々に加える。添加後反応液は放置し
て25℃に冷却する。生成したグリニヤール試薬は
０℃で30分以上かけて64.5ｇ（0.504モル）のジ
クロロジメチルシランに加える。反応混合物は放
置により25℃に暖め、過剰のジクロロジメチルシ
ランおよびテトラヒドロフランを真空下除去す
る。残つたゲルを100mlのテトラヒドロフランに
溶解し０℃に冷却する。この０℃の溶液に30分以
上かけて80mlの2Mｎ−ヘキシルマグネシウムブ
ロミドのジエチルエーテル溶液を加え、その後放
置により25℃に反応液を暖める。１リツトルの飽
和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止し、
１リツトルのジエチルエーテルで抽出する。ジエ
チルエーテル抽出物は２度１リツトルの水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ油
状物を得る。この油状物は500ｇのシリカゲル上
３％ジエチルエーテル−ヘキサンを溶出液とする
カラムクロマトグラフイーにより精製し、28.4ｇ
（87％）の表題化合物を油状物として得る。 PMR：0.27（ｓ、Si（CH3）2）、0.88（ｍ、SiCH2お
よびCH3）、1.28（ｍ、（CH2）4）、5.08（ｓ、
CH2）および6.9−7.4（ｍ、芳香族のＨ）ppm。 IR：（CHCl3）1575cm-1 MS：ｍ／e326（M+）、311、241、235、227、
151、135、122および91。 製造例 Ｂ ３−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）フエノ
ール 34.8ｇ（0.107モル）の１−ベンジルオキシ−
３−（ジメチル−ヘキシルシリル）ベンゼン、2.0
ｇの５％パラジウム炭素および水の１：１重量比
混合物、および100mlのエタノールの混合物を１
気圧の水素下25℃で水素吸収がなくなるまで撹拌
する（2.5リツトル吸収後）。反応液をスーパーセ
ル（Supercel）を通してエタノールで過し、
液を蒸発させると定量的収率で表題化合物を油状
物として得る。 PMR：0.23（ｓ、Si（CH3）2）、0.89（ｍ、SiCH2お
よびCH2）、1.30（ｍ、（CH2）4）、4.89（bs、OH）
および6.75（ｍ、芳香族のＨ）ppm。 IR：（CHCl3）3571、3279および1580cm-1。 MS：ｍ／e236（M+）；221、209、200、181、151
および137。 製造例 Ｃ ３−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）−１−メ
トキシベンゼン 3.98ｇ（0.166モル）の水素化ナトリウムと50
mlのジメチルホルムアミドのスラリーを０℃に冷
却し、26.1ｇ（0.111モル）の３−（ジメチル−ｎ
−ヘキシルシリル）フエノールのジメチルホルム
アミド（50ml）溶液を徐々に加える。添加後、反
応混合物は25℃で１時間撹拌し、０℃に冷却す
る。冷却した反応混合物に、20.9ｇ（0.166モル）
のジメチル硫酸を徐々に加える。添加後、反応液
は25℃で２時間撹拌した後200mlの水を加える。
反応停止した混合物は３度100mlのヘキサンで抽
出する。ヘキサン抽出物は無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させると油状物を得る。この油状
物は500ｇのシリカゲル上１％ジエチルエーテル
−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフイー
により精製し、14.8ｇ（53％）の表題化合物を油
状物として得る。 PMR：0.26（ｓ、Si（CH3）2）、0.78（ｍ、CH2およ
びCH3）、1.20（ｍ、（CH2）4）、3.67（ｓ、OCH3）
および6.6−7.3（ｍ、芳香族のＨ）ppm。 IR：（CHCl3）1600および1574cm-1。 HRMS：ｍ／e250、1776（M+、C15H26OSiとし
て計算値：250、1746）、235、166、165および
151。 製造例 Ｄ ３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）−
2′−メトキシフエニル）シクロヘキサノン 2.00ｇ（8.0ミリモル）の３−（ジメチル−ｎ−
ヘキシルシリル）−１−メトキシベンゼンおよび
1.32ml（8.8ミリモル）のＮ，Ｎ，N′，N′−テト
ラメチルエチレンジアミンを８mlのジエチルエー
テルに溶解した溶液を25℃とし、3.2mlの2.5Mn
−ブチルリチウムのヘキサン溶液を加える。反応
溶液を１時間加熱還流した後−78℃に冷却する。
−78℃の溶液に9.68ミリモルの１−ヘキシニル銅
リチウムのテトラヒドロフラン（20ml）溶液を加
える。生じる黄色の混合物は−78℃で５分間撹拌
し、768mg（8.0ミリモル）のシクロヘキサ−２−
エン−１−オンを徐々に加える。反応混合物は−
78℃で更に５分間撹拌した後−20℃に暖め５分間
撹拌する。反応混合物を飽和水酸化アンモニウム
水溶液でPH９に調整した500mlの飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぐ。反応を停止した反応液は５
回500mlのジエチルエーテルで抽出する。ジエチ
ルエーテル抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥後蒸
発させ油状物を得る。粗油状物は200ｇのシリカ
ゲル上、10％ジエチルエーテル−ヘキサンを溶出
液とするカラムクロマトグラフイーにより精製
し、1.0ｇ（36％）の表題化合物を油状物として
得る。 PMR：0.22（ｓ、Si（CH3）2）、3.80（ｓ、OCH3）、
および6.9−7.2（ｍ、芳香族のＨ）。 HRMS：ｍ／e346、2342（M+、C21H34O2Siとし
て計算値：346、2319）、261および247。 製造例 Ｅ Ｚ−３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリ
ル）−2′−メトキシフエニル）シクロヘキサノ
ール 1.0ｍ（2.8ミリモル）の３−（４−ジメチル−
ｎ−ヘキシルシリル−２−メトキシフエニル）シ
クロヘキサノンを10mlのメタノールおよび２mlの
テトラヒドロフランに核解した溶液を−78℃に冷
却し、1.0ｇ（26.3ミリモル）の水素化ホウ素ナ
トリウムを加える。反応液は−78℃で30分間撹拌
した後500mlの飽和塩化ナトリウリ水溶液および
350mlのジエチルエーテルに加える。ジエチルエ
ーテル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させ油状物を得る。粗油状物は200ｇのシリカゲ
ル上30−50％ジエチルエーテル−ヘキサンを溶出
液とするカラムクロマトグラフイーにより精製
し、35mg（３％）のＥ−３−（４−ジメチル−ｎ
−ヘキシルシリル−２−メトキシフエニル）シク
ロヘキサノールおよび296mg（30％）の表題化合
物を油状物として得る。 表題化合物のPMR：0.23（ｓ、Si（CH3）2、3.75
（bm、CH）、3.80（ｓ、OCH3）、および6.9−7.3
（ｍ、芳香族のＨ）ppm。 製造例 Ｆ ３−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）メチル
−１−メトキシシラン 出発物質に１−ベンジルオキシ−３−ブロモベ
ンゼンのかわりに３−ブロモ−メトキシベンゼン
を用いる点を除いて製造例Ａと同じ物質および工
程を用いる。 製造例 Ｇ ３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）メ
チル−2′−メトキシフエニル）シクロヘキサノ
ン 出発物質として３−（ジメチル−ｎ−ヘキシル
シリル）−１−メトキシベンゼンのかわりに３−
（ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）メチル−１−
メトキシベンゼンを用いる点を除いて製造例Ｄと
同じ物質および工程を用いる。 製造例 Ｈ Ｚ−３−（4′−ジメチル−ｎ−ヘキシルシリル）
メチル−2′−メトキシフエニル）シクロヘキサ
ノール 出発物質として３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘキ
シルシリル）−2′−メトキシフエニル）シクロヘ
キサノンのかわりに３−（4′−（ジメチル−ｎ−ヘ
キシルシリル）メチル−2′−メトキシフエニル）
シクロヘキサノンを用いる点を除いて製造例Ｅと
同じ物質および工程を用いる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｇはヒドロキシメチレンであり； R1およびR2はメチルであり； R3は炭素原子数５から７のアルキルである） の化合物またはその医薬として適当な塩。 ２ R3がｎ−ヘキシルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/381,591 US4379783A (en) | 1982-05-24 | 1982-05-24 | Trialkylsilicon-containing phenylcycloalkane analgesics |
| US381591 | 1982-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58216196A JPS58216196A (ja) | 1983-12-15 |
| JPS6338357B2 true JPS6338357B2 (ja) | 1988-07-29 |
Family
ID=23505609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58091410A Granted JPS58216196A (ja) | 1982-05-24 | 1983-05-24 | トリアルキルシリコン含有フエニルシクロアルカン鎮痛薬 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379783A (ja) |
| EP (1) | EP0096486B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58216196A (ja) |
| DE (1) | DE3361284D1 (ja) |
| DK (1) | DK158675C (ja) |
| GR (1) | GR79235B (ja) |
| IE (1) | IE54841B1 (ja) |
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| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US20090078508A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Honeywell International, Inc. | Electric motor driven lubrication supply system shutdown system and method |
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|---|---|---|---|---|
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| US3491137A (en) * | 1966-07-28 | 1970-01-20 | Ethyl Corp | Antioxidant composition |
| GB1232394A (ja) * | 1967-08-17 | 1971-05-19 | ||
| AR208203A1 (es) * | 1974-09-10 | 1976-12-09 | Cortial | Proceso para la preparacion de acido p-trialquilsilil benzoico y derivados del mismo |
-
1982
- 1982-05-24 US US06/381,591 patent/US4379783A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-18 EP EP83302815A patent/EP0096486B1/en not_active Expired
- 1983-05-18 DE DE8383302815T patent/DE3361284D1/de not_active Expired
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- 1983-05-23 IE IE1204/83A patent/IE54841B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-24 JP JP58091410A patent/JPS58216196A/ja active Granted
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|---|---|
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| GR79235B (ja) | 1984-10-22 |
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