JPS58216196A - トリアルキルシリコン含有フエニルシクロアルカン鎮痛薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２位にシクロアルカノールまたはシクロアルカ
ノン基を持ち、さらに５位にシラーアルカン置換基を持
ったフェノールおよびそのアルキルエステルを含む構造
の化合物に関連する。これらの化合物は中枢神経薬とし
て有用であり、特に鎮痛薬として哺乳類に使用さねろ。

広範囲な痛みを制御し、しかも最小の副作用しか伴わな
い鎮痛薬に対する要求は続いている。最も一般に使用さ
れている県（アスピリン）は激しい痛みの軽減には実用
価値がなく、種々の望ましくない副作用がある事が知ら
れている。ｄ−プロポキシフェン、コディンおよびモル
ヒネのような他の鎮痛薬は常用性になりやすい。従って
それらの点が改良され、しかも強度の鎮痛作用を持つ化
合物の発明が望まれる。

本発明は式 （式中、Ｇはヒドロキシメチレンまたはカルボニルであ
り： Ｒは水素または炭素原子数１から７のプルカッイルであ
り： ＲおよびＲ２はメチルまたはエチルであり：Ｒ３は炭素
原子数５から７のアルキルであり：ｍは０または１であ
り：および ルは１．２または６である） の新規化合物またはその医薬として適当な塩である。

良好な化合物は扉が０であり、ルが１であり、またはＧ
がヒドロキシメチレンである。Ｒ１およびＲ２がメチル
である化合物もまた良好である。

さらに良好な化合物はＲが水素またはアセチルである化
合物である。良好な化合物はＺ、−３−（４’−（ジメ
チル−ルーへキシルシリル）　−２’−ヒドロキシフェ
ニル）−シクロアルカノールテアル。

本発明はさらにこれらの化合物を含有する医薬用組成物
も包含する。本発明に従うとこ名らの化金物を哺乳類に
有効槍投与すると鎮痛薬、トランキライザー、鎮痛薬、
鎮痙、薬、制瀉桑、鍮吐薬および抗不安薬などの中枢神
経系の薬として有益である。

ｍが０である本発明の化合物の合成のために都合のよい
出発物質はｍ−ブロモフェノールである。

ブロモフェノールの水酸基は、例えば塩基性条件下ベン
ジルクロリドと反応させて保護する。例えばメチルまた
はエチルの低級アルキルエーテルの如き他のフェノール
保護基もまた用いてもよい。

生じるブロモフェノールのベンジルエーテルは既知物雀
である： ６２ページ（１９６２）　　を参照されたい。

ブロモエーテルをテトラヒト９０フラン、２−メチルテ
トラヒト９０フランまたはジエチルエーテルのようなエ
ーテル溶媒中、還流してマグネシウムと反応させ、グリ
ニヤール試薬を生成させる。続いてグリニヤール試薬を
適当なジアルキルジクロロシランと約−１０から２５℃
（良好なのは０℃）で反応させ対応するジアルキルクロ
ロシリルフェニル　はシリルエーテルを生成させる。生
じたクロロシランをその後テトラヒドロフラン、２−メ
チルテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの如き
エーテル中−１０から２５℃で（良好なのは０　’Ｃ）
アルキルグリニヤール試薬と反応させると生成するトリ
アルキルシランは目的のアルキル基を持つ。

３ ベンジル保護基はこの時点で切断する。１０−４０℃で
（良好なのは２５°Ｃ）、エタノールのようなアルコー
ル中の水素添加反応でパラジウム炭素触媒を用いベンジ
ル基を脱離させる。

生じるｍ−）リアルキルシリルフェノールの水酸基は例
えばメチルエーテルを生成する事により保護する。

３ 都合のよい工程としては、例えばジメチルホルムアミド
９と水素化ナトリウムまたはアセト／と炭酸カリウムの
如き塩基性粂件下プロトン非供与性溶媒を用い−１０か
ら２５℃で（良好なのは０°Ｃ）フェノラートを生成す
る。フェノラートはその位置で１０から４０℃（良好な
のは２５°Ｃ）でジメチル硫酸またはヨウ化メチルの如
きアルキル化剤と反応する。

ｍ−）リアルキルシリルアニソールを得る他の工程はｍ
−ブロモアニソールから出発する。テトラヒドロフラン
、２−メチルテトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ルの如きエーテル溶媒中加熱還流してグリニヤール試薬
を生成し、−１０から２５°Ｃ（良好なのは０℃）でジ
アルキルジクロロシランと反応させ対応するｍ−ジアル
キルクロロシリルアニソールを生成し、それは続いてテ
トラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまた
はジエチルエーテルの如きエーテル溶媒中適当なアルキ
ルグリニヤール試薬と−１０から２５℃（良好なのはＯ
’Ｃ）で反応させ、ｍ−）リアルキルシリルアニソール
を生成する。

ｍ−）リアルキルシリルアニソールは適当な６．７また
は８員環アルフアーイータネ飽和シクロアルカノンと反
応させ、目的のシクロアルカノントリアルキルシリル　
アニソールな得る：３ （式中ルは１．２または３である）。ルが１である化合
物が良好である。これらの付加化合物はトリアルキルシ
リルアニソールをＮ、　Ｎ、　Ｎ、　Ｎ−テトラエチレ
ンジアミンの如きキレート剤の存在下、１０−５０℃（
模好なのは２５℃）でアルキルリチウムと反応させ続い
て−７８から一２０℃（良好なのは一７８°Ｃ）でテト
ラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランの
如キエーテル溶媒中、１−アルキン銅−リチウム試薬と
その位置で反応させて得る事ができる。中間体の銅−リ
チウムアニソールは−７８から一２０°Ｃ（良好なのは
一７８°Ｃ）で、その位置でアルファ　ベーター不飽和
シクロアルカノンと反応させる。

もし望むなら−７８から一２０°Ｃ（’ＩＱ好なのは一
７８°Ｃ）でメタノールのようなアルコール性溶奴中、
水素化ホウ素ナトリウムの如き通常の還元剤を用いケト
ンを還元できる。

フェノール性水酸基を保護していたメチルエーテル基は
この時点で約５０−１５０℃（良好なのは１０５°Ｃ）
でヘキサメチルホスホルアミド９の如き槓性で非プロト
ン供与性溶媒中、リチウムルーゾロビル　メルカプチｒ
の如きリチウム　アルキル　メルカプチドを用い脱離す
る。

もしケトンを還元しないなら、メチルエーテル保霞基の
脱離の間、ケタールを生成させカルボニルを保護する。

ケタール化の一つの方法は、副生放物の水を除去できる
反応条件下で硫酸、ρ−トルエンスルホン酸または塩酸
のような酸の存在下、特に炭素原子数１から４のアルキ
ルアルコールとケトンを反応させる事である。この方法
では水より沸点が商いアルコールを用い、水を蒸留除去
する。もしくはもし水とアルコールの間で共沸混合物を
生成すると、共沸混合物は蒸留除去される。

出発アルコールとしてエチレングリコールのようなジオ
ールを用いると環状ケタールが生成する。

ケタール形成の他の反応方法は、ケトンとオルトギ酸エ
ステルをオルトギ酸エステルのアルコキシ部分に対応す
るようなアルコール溶液中反応させる。この反応にはト
リメチル　オルトホルマートおよびメタノールを用い、
酸触媒として＃硫酸、無水塩化水素または塩化アンモニ
ウムを使用する。

ケタールが必要でなくなったら、１［］−５０’Ｃ（良
好なのは２５℃）で水性の酸による処理などの既知の方
法によりケトンに戻す。

もしくば、メチルエーテル保膣基の脱離に続いて氷酢酸
またはピリジン中重クロム酸カリウムまたは三酸化クロ
ム水溶液の如き酸化剤を用いシクロアルカノールをケト
ンに再酸化する。

もし炭素原子数１−７のアルキルカルボン酸のフェノー
ルエステルな曜むならフェノール性−１０から２５℃（
良好ｔ「のは０℃）で４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンのような酸受容体存在下、対応する酸無水物を反応
させるか、または、非求核性溶媒中、炭酸ナトリウムま
たはカリウムの如き酸受容体存在下、対応する塩クロリ
ドと反応させ目的のフェノールエステル生成物を傅る。

良好なアルカノイルは炭素原子２である（即ちアセチル
）。

もし、目的の化合物がフェニルとトリアルキルシリル基
の間にメチレン基をはさんでもっている時は、適当な出
発物質は次式： の化合物で６−メトキシＲンジル　アルコールから合成
する（ＶＪ、Ｑ、Ｂｅａｒｄ、　Ｊｒ、　　５．　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、　　２６巻、２３１０−！！−ジ（１９６１））。メ
チレン基をはさまない化合物で用いたベンジルエーテル
の如きフェノール水酸基保護基をこの場合もまた用いる
。ｍ−ブロモアニソールを出発物質として用いた場合と
同じ一般的な合成系列をｍ−ブロモメチルアニソールに
も用いる。もちろん、他のハロゲン−瞳換アニンールも
また出発物質として役立つ。

ケイ素に結合しているアルキル基はＲ１およびＲ２は各
々独立にメチルおよびエチルであり、Ｒ１およびＲ２の
両方ともメチルが良好である：およびＲ３は炭素原子数
５から７のアルキルであり、良好なのは６である。

Ｂが水素の場合、フェノール性塩基性塩が生成する。医
薬として適当なカチオンとしてはリチウム、ナトリウム
、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびそれらに
類似したものがある。

本発明の化合物の鎮痛作用は侵害受容器の刺激を用いて
決定した。

マウス　ホット　プレート鎮痛試験 ＷｏｏｌｆｅおよびＭａｃＤｏｎａｔｃＬ　［：Ｊ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、８０，３００−３０７（１９４４
）　〕の方法を改良して用いた。調節可能な熱刺激を１
４インチのアルミニウム板上でマウスの足に与えた。

２５０ワツトの反射式赤外ランプをアルミニウム板の底
の下に置く。熱制御器をサーミスタに接続し表面に置き
、５７℃の一定の温度に保つようにランプを調節する。

マウスはそれぞれガラスのシリンダー（６−Ａインチの
直径）中に落とし、ホットプレート上で休ませ、動物の
足がプレートに触、れてからの時間を測る。試験化合物
で処理してから０．５から２時間後のマウスにおいて後
足の片方または両方が最？Ｈに“ぴくっと動く”運動ま
たはそのような運動なしに１０秒経過するまで観察する
。モＡ／ヒネはＭＰＥ５ｏ＝４−５．６呼／に９．　（
８゜Ｃ）である。

化学侵害受容器刺激を用いる試験 フェニルインゾキノン　刺激物−誘発のもだえの抑制 ５群ノＧａｒｗｏｒｔｈ　Ｆａｒｍｓ　ＯＦ　−１−＋
ｒラウス食塩水、モルフイン、コディンまたは試験化合
物で皮下または経口的に前処理する。２０分後（もし皮
下処理ならば）または５０分後（経口処理ならば）、各
々の群を腹部収縮を起こす事が知らねている刺激物であ
るフェニルベンゾキノンを腹腔内注射する。刺激物注射
５分後にもだえを起こすが起こさないか羽べるためマウ
スを５分間観察する。もだえを防ぐ桑畑前処理のＭＰＥ
５ｏ　を確認した。

果 尾をはさむ刺激により引き出される積極的な攻撃応答に
対する試験化合物の影響を確認するため５５．７６１−
７３２（１９２９）］を改良して用いた。チャー／ｌ／
ス　　リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　ＲｉｖｅｒＣ８ｐｒａ
ｇｗｅ−Ｄａｗ）’　ｓｙ）　）　ＣＤ糸の雄アルピノ
　ラン）　（５０−６０ｇ）を用いた。薬剤処理の前お
よび処理後再び０．５．１．２および６時間目に、Ｊｏ
ｈｎ、？Ｈｏｐｋｉｎ、？２．５インチ１プルドッグ１
クランプでラットの尾の根元を締める。各々の実験の終
了点は不快な刺激に向けられる攻撃的およびかみつく行
動で明確であり、攻撃が観察されない時間を秒単位で記
録する。モルヒネは１７．８　ｍ９／Ｋｑ　（ｉ、ρ、
）で活性である。

電気的侵害受容器刺激を用いる試験 “クリンチ−ジャンプ１試験 痛みの域値を決定するためＴｔｒｂｅｎ　　によるフリ
フチ−ジャンプ法［ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉａ。

１２、．２７８−２８５（１９６８））を改良して用い
た。Ｇｈａｒｌ、ａｓ　Ｒｉｖｅｒ（ｓｐｒａｇｔｔｔ
−Ｄａｗｌｅｙ）　ＣＤ系の雄アルビノラン）　（１７
５−２００，９）を用いた。

薬剤を投与する前に、各々のラットの足を２０％グリセ
ロール／食塩水溶液にちょっと浸す。その後動物を箱に
入れ、足に一連の一秒ショックを与え、それは３０秒間
隔で強度を増す。その強度は０．２６．０．６９．０．
５２．０．７８．１．０５．１．６１．１６５８．１．
８６．２．１６．２．４２．２．７２および３．３４ｍ
Ａである。各々の動物の行動はショックの開始により（
α）しりごみする、（ｈｌちゆ−ちゆ−鳴く、（ｃｌＶ
Ａびあがるまたは釉に前に躬１く、のいずれがあるかに
より評価する。一つのショック強度上昇系列の試験は、
各々のラットについて薬剤処理直前、および処理後０．
５．２，４および２４時間で提供する。

上記試験の結果はパーセント最大可能効果（９ＭＰＥ）
　　で記録する。各群の９ＭＰＥ　　を標準の９ＭＰＥ
および薬剤投与前の対照値と統計的に比較する。９ＭＰ
Ｅ　は次式により計算する：本発明の化合物を鎮痛薬と
して用いる時は経口的または非経口的投与であろうと、
組成物の形で投与するのが都合がよい。そのような組成
物には追択した股部経路により選択した架剤担体および
標準的な調剤上の慣例によるものがある。例えば、でん
ぷん、乳糖、ある種の粘土その他の如き賦形剤を含有す
る錠剤、丸薬、粉末または１粒の形で投与できる。同じ
または同等の賦形剤の混合物にしてカプセルでも投与で
きる。また、芳香剤および着色剤を含有する経口的懸濁
液、溶液、乳化液、シロップおよびチンキの形でも投与
できる。本発明の治療薬の経口的投与には約ｏ、ｏｉが
も約１００■を含有する錠剤またはカプセルかほとんど
の場合良好である。

医者は個々の患者に最も適するように用量を決定するが
、それは年令、体重および特殊な患者の応答および投与
経路により変化する。しかしながら、一般的に体重約６
８に９の成人の最初の鎮痛剤量は１日当り、１回でまた
は分割量でも０１から７５０　ｎｙである。多くの例で
は１日当り１００ηを超える必要はない。好ましい経口
量の範囲は約１．０から約３０’０Ｔｎ９／日であり：
良好な量は約１．０から５０ｍＱＺ日である。好ましい
非経口賃は約０．１から約１１１０１ψ／日であり：良
好な邦は約０．１から約２０即／日である。

本発明はまた鎮痛薬およびここに記載した他の用途とし
てここに記載した化合物の使用に価値のある薬剤組成物
（単一の剤形も含む）を提供する。

特別な用途に有効な一日量に達するように前に示した如
く、用法は一回量または多回量で与積る。

ここに記載した化合物は経口投与には固体または液体の
形で、非縫口投与には液体の形に処方して投与する。例
えば、本発明の薬剤を含有するカプセルは、重量で１部
の薬剤と９部のでんぷんまたは乳糖などの賦形剤を混合
し、混合物を入れこ式のゼラチンカプセルに各々のカプ
セルが１／１ｏ。

の混合物を含むように入れ製造する。上記化合物を含有
する錠剤は例えば、薬剤とでんぷん、結合剤および滑剤
のような錠剤を製造する時に標準的に使用するＦｉｇ分
の摘した混合物を混ぜ合わせる事により製造し、各々の
錠剤は一錠当り約［１，１［］　ｍ９の薬剤を含有する
ようにする。

こわらの薬剤の懸濁液および溶液は、薬剤の貯蔵による
懸濁液および溶液の安定性の間融（例えば沈殿）を避け
るためｔ２ばしば使用直前に調製する。そのための適し
た組成分は一般に乾燥固体組成物であり、そわば注射投
与用に再構成される。

本発明の化合物のトランキライザー活性は、体重−当り
約０．０１から５０ｍｇの瞳をラットに経口的に投与し
、自然な運動活性の減少を観察して決定した。呻乳類で
の一日量は約０．０１から約１００報の範囲である。

鎮痙活性は１４−２／ｌの体重の雄スイス　マウｘ　（
Ｃｈａｒｌｅ、？Ｒｉｖｅｒ）に試験化合物を適半な賦
形剤中皮下投与して決定する。マウスは５つの群用いた
。使用の一日前に、マウスを一夜固定するしかし適当な
水を飲まぜる。２５ゲージの皮下用注射針でにｇ当り１
Ｑｒｎｌの量で処理する。被検動物を試験化合物で角膜
を通して処理した一時間後＜５ＯＨ２で５［１ｍＡｆ／
）矩気禅かｇショックを与える。

対照例は対照処理として賦形剤のみをマウスに与え同時
に実施する。電、気ｔ）、輻法によるショックを与える
事により１゛べての対照マウスでは１．５−３秒の潜伏
期の後有毒な伸筋痙帷が起こる。市、気痙ｎ１％法によ
るショックを与えてから１０秒の間有肯な伸筋ｍ＜　５
ｆがマウスに起こらない時は防護効果ありと記録する。

抗不安活性は与える称命がＲンチレンテトラゾール（１
２０ｍｇ／に９）を腹腔内投与する点を除いて抗痙啼活
性の評価の方法と同様である。処理されたマウスの９５
％以上がこの処理により１分以内に慢性のｆ＃晴を起こ
した。薬剤前処理により、少くとも痙嗜までの潜伏期が
２倍伸ばされた場合防贈効果ありと記録する。

鎮静／抑制活性は、６匹のマウスの群を試験剤の種々の
用量で皮下処理して決定した。処理後３０および６０分
の時点で、ロートロッド上に一分間マウスを置き、ロー
トロッド上でのマウスの作業を評価する。ロートロッド
上に乗せたマウスの無力さを鎮静薬／抑制薬活性の証拠
とする。

本発明の化合物の鎮吐薬としての性質は非麻酔１６０巻
、４３７−４０ページ（１９７９・）に記載されている
方法により決定した。制瀉薬としての層巻、６８−７３
−？−ジ（１９７６）］）方法を改良して決定した。一
般的にこわらの化合物をトランキライザー、鎮痙薬、鎮
静薬または抗不安薬、鎮吐薬または制肩薬として用いる
場合の用量と投与経路は鎮痛剤として使用する場合と対
応する。

本発明を以下の実施例によって例示する。しかしながら
、本発明が、ここに詳細に記載される事に限定されない
事を理解されるべきである。

赤外［ＩＥ（）スハクトルはクロロホルム（Ｃ，ＨＣＡ
３）溶液で測定し、特徴的な吸収帯は波長（ｃＩｒＬ−
”）で報告しである。プロトン核磁気共鳴スはクトル（
ＰＭＲ）はｌ、　Ｑ　ＭＨ２で、重水素−クロロホルム
溶液で測定し、ピーク位置はテトラメチルシランから低
磁場百万分の一単位で表現した。ピークの形は以下のよ
うに表わす：ＳＳニシンブレット：。

ダブレット：ｔ、トリプレット；ｑ、カルチット；ｍ、
マルチプレット：ｈ、巾広。

マス２はクトル（ＭＳ）または高分解能マスス啄りトル
（ＨＲＭＳ）はＭ＋で表わされる親イオンとともに電子
荷重当りの陽イオン質量（ｙａ／ｄ）で報告した。

実施例１ Ｚ−３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリル）　
−２’−ヒト９０キシフエニル）シクロヘキサ１５０Ｔ
ｎ９（０，４３２ミリモル）のＺ−３−（４’−（ジメ
チルニル−へキシルシリル）　−２’−メトキンフェニ
ル）シクロヘキサノールをヘキサメチルホスホルアミド
に溶解した溶液を脱気し、２５℃で２．１６　ｍｌの１
Ｍリチウム乃−プロピルメルカプチドのヘキサメチルホ
スホルアミド溶液を加える。

反応混合物は１時間１０５℃に保った後ＩＤ０ａ／のｐ
Ｈ７の水性緩衝液を２５℃で加える。反応停止した混合
物は３ＤＯｍ／のジエチルエーテルで抽出する。エーテ
ル抽出物は３１’６１２００ｍ１の水、１回２００Ｆｒ
Ｌｌの始和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると油状物を得る。

油枦物はシリカゲルプレート（２ｍｍＸ　２０ｍＸ　２
０ｃ！ｎ、）上、５０％ジエチルエーテル−ヘキサンを
展開液とする、分散用薄層クロマトグラフィーにより精
製し、ヘキサンより再結晶して１００■（６９％）の表
題化合物を得る、ｍ、１゜９３−９５℃。

ＰＭＲ：　０−２２　（ｚ、　Ｓｔ　（ＣＨ３）　２　
）、３．０　（ｈｍ、　ＣＨ）、３．８　（ｈｍ、ＯＨ
）および６．８−７．２Ｃｍ、芳香族のＨ）　ｐｐｍ０ 表題化合物は前に記敏した如（、フェニル投ンゾキノン
刺激物−訪発によるのたうち回りの抑制を試験した。も
し表題化合物を皮下投与するとＭＰＥ５ｏは２．２　Ｗ
１９　／　Ｌ９であり、経口投与すると２．４〃曖／Ｋ
ｙであった。

実施例２ ３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリル）−２′
−ヒト９０キシフエニル）−シクロヘキサノン 出発物智をＺ−３−（４’−（ジメチル−ルーへキシル
シリル）　−２’−メトキシフェニル）シクロヘキサノ
ールのかわりに３−（４’−（ジメチル−ルーへキシル
シリル）　−２’−メトキシフェニル）シクロヘキサノ
ンとし、実施例１と同じ工程および物質を用いる。

実施例３ Ｚ−１−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリルメチ
ル）−２’−ヒドロキシフェニル）シクロ出発物質をＺ
−３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリル）−２
’−メトキシフェニル）シクロヘキサノールのかわりに
Ｚ−３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリルメチ
ル）　−２’−メトキシフェニル）シクロヘキサノール
とし実施例１と同じ工程および物質を用いる。

実施例４ Ｚ−６−Ｃ４’−Ｃジメチル−ルーへキシルシリル）　
−２’−アセトキシフェニル）シクロヘキサ２、Ｏｇの
Ｚ−３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリル）　
−２’−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノールを１
０ｄのジクロロメタンに溶解した溶液を００　に冷却し
、０７６ｇの４−　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンお
よび０．５６　ｔｎｌの無水酢酸を加える。反応液は０
℃で２時間攪拌した稜２００ｍ１のジエチルエーテルお
よび５Ｑｍ１０１Ｎ塩酸を加える。有機層を１ｏｏｍｔ
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥後蒸発させ、表題化合物を油状物と
して得る。もし必要なら、ヘキサン−エーテルから再結
晶するかまたはシリカゲルヒジエチルエーテルーヘキサ
ンを溶出液とするカラム　クロマトグラフィーにより精
製する。

製造例Ａ １−ベンジルオキシ−３−（ジメチル−ｎ−へ３．６ｇ
（０，１５モル）のマグネシウムを１００ｍ１のテトラ
ヒドロフランにスラリー状とした液を還流し、２６．．
１（（Ｊ、１モル）の１−ズンジルオキシ−６一プロモ
ベンゼンのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ”ｌ溶液を
徐々に加重ろ。添加後反応液は放置して２５℃に冷却す
る。生成したグリニヤール試蘂は０℃で３０分以上かけ
て６４．５９（０，５０４モル）のジクロロジメチルシ
ランに加える。反応混合物は放置により２５℃に暖め、
過剰のジクロロジメチルシランおよびテトラヒドロフラ
ンを真空下除去する。残ったゲルを１００ｍ７のテトラ
ヒドロフランに溶解し０℃に冷却する。

この０℃の溶液にろ０分以上が叶て８０ｍ１！０２Ｍユ
ーヘキシルマグネシウムプロミト８のジエチルエーテル
溶液を加え、その後放置により２５℃に反応液を暖める
。１リツトルの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応
を停止し、１リツトルのジエチルエーテルで抽出する。

ジエチルエーテル抽出物は２度１リツトルの水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ油状物を得
る。この油状物は５００ｇのシリカゲル上６％ジエチル
エーテル−ヘキサンを溶出液とするカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、２８．１（８７％）の表題化合物
を油状物として得る。

ＰＭＲ：　０．２７　（、？、　Ｓｔ　（ＣＨ３）　２
）、０．８８（ｍ。

５ｔＣＨ２およびＣＨ３）、１．２８（ｍ、　（ＣＨ２
）４）、５．０８　（、ｐ、　０Ｈ２）および６．９−
７．４　（ｍ、芳香族のＨ）２２ｍ０ Ｉ　Ｒ：　（ＣＨＣ１３）　１５７５ｃｙｎ−’ＭＳ：
ｍ／ｇ　　　３２６（Ｍ”）、６１１．２４１．２３５
．２２７．１５１．１３５．１２２および９１゜製造例
Ｂ ３−（ジメチル−ルーへキシルシリル）フェノール ３　Ａ＝Ｂ　ｇ（０，１０７モル）の１−ベンジルオキ
シ−３−＜ｙメチル−ヘキシルシリル）ベンゼン、２．
０ｇの５％パラジウム炭素および水の１：１重量比況合
物、および１００　ｎｔｌのエタノールの混合物を１気
圧の水素下２５℃で水素吸収がなくなるまで攪拌する（
２．５１Ｊツトル吸収後）。反応液をスーパーセル（Ｅ
３ｔＬｐｔｒｃｔｌ）を通してエタノールで沢過し、ｆ
液を蒸発させると定量的収率で表題化合物を油状物とし
て得る。

Ｐ　Ｍ　Ｒ：　０．２３　（ｙ、　５ｖ（ＣＨ３）ｚ）
、０．８９（７７１゜５ｚＣＨ２およびＣ［（２）、１
．ろＱ（ｍ、　　（ＣＨ２）４）、４．８９（！＋ｓ、
ＯＨ）　および６．７５（ｍ、芳香族のＨ）　ｐｐｍ　
０Ｉ　Ｒ：　ＣＣＨＣ’、１３）　３５７１、ろ２７９
　および１５８０α　。

ＭＳ　：’　ｍｌｌ　　２３６（Ｍ”）：２２１．２０
９．２００．１８１．１５１および１６７゜製造例Ｃ ６−（：）メチル−ルーへキシルシリル）−１−３，９
８ｇ（０，１６６モル）の水素化ナトリウムと５０　＋
ｎｌのジメチルホルムアミドゝのスラリーを０℃に冷却
し、２６．１．！ｉ！　（０，１１１モル）の６−（ジ
メチル−ルーへキシルシリル）フェノールのジメチルホ
ルムアミ）”　（５０ｍｌ）溶液を徐々に加える。添加
後、反応混合物は２５℃で１時間攪拌し、０°Ｃに冷却
する。冷却した反応混合物に、２０９．９（０，１６６
モル）のジメチル硫酸を徐々に加える。添加後、反応液
は２５°Ｃで２時間攪拌した後２００　ｍｌの水を加え
る。反応停止した混合物は６度１　’００　ｍ、ｌのへ
キサンで抽出する。ヘキサン抽出物は無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させると油状物を得る。この油状物
は５００．！９のシリカゲル上６％ジエチルエーテル−
ヘキサンで溶出するカラノ・クロマトグラフィーにより
精製し、１４．８ｇ（５３％）の表題化合物を油状物と
して得る。

Ｐ　Ｍ　Ｒ：　０．２６　（Ｉ−Ｓｔ　（ＣＨ３）　２
）、０．７８（ｍ。

ＣＨ２およびＣＨ３）、１．２０（ｙｎ、　（ＯＨ２）
４）、３．６７（、？、　０ＣＨ３）および６．６６−
７３Ｃ，芳香族のＨ）ｐｐｍ。

ＩＲ：　（ＣＨＣ１３）　１６００　　および１５７４
ｃｍ−”。

ＨＲＭＳ：ｍ７ｇ　　２５０．１７７６　（Ｍ＋、　Ｃ
１５Ｈ２６°ｓ１として計算値：２５０．１７４６）、
２６５．１６６．１６５　および１５１゜ 製造例Ｄ ３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリル）２．０
０９　　（８，０ミリモル）の６−（ジメチル−ルーへ
キシルシリル）−１−メトキシベンゼンおよび１．３２
ｍ１．（８，８ミリモル）のＮ、Ｎ、Ｎ／、　Ｎ’　−
テトラメチルエチレンジアミンを８ｍｌのジエチルエー
テルに溶解した溶液を２５℃とし、３．２−の２．５Ｍ
　ｒＬ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を加えろ。反応
溶液を１時間加熱還流した後−７８℃に冷却する。−７
８℃の溶液に９．６８　ミＩＪモルの１−へキシニル銅
リチウムのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を旅先
る。生じる黄色の混合物は一７８°Ｃで５分間攪拌し、
７６８ｍ９（８，０ミリモル）のシクロヘキサ−２−エ
ン−１−オンヲ徐々に加六る。反応混合物は一７８℃で
更に５分間撹拌した後−２０℃に暖め５分間撹拌する。

反応混合物を飽和水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ９に
調整した５００ｍ１の飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぐ。反応を停止した反応液は５回５００　ｍｌのジエチ
ルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル抽出物は硫酸
マグネシウムで乾燥後蒸発させ油状物を得る。粗油状物
は２００ｇのシリカゲル上、１０％ジエチルエーテル−
ヘキサンを溶出液とするカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、１０９　（３６％）の表題化合物を油状物と
して得る。

Ｐ　Ｍ　Ｒ：　０．２２　（、？、　５ｊ（ＣＨ３）２
）、３．８０（、？。

０ＣＨ３）、および６．９−７．２Ｃｍ、芳香族のＨ）
。

ＨＲＭＳ：ｙａ／ｇ　　３４６．２６４２（Ｍ＋、Ｃ２
□Ｈ３４０２ＳＬとして計算値：６４６．２３１９）、
２６１　および２４７゜ 製造例Ｅ Ｚ−３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリル）　
−２’−メトキシフェニル）シクロヘキサノ１．０ｍ（
２，８ミリモル）の６−（４−ジメチル−ルーへキシル
シリル−２−メトキシフェニル）シクロヘキサノンを１
Ｑｍｌのメタノールおよび２Ｍのテトラヒト９０フラン
に接解した溶液を一７８℃に冷却し、１．０ｇ　（２６
，３ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。反
応液は一７８℃で６０分間１ｆｔ拌した後５００ｍ１の
飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液および３５０　ｍｌのジ
エチルエーテルに加える。ジエチルエーテル層は無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ油状物を得る。粗油
状物は２００ｇのシリカゲル上３０−５０％ジエチルエ
ーテル−ヘキサンを溶出液とするカラムクロマト／ラフ
イーにより精製し、３５■（ろ％）のＥ−３−（４−ジ
メチル−ルーへキシルシリル−２−メトキシフェニル）
シクロヘキサノールおよび２９６ｍ、９（６０％）の表
題化合物を油状物とじて得る。

表題化合物のＰ　Ｍ　Ｒ：　０．２３　（ｓ、　５ｉ（
Ｃ３Ｈ３）２．３．７５（ｂｍ、ＧＨ）、３．８０　（
Ｓ、　０ＯＨ３）、および６．９−７．３（ｍ、芳香族
のＨ）　ｐｐｍ。

製造例Ｆ ３−（ジメチル−ルーへキシルシリル）メチル出発物質
に１−ベンジルオキシ−６−ブロモベンゼンのかわりに
６−プロモーメトキシばンゼンを用いる点を除いて製造
例Ａと同じ物質および工程を用いる。

製造例Ｇ ３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリルコメチル
−２フーメドキシフエニル）シクロヘキサ出発物質とし
て６−（ジメチル−ルーへキシルシリル）−１−メトキ
シベンゼンのかわりに６−（ジメチル−ルーへキシルシ
リル）メチル−１−メトキシベンゼンを用いる点を除い
てＮ造例りと同じ物質および工程を用いる。

製造例Ｈ ２−３−（４’−ジメチル−ルーへキシルシリル）メチ
ル−２′−メトキシフェニル）シクロヘキサ出発物質と
し７て３−（４’−（ジメチル−ルーへキシルシリル）
　−２’−メトキシフェニル）シクロヘキサノンのかわ
りに３−（４’−（ジメチル−九−へキシルシリル）メ
チル−２′−メトキシフェニル）シクロヘキサノンを用
いる点を除いて製造例Ｅと同じ物質および工程を用いる
。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中Ｇはヒドロキシメチレンまたはカルボニルであり
   ： Ｒは水素または炭素原子数１から７のアルカノイルであ
   り： ＲおよびＲ２はメチルまたはエチルであり；Ｒ３は炭素
   原子数５から７のアルキルであり：埃はＯｆたは１であ
   り：および ルは１．２または６である） の化合物またはその医薬として適当な塩。 ２、　　ｍが０である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、　　ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４、　　Ｇがヒドロキシメチドある特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５、Ｒ１およびＲ２がメチルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６、　　Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ７、　　Ｒがアセチルである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ８、ｒｎが０であり、ルが１であり、Ｒ１およびＲ２が
   メチルであり、Ｒが水素であり、ａがヒドロキシメチレ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｒ３がルーヘキシルである特許請求の範囲第１項ま
   たは第８項記載の化合物。 １０　　医薬として適当な担体または希釈剤および次式
   の化合物まＪこはその医薬として適当な塩からなる鎮痛
   、精神安定、鎮静、抗不安、鎮痙、開開および鎮吐用組
   成物。 式 （式中Ｇはヒドロキシメチレンまたはカルボニルであり
   ： Ｒは水素または炭素原子数１から７のアルカノイルであ
   り： ＲおよびＲ２はメチルまたはエチルであり：Ｒ３は炭素
   原子数５から７のアルキルでありニルは０または１であ
   り：および ルは１．２または６である）