JPS6338360B2 - - Google Patents
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- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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-
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-
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Description
本発明は新規ヌクレオシド誘導体および式
（式中、Ｂはアデニン、シトシン、５−フルオロ
ウラシル、５−アザシトシン、６−メルカプトプ
リンまたは７−デアザアデニンであり、 ＡおよびＣはそれぞれ水素またはヒドロキシ基
であり、 Ｗは８−20個の炭素原子を有する飽和または不
飽和アルキル基または２あるいは３−アルコキシ
アルキル基であり、 W′は７−19個の炭素原子を有する飽和または
不飽和アルキル基である）を有する抗癌剤および
抗ウイルス剤として有用な新規ヌクレオシド誘導
体およびそれらの塩の製造法に関する。 式（）では、燐脂質は光学異性体のL.Dおよ
びDL型を包含し、代表的なヌクレオシドには、
９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（以下
においては、ara−Ａと表す）、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシン（以下においては、
are−Ｃと表す）、５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジンまたはその他の抗癌剤および抗ウイルス剤
として使用することができるヌクレオシドがあ
る。 本発明は、１−Ｏ−アルキル燐脂質とヌクレオ
シドとの抱合体の新規製造法に関する。 式（）を有する新規化合物は、本発明者によ
つて最初に合成された。 本発明者等［ジヤーナル オブ メデイカル
ケミストリー（J.of Medical Chemistry）25、
1322（1982）、バイオケミカル アンド バイオフ
イジカル リサーチ コミユニケーシヨン
（Biochemical and Biophysical Research
Communication）85、715（1978）］および他の研
究者等［バイオヒミカ エ バイオフイジカ ア
クタ（Biochimica et Biophysica Acta）69、
604（1980）］は、類似化合物の１，２−ジアシル
グリセロヌクレオシド抱合体を開示した。この先
行技術では、ヌクレオシド−5′−モノホスホモル
ホリデートを１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スフエートと反応させて、この類似化合物を得
た。しかし、本発明の燐脂質部分は１−Ｏ−アル
キル−２−Ｏ−アシルグリセロ−３−ホスフエー
トから成つており、ヌクレオシドとの新規抱合体
は先行技術には報告されておらず、本発明によつ
て初めて製造された。 本発明を以下に詳細に説明する。 本発明の目的は、特異な分子構造と物理科学的
特性を有する新規抗癌および抗ウイルス剤を提供
することである。 本発明のもう一つの目的は、特異な分子構造と
物理科学的特性を有する前記の新規抗癌および抗
ウイルス剤の新規且つ高収率での製造法を提供す
ることである。 更にもう一つの本発明の目的は、抗癌および抗
ウイルス剤としての新規クラスの燐脂質抱合体の
製造法を提供することである。 本発明のもう一つの目的は、抗癌および抗ウイ
ルス剤の腫瘍細胞への新規伝達系として作用し且
つリソゾモトロピズム（lysosomtropism）また
は関連した膜現象のプロセスにより癌細胞に浸透
する脂質ベヒクル（リソソーム）を形成する新規
クラスのリポヌクレオシド化合物を提供すること
である。 本発明の抗癌剤は、腫瘍細胞に浸透した後、細
胞内で燐脂質−酵素特異反応または非特異的機構
によつて抗癌および抗ウイルスヌクレオシドまた
はヌクレオチドに分離し、細胞が燐脂質の特異的
な結合部位を有する場合には、それが特異的標的
化合物になる。更に、有効な活性を得るのにホス
ホリル化を必要とするヌクレオシドについて、抱
合体はかかる機能を供し、ヌクレオシドキナーゼ
を欠くレジステイング細胞（resisting cells）に
対して優れた治療効果を生じる。更にこの１−Ｏ
−アルキルホスホリピド自身は製薬効果、特に抗
癌および免疫転形作用（immunomodulating
acti−vity）を有し、ヌクレオシドと１−Ｏ−ア
ルキルホスホリピドとの結合は好都合な付加的ま
たは相乗的効果を生じる。換言すれば、１−Ｏ−
アルキルホスホリピド、１−Ｏ−アルキル−２−
リソホスホリピドおよびその誘導体のうち、１−
Ｏ−アルキル−２−Ｏ−メチルホスフアチジル−
コリンまたはエタノールアミンは、各種動物の癌
に対する抑制および予防作用および免疫転形作用
を有することが開示される［アンテイキヤンサー
リサーチ（Anticancer Research）１、135お
よび345（1981）；セミナ− イン イミユノパソ
ロジ−（Seminar in Immunopathology）第３
巻、187−203〔1979）］。抱合体のままである限り、
ara−Ｃまたはara−Ａのアミノ基は、シチジン
デアミナーゼまたはアデノシンデアミナーゼによ
る脱アミノが防止される。抱合体それ自身は親油
性であるので、それは一種の持続性リリースプロ
ドラツグ（sustained release prodrug）として
作用し、標的細胞に到達してこの細胞中で抱合体
をホスホリピドとヌクレオシドとに加水分解す
る。これは二種の医薬品を投与するのと同じ結果
になるので、抗癌剤治療指数を増加する両者の製
薬効果を期待することができる。 式（）の化合物の製造法を、下記の反応工程
図に模式的に示す。ヌクレオチド（）を縮合し
て、モルホリデート（）またはP1−ヌクレオ
シド−5′−P2−ジフエニルピロホスフエート
（）とした後、１−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−ア
シルグリセロ−ホスフエート（）と反応させる
ことにより抱合体（ａ）から（ｂ）を得る
（反応工程図、方法Ａまたは方法Ｂ）。他の経路で
は、ホスホリピド（）をそのモルホリデート
（）またはP1−グリセロ−5′−P2−ジフエニル
ピロホスフエート（）とした後、それをヌクレ
オチド（）と反応させて抱合体（ｃ）から
（ｄ）を得る（反応工程図、方法Ｃおよび方法
Ｄ）。 本発明の化合物およびそれらの塩は、通常の製
薬上受容可能な有機および無機担体物質と混合し
て用いることができる。本発明の化合物は、エマ
ルジヨン、懸濁液、アンプル、粉末、顆粒、カプ
セル、錠剤などの通常の受容可能な携帯の一つで
あつてもよい。また、それは通常の充填剤、防腐
剤、安定剤、分散剤、薫蒸剤、緩衝剤および着色
剤を含んでいてもよい。
ウラシル、５−アザシトシン、６−メルカプトプ
リンまたは７−デアザアデニンであり、 ＡおよびＣはそれぞれ水素またはヒドロキシ基
であり、 Ｗは８−20個の炭素原子を有する飽和または不
飽和アルキル基または２あるいは３−アルコキシ
アルキル基であり、 W′は７−19個の炭素原子を有する飽和または
不飽和アルキル基である）を有する抗癌剤および
抗ウイルス剤として有用な新規ヌクレオシド誘導
体およびそれらの塩の製造法に関する。 式（）では、燐脂質は光学異性体のL.Dおよ
びDL型を包含し、代表的なヌクレオシドには、
９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（以下
においては、ara−Ａと表す）、１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシルシトシン（以下においては、
are−Ｃと表す）、５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジンまたはその他の抗癌剤および抗ウイルス剤
として使用することができるヌクレオシドがあ
る。 本発明は、１−Ｏ−アルキル燐脂質とヌクレオ
シドとの抱合体の新規製造法に関する。 式（）を有する新規化合物は、本発明者によ
つて最初に合成された。 本発明者等［ジヤーナル オブ メデイカル
ケミストリー（J.of Medical Chemistry）25、
1322（1982）、バイオケミカル アンド バイオフ
イジカル リサーチ コミユニケーシヨン
（Biochemical and Biophysical Research
Communication）85、715（1978）］および他の研
究者等［バイオヒミカ エ バイオフイジカ ア
クタ（Biochimica et Biophysica Acta）69、
604（1980）］は、類似化合物の１，２−ジアシル
グリセロヌクレオシド抱合体を開示した。この先
行技術では、ヌクレオシド−5′−モノホスホモル
ホリデートを１，２−ジアシルグリセロ−３−ホ
スフエートと反応させて、この類似化合物を得
た。しかし、本発明の燐脂質部分は１−Ｏ−アル
キル−２−Ｏ−アシルグリセロ−３−ホスフエー
トから成つており、ヌクレオシドとの新規抱合体
は先行技術には報告されておらず、本発明によつ
て初めて製造された。 本発明を以下に詳細に説明する。 本発明の目的は、特異な分子構造と物理科学的
特性を有する新規抗癌および抗ウイルス剤を提供
することである。 本発明のもう一つの目的は、特異な分子構造と
物理科学的特性を有する前記の新規抗癌および抗
ウイルス剤の新規且つ高収率での製造法を提供す
ることである。 更にもう一つの本発明の目的は、抗癌および抗
ウイルス剤としての新規クラスの燐脂質抱合体の
製造法を提供することである。 本発明のもう一つの目的は、抗癌および抗ウイ
ルス剤の腫瘍細胞への新規伝達系として作用し且
つリソゾモトロピズム（lysosomtropism）また
は関連した膜現象のプロセスにより癌細胞に浸透
する脂質ベヒクル（リソソーム）を形成する新規
クラスのリポヌクレオシド化合物を提供すること
である。 本発明の抗癌剤は、腫瘍細胞に浸透した後、細
胞内で燐脂質−酵素特異反応または非特異的機構
によつて抗癌および抗ウイルスヌクレオシドまた
はヌクレオチドに分離し、細胞が燐脂質の特異的
な結合部位を有する場合には、それが特異的標的
化合物になる。更に、有効な活性を得るのにホス
ホリル化を必要とするヌクレオシドについて、抱
合体はかかる機能を供し、ヌクレオシドキナーゼ
を欠くレジステイング細胞（resisting cells）に
対して優れた治療効果を生じる。更にこの１−Ｏ
−アルキルホスホリピド自身は製薬効果、特に抗
癌および免疫転形作用（immunomodulating
acti−vity）を有し、ヌクレオシドと１−Ｏ−ア
ルキルホスホリピドとの結合は好都合な付加的ま
たは相乗的効果を生じる。換言すれば、１−Ｏ−
アルキルホスホリピド、１−Ｏ−アルキル−２−
リソホスホリピドおよびその誘導体のうち、１−
Ｏ−アルキル−２−Ｏ−メチルホスフアチジル−
コリンまたはエタノールアミンは、各種動物の癌
に対する抑制および予防作用および免疫転形作用
を有することが開示される［アンテイキヤンサー
リサーチ（Anticancer Research）１、135お
よび345（1981）；セミナ− イン イミユノパソ
ロジ−（Seminar in Immunopathology）第３
巻、187−203〔1979）］。抱合体のままである限り、
ara−Ｃまたはara−Ａのアミノ基は、シチジン
デアミナーゼまたはアデノシンデアミナーゼによ
る脱アミノが防止される。抱合体それ自身は親油
性であるので、それは一種の持続性リリースプロ
ドラツグ（sustained release prodrug）として
作用し、標的細胞に到達してこの細胞中で抱合体
をホスホリピドとヌクレオシドとに加水分解す
る。これは二種の医薬品を投与するのと同じ結果
になるので、抗癌剤治療指数を増加する両者の製
薬効果を期待することができる。 式（）の化合物の製造法を、下記の反応工程
図に模式的に示す。ヌクレオチド（）を縮合し
て、モルホリデート（）またはP1−ヌクレオ
シド−5′−P2−ジフエニルピロホスフエート
（）とした後、１−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−ア
シルグリセロ−ホスフエート（）と反応させる
ことにより抱合体（ａ）から（ｂ）を得る
（反応工程図、方法Ａまたは方法Ｂ）。他の経路で
は、ホスホリピド（）をそのモルホリデート
（）またはP1−グリセロ−5′−P2−ジフエニル
ピロホスフエート（）とした後、それをヌクレ
オチド（）と反応させて抱合体（ｃ）から
（ｄ）を得る（反応工程図、方法Ｃおよび方法
Ｄ）。 本発明の化合物およびそれらの塩は、通常の製
薬上受容可能な有機および無機担体物質と混合し
て用いることができる。本発明の化合物は、エマ
ルジヨン、懸濁液、アンプル、粉末、顆粒、カプ
セル、錠剤などの通常の受容可能な携帯の一つで
あつてもよい。また、それは通常の充填剤、防腐
剤、安定剤、分散剤、薫蒸剤、緩衝剤および着色
剤を含んでいてもよい。
【表】
【表】
下記の実施例は単に説明のためのものであり、
本発明を限定することを意図するものではない。 実施例 １ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−１−Ｏ−オクタデシル−
２−Ｏ−パルミトイル−sn−グリセロールまた
は１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−β−パルミトイル−Ｌ−
バチルアルコール（ａ、ara−CDP−Ｌ−
PBA） 1.7ｇ（2.6ミリモル）の１−Ｏ−オクタデシル
−２−Ｏ−パルミトイル−sn−グリセロ−３−ホ
スフエート（、ｎ＝17、ｍ＝14、Ｌ−異性体）
をピリジンと共に共蒸発させて乾固した後、1.8
ｇ（2.6ミリモル）のara−CMPモルホリデート
４−モルホリン−Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボキサミジニウム塩（、Ｂ＝シトシン）と
混合した。混合物を150mlの乾燥ピリジンに溶解
して、無水条件で室温で５日間撹拌した。次い
で、ピリジンを減圧で除去し、微量のピリジンを
トルエンの共蒸発によつて除去した。残渣を15ml
の乾燥酢酸と150mlのクロロホルム−CH3OH−
水（２：３：１）に溶解して、室温で１時間攪拌
し、この溶液に250mlのクロロホルムを加えた。
有機溶媒層を分離して、減圧下で濃縮し、微量の
残存している酢酸を３段階で10mlのトルエンと共
蒸発することによつて除去した。残渣を100mlの
CMW溶媒に溶解し、DE−52（アセテート）セル
ロースカラム（2.5×50cm、ジヤケツト付き、５
℃）に吸着させた後、カラム０−0.15M
NH4OAc線形勾配溶媒CMW（各1500ml）で溶出
した。900−1500mlの溶出液を集めて、減圧下で
30℃以下の温度で蒸発させ、白色結晶を生成させ
た。この白色結晶性粉末を水で洗浄し、濾過した
後、ナトリウム塩に転換するためCMWに溶解し
て、次いでアンバーライト（Amberlite）CG−
50（Na＋）カラム（2.5×15cm）にかけて、溶出
液を集めて減圧下で蒸発した。残渣をクロロホル
ムおよびアセトンから結晶化させると、820mg
（31.2％）の白色の目的化合物を得た。 (1) 融点：199−202℃ (2) ［α］25 D＝＋33.5゜（ｃ＝0.23、クロロホルム−
メタノール−水 ２：３：１） (3) NMR（90MHz）：溶媒（CDCl3−CD3OD−
D2O、２：３：１）：δppm0.95（６、ｔ、
2CH3）、1.14−1.87（58、ｍ、29CH2）、2.29
（２、ｔ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.27−4.42（11、ｍ、
H2′、H3′、H4′、H5′、CH2−Ｏ−CH2及び
CH2−Ｏ−）、515（１、ｍ、グリセロールCH）、
5.94（１、ｄ、Ｊ＝７Hz、シトシンH5）、6.18
（１、ｄ、Ｊ＝５Hz、H1）、7.80（１、ｄ、Ｊ＝
７Hz、シトシンH6） (4) 元素分析：C46H87N3O14P2・1.5（CH3）2CO.
H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値 56.51 9.20 3.92 5.77 実測値 56.81 9.27 3.69 5.87 実施例 ２ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ−オクタデ
シル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロール（
b.ara−CDP−DL−PBA） (1) 方法Ａ（反応工程図、方法Ａ） 表記化合物は、rac−１−Ｏ−オクタデシル
−２−Ｏ−パルミトイルグリセロ−３−ホスフ
エート（、ｎ＝17、ｍ＝14、DL−混合物）
をara−CMP−モルホリデート（、Ｂ＝シト
シン）と縮合することによつて調製し、次いで
上述のように分離して35％の収率で目的化合物
を得た。クロマトグラフイでの移動度および
NMRデータは、理論値と一致した。 (2) 方法Ｂ（反応工程図、方法Ｂ） 表記化合物は、下記の方法によつて調製し
た。323mg（１ミリモル）のara−CMP、（、
Ｂ＝シトシン）と371mg（１ミリモル）のトリ
−ｎ−オクチルアミンを７mlの熱メタノールに
溶解し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣
を再度Ｎ，N′−ジメチルホルムアミド
（DMF）に溶解し、減圧下で蒸発させ、残渣中
に残つている痕跡量の水を除去した。こうして
得た乾燥ara−CMP−トリ−Ｏ−オクチルアン
モニウム塩を10mlのジオキサンおよび５mlの
DMFに溶解し、この溶液に0.3mlのジフエニル
ホスホクロリデートおよび0.45mlのトリ−ｎ−
ブチルアミンを加えて、混合物を無水条件下で
室温で２から３時間反応させた。溶媒を減圧下
で留去した後、50mlのエーテルを加えてP1−
（１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−イル）−P2−ジフエニルピロホスフエート
（、Ｂ＝シトシン）を沈澱させ、０℃で30−
60分間保持した後、エーテルを除去した。沈澱
を２mlのジオキサンに溶解させ、沈殿中の痕跡
量の水を減圧下で留去した。P2O5上で663mg
（１ミリモル）のrac−１−Ｏ−オクタデシル−
２−Ｏ−パルミトグリセロ−３−ホスフエート
（、ｎ＝17、ｍ＝14、DL−混合物）を一晩乾
燥した後、１mlの無水ピリジンに溶解し上記の
ピロホスフエート（）を0.5mlのジオキサン
に溶解したものと無水条件で室温で一日間反応
させた。反応後、溶媒を減圧で留去し、こうし
て得た残渣に25mlのエーテルを加え、目的化合
物を沈殿させた。こうして得た沈殿を100mlの
CMWに溶解させ、DE−52（アセテート）セル
ロースカラム（2.5×50cm、ジヤケツト付き、
５℃）に吸着させた後、上述のように溶出さ
せ、精製すると、30％の収率で目的化合物を得
た。クロマトグラフイでの移動度およびNMR
データは、理論値と一致した。 実施例 ３ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ−ヘキサデ
シル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロールまた
は１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−β−パルミトイル−DL
−チミルアルコール（ｃ、ara−CDP−Ｌ−
PCA） (1) 方法Ａ（反応工程図、方法Ａ） 基本的には、この化合物は実施例１に記載し
たのと同じ方法で調製される。ピリジンと共蒸
発させた4.19ｇ（6.6ミリモル）のrac−１−Ｏ
−ヘキサデシル−２−Ｏ−パルミトイルグリセ
ロ−３−ホスフエート（、ｎ＝15、ｍ＝14、
DL−混合物）を、300mlの無水ピリジン中で
3.43ｇ（５ミリモル）のara−CMPモルホリデ
ート（、Ｂ＝シトシン）と、無水条件で室温
で５日間反応させた。ピリジンを減圧で蒸発さ
せ、残渣を実施例１に記載したように処理し、
DE−52（アセテート）セルロースカラム（2.5
×50cm、ジヤケツト付き、５℃）に吸着させた
後、０−0.15M NH4Acを含む線形勾配CMW
溶媒（各1500ml）で溶出し、目的化合物を含む
画分をまとめて30℃以下の温度で減圧で濃縮し
て、白色結晶を生成させた。こうして得た結晶
をアンバーライトCG−50（Na＋）カラムで処
理することにより、目的化合物を30％の終了で
得た。 (1) 融点：202−205℃（分解） (2) NMR（90MHz）：溶媒（CDCl3−CD3OD−
D2O、２：３：１）：δppm0.87（６、ｔ、
2CH3）、1.07−1.78（54H、ｍ、27CH2）、2.35
（２、ｔ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.27−4.35（11、ｍ、
H2′、H3′、H4′、H5′、CH2−Ｏ−CH2、CH2−
Ｏ）、5.15（１、ｍ、グリセロールCH）、5.92
（１、ｄ、Ｊ＝７Hz、シトシンH5）、6.14（１、
ｄ、Ｊ＝５Hz、H1′）、7.88（１、ｄ、Ｊ＝７Hz、
シトシンH6） (3) 元素分析：C44H81N3O14P2Na2・0.5H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値 53.21 8.43 4.23 6.24 実測値 53.69 9.27 3.92 5.72 (2) 方法Ｂ（反応工程図、方法Ｃ） 3.17ｇ（５ミリモル）のrac−１−Ｏ−ヘキ
サデシル−２−パルミトイルグリセロ−３−ホ
スフエート（、ｍ＝15、ｎ＝14、DL−混合
物）と、1.7ml（20ミリモル）のモルホリンと、
50mlのｔ−ブチルアルコールとから成る還流混
合物に、4.12ｇ（20ミリモル）のＮ，N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）と75ml
のｔ−ブチルアルコールの溶液を滴下して加
え、還流条件で２時間反応させた。反応混合物
を室温で一晩攪拌した後、20mlの水を加え、室
温で２時間攪拌して、残りのDCCを分解した。
こうして生成した白色結晶を濾過して除去し、
濾液を減圧で蒸発させて濃縮し、エーテルで抽
出した。抽出物を減圧で蒸発させ、生成する残
渣（、ｎ＝15、ｍ＝14、DLC−混合物）を
トルエンと二回共蒸発させた後、2.13ｇ（6.6
ミリモル）のara−CMP（、Ｂ＝シトシン）
と4.67ｇ（13.2ミリモル）のトリ−ｎ−オクチ
ルアミンを加えて、混合物を再度ピリジンと３
段階で共蒸発させて乾燥させた後、200mlのピ
リジンに溶解させ、無水条件で室温で７日間攪
拌して反応させた。ピリジンを減圧で留去し、
更に残つている痕跡量のピリジンを少量のトル
エンと共蒸発させて完全に除去した。残渣を30
mlの酢酸と300mlのCMW溶媒に溶解させ、室
温で１時間攪拌した後、500mlのクロロホルム
を加えた。有機層を分離して、減圧で濃縮し、
残つている痕跡量の酢酸を10mlのトルエンと３
段階で共蒸発することによつて完全に除去し
た。残渣を100mlのCMW溶媒に溶解させ、DE
−52（アセテート）セルロースカラム（2.5×50
cm、５℃のジヤケツト付き）に吸着させ、次い
で実施例１に記載した方法と同様に０−1.15M
NH4OAcを含む線形勾配CMW溶媒で溶出し、
目的化合物を30％の収率で得た。クロマトグラ
フイでの移動度およびNMRデータは、理論量
と一致した。 実施例 ４ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−
5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ−ヘキサデ
シル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロールまた
は９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−
5′−ジホスフエート−β−パルミトイル−DL
−チミルアルコール（ｄ、ara−ADP−DL
−PCA）（反応工程図、方法Ａ） 1.90ｇ（３ミリモル）のrac−１−Ｏ−ヘキサ
デシル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロ−３−ホ
スフエート（、ｎ＝15、ｍ＝14、DL−混合物）
をピリジンと３段階で共蒸発することによつて乾
燥し、2.13ｇ（３ミリモル）のara−AMPモルホ
リデート−４−モルホリン−Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシル−カルボキサミジニウム塩（、Ｂ＝ア
デニン）を200mlのピリジンに溶解し、溶液を無
水条件で室温で７日間攪拌した。ピリジンを減圧
で留去し、残渣を実施例１に記載したのと同様の
方法で処理し、DE−52（アセテート）セルロース
カラム（2.5×50、ジヤケツト付き、５℃）に吸
着させ、０−0.15M NH4OAcを含む線形勾配
CMW溶媒で溶出した後、アンバーライトCG−
50（Na＋）カラムを通して、851mg（29％）のナ
トリウム塩を得た。 (1) NMR（90MHz）：溶媒（CDCl3−CD3OD−
D2O、２：３：１）：δppm0.92（６、ｔ、
2CH3）、1.07−1.78（54H、ｍ、27CH3）、2.35
（２、ｔ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.27−4.35（11、ｍ、
H2′、H3′、H4′、H5′、CH2−Ｏ−CH2；CHz
−Ｏ）、5.07（１、ｍ、グリセロールCH）、6.33
（１、ｄ、Ｊ＝4.5H2、H1′）、8.17（１、ｓ、ア
デニンH2）、8.40（１、ｓ、アデニンH8） 実験１ L1210を腹腔内投与によるリンパ性白血病マウ
スに対する抗腫瘍活性： DBA／2Jマウスに１×106または１×105個の
L1210リンパ性白血病細胞を腹腔内投与し、24時
間後に医薬を0.9％NaClに溶解して、マウスに注
射して、45日間に互り生存率を計測した。試験は
米国国立癌研究所プロトコール（キヤンサー、ケ
モセラピーリポーツ ３、１−103、1972）に準
拠して行つた。処理計画は、qd1、qd1、５、９
およびqd1−５であつた。表１の最適投与量は、
最大活性を生じる量である。広い投与量範囲に互
つて試験を行つた。活性は、寿命の増加を比較す
ることによつて測定した。これは、試験および対
照群マウスの平均寿命を比較することによつて行
つた。表１には、ara−Ｃおよびその抱合体ara
−DCP−DL−PBA（ｂ）およびara−CDP−
PCA（ａ）の治療結果を示している。第一の部
分は、ara−Ｃ感受性L1210リンパ性白血病マウ
スの結果を示す。無処理の対照マウスは、腫瘍細
胞の接種後７または８日で死亡した。ara−Ｃを
400mg（1644マイクロモル）／Kgの最適単回投与
で注射した場合には、寿命の増加（％ILS）は14
％であり、一日に一回200mg（822マイクロモル）
を５日間注射した場合には、129％ILSになつた。
しかし、抱合体ara−CDP−DL−PBA（Ib）およ
びara−CDP−DL−PCA（Ic）の400mg（395およ
び407マイクロモル）／Kgの最適単回投与では、
それぞれ257％および293％の優れたILSを示し
た。最適投与量で５回注射した場合にも、それぞ
れ229％および264％の優れたILSを生じた。ara
−Ｃおよばその抱合体での単回投与の比較は、範
囲外である。５回投与計画では、抱合体はara−
Ｃモル投与量の1/8または1/10の投与量で２倍の
効果を示し、毒性はずつと少なかつた。第二に、
少量存在しているデオキシシチジンキナーゼによ
るara−Ｃ耐性Ｌ 1210リンパ性白血病マウスの
治療処理の結果では、無処理の対照マウスは腫瘍
細胞の接種後８から11日で死亡した。ara−Ｃの
単回投与処理では、ほとんど効果は見られず
（ILS6％）、５日間処理では、65％ILSを生じた。
これらの結果はara−Ｃが極少量だけデオキシシ
チジンキナーゼを含むことを示している。しかし
ながら、ara−Ｃの抱合体、すなわちara−CDP
−DL−PBA（Ib）およびara−CDP−DL−PCA
（Ic）は顕著な治療成果を生じ、癌に抵抗する大
きな期待を抱けるものである。単回投与または一
日に80mg／Kgの量で５日間使用した最適投与量
400mg／Kgでは、ILSは259〜＞356％となり、６
匹のマウスのうち１から３匹のマウスは45日以上
生存し、完全に治瘉した、更に、第１、５および
５日目に167mg／Kgを投与する（３回投与）計画
では、ara−CDP−PBA−（Ib）は290％以上の
ILSを示し、ara−CDP−PGA−（Ic）は374％以
上のILSを示し、３匹以上のマウス、特にara−
CDP−DL−PCAの場合には、６匹のマウスのう
ち６匹のマウスが45日以上生存し、治瘉した。例
えば、ara−Ｃの1/3モルの投力量で５倍の効果
を得た。抱合体がデオキシナーゼ欠損ara−Ｃ耐
性Ｌ 1210リンパ性白血病マウスに有効であると
いう事実は、抱合体がエンドサイトーシスまたは
他の機構によつて細胞内に導入され、酵素によつ
て燐脂質とara−CMPとに加水分解され、これに
よつて遊離したara−CMP連続的にara−CTPに
燐酸化される。従つて、ara−CMPが抱合体から
放出されるので、ara−Ｃの燐酸化に要するデオ
キシシチジンキナーゼは必要でない。 利 点 上記試験に示されるように、これらの抱合体
は、親医薬のara−Ｃよりも、少ない投与量でで
も、大きな活性を示し、これは逆に親医薬の治療
指数の向上に後見することになる。更に、ara−
Ｃは半減期が短く、効果的にするには連続した投
与する必要があつたが、抱合体は単回投与でもよ
り大きく且つ優れた活性を有する。それ故、抱合
体は持続麿出薬として使用することができる。特
に抱合体がara−Ｃ耐性L1210リンパ性白血病マ
ウスに有効であるという事実は、それが癌細胞中
で加水分解してara−Ｃと燐脂質を放出し、デオ
キシシチジンキナーゼ欠損耐性細胞に非常に有効
であることを意味する。燐脂質は、１−Ｏ−アル
キル−２−Ｏ−アシルグリセロ−３−ホスフエー
トであり、生化学反応の後、１−Ｏ−アルキル−
２−リソホスフアチジル−コリンまたは−エタノ
ールアミンに変換され、これらの化合物自身は癌
細胞に対して成長および転換抑制作用および免疫
転形作用を有するので、それらは付加的および相
乗効果を示すことが期待される。抱合体は、単に
ara−Ｃのプロドラツグではなく、更に新規な医
薬と考えられる。更に、他の親油性プロドラツグ
と比較して、本抱合体は、超音波により水に透明
に懸濁されるという利点を有する。白血病患者の
ara−Ｃを用いる治療では、この医薬に対する耐
性の発生はデオキシシチジンキナーゼとシチジン
デアミナーゼの細胞の相対含有量に関係すること
が文献に報告されていた［アンナルス オブ ニ
ユーヨーク アカデミー オブ サイエンス
（Annals of New York Aoademy of Science）
255 247（1975）］。一方、ara−Ｃ抱合体は、ジチ
ジンデアミナーゼに対して抵抗力を有し、アミノ
基を加水分解しない。この抱合体は、ara−Ｃ耐
性白血病患者の治療に大きな効果を有するものと
考えられる。
本発明を限定することを意図するものではない。 実施例 １ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−１−Ｏ−オクタデシル−
２−Ｏ−パルミトイル−sn−グリセロールまた
は１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−β−パルミトイル−Ｌ−
バチルアルコール（ａ、ara−CDP−Ｌ−
PBA） 1.7ｇ（2.6ミリモル）の１−Ｏ−オクタデシル
−２−Ｏ−パルミトイル−sn−グリセロ−３−ホ
スフエート（、ｎ＝17、ｍ＝14、Ｌ−異性体）
をピリジンと共に共蒸発させて乾固した後、1.8
ｇ（2.6ミリモル）のara−CMPモルホリデート
４−モルホリン−Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボキサミジニウム塩（、Ｂ＝シトシン）と
混合した。混合物を150mlの乾燥ピリジンに溶解
して、無水条件で室温で５日間撹拌した。次い
で、ピリジンを減圧で除去し、微量のピリジンを
トルエンの共蒸発によつて除去した。残渣を15ml
の乾燥酢酸と150mlのクロロホルム−CH3OH−
水（２：３：１）に溶解して、室温で１時間攪拌
し、この溶液に250mlのクロロホルムを加えた。
有機溶媒層を分離して、減圧下で濃縮し、微量の
残存している酢酸を３段階で10mlのトルエンと共
蒸発することによつて除去した。残渣を100mlの
CMW溶媒に溶解し、DE−52（アセテート）セル
ロースカラム（2.5×50cm、ジヤケツト付き、５
℃）に吸着させた後、カラム０−0.15M
NH4OAc線形勾配溶媒CMW（各1500ml）で溶出
した。900−1500mlの溶出液を集めて、減圧下で
30℃以下の温度で蒸発させ、白色結晶を生成させ
た。この白色結晶性粉末を水で洗浄し、濾過した
後、ナトリウム塩に転換するためCMWに溶解し
て、次いでアンバーライト（Amberlite）CG−
50（Na＋）カラム（2.5×15cm）にかけて、溶出
液を集めて減圧下で蒸発した。残渣をクロロホル
ムおよびアセトンから結晶化させると、820mg
（31.2％）の白色の目的化合物を得た。 (1) 融点：199−202℃ (2) ［α］25 D＝＋33.5゜（ｃ＝0.23、クロロホルム−
メタノール−水 ２：３：１） (3) NMR（90MHz）：溶媒（CDCl3−CD3OD−
D2O、２：３：１）：δppm0.95（６、ｔ、
2CH3）、1.14−1.87（58、ｍ、29CH2）、2.29
（２、ｔ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.27−4.42（11、ｍ、
H2′、H3′、H4′、H5′、CH2−Ｏ−CH2及び
CH2−Ｏ−）、515（１、ｍ、グリセロールCH）、
5.94（１、ｄ、Ｊ＝７Hz、シトシンH5）、6.18
（１、ｄ、Ｊ＝５Hz、H1）、7.80（１、ｄ、Ｊ＝
７Hz、シトシンH6） (4) 元素分析：C46H87N3O14P2・1.5（CH3）2CO.
H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値 56.51 9.20 3.92 5.77 実測値 56.81 9.27 3.69 5.87 実施例 ２ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ−オクタデ
シル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロール（
b.ara−CDP−DL−PBA） (1) 方法Ａ（反応工程図、方法Ａ） 表記化合物は、rac−１−Ｏ−オクタデシル
−２−Ｏ−パルミトイルグリセロ−３−ホスフ
エート（、ｎ＝17、ｍ＝14、DL−混合物）
をara−CMP−モルホリデート（、Ｂ＝シト
シン）と縮合することによつて調製し、次いで
上述のように分離して35％の収率で目的化合物
を得た。クロマトグラフイでの移動度および
NMRデータは、理論値と一致した。 (2) 方法Ｂ（反応工程図、方法Ｂ） 表記化合物は、下記の方法によつて調製し
た。323mg（１ミリモル）のara−CMP、（、
Ｂ＝シトシン）と371mg（１ミリモル）のトリ
−ｎ−オクチルアミンを７mlの熱メタノールに
溶解し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣
を再度Ｎ，N′−ジメチルホルムアミド
（DMF）に溶解し、減圧下で蒸発させ、残渣中
に残つている痕跡量の水を除去した。こうして
得た乾燥ara−CMP−トリ−Ｏ−オクチルアン
モニウム塩を10mlのジオキサンおよび５mlの
DMFに溶解し、この溶液に0.3mlのジフエニル
ホスホクロリデートおよび0.45mlのトリ−ｎ−
ブチルアミンを加えて、混合物を無水条件下で
室温で２から３時間反応させた。溶媒を減圧下
で留去した後、50mlのエーテルを加えてP1−
（１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−イル）−P2−ジフエニルピロホスフエート
（、Ｂ＝シトシン）を沈澱させ、０℃で30−
60分間保持した後、エーテルを除去した。沈澱
を２mlのジオキサンに溶解させ、沈殿中の痕跡
量の水を減圧下で留去した。P2O5上で663mg
（１ミリモル）のrac−１−Ｏ−オクタデシル−
２−Ｏ−パルミトグリセロ−３−ホスフエート
（、ｎ＝17、ｍ＝14、DL−混合物）を一晩乾
燥した後、１mlの無水ピリジンに溶解し上記の
ピロホスフエート（）を0.5mlのジオキサン
に溶解したものと無水条件で室温で一日間反応
させた。反応後、溶媒を減圧で留去し、こうし
て得た残渣に25mlのエーテルを加え、目的化合
物を沈殿させた。こうして得た沈殿を100mlの
CMWに溶解させ、DE−52（アセテート）セル
ロースカラム（2.5×50cm、ジヤケツト付き、
５℃）に吸着させた後、上述のように溶出さ
せ、精製すると、30％の収率で目的化合物を得
た。クロマトグラフイでの移動度およびNMR
データは、理論値と一致した。 実施例 ３ １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ−ヘキサデ
シル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロールまた
は１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−
5′−ジホスフエート−β−パルミトイル−DL
−チミルアルコール（ｃ、ara−CDP−Ｌ−
PCA） (1) 方法Ａ（反応工程図、方法Ａ） 基本的には、この化合物は実施例１に記載し
たのと同じ方法で調製される。ピリジンと共蒸
発させた4.19ｇ（6.6ミリモル）のrac−１−Ｏ
−ヘキサデシル−２−Ｏ−パルミトイルグリセ
ロ−３−ホスフエート（、ｎ＝15、ｍ＝14、
DL−混合物）を、300mlの無水ピリジン中で
3.43ｇ（５ミリモル）のara−CMPモルホリデ
ート（、Ｂ＝シトシン）と、無水条件で室温
で５日間反応させた。ピリジンを減圧で蒸発さ
せ、残渣を実施例１に記載したように処理し、
DE−52（アセテート）セルロースカラム（2.5
×50cm、ジヤケツト付き、５℃）に吸着させた
後、０−0.15M NH4Acを含む線形勾配CMW
溶媒（各1500ml）で溶出し、目的化合物を含む
画分をまとめて30℃以下の温度で減圧で濃縮し
て、白色結晶を生成させた。こうして得た結晶
をアンバーライトCG−50（Na＋）カラムで処
理することにより、目的化合物を30％の終了で
得た。 (1) 融点：202−205℃（分解） (2) NMR（90MHz）：溶媒（CDCl3−CD3OD−
D2O、２：３：１）：δppm0.87（６、ｔ、
2CH3）、1.07−1.78（54H、ｍ、27CH2）、2.35
（２、ｔ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.27−4.35（11、ｍ、
H2′、H3′、H4′、H5′、CH2−Ｏ−CH2、CH2−
Ｏ）、5.15（１、ｍ、グリセロールCH）、5.92
（１、ｄ、Ｊ＝７Hz、シトシンH5）、6.14（１、
ｄ、Ｊ＝５Hz、H1′）、7.88（１、ｄ、Ｊ＝７Hz、
シトシンH6） (3) 元素分析：C44H81N3O14P2Na2・0.5H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値 53.21 8.43 4.23 6.24 実測値 53.69 9.27 3.92 5.72 (2) 方法Ｂ（反応工程図、方法Ｃ） 3.17ｇ（５ミリモル）のrac−１−Ｏ−ヘキ
サデシル−２−パルミトイルグリセロ−３−ホ
スフエート（、ｍ＝15、ｎ＝14、DL−混合
物）と、1.7ml（20ミリモル）のモルホリンと、
50mlのｔ−ブチルアルコールとから成る還流混
合物に、4.12ｇ（20ミリモル）のＮ，N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）と75ml
のｔ−ブチルアルコールの溶液を滴下して加
え、還流条件で２時間反応させた。反応混合物
を室温で一晩攪拌した後、20mlの水を加え、室
温で２時間攪拌して、残りのDCCを分解した。
こうして生成した白色結晶を濾過して除去し、
濾液を減圧で蒸発させて濃縮し、エーテルで抽
出した。抽出物を減圧で蒸発させ、生成する残
渣（、ｎ＝15、ｍ＝14、DLC−混合物）を
トルエンと二回共蒸発させた後、2.13ｇ（6.6
ミリモル）のara−CMP（、Ｂ＝シトシン）
と4.67ｇ（13.2ミリモル）のトリ−ｎ−オクチ
ルアミンを加えて、混合物を再度ピリジンと３
段階で共蒸発させて乾燥させた後、200mlのピ
リジンに溶解させ、無水条件で室温で７日間攪
拌して反応させた。ピリジンを減圧で留去し、
更に残つている痕跡量のピリジンを少量のトル
エンと共蒸発させて完全に除去した。残渣を30
mlの酢酸と300mlのCMW溶媒に溶解させ、室
温で１時間攪拌した後、500mlのクロロホルム
を加えた。有機層を分離して、減圧で濃縮し、
残つている痕跡量の酢酸を10mlのトルエンと３
段階で共蒸発することによつて完全に除去し
た。残渣を100mlのCMW溶媒に溶解させ、DE
−52（アセテート）セルロースカラム（2.5×50
cm、５℃のジヤケツト付き）に吸着させ、次い
で実施例１に記載した方法と同様に０−1.15M
NH4OAcを含む線形勾配CMW溶媒で溶出し、
目的化合物を30％の収率で得た。クロマトグラ
フイでの移動度およびNMRデータは、理論量
と一致した。 実施例 ４ ９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−
5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ−ヘキサデ
シル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロールまた
は９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−
5′−ジホスフエート−β−パルミトイル−DL
−チミルアルコール（ｄ、ara−ADP−DL
−PCA）（反応工程図、方法Ａ） 1.90ｇ（３ミリモル）のrac−１−Ｏ−ヘキサ
デシル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロ−３−ホ
スフエート（、ｎ＝15、ｍ＝14、DL−混合物）
をピリジンと３段階で共蒸発することによつて乾
燥し、2.13ｇ（３ミリモル）のara−AMPモルホ
リデート−４−モルホリン−Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシル−カルボキサミジニウム塩（、Ｂ＝ア
デニン）を200mlのピリジンに溶解し、溶液を無
水条件で室温で７日間攪拌した。ピリジンを減圧
で留去し、残渣を実施例１に記載したのと同様の
方法で処理し、DE−52（アセテート）セルロース
カラム（2.5×50、ジヤケツト付き、５℃）に吸
着させ、０−0.15M NH4OAcを含む線形勾配
CMW溶媒で溶出した後、アンバーライトCG−
50（Na＋）カラムを通して、851mg（29％）のナ
トリウム塩を得た。 (1) NMR（90MHz）：溶媒（CDCl3−CD3OD−
D2O、２：３：１）：δppm0.92（６、ｔ、
2CH3）、1.07−1.78（54H、ｍ、27CH3）、2.35
（２、ｔ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.27−4.35（11、ｍ、
H2′、H3′、H4′、H5′、CH2−Ｏ−CH2；CHz
−Ｏ）、5.07（１、ｍ、グリセロールCH）、6.33
（１、ｄ、Ｊ＝4.5H2、H1′）、8.17（１、ｓ、ア
デニンH2）、8.40（１、ｓ、アデニンH8） 実験１ L1210を腹腔内投与によるリンパ性白血病マウ
スに対する抗腫瘍活性： DBA／2Jマウスに１×106または１×105個の
L1210リンパ性白血病細胞を腹腔内投与し、24時
間後に医薬を0.9％NaClに溶解して、マウスに注
射して、45日間に互り生存率を計測した。試験は
米国国立癌研究所プロトコール（キヤンサー、ケ
モセラピーリポーツ ３、１−103、1972）に準
拠して行つた。処理計画は、qd1、qd1、５、９
およびqd1−５であつた。表１の最適投与量は、
最大活性を生じる量である。広い投与量範囲に互
つて試験を行つた。活性は、寿命の増加を比較す
ることによつて測定した。これは、試験および対
照群マウスの平均寿命を比較することによつて行
つた。表１には、ara−Ｃおよびその抱合体ara
−DCP−DL−PBA（ｂ）およびara−CDP−
PCA（ａ）の治療結果を示している。第一の部
分は、ara−Ｃ感受性L1210リンパ性白血病マウ
スの結果を示す。無処理の対照マウスは、腫瘍細
胞の接種後７または８日で死亡した。ara−Ｃを
400mg（1644マイクロモル）／Kgの最適単回投与
で注射した場合には、寿命の増加（％ILS）は14
％であり、一日に一回200mg（822マイクロモル）
を５日間注射した場合には、129％ILSになつた。
しかし、抱合体ara−CDP−DL−PBA（Ib）およ
びara−CDP−DL−PCA（Ic）の400mg（395およ
び407マイクロモル）／Kgの最適単回投与では、
それぞれ257％および293％の優れたILSを示し
た。最適投与量で５回注射した場合にも、それぞ
れ229％および264％の優れたILSを生じた。ara
−Ｃおよばその抱合体での単回投与の比較は、範
囲外である。５回投与計画では、抱合体はara−
Ｃモル投与量の1/8または1/10の投与量で２倍の
効果を示し、毒性はずつと少なかつた。第二に、
少量存在しているデオキシシチジンキナーゼによ
るara−Ｃ耐性Ｌ 1210リンパ性白血病マウスの
治療処理の結果では、無処理の対照マウスは腫瘍
細胞の接種後８から11日で死亡した。ara−Ｃの
単回投与処理では、ほとんど効果は見られず
（ILS6％）、５日間処理では、65％ILSを生じた。
これらの結果はara−Ｃが極少量だけデオキシシ
チジンキナーゼを含むことを示している。しかし
ながら、ara−Ｃの抱合体、すなわちara−CDP
−DL−PBA（Ib）およびara−CDP−DL−PCA
（Ic）は顕著な治療成果を生じ、癌に抵抗する大
きな期待を抱けるものである。単回投与または一
日に80mg／Kgの量で５日間使用した最適投与量
400mg／Kgでは、ILSは259〜＞356％となり、６
匹のマウスのうち１から３匹のマウスは45日以上
生存し、完全に治瘉した、更に、第１、５および
５日目に167mg／Kgを投与する（３回投与）計画
では、ara−CDP−PBA−（Ib）は290％以上の
ILSを示し、ara−CDP−PGA−（Ic）は374％以
上のILSを示し、３匹以上のマウス、特にara−
CDP−DL−PCAの場合には、６匹のマウスのう
ち６匹のマウスが45日以上生存し、治瘉した。例
えば、ara−Ｃの1/3モルの投力量で５倍の効果
を得た。抱合体がデオキシナーゼ欠損ara−Ｃ耐
性Ｌ 1210リンパ性白血病マウスに有効であると
いう事実は、抱合体がエンドサイトーシスまたは
他の機構によつて細胞内に導入され、酵素によつ
て燐脂質とara−CMPとに加水分解され、これに
よつて遊離したara−CMP連続的にara−CTPに
燐酸化される。従つて、ara−CMPが抱合体から
放出されるので、ara−Ｃの燐酸化に要するデオ
キシシチジンキナーゼは必要でない。 利 点 上記試験に示されるように、これらの抱合体
は、親医薬のara−Ｃよりも、少ない投与量でで
も、大きな活性を示し、これは逆に親医薬の治療
指数の向上に後見することになる。更に、ara−
Ｃは半減期が短く、効果的にするには連続した投
与する必要があつたが、抱合体は単回投与でもよ
り大きく且つ優れた活性を有する。それ故、抱合
体は持続麿出薬として使用することができる。特
に抱合体がara−Ｃ耐性L1210リンパ性白血病マ
ウスに有効であるという事実は、それが癌細胞中
で加水分解してara−Ｃと燐脂質を放出し、デオ
キシシチジンキナーゼ欠損耐性細胞に非常に有効
であることを意味する。燐脂質は、１−Ｏ−アル
キル−２−Ｏ−アシルグリセロ−３−ホスフエー
トであり、生化学反応の後、１−Ｏ−アルキル−
２−リソホスフアチジル−コリンまたは−エタノ
ールアミンに変換され、これらの化合物自身は癌
細胞に対して成長および転換抑制作用および免疫
転形作用を有するので、それらは付加的および相
乗効果を示すことが期待される。抱合体は、単に
ara−Ｃのプロドラツグではなく、更に新規な医
薬と考えられる。更に、他の親油性プロドラツグ
と比較して、本抱合体は、超音波により水に透明
に懸濁されるという利点を有する。白血病患者の
ara−Ｃを用いる治療では、この医薬に対する耐
性の発生はデオキシシチジンキナーゼとシチジン
デアミナーゼの細胞の相対含有量に関係すること
が文献に報告されていた［アンナルス オブ ニ
ユーヨーク アカデミー オブ サイエンス
（Annals of New York Aoademy of Science）
255 247（1975）］。一方、ara−Ｃ抱合体は、ジチ
ジンデアミナーゼに対して抵抗力を有し、アミノ
基を加水分解しない。この抱合体は、ara−Ｃ耐
性白血病患者の治療に大きな効果を有するものと
考えられる。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｂはアデニン、シトシン、５−フルオロ
ウラシル、５−アザシトシン、６−メルカプトプ
リンまたは７−デアザアデニンであり、 ＡおよびＣはそれぞれ水素またはヒドロキシ基
であり、 Ｗは８−20個の炭素原子を有する飽和または不
飽和アルキル基または２あるいは３−アルコキシ
アルキル基であり、 W′は７−19個の炭素原子を有する飽和または
不飽和アルキル基である）を有するヌクレオシド
抱合体および製薬上受容可能な毒性のない塩。 ２ 式 （式中、Ｂはアデニン、シトシン、５−フルオロ
ウラシル、５−アザシトシン、６−メルカプトプ
リンまたは７−デアザアデニンである）を有する
ヌクレオチドを縮合して、式 （式中、Ｂは上記定義の通りである）を有するモ
ルホリデートまたは式 （式中、Ｂは上記定義の通りである）を有する
P1−ヌクレオシド−5′−P2−ジフエニルピロホス
フエートとし、次いで式 （式中、Ｗは８から20個の炭素原子を有する飽和
または不飽和アルキル基または２或は３−アルコ
キシアルキル基であり、W′は７から19個の炭素
原子を有する飽和または不飽和アルキル基であ
る）を有する１−Ｏ−アルキル−２−Ｏ−アシル
グリセロ−３−ホスフエートと反応させて、式 （式中、ＡおよびＣはそれぞれ水素またはヒドロ
キシ基である）を有するヌクレオシド抱合体また
はその塩を得ることを特徴とする、式（）を有
するヌクレオシド抱合体の製造法。 ３ 式 （式中、Ｗは８から20個の炭素原子を有する飽和
または不飽和アルキル基または２或は３−アルコ
キシアルキル基であり、W′は７から19個の炭素
原子を有する飽和または不飽和アルキル基であ
る）を有する燐脂質を縮合して、式 （式中、ＷおよびW′は上記定義の通りである）
を有する燐脂質モルホリデートまたは式 （式中、ＷおよびW′は上記定義の通りである）
を有するP1−グリセロ−5′−P2−ジフエニルピロ
ホスフエートとし、次いでこれを式 （式中、Ｂはアデニン、シトシン、５−フルオロ
ウラシル、５−アザシトシン、６−メルカプトプ
リンまたは７−デアザアデニンである）を有する
ヌクレオチドと反応させて、式 （式中、ＡおよびＣはそれぞれ水素またはヒドロ
キシ基である）を有するヌクレオシド抱合体また
はその塩を得ることを特徴とする、式（）を有
するヌクレオシド抱合体の製造法。 ４ 目的化合物が１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン−5′−ジホスフエート−１−Ｏ−オク
タデシル−２−Ｏ−パルミトイル−sn−グリセロ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 目的化合物が１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン−5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ
−オクタデシル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 目的化合物が１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン−5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ
−ヘキサデシル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 目的化合物が９−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルアデニン−5′−ジホスフエート−rac−１−Ｏ
−ヘキサデシル−２−Ｏ−パルミトイルグリセロ
ールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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Publications (2)
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP60275853A Granted JPS61263996A (ja) | 1984-12-07 | 1985-12-07 | 新規ヌクレオシド誘導体およびその製造法 |
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|---|---|---|---|
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-
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