JPS633857B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なイソキノリン誘導体に関し、さ
らに詳しくは、５−位にカルボキシルアルキル基
を有する新規な１−フエニルイソキノリン誘導
体、その製造方法、及びその鎮痛抗炎症剤として
の用途に関する。 １−フエニルイソキノリン誘導体として、ごく
最近になつて下記式 で示される１−（４−クロロフエニル）−３−カル
バモイルメチルイソキノリンが鎮痛抗炎症作用を
有することが報告されている〔David A.Walsh
et al.，Journal of Medicinal Chemistry，
1978、Vol.21、No.６、pp582〜585参照〕。 本発明は、非常に高い鎮痛及び抗炎症作用を有
する新規な１−フエニルイソキノリン誘導体とし
て、下記一般式 式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を表
わし、R2は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルコキシ基を表わす、 で示される化合物及びその塩を提供するものであ
る。 本明細書において、「低級」なる語は、この語
が付された基又は化合物が６個以下、好ましくは
４個以下の炭素原子を有することを意味する。 しかして、「低級アルキル基」は直鎖状又は分
岐鎖状のいずれかであることができ、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル基等が包含され、「低級アルコキシ基」として
は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ基
等が挙げられる。また、「ハロゲン原子」として
は、フツ素、塩素、臭素及びヨウ素の４種が包含
され、特に塩素原子が好適である。 本発明において提供される上記式（）で示さ
れる化合物のうち、好適な群の化合物は、R1が
水素原子又はメチル基、殊に水素原子を表わす場
合の化合物、並びにR2が水素原子、塩素原子又
はメトキシ基を表わす場合の化合物である。特に
好適な化合物は、R1が水素原子であり且つR2が
塩素原子又はメトキシ基を表わす場合の式（）
で示される化合物である。 前記一般式（）で示される化合物の代表例を
挙げれば次のとおりである： １−フエニルイソキノリン−５−イル酢酸、 １−（４−フルオロフエニル）イソキノリン−５
−イル酢酸、 １−（４−クロロフエニル）イソキノリン−５−
イル酢酸、 １−（４−ブロモフエニル）イソキノリン−５−
イル酢酸、 １−（４−メトキシフエニル）イソキノリン−５
−イル酢酸、 １−（４−エトキシフエニル）イソキノリン−５
−イル酢酸、 ２−（１−フエニルイソキノリン−５−イル）プ
ロピオン酸、 ２−〔１−（４−フルオロフエニル）イソキノリン
−５−イル〕プロピオン酸、 ２−〔１−（４−クロロフエニル）イソキノリン−
５−イル〕プロピオン酸、 ２−〔１−（４−メトキシフエニル）イソキノリン
−５−イル〕プロピオン酸、 ２−〔１−（４−クロロフエニル）イソキノリン−
５−イル〕酪酸、 上記式（）の化合物のカルボキシル基は塩を
形成していることができ、かかる塩の例として
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、
アンモニウム塩等の無機塩、或いはジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピリジン、ブルシン、モルフイ
ン等の有機塩基との塩が包含され、中でもナトリ
ウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩等の生理学
的に許容しうる塩が好適である。 また、式（）の化合物は、イソキノリン骨格
中のＮ原子に由来して塩基性を呈するので、酸付
加塩及び第４級塩を形成することができる。かか
る酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、或いは酢酸塩、プロピオン酸
塩等の有機酸塩が包含され、また、第４級塩の例
としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチ
ル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル等の
ハロゲン化アルキルとの塩が包含され、中でも塩
酸塩、リン酸塩、臭化メチル第４級塩、等の生理
学的に許容し得る酸付加塩又は第４級塩が好適で
ある。 上記式（）の化合物は、例えば、公知の１−
アミノ−２−（２−メチルフエニル）エタン〔式
（−１）〕又は１−アミノ−２−（２−クロロフ
エニル）エタン〔式（−２）〕及びベンゾイル
ハライド誘導体〔式（）〕を出発原料として下
記反応式Ａに示す合成経路によつて製造すること
ができる。 上記各式中、R11は低級アルキル基を表わし、
X1及びX2はそれぞれハロゲン原子であり、R2は
前記の意味を有する。 〔合成経路 〕 上記合成経路において、まず式（−１）の
１−アミノ−２−（２−メチルフエニル）エタン
と式（）のベンゾイルハライド誘導体とが反応
せしめられる。この反応は通常、不活性有機溶媒
中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有
機塩基類等の中又はこれら有機溶媒を組合せた系
の中で、室温乃至加温下、好ましくは約15℃〜約
100℃の温度において行なうことができる。式
（−１）の化合物と式（）の化合物との使用
割合は特に制限されるものではないが、一般には
式（−１）の化合物１モルに対して、式（）
の化合物を１〜10モル、好ましくは1.1〜２モル
の範囲で添加するのが好ましい。 生成する式（−１）の化合物は次いで脱水閉
環せしめる。この脱水閉環は通常縮合剤の存在下
に少なくとも約50℃の温度、好適には約140℃〜
約250℃の温度に行なうことができる。使用しう
る縮合剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、硫酸、リン酸、五酸化リン、ポリ
リン酸等が挙げられ、中でもオキシ塩化リン、五
酸化リンの使用が有利である。これら縮合剤は該
式（−１）の化合物１モルに対して、少なくと
も１当量、好ましくは２〜10当量の量で使用する
ことが望ましい。 また、上記脱水閉環反応は溶媒の不在下に行な
うことができるが、必要に応じて適当な不活性有
機溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の中で行なつてもよい。 上記脱水閉環によつて得られる式（−１）の
化合物は脱水素反応に付することによつて式（
−１）の化合物に変えられる。本脱水素反応は、
溶媒の不在下に又は適当な不活性溶媒中、例えば
テトラリン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メ
シチレン等の炭化水素類；水；酢酸；ｔ−ブタノ
ール、ｓ−アミルアルコールなどのアルコール類
等の中で、式（−１）の化合物を脱水素剤で処
理することにより行なわれる。使用しうる脱水素
剤としては、例えば、ジフエニルジスルフイド、
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノ
ン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、硫
黄、ゼレン、クロム酸、過マンガン酸カリウム等
が挙げられ、中でもジフエニルジスルフイドが好
適である。該脱水素剤の使用量は、用いる脱水素
剤の種類等により異なるが一般には、該式（−
１）の化合物１モルに対して少なくとも１当量、
好ましくは1.1〜10当量の範囲内で使用すること
ができる。 また、反応温度は臨界的ではなく、用いる脱水
素剤の種類等に応じて広範に変えることができる
が、一般には、約０℃〜約300℃、好ましくは室
温〜約210℃間の温度を使用することができる。
上記条件下に本脱水素反応は大体0.5〜30時間で
終らせることができる。 かくして式（−１）の化合物が得られ、この
化合物は次いでハロゲン化することによつて、式
（）の化合物に変えることができる。本ハロゲ
ン化は溶媒の不在下に又は適当な不活性有機溶
媒、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、パーク
ロロエチレン等のハロゲン化炭化水素の中で、式
（）の化合物をハロゲン化剤で処理することに
より行なわれる。本ハロゲン化反応において、反
応を促進させるために、光の照射下に遊離基発生
試剤、例えば過酸化ベンゾイルの如き有機過酸を
少量加え反応させることが好ましい。 本ハロゲンン化の際の反応温度は特に制限され
るものではなく、広範に変えうるが、一般には、
室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは約50
℃乃至還流温度間の温度において反応を行なうこ
とが望ましい。 また、使用しうるハロゲン化剤としては、例え
ばＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド等のＮ−ハロ酸イミド類；塩素、臭素等
の分子状ハロゲン；Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ
−クロロアセトアミド等のＮ−ハロ酸アミド類等
が挙げられ、中でもＮ−ブロモコハク酸イミドの
使用が好ましい。該ハロゲン化剤の使用量は厳密
に制約されるものではなく、用いるハロゲン化剤
の種類等に応じて広範に変えることができるが、
一般には、式（−１）の化合物１モルに対し
て、少なくとも１当量、好ましくは１〜２当量の
割合で使用するのが好ましい。 生成する式（）の化合物は次いでニトリル化
することにより、式（−２−ａ）の化合物に変
えられる。このニトリル化反応は、通常不活性有
機溶媒中、例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、エタノール、メタノール、含水
エタノール等の中で、式（）の化合物を適当な
ニトリル化剤で処理することにより達成すること
ができる。 使用可能なニトリル化剤としては、例えばシア
ン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅
等が挙げられ、中でもシアン化ナトリウムが好適
である。該ニトリル化剤の使用量は通常、式
（）の化合物１モルに対して少なくとも１当量、
好ましくは1.1〜２当量の範囲とすることができ
る。 また、該ニトリル化の反応温度は臨界的ではな
く広範に変えることができるが、一般には、約０
℃〜約200℃、好ましくはほぼ室温乃至反応混合
物の還流温度間の温度で反応を行なうことが好ま
しい。 かくして得られる式（−２−ａ）の化合物は
それ自体公知の方法、例えば過、遠心分離、抽
出、再結晶、クロマトグラフイー等により反応混
合物から分離し及び／又は精製することができ
る。 この式（−２−ａ）の化合物はそれ自体鎮痛
抗炎症活性を有し、薬剤としての用途が考えられ
るが、該式（−２−ａ）の化合物はさらに加水
分解することにより、より鎮痛抗炎症活性の高い
式（−１−ａ）の化合物に変えることができ
る。 式（−２−ａ）の化合物の加水分解は、溶媒
の不在下に又は水混和性有機溶媒例えばメタノー
ル、エタノール、セロソルブの如きアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトンの如きケトン
類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
オキサンの如きエーテル類、ジメチルスルホキシ
ドなどの存在又は不在下に、アルカリ水溶液又は
酸水溶液を用いて行なうことができる。 加水分解に際して使用し得るアルカリとして
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属又
は水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属などが包含さ
れ、また、使用しうる酸としては、塩酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸等が挙げられる。 これら酸又はアルカリは、式（−２−ａ）の
化合物１モルに対して通常少なくとも２当量、好
ましくは５〜50当量の割合で使用し得る。 加水分解は約０℃乃至反応混合物の還流温度に
おいて行なうことができるが、一般に50〜120℃
の温度範囲が好適である。 かくして、式（−１−ａ）の化合物又はその
塩が生成し、このものは常法に従い、例えば
過、遠心分離、抽出、再結晶、クロマトグラフイ
ー等により、反応混合物から分離し及び／又は精
製することができる。 また一方、前記の如くして生成せしめられた式
（−２−ａ）の化合物はさらに、低級アルキル
化することにより、本発明の式（−２−ｂ）の
化合物を経て、最終の式（−１−ｂ）の化合物
に導くこともできる。 該低級アルキル化に用いうる低級アルキル化剤
としては、脂肪族の活性炭素原子のアルキル化の
ために通常使用されるアルキル化剤はいずれも使
用可能であり、例えば、低級アルキルハライド
（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化
プロピルなど）、硫酸低級アルキルエステル（例
えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸など）が適して
いる。 これらアルキル化剤によるアルキル化に際して
は、シアノメチル基のメチレン基部分の２個の水
素原子のうち１個のみが容易に且つ選択的にアル
キル化されるよう、１個の水素原子を、例えば下
記反応式Ｂに示す如き方法に従つて予め活性化す
るか、或いは反対に保護しておき、しかる後アル
キル化することが望ましい。 上記式中、R3は低級アルキル基を表わし、Ｍ
はアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又
はリチウム）を表わし、R11及びR2は前記の意味
を有する。 上記式（−２−ａ）の化合物のアルカリ金属
水素化物又はアルカリ金属アミド（例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミドなど）による処理、並びにそ
れに引続く炭酸ジ（低級アルキル）エステル又は
ハロギ酸低級アルキル（例えば炭酸ジメチル、炭
酸ジエチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブ
チルなど）による処理は、段階的に行なつてもよ
いが、通常は一段階で、すなわち、式（−２−
ａ）の化合物に、常法に従い、アルカリ金属水素
化物又はアルカリ金属アミドの存在下に、炭酸ジ
（低級アルキル）エステル又はハロギ酸低級アル
キルを作用させることにより、式（−２−ａ−
２）の化合物に変えることができる。 上記の反応は溶媒の存在下又は不在下のいずれ
においても行なうことができ、溶媒を使用する場
合の溶媒としては例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど
のエーテル類、あるいはジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類などが適しており、反応温度と
しては約０℃乃至反応混合物の還流温度、好まし
くは５〜180℃の範囲の温度が好ましく、最初室
温でしばらく放置しておいてから50〜150℃の温
度に加熱しながら反応を行なうこともできる。 かくして得られる該シアノメチル基のメチレン
部分の水素原子の１つがアルコキシカルボニル基
（−COOR3）で保護された式（−２−ａ−２）
の化合物は、次いで前記した如き低級アルキル化
剤と反応せしめられる。 このアルキル化反応もまた溶媒の存在下又は不
在下のいずれにおいても行なうことができ、使用
し得る溶媒としては上記のものが挙げられる。こ
のアルキル化反応の温度は臨界的ではなく、使用
するアルキル化剤の種類に応じて広範に変えるこ
とができるが、一般に室温乃至反応混合物の還流
温度、特に50〜150℃の範囲が好ましい。 該低級アルキル化剤の使用量もまた臨界的なも
のではなく、低級アルキル化剤の種類や反応条件
等に応じて広範に変えることができるが、一般に
式（−２−ａ−２）の化合物１モルに対して少
なくとも1.0モル、好ましくは３〜10モルの割合
で使用することができる。 かくして得られる式（−２−ａ−３）のアル
キル化生成物は加水分解することにより、例えば
有機溶媒、水又はそれらの混合物中で、カセイソ
ーダなどのアルカリ水溶液或いは塩酸、硫酸など
の無機酸の存在下に加熱することにより、容易に
式（−２−ａ−４）の化合物に転換され、次い
でこの化合物は、通常溶媒の不在下に且つアルカ
リ、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如
きアルカリ金属水酸化物の存在下又は不在下に加
熱して脱炭酸することにより、目的とするR1が
低級アルキル基を表わす場合の式（）の化合
物、すなわち式（−１−ｂ）の化合物に変える
ことができる。この場合の加熱温度としては、該
アルカリの不在下では、式（−２−ａ−４）の
化合物の融点以上生成する式（−２−ｂ）の化
合物の分解温度未満とすることができ、一方アル
カリの存在下では、もちろん融点以上に加熱する
こともできるが、一般に融点より低い温度、例え
ば50〜120℃の温度に加熱することによつても脱
炭酸を達成することができる。 この式（−２−ｂ）の化合物はそれ自体鎮痛
抗炎症活性を有し、薬剤として使用しうるが、さ
らに加水分解することにより、鎮痛抗炎症活性が
より高い、式（−１−ｂ）の化合物に変えるこ
とができる。この式（−２−ｂ）の化合物の加
水分解は、前記式（−２−ａ）の化合物の加水
分解について前述したと同様にして行なうことが
できる。 なお、式（−２−ａ−３）の化合物の加水分
解を前記脱炭酸反応について述べた温度条件下に
おいて行なえば、式（−１−ｂ）の目的化合物
を一気に得ることができる。 さらに上記反応式Ｂで示す一連の反応におい
て、式（−２−ａ）の化合物を、該式（−２
−ａ）の化合物１モルに対して１当量又はそれ以
下のアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミ
ドを作用させることにより有利に得られる下記式 式中、R2及びＭは前記の意味を有する、 の化合物に前記した如き低級アルキル化剤を作用
させることによつても、式（−２−ｂ）の化合
物を製造することができる。 上記式（−２−ａ−１）の化合物のアルキル
化は溶媒の不在下又は上記した如き溶媒の存在下
に、式（−２−ａ−１）の化合物に低級アルキ
ル化剤を反応させることにより行なうことができ
る。その際の反応温度は臨界的ではなく、用いる
アルキル化剤の種類等に応じて広範に変えること
ができるが、一般に−10℃乃至反応混合物の還流
温度、好ましくは０℃〜30℃の範囲が適度であ
る。また、低級アルキル化剤の使用量も臨界的で
はなく、広範に変えることができるが、一般に式
（−２−ａ−１）の化合物１モルに対して少な
くとも等モル、特に３〜10モルの割合で使用する
のが有利である。 生成する式（−２−ｂ）の化合物は前記と同
様に加水分解することにより、式（−１−ｂ）
の化合物に変えることができる。 さらにまた別法として、前記の如くして得た式
（−１−ａ）の化合物に対して、前記反応式Ｂ
に示す低級アルキル化反応を行なうこともでき、
これによつても、式（−１−ｂ）の化合物が得
られる。 以上の如くして得られる式（−１−ｂ）の化
合物は前記の如くして反応混合物から分離し及
び／又は精製することができる。 〔合成経路 〕 前記反応式Ａにおける合成経路において、式
（−２）の１−アミノ−２−（２−クロロフエニ
ル）エタンと式（）のベンゾイルハライド誘導
体の反応、得られる式（−２）の化合物の脱水
閉環、それに次ぐ式（−２）の化合物の脱水素
は、上記合成経路において述べたと同様にして
行なうことができる。 かくして得られる式（−２）の化合物は、ニ
トリル化することにより式（）の化合物に変え
ることができる。このニトリル化は、前記合成経
路において式（）の化合物のニトリル化につ
いて前述したとほぼ同様の条件下に行なうことが
でき、これにより式（）の化合物が得られる。 この式（）の化合物は次いで加水分解するこ
とにより式（）の化合物に変えられる。この加
水分解は、式（−２−ａ）の化合物の加水分解
について前述したと同様にして行なうことがで
き、これによつて式（）の化合物を生成せしめ
ることができる。 得られる式（）の化合物又はそのエステルは
還元することにより式（）の化合物に変えられ
る。式（）の化合物又はそのエステルの還元
は、通常、不活性溶媒、例えばエチルエーテル、
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等の
中で、式（）の化合物又はそのエステルを、室
温乃至反応混合物の還流温度において、リチウム
アルミニウムヒドリド、ジヒドロ−ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の如
き錯金属水素化物と接触せしめることにより行な
うことができる。 生成する式（）の化合物はさらにハロゲン化
することにより式（）の化合物にすることがで
きる。このハロゲン化は、溶媒の不在下に又は適
当な溶媒例えば水、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の存在下に、式（）の化合物をハロゲン化剤
で処理することにより行なうことができる。 用いうるハロゲン化剤としては、例えば塩化水
素、チオニルクロリド、三塩化リン、臭化水素、
チオニルブロミド、三臭化リン、オキシ臭化リン
等が挙げられ、これらハロゲン化剤は、式（）
の化合物１モルに対して一般に少なくとも１当
量、好ましくは1.1〜10当量の範囲で使用するこ
とができる。 また、本ハロゲン化は一般にほぼ室温乃至反応
混合物の還流温度、好ましくは約50℃〜約150℃
の温度において、約１〜10時間行なうのが有利で
ある。 かくして得られる式（）の化合物は、前記合
成経路に記載した如くして、式（−２−ａ）
及び（−２−ｂ）並びに式（−１−ａ）及び
（−１−ｂ）の化合物に変えることができる。 さらに、上記合成経路の工程途中で得られる
式（−２）の化合物、すなわち下記式 式中、R2は前記の意味を有する、 で示される化合物は、アセトニトリル（CH3CN）
と反応させることにより、直接に下記式 式中、R2は前記の意味を有する、 で示される化合物に変えることができる。 上記反応は適当な不活性溶媒中、例えば液体ア
ンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の中
で、式（−２）の化合物をアセトニトリルと接
触せしめることにより行なうことができる。 反応温度は臨界的ではなく広範に変えることが
できるが、一般には−40℃〜200℃、好ましくは
−30℃乃至室温間の温度において行なうことが望
ましい。また、アセトニトリルは通常、式（−
２）の化合物１モルに対して少なくとも１モル、
好ましくは1.5〜５モルの量で使用するのが有利
である。 上記アセトニトリルとの反応は、有利には、脱
ハロゲン化剤として、少なくとも当量乃至過剰量
の例えばナトリウムアミド、カリウムアミド、カ
リウムブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシド等の存在下に、且つ促進剤として
少量の三塩化鉄等の存在下に行なわれる。 かくして得られる式（−２−ａ）の化合物
は、前記と同様にして、式（−２−ｂ）並びに
式（−１−ａ）及び（−１−ｂ）の化合物に
変えることができる。 以上述べた如くして製造された式（）〔すな
わち、式（−１−ａ）及び（−１−ｂ）〕の
化合物は通常の方法、例えば抽出、過、再結
晶、クロマトグラフイー等により単離精製するこ
とができる。 式（）の化合物は、遊離酸又は遊離塩基の状
態にあるときには、常法に従い、その塩に変える
ことができ、また逆に、塩の状態にあるときに
は、常法に従い遊離酸又は遊離塩基に変えること
ができる。 以上に説明した本発明の式（）の化合物は一
般に、優れた鎮痛及び／又は抗炎症作用を有して
おり、その中でも特に、R1が水素原子である場
合の式（）の化合物又はその塩は、現在鎮痛抗
炎症剤として臨床医学上標準的なものとして認め
られているフエニルブタゾン、及びインドメタシ
ンよりもはるかに優れた鎮痛及び／又は抗炎症作
用を有しており、しかもその上、従来から実用に
供されているアスピリン、フエニルブタゾン、イ
ンドメタシン等の公知の鎮痛抗炎症剤のいずれも
かなりひどい消化器障害を伴うのに対して、本発
明の上記式（）の化合物は消化器障害が非常に
微弱であるという、治療学的に顕著な利点を有し
ている。 本発明の上記化合物が非常に優れた鎮痛作用及
び抗炎症作用を有すること、並びに極めて微弱な
消化器障害誘発作用しかもたないことは、以下の
動物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の符号で代表させる。 化合物 Ａ：１−（４−クロロフエニル）イソキノリン−
５−イル酢酸 Ｂ：１−（４−メトキシフエニル）イソキノリン
−５−イル酢酸 Ｃ：２−〔１−（４−クロロフエニル）イソキノリ
ン−５−イル〕プロピオン酸 Ｄ：１−フエニルイソキノリン−５−イル酢酸 (1) 鎮痛作用 体重18〜22ｇのddY系雄性マウスを１群10匹と
して用い、先ず、被検薬を各投与量に応じて経口
投与する。経口投与は被検薬を溶媒（0.5％カル
ボキシメチルセルロース及び2.0％ツイン80を溶
解した水溶液）に分散させ、その懸濁液をゾンデ
により投与した。被検薬投与１時間後に0.6％酢
酸を腹腔内に0.1ml／10ｇ体重の量で投与し、投
与後20分間に亘つて生じるライジング
（writhing）数を測定した。溶媒投与対照群（被
検薬を除いた溶媒のみの投与群）に対する被検薬
投与群の抑制率を下記式に従つて求め、その数値
からリツチフイールド−ウイルコツクソン
（Litchfield‐Wilcoxon）法に従つてED50値を算
出した。被検薬の各々のED50値を下記表１に示
す。
らに詳しくは、５−位にカルボキシルアルキル基
を有する新規な１−フエニルイソキノリン誘導
体、その製造方法、及びその鎮痛抗炎症剤として
の用途に関する。 １−フエニルイソキノリン誘導体として、ごく
最近になつて下記式 で示される１−（４−クロロフエニル）−３−カル
バモイルメチルイソキノリンが鎮痛抗炎症作用を
有することが報告されている〔David A.Walsh
et al.，Journal of Medicinal Chemistry，
1978、Vol.21、No.６、pp582〜585参照〕。 本発明は、非常に高い鎮痛及び抗炎症作用を有
する新規な１−フエニルイソキノリン誘導体とし
て、下記一般式 式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を表
わし、R2は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルコキシ基を表わす、 で示される化合物及びその塩を提供するものであ
る。 本明細書において、「低級」なる語は、この語
が付された基又は化合物が６個以下、好ましくは
４個以下の炭素原子を有することを意味する。 しかして、「低級アルキル基」は直鎖状又は分
岐鎖状のいずれかであることができ、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル基等が包含され、「低級アルコキシ基」として
は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ基
等が挙げられる。また、「ハロゲン原子」として
は、フツ素、塩素、臭素及びヨウ素の４種が包含
され、特に塩素原子が好適である。 本発明において提供される上記式（）で示さ
れる化合物のうち、好適な群の化合物は、R1が
水素原子又はメチル基、殊に水素原子を表わす場
合の化合物、並びにR2が水素原子、塩素原子又
はメトキシ基を表わす場合の化合物である。特に
好適な化合物は、R1が水素原子であり且つR2が
塩素原子又はメトキシ基を表わす場合の式（）
で示される化合物である。 前記一般式（）で示される化合物の代表例を
挙げれば次のとおりである： １−フエニルイソキノリン−５−イル酢酸、 １−（４−フルオロフエニル）イソキノリン−５
−イル酢酸、 １−（４−クロロフエニル）イソキノリン−５−
イル酢酸、 １−（４−ブロモフエニル）イソキノリン−５−
イル酢酸、 １−（４−メトキシフエニル）イソキノリン−５
−イル酢酸、 １−（４−エトキシフエニル）イソキノリン−５
−イル酢酸、 ２−（１−フエニルイソキノリン−５−イル）プ
ロピオン酸、 ２−〔１−（４−フルオロフエニル）イソキノリン
−５−イル〕プロピオン酸、 ２−〔１−（４−クロロフエニル）イソキノリン−
５−イル〕プロピオン酸、 ２−〔１−（４−メトキシフエニル）イソキノリン
−５−イル〕プロピオン酸、 ２−〔１−（４−クロロフエニル）イソキノリン−
５−イル〕酪酸、 上記式（）の化合物のカルボキシル基は塩を
形成していることができ、かかる塩の例として
は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、
アンモニウム塩等の無機塩、或いはジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピリジン、ブルシン、モルフイ
ン等の有機塩基との塩が包含され、中でもナトリ
ウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩等の生理学
的に許容しうる塩が好適である。 また、式（）の化合物は、イソキノリン骨格
中のＮ原子に由来して塩基性を呈するので、酸付
加塩及び第４級塩を形成することができる。かか
る酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、或いは酢酸塩、プロピオン酸
塩等の有機酸塩が包含され、また、第４級塩の例
としては、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチ
ル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩化エチル等の
ハロゲン化アルキルとの塩が包含され、中でも塩
酸塩、リン酸塩、臭化メチル第４級塩、等の生理
学的に許容し得る酸付加塩又は第４級塩が好適で
ある。 上記式（）の化合物は、例えば、公知の１−
アミノ−２−（２−メチルフエニル）エタン〔式
（−１）〕又は１−アミノ−２−（２−クロロフ
エニル）エタン〔式（−２）〕及びベンゾイル
ハライド誘導体〔式（）〕を出発原料として下
記反応式Ａに示す合成経路によつて製造すること
ができる。 上記各式中、R11は低級アルキル基を表わし、
X1及びX2はそれぞれハロゲン原子であり、R2は
前記の意味を有する。 〔合成経路 〕 上記合成経路において、まず式（−１）の
１−アミノ−２−（２−メチルフエニル）エタン
と式（）のベンゾイルハライド誘導体とが反応
せしめられる。この反応は通常、不活性有機溶媒
中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有
機塩基類等の中又はこれら有機溶媒を組合せた系
の中で、室温乃至加温下、好ましくは約15℃〜約
100℃の温度において行なうことができる。式
（−１）の化合物と式（）の化合物との使用
割合は特に制限されるものではないが、一般には
式（−１）の化合物１モルに対して、式（）
の化合物を１〜10モル、好ましくは1.1〜２モル
の範囲で添加するのが好ましい。 生成する式（−１）の化合物は次いで脱水閉
環せしめる。この脱水閉環は通常縮合剤の存在下
に少なくとも約50℃の温度、好適には約140℃〜
約250℃の温度に行なうことができる。使用しう
る縮合剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、硫酸、リン酸、五酸化リン、ポリ
リン酸等が挙げられ、中でもオキシ塩化リン、五
酸化リンの使用が有利である。これら縮合剤は該
式（−１）の化合物１モルに対して、少なくと
も１当量、好ましくは２〜10当量の量で使用する
ことが望ましい。 また、上記脱水閉環反応は溶媒の不在下に行な
うことができるが、必要に応じて適当な不活性有
機溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の中で行なつてもよい。 上記脱水閉環によつて得られる式（−１）の
化合物は脱水素反応に付することによつて式（
−１）の化合物に変えられる。本脱水素反応は、
溶媒の不在下に又は適当な不活性溶媒中、例えば
テトラリン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メ
シチレン等の炭化水素類；水；酢酸；ｔ−ブタノ
ール、ｓ−アミルアルコールなどのアルコール類
等の中で、式（−１）の化合物を脱水素剤で処
理することにより行なわれる。使用しうる脱水素
剤としては、例えば、ジフエニルジスルフイド、
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノ
ン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、硫
黄、ゼレン、クロム酸、過マンガン酸カリウム等
が挙げられ、中でもジフエニルジスルフイドが好
適である。該脱水素剤の使用量は、用いる脱水素
剤の種類等により異なるが一般には、該式（−
１）の化合物１モルに対して少なくとも１当量、
好ましくは1.1〜10当量の範囲内で使用すること
ができる。 また、反応温度は臨界的ではなく、用いる脱水
素剤の種類等に応じて広範に変えることができる
が、一般には、約０℃〜約300℃、好ましくは室
温〜約210℃間の温度を使用することができる。
上記条件下に本脱水素反応は大体0.5〜30時間で
終らせることができる。 かくして式（−１）の化合物が得られ、この
化合物は次いでハロゲン化することによつて、式
（）の化合物に変えることができる。本ハロゲ
ン化は溶媒の不在下に又は適当な不活性有機溶
媒、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、パーク
ロロエチレン等のハロゲン化炭化水素の中で、式
（）の化合物をハロゲン化剤で処理することに
より行なわれる。本ハロゲン化反応において、反
応を促進させるために、光の照射下に遊離基発生
試剤、例えば過酸化ベンゾイルの如き有機過酸を
少量加え反応させることが好ましい。 本ハロゲンン化の際の反応温度は特に制限され
るものではなく、広範に変えうるが、一般には、
室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは約50
℃乃至還流温度間の温度において反応を行なうこ
とが望ましい。 また、使用しうるハロゲン化剤としては、例え
ばＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド等のＮ−ハロ酸イミド類；塩素、臭素等
の分子状ハロゲン；Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ
−クロロアセトアミド等のＮ−ハロ酸アミド類等
が挙げられ、中でもＮ−ブロモコハク酸イミドの
使用が好ましい。該ハロゲン化剤の使用量は厳密
に制約されるものではなく、用いるハロゲン化剤
の種類等に応じて広範に変えることができるが、
一般には、式（−１）の化合物１モルに対し
て、少なくとも１当量、好ましくは１〜２当量の
割合で使用するのが好ましい。 生成する式（）の化合物は次いでニトリル化
することにより、式（−２−ａ）の化合物に変
えられる。このニトリル化反応は、通常不活性有
機溶媒中、例えばジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、エタノール、メタノール、含水
エタノール等の中で、式（）の化合物を適当な
ニトリル化剤で処理することにより達成すること
ができる。 使用可能なニトリル化剤としては、例えばシア
ン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅
等が挙げられ、中でもシアン化ナトリウムが好適
である。該ニトリル化剤の使用量は通常、式
（）の化合物１モルに対して少なくとも１当量、
好ましくは1.1〜２当量の範囲とすることができ
る。 また、該ニトリル化の反応温度は臨界的ではな
く広範に変えることができるが、一般には、約０
℃〜約200℃、好ましくはほぼ室温乃至反応混合
物の還流温度間の温度で反応を行なうことが好ま
しい。 かくして得られる式（−２−ａ）の化合物は
それ自体公知の方法、例えば過、遠心分離、抽
出、再結晶、クロマトグラフイー等により反応混
合物から分離し及び／又は精製することができ
る。 この式（−２−ａ）の化合物はそれ自体鎮痛
抗炎症活性を有し、薬剤としての用途が考えられ
るが、該式（−２−ａ）の化合物はさらに加水
分解することにより、より鎮痛抗炎症活性の高い
式（−１−ａ）の化合物に変えることができ
る。 式（−２−ａ）の化合物の加水分解は、溶媒
の不在下に又は水混和性有機溶媒例えばメタノー
ル、エタノール、セロソルブの如きアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトンの如きケトン
類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
オキサンの如きエーテル類、ジメチルスルホキシ
ドなどの存在又は不在下に、アルカリ水溶液又は
酸水溶液を用いて行なうことができる。 加水分解に際して使用し得るアルカリとして
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属又
は水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属などが包含さ
れ、また、使用しうる酸としては、塩酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸等が挙げられる。 これら酸又はアルカリは、式（−２−ａ）の
化合物１モルに対して通常少なくとも２当量、好
ましくは５〜50当量の割合で使用し得る。 加水分解は約０℃乃至反応混合物の還流温度に
おいて行なうことができるが、一般に50〜120℃
の温度範囲が好適である。 かくして、式（−１−ａ）の化合物又はその
塩が生成し、このものは常法に従い、例えば
過、遠心分離、抽出、再結晶、クロマトグラフイ
ー等により、反応混合物から分離し及び／又は精
製することができる。 また一方、前記の如くして生成せしめられた式
（−２−ａ）の化合物はさらに、低級アルキル
化することにより、本発明の式（−２−ｂ）の
化合物を経て、最終の式（−１−ｂ）の化合物
に導くこともできる。 該低級アルキル化に用いうる低級アルキル化剤
としては、脂肪族の活性炭素原子のアルキル化の
ために通常使用されるアルキル化剤はいずれも使
用可能であり、例えば、低級アルキルハライド
（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化
プロピルなど）、硫酸低級アルキルエステル（例
えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸など）が適して
いる。 これらアルキル化剤によるアルキル化に際して
は、シアノメチル基のメチレン基部分の２個の水
素原子のうち１個のみが容易に且つ選択的にアル
キル化されるよう、１個の水素原子を、例えば下
記反応式Ｂに示す如き方法に従つて予め活性化す
るか、或いは反対に保護しておき、しかる後アル
キル化することが望ましい。 上記式中、R3は低級アルキル基を表わし、Ｍ
はアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又
はリチウム）を表わし、R11及びR2は前記の意味
を有する。 上記式（−２−ａ）の化合物のアルカリ金属
水素化物又はアルカリ金属アミド（例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミドなど）による処理、並びにそ
れに引続く炭酸ジ（低級アルキル）エステル又は
ハロギ酸低級アルキル（例えば炭酸ジメチル、炭
酸ジエチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブ
チルなど）による処理は、段階的に行なつてもよ
いが、通常は一段階で、すなわち、式（−２−
ａ）の化合物に、常法に従い、アルカリ金属水素
化物又はアルカリ金属アミドの存在下に、炭酸ジ
（低級アルキル）エステル又はハロギ酸低級アル
キルを作用させることにより、式（−２−ａ−
２）の化合物に変えることができる。 上記の反応は溶媒の存在下又は不在下のいずれ
においても行なうことができ、溶媒を使用する場
合の溶媒としては例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど
のエーテル類、あるいはジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類などが適しており、反応温度と
しては約０℃乃至反応混合物の還流温度、好まし
くは５〜180℃の範囲の温度が好ましく、最初室
温でしばらく放置しておいてから50〜150℃の温
度に加熱しながら反応を行なうこともできる。 かくして得られる該シアノメチル基のメチレン
部分の水素原子の１つがアルコキシカルボニル基
（−COOR3）で保護された式（−２−ａ−２）
の化合物は、次いで前記した如き低級アルキル化
剤と反応せしめられる。 このアルキル化反応もまた溶媒の存在下又は不
在下のいずれにおいても行なうことができ、使用
し得る溶媒としては上記のものが挙げられる。こ
のアルキル化反応の温度は臨界的ではなく、使用
するアルキル化剤の種類に応じて広範に変えるこ
とができるが、一般に室温乃至反応混合物の還流
温度、特に50〜150℃の範囲が好ましい。 該低級アルキル化剤の使用量もまた臨界的なも
のではなく、低級アルキル化剤の種類や反応条件
等に応じて広範に変えることができるが、一般に
式（−２−ａ−２）の化合物１モルに対して少
なくとも1.0モル、好ましくは３〜10モルの割合
で使用することができる。 かくして得られる式（−２−ａ−３）のアル
キル化生成物は加水分解することにより、例えば
有機溶媒、水又はそれらの混合物中で、カセイソ
ーダなどのアルカリ水溶液或いは塩酸、硫酸など
の無機酸の存在下に加熱することにより、容易に
式（−２−ａ−４）の化合物に転換され、次い
でこの化合物は、通常溶媒の不在下に且つアルカ
リ、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如
きアルカリ金属水酸化物の存在下又は不在下に加
熱して脱炭酸することにより、目的とするR1が
低級アルキル基を表わす場合の式（）の化合
物、すなわち式（−１−ｂ）の化合物に変える
ことができる。この場合の加熱温度としては、該
アルカリの不在下では、式（−２−ａ−４）の
化合物の融点以上生成する式（−２−ｂ）の化
合物の分解温度未満とすることができ、一方アル
カリの存在下では、もちろん融点以上に加熱する
こともできるが、一般に融点より低い温度、例え
ば50〜120℃の温度に加熱することによつても脱
炭酸を達成することができる。 この式（−２−ｂ）の化合物はそれ自体鎮痛
抗炎症活性を有し、薬剤として使用しうるが、さ
らに加水分解することにより、鎮痛抗炎症活性が
より高い、式（−１−ｂ）の化合物に変えるこ
とができる。この式（−２−ｂ）の化合物の加
水分解は、前記式（−２−ａ）の化合物の加水
分解について前述したと同様にして行なうことが
できる。 なお、式（−２−ａ−３）の化合物の加水分
解を前記脱炭酸反応について述べた温度条件下に
おいて行なえば、式（−１−ｂ）の目的化合物
を一気に得ることができる。 さらに上記反応式Ｂで示す一連の反応におい
て、式（−２−ａ）の化合物を、該式（−２
−ａ）の化合物１モルに対して１当量又はそれ以
下のアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミ
ドを作用させることにより有利に得られる下記式 式中、R2及びＭは前記の意味を有する、 の化合物に前記した如き低級アルキル化剤を作用
させることによつても、式（−２−ｂ）の化合
物を製造することができる。 上記式（−２−ａ−１）の化合物のアルキル
化は溶媒の不在下又は上記した如き溶媒の存在下
に、式（−２−ａ−１）の化合物に低級アルキ
ル化剤を反応させることにより行なうことができ
る。その際の反応温度は臨界的ではなく、用いる
アルキル化剤の種類等に応じて広範に変えること
ができるが、一般に−10℃乃至反応混合物の還流
温度、好ましくは０℃〜30℃の範囲が適度であ
る。また、低級アルキル化剤の使用量も臨界的で
はなく、広範に変えることができるが、一般に式
（−２−ａ−１）の化合物１モルに対して少な
くとも等モル、特に３〜10モルの割合で使用する
のが有利である。 生成する式（−２−ｂ）の化合物は前記と同
様に加水分解することにより、式（−１−ｂ）
の化合物に変えることができる。 さらにまた別法として、前記の如くして得た式
（−１−ａ）の化合物に対して、前記反応式Ｂ
に示す低級アルキル化反応を行なうこともでき、
これによつても、式（−１−ｂ）の化合物が得
られる。 以上の如くして得られる式（−１−ｂ）の化
合物は前記の如くして反応混合物から分離し及
び／又は精製することができる。 〔合成経路 〕 前記反応式Ａにおける合成経路において、式
（−２）の１−アミノ−２−（２−クロロフエニ
ル）エタンと式（）のベンゾイルハライド誘導
体の反応、得られる式（−２）の化合物の脱水
閉環、それに次ぐ式（−２）の化合物の脱水素
は、上記合成経路において述べたと同様にして
行なうことができる。 かくして得られる式（−２）の化合物は、ニ
トリル化することにより式（）の化合物に変え
ることができる。このニトリル化は、前記合成経
路において式（）の化合物のニトリル化につ
いて前述したとほぼ同様の条件下に行なうことが
でき、これにより式（）の化合物が得られる。 この式（）の化合物は次いで加水分解するこ
とにより式（）の化合物に変えられる。この加
水分解は、式（−２−ａ）の化合物の加水分解
について前述したと同様にして行なうことがで
き、これによつて式（）の化合物を生成せしめ
ることができる。 得られる式（）の化合物又はそのエステルは
還元することにより式（）の化合物に変えられ
る。式（）の化合物又はそのエステルの還元
は、通常、不活性溶媒、例えばエチルエーテル、
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等の
中で、式（）の化合物又はそのエステルを、室
温乃至反応混合物の還流温度において、リチウム
アルミニウムヒドリド、ジヒドロ−ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の如
き錯金属水素化物と接触せしめることにより行な
うことができる。 生成する式（）の化合物はさらにハロゲン化
することにより式（）の化合物にすることがで
きる。このハロゲン化は、溶媒の不在下に又は適
当な溶媒例えば水、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の存在下に、式（）の化合物をハロゲン化剤
で処理することにより行なうことができる。 用いうるハロゲン化剤としては、例えば塩化水
素、チオニルクロリド、三塩化リン、臭化水素、
チオニルブロミド、三臭化リン、オキシ臭化リン
等が挙げられ、これらハロゲン化剤は、式（）
の化合物１モルに対して一般に少なくとも１当
量、好ましくは1.1〜10当量の範囲で使用するこ
とができる。 また、本ハロゲン化は一般にほぼ室温乃至反応
混合物の還流温度、好ましくは約50℃〜約150℃
の温度において、約１〜10時間行なうのが有利で
ある。 かくして得られる式（）の化合物は、前記合
成経路に記載した如くして、式（−２−ａ）
及び（−２−ｂ）並びに式（−１−ａ）及び
（−１−ｂ）の化合物に変えることができる。 さらに、上記合成経路の工程途中で得られる
式（−２）の化合物、すなわち下記式 式中、R2は前記の意味を有する、 で示される化合物は、アセトニトリル（CH3CN）
と反応させることにより、直接に下記式 式中、R2は前記の意味を有する、 で示される化合物に変えることができる。 上記反応は適当な不活性溶媒中、例えば液体ア
ンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の中
で、式（−２）の化合物をアセトニトリルと接
触せしめることにより行なうことができる。 反応温度は臨界的ではなく広範に変えることが
できるが、一般には−40℃〜200℃、好ましくは
−30℃乃至室温間の温度において行なうことが望
ましい。また、アセトニトリルは通常、式（−
２）の化合物１モルに対して少なくとも１モル、
好ましくは1.5〜５モルの量で使用するのが有利
である。 上記アセトニトリルとの反応は、有利には、脱
ハロゲン化剤として、少なくとも当量乃至過剰量
の例えばナトリウムアミド、カリウムアミド、カ
リウムブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシド等の存在下に、且つ促進剤として
少量の三塩化鉄等の存在下に行なわれる。 かくして得られる式（−２−ａ）の化合物
は、前記と同様にして、式（−２−ｂ）並びに
式（−１−ａ）及び（−１−ｂ）の化合物に
変えることができる。 以上述べた如くして製造された式（）〔すな
わち、式（−１−ａ）及び（−１−ｂ）〕の
化合物は通常の方法、例えば抽出、過、再結
晶、クロマトグラフイー等により単離精製するこ
とができる。 式（）の化合物は、遊離酸又は遊離塩基の状
態にあるときには、常法に従い、その塩に変える
ことができ、また逆に、塩の状態にあるときに
は、常法に従い遊離酸又は遊離塩基に変えること
ができる。 以上に説明した本発明の式（）の化合物は一
般に、優れた鎮痛及び／又は抗炎症作用を有して
おり、その中でも特に、R1が水素原子である場
合の式（）の化合物又はその塩は、現在鎮痛抗
炎症剤として臨床医学上標準的なものとして認め
られているフエニルブタゾン、及びインドメタシ
ンよりもはるかに優れた鎮痛及び／又は抗炎症作
用を有しており、しかもその上、従来から実用に
供されているアスピリン、フエニルブタゾン、イ
ンドメタシン等の公知の鎮痛抗炎症剤のいずれも
かなりひどい消化器障害を伴うのに対して、本発
明の上記式（）の化合物は消化器障害が非常に
微弱であるという、治療学的に顕著な利点を有し
ている。 本発明の上記化合物が非常に優れた鎮痛作用及
び抗炎症作用を有すること、並びに極めて微弱な
消化器障害誘発作用しかもたないことは、以下の
動物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の符号で代表させる。 化合物 Ａ：１−（４−クロロフエニル）イソキノリン−
５−イル酢酸 Ｂ：１−（４−メトキシフエニル）イソキノリン
−５−イル酢酸 Ｃ：２−〔１−（４−クロロフエニル）イソキノリ
ン−５−イル〕プロピオン酸 Ｄ：１−フエニルイソキノリン−５−イル酢酸 (1) 鎮痛作用 体重18〜22ｇのddY系雄性マウスを１群10匹と
して用い、先ず、被検薬を各投与量に応じて経口
投与する。経口投与は被検薬を溶媒（0.5％カル
ボキシメチルセルロース及び2.0％ツイン80を溶
解した水溶液）に分散させ、その懸濁液をゾンデ
により投与した。被検薬投与１時間後に0.6％酢
酸を腹腔内に0.1ml／10ｇ体重の量で投与し、投
与後20分間に亘つて生じるライジング
（writhing）数を測定した。溶媒投与対照群（被
検薬を除いた溶媒のみの投与群）に対する被検薬
投与群の抑制率を下記式に従つて求め、その数値
からリツチフイールド−ウイルコツクソン
（Litchfield‐Wilcoxon）法に従つてED50値を算
出した。被検薬の各々のED50値を下記表１に示
す。
【表】
〓平均ライジング数〓
〓均ライジング数 〓
抑制率（％）＝
〓均ライジング数 〓
抑制率（％）＝
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を表
わし、R2は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルコキシ基を表わす、 で示される１−フエニルイソキノリン誘導体及び
その塩。 ２ R1が水素原子又はメチル基を表わし、R2が
水素原子、塩素原子又はメトキシ基を表わす特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1が水素原子であり、R2は水素原子、塩素
原子又はメトキシ基を表わす特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ 式 で示される化合物及びその生理学的に許容しうる
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16002678A JPS5587771A (en) | 1978-12-27 | 1978-12-27 | 1-phenylisoquinoline derivative |
| EP79105326A EP0013411A1 (en) | 1978-12-27 | 1979-12-21 | Isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16002678A JPS5587771A (en) | 1978-12-27 | 1978-12-27 | 1-phenylisoquinoline derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5587771A JPS5587771A (en) | 1980-07-02 |
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Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP16002678A Granted JPS5587771A (en) | 1978-12-27 | 1978-12-27 | 1-phenylisoquinoline derivative |
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- 1979-12-27 US US06/107,613 patent/US4337256A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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