JPS633868B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、セフアロスポリン抗生物質またはそ
の改善に関する。更に詳しくは、本発明は「セフ
ロキシム」なる公認された名称を有する（6R，
7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（フル−２−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸（すなわちシン異性体）の生物学的に許容し
うるエステル誘導体に関する。 英国特許第1453049号明細書に開示されたセフ
ロキシムは広範なグラム陽性およびグラム陰性微
生物に対する高度の活性を特徴とする価値ある広
域スペクトルの抗生物質である。而してこの性質
は広範囲のグラム陰性菌により産生されるβ−ラ
クタマーゼに対するこの化合物の非常に高い安定
性によつて強化されている。更にこの化合物は、
その哺乳類エステラーゼ作用に対する抵抗性の故
に、体内で安定であり、そして人および動物個体
に対して、非経腸投与（例えばナトリウム塩の形
で）後の高い血清レベルを与え一方低い血清結合
を示す。 セフロキシムおよびその塩例えばアルカリ金属
塩例えばナトリウム塩は、主として注射可能抗生
物質として価値あるものである。その理由はそれ
らが胃腸管からはほとんど吸収されずそして従つ
てこれらは血清および尿中には経口投与後には低
い濃度のみでしか存在しないからである。本発明
者らは、セフロキシムの種々の誘導体の経口投与
時の可能な活性について大規模な研究を行つた。
その理由は、胃腸管を通して吸収されそして経口
投与後に良好な抗菌活性を示す誘導体の開発は、
セフロキシムの価値ある治療活性を更により拡大
させるものだからである。 β−ラクタム抗生物質に関する文献から、ペニ
シリン抗生物質例えばアンピシリンの経口投与に
よる効果はペナム核の３位のカルボキシ基をある
種のエステル化カルボキシ基に変換させることに
よつて改善しうることが知られている。また、あ
る種のセフアロスポリン抗生物質の経口投与時の
活性が同様のエステル化によつて強化されるとい
う提案も行われている。適当なエステル化作用基
の存在は胃腸管からの化合物の吸収を強化し、そ
の際エステル化作用基は、例えば血清および体組
織中に存在する酵素によつて加水分解されて抗生
物質的に活性なもとの酸を生成させると考えられ
ている。エステル化作用基の厳密な性質が臨界的
である。その理由として、そのエステルはそのエ
ステルが例えば胃中で有意の分解を受けることな
しに吸収部位に到達することを可能ならしめるに
充分なだけ安定であるべきであり、かつ一方その
エステルは、そのエステルが吸収されている短時
間のうちに充分なエステラーゼ加水分解を受けて
抗生物質的に活性なもとの酸を遊離しなくてはな
らないからである。 β−ラクタム抗生物質の経口投与に及ぼす効果
を強化するような特定のエステル化作用基の選択
はまた、選ばれた特定のβ−ラクタム化合物によ
つても影響される。すなわち、例えば、経口投与
ペニシリン抗生物質の活性を改善するに有効であ
ることが見出されているエステル化作用基はセフ
アロスポリン系の抗生物質に対しては必ずしも同
様の利点をもたらすものではない。ここに引用で
きる例はピバロイルオキシメチルエステルの場合
である。すなわち、例えばアンピシリンのピバロ
イルオキシメチルエステルはアンピシリンの経口
的吸収を改善させることが知られている。他方、
セフロキシムのピバロイルオキシメチルエステル
は、経口投与にほとんど影響を示さない。何故な
らば多分このエステルが胃腸管から吸収されない
からか、あるいはそうではなくてこれが実質的に
エステラーゼ加水分解に対して抵抗性であつて、
その結果抗生物質的に活性な酸が吸収に続いて何
ら有意の程度まで遊離されないからである。 ここに本発明者らは、式 （式中R¹は１〜４個の炭素原子を含有する第
１級または第２級アルキル基であり、そしてR²
は１〜６個の炭素原子を含有する第１級または第
２級アルキル基であるがただしR¹およびR²基の
少くとも一方はメチルであり、そして〓は不斉炭
素原子を意味する）により表わすことのできるセ
フロキシムのエステルが、これらの化合物を経口
的に投与可能な抗生物質として有意な潜在的な価
値あるものとする性質を有しているということを
ここに発見した。個々のジアステレオアイソマー
ならびにその混合物は本発明中に包含される。 式の化合物の例としては、R¹がメチル基で
ありそしてR²が２〜４個の炭素原子を含有する
アルキル基であるものおよびR²がメチル基でそ
してR¹が１〜４個の炭素原子を含有する第１級
または第２級アルキル基であるものがあげられ
る。 エステル（）は、それらが試験管内インビト
ロではセフロキシムに比べて低い抗菌活性を示す
という事実によつて証明されるようにかなりの安
定性を有している。このことは高比率のエステル
が試験管内試験の間ずつと不変であるということ
を示し、そして従つてエステルの安定性を確証す
る。他方このエステルはラツト肝、人肝および人
血清から由来するエステラーゼを使用した試験管
内試験により証明されるように、エステラーゼ加
水分解を極めて受けやすくセフロキシムの形成を
招来する。 ラツトにおける生体内試験は、セフロキシム自
体の経口投与が与えるよりも一層高い血清レベル
および増大された尿中回収率により証明されるよ
うにエステル（）の経口投与は有意に一層大な
るセフロキシムの吸収を招来することを確証す
る。 式（）の化合物の中で次のものはセフロキシ
ムの特に良好な吸収を与えることが示されてい
る。 １−アセトキシエチル（6R，7R）−３−カル
バモイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（フル−
２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート、 １−プロピオニルオキシエチル（6R，7R）−
３−カルバモイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−２
−（フル−２−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト、 １−ブチリルオキシエチル（6R，7R）−３−
カルバモイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（フ
ル−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート、 １−イソバレリルオキシエチル（6R，7R）−
３−カルバモイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−２
−（フル−２−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト、 １−アセトキシヘプチル（6R，7R）−３−カ
ルバモイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（フル
−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート、 １−アセトキシブチル（6R，7R）−３−カル
バモイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（フル−
２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート、および １−アセトキシプロピル（6R，7R）−３−カ
ルバモイルオキシメチル−７−〔（Ｚ）−２−（フル
−２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート。 前記にあげた最初の化合物はマウス、ラツトお
よび犬における生体内試験で示されるように、そ
れが特に高いセフロキシムの吸収を与えるので特
に好ましい。 化合物（）は常法例えばセフロキシムまたは
その塩（例えばアルカリ金属塩例えばナトリウム
塩またはカリウム塩またはオニウム塩例えばアン
モニウム例えば第４級アンモニウム塩）を式 （式中R¹，R²および〓は前記定義のとおりで
ありそしてＸはハロゲン例えば塩素、臭素または
沃素である）のハロエステルと反応させることに
より製造することができる。この反応は便利には
不活性有機溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジ置換アミド例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ケトン例えばアセト
ン、スルホキサイド例えばジメチルスルホキサイ
ド、ニトリル例えばアセトニトリルまたはヘキサ
メチルホスホリロトリアミド）の溶液中で、−50゜
〜150℃例えば−10゜〜150℃範囲、便利には０℃
ないし室温の範囲の温度で実施される。セフロキ
シム塩例えばカリウム塩が出発物質として使用さ
れそして反応がニトリル溶媒中で実施される場合
には、所望によりクラウンエーテル例えば18−ク
ラウン−６を使用することができる。セフロキシ
ム酸が出発物質として使用される場合には、その
反応を塩基例えば無機弱塩基例えば炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウムの存在下に実施することが
有利でありうる。ハロエステル（）の添加の前
にセフロキシムを含有する反応系にその塩基を加
えることが便利である。Ｘが臭素または沃素であ
る化合物（）との組合せにおける炭酸カリウム
の塩基としての使用は、これら条件下にはセフ−
２−エムエステル生成物の形成が最小値に保たれ
るという点で有利である。実質的に等モル量のセ
フロキシムおよび塩基例えば約0.5モルのジ酸塩
基（例えば炭酸カリウム）をセフロキシム１モル
当りに使用することが便利である。ハロエステル
（）は便利には小過剰、例えばセフロキシム１
モル当り１〜1.5モル量で使用される。 反応の過程はこの方法が極性の酸または塩出発
物質の中性エステル生成物への変換を包含するの
でtlc（薄層クロマトグラフイー）により容易に追
跡することができる。 エステル（）は式 （式中R¹およびR²は前記定義のとおりである）
の化合物またはその酸付加塩またはそのＮ−シリ
ル誘導体を、例えば前記英国特許第1453049号明
細書に開示の方法で、（Ｚ）−２−（フル−２−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸またはその反応性
誘導体を使用してアシル化することによつてもま
た製造できる。 式（）の化合物は、式（）の化合物を、酸
ハライド、特に前記酸の酸クロリドまたはブロミ
ドを包含するアシル化剤でアシル化することによ
つて便利には製造することができる。そのような
アシル化は、−50゜〜＋50℃、好ましくは−20℃〜
＋30℃の温度で実施することができる。このアシ
ル化は水性または非水性媒体中で行うことができ
る。 酸ハライドによるアシル化はアシル化反応中に
遊離するハロゲン化水素を結合する酸結合剤（例
えば第３級アミン例えばトリエチルアミンまたは
ジメチルアニリン、無機塩基例えば炭酸カルシウ
ムまたは重炭酸ナトリウムまたはオキシラン好ま
しくは低級１，２−アルキレンオキサイド例えば
エチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイ
ド）の存在下に行うことができる。 遊離酸をそれ自体アシル化剤として使用するこ
とができる。そのようなアシル化は、望ましくは
例えばカルボジイミド例えばＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニル化合物例え
ばカルボニルジイミダゾールまたはイソキサゾリ
ニウム塩例えばＮ−エチル−５−フエニルイソキ
サゾリニウム−3′−スルホネートまたはｎ−第３
級ブチル−５−メチルイソキサゾリニウムパーク
ロレートの存在下に実施される。この縮合反応
は、望ましくは無水反応媒体例えばメチレンクロ
リド、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリ
ル中で行われる。 アシル化はまた他の遊離酸のアミド形成性誘導
体例えば対称酸無水物または例えばピバル酸との
ハロホルメート例えば低級アルキルハロホルメー
トにより形成された混合酸無水物を使用して実施
することもできる。この混合または対称酸無水物
はその場で生成させることができる。すなわち、
例えば混合酸無水物は、Ｎ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを使
用して生成させることができる。混合酸無水物は
また燐の酸（例えば燐酸または亜燐酸）、硫酸ま
たは脂肪族または芳香族スルホン酸（例えばｐ−
トルエンスルホン酸）を使用して生成させること
もできる。 前記式（）の出発物質は慣用の方法例えば米
国特許第3905963号および英国特許第1041985号お
よび同第1350772号各明細書記載の技術を使用し
て製造することができる。 所望のエステル生成物が相当するセフ−２−エ
ム異性体の有意量を伴なつている場合には、この
生成物を酸化させて（例えば過酸例えばメタ過沃
素酸、過酢酸、モノ過フタル酸またはｍ−クロロ
過安息香酸または第３級ブチルハイポクロライド
で弱塩基例えばピリジンの存在下に処理すること
によつて）セフ−３−エム １−オキサイドエス
テルを生成させることができる。そしてこれを次
いで還元して（例えばアセチルクロリドと沃化カ
リウムで処理することによつて）実質的に純粋な
セフ−３−エム−エステルを生成させることがで
きる。 個々のジアステレオアイソマーは再結晶によつ
て異性体混合物から単離することができる。 式（）のエステルは呼吸管感染および尿管感
染のような、人および動物において病原性バクテ
リアに起因し、セフロキシムによる処置に対して
感受性を示す各種の疾患の処置に対して有用であ
る。 式（）の代表的化合物（式中R¹およびR²の
両者はメチル基をあらわす：以下「化合物Ａ」と
いう）のマウスおよびラツトにおける薬理試験に
よれば次の表に示されるような、各種のバクテ
リア感染に対する前記化合物のED₅₀値に関する
結果が得られた。試験は以下のようにして行なわ
れた。 マウスに対する試験 それぞれ５匹のマウスからなるマウス群を３％
胃液懸濁液0.5mlとして腹腔内的に細菌感染させ
た。感染後１時間目および５時間目に食塩水0.2
ml中の化合物Ａの２処置用量を皮下あるいは経口
投与した。感染後５日目の生存数を調べる。化合
物Ａの活性は平均有効量（ED₅₀／mg／Kg／用量）
としてあらわされる。 ラツトに対する試験 それぞれ６匹のラツトからなるラツト群を不活
性化酵母の２％懸濁液2.5mlとして腹腔内的に細
菌感染させた。感染後１時間目および５時間目に
食塩水0.2ml中の化合物Ａの２処置用量を皮下あ
るいは経口投与した。 以上の試験により次の結果が得られた。

【表】 上記の試験において使用された黄色ぶどう球菌
はβ−ラクタマーゼ産生菌株であり、使用大腸菌
の菌株はセフアロスポリン−感受性菌株である。 前に述べたごとく、式（）のエステルは体内
においてエステラーゼ加水分解に対して感受性で
あり、もとのカルボン酸すなわちセフロキシムを
形成する。セフロキシムの薬理学的性質に関して
は例えばC.H.オカラガン（Cynthia H.
O′Callaghan）氏等によりジヤーナル・オブ・ア
ンチバイオテイクス（1976年）第29巻、第29〜37
頁に報告されているが、その試験管内および生体
内実験によれば、セフロキシムはペニシリナーゼ
産生ぶどう球菌を包含するグラム陽性菌に対して
活性であり、またエンテロバクターおよびインド
ール−陽性のプロテウス種の多数の菌株を包含す
るグラム陰性桿菌に対して広範な活性を有するこ
とが明らかである。セフロキシムはさらにインフ
ルエンザ菌および淋菌に対しても高度に活性であ
る。 本発明による化合物はその他のβ−ラクタム抗
生物質と同様に毒物が低い。前記の化合物Ａの薬
理試験の結果次の表に示されるようなLD₅₀値が
得られた。投与経路 試験動物 LD₅₀値（ｇ／Kg） 経 口 マウス ＞10 皮 下 マウス ＞10 経 口 ラツト ＞ ５ 経 口 猿 ＞ ２ 以上の動物試験において、毒性効果は認識され
ず、特に腎臓または肝臓に対する有害効果は認め
られなかつた。 前記の文献において報告されているように、有
志の被験者によるセフロキシムの毒性試験におい
て式（）の化合物の活性代謝産物は毒性の証拠
を何も示していない。これらの試験によれば、セ
フロキシムに関して何の有害効果も見出されなか
つた。マウス、ラツト、兎および犬に対する広汎
な毒物学試験によつて得られた結果が確認され
る。特に、セフロキシム用量を反復投与された兎
においては高い投与水準においてさえ腎臓または
肝臓に対する有害効果は認められなかつた。モル
モツトにおいて感作の証拠は何もなかつた。 前に述べたとおり、式（）のエステルの経口
投与は化合物Ａに関する後記の表に示される結果
によつて明らかなように、セフロキシム自体を経
口投与する場合よりも、血清水準が一層高くなり
尿回収がより増大することによつて立証されるご
とく、セフロキシムの吸収を有意に一層増大させ
ることがマウスおよびラツトの生体内試験によつ
て確認される。試験は以下のようにして行なわれ
た。 経口吸収試験 試験化合物を0.2ml中５mg／ラツト割合の、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）中の溶液あるい
は食塩水中の懸濁液のいずれかの形態で経口的ま
たは皮下経路により投与した（セフロキシム遊離
酸50mg／Kg）。各ラツト（体重100ｇの雌ラツト）
に尿の適当な流れを刺激するためにさらに食塩水
５mlを腹腔内注射した。投与後０〜６時間あるい
は６〜24時間において前記ラツトの尿を新陳代謝
室に集めた。マウス（体重20ｇ）に対して
DMSOまたは食塩水0.2ml中の試験化合物１mgを
用いて同様の投与（セフロキシム遊離酸50mg／
Kg）を行ない、次に食塩水1.0mlを腹腔内に投与
した。各ラツト（４〜５）からの尿を集めた。マ
ウスに関する値は各試料に対する３〜５回の尿収
集によるプールされた試料をあらわす。 血清水準濃度 マウスおよびラツトに対して食塩水中に懸濁さ
せた試験化合物を経口投与し（セフロキシム遊離
酸50mg／Kg）、投与後0.5時間、１時間および２時
間において血液を採集した。適量の血液が各ラツ
トから得られたがマウスの場合には２〜４匹のマ
ウスからの血液をプールすることが必要であつ
た。 生物学的検定 尿または血液中のセフロキシム濃度を黄色ぶど
う球菌菌株または枯草菌菌株を使用して大型平板
生物学的検定法により測定した。

【表】 式（）のその他の化合物についても該化合物
をラツトに経口投与した後の尿回収値を測定する
試験が行なわれた。試験方法は前記化合物Ａに関
して記載したとおりであり、次の表に示される結
果が得られた。

【表】 ＼
CH_３
CH_３ CH_２CH_３ 19.7 5.7
CH_３ (CH_２)_２CH_３ 17.7 11.7

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹は１〜４個の炭素原子を含有する第
   １級または第２級アルキル基であり、そしてR²
   は１〜６個の炭素原子を含有する第１級または第
   ２級アルキル基であるがただしR¹およびR²基の
   少くとも１個はメチルである）の化合物。 ２ （6R，7R）−３−カルバモイルオキシメチ
   ル−７−〔（Ｚ）−２−（フル−２−イル）−２−メ
   トキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４
   −カルボン酸（即ちセフロキシム）またはその塩
   を式 （式中R¹およびR²は前記定義のとおりであり
   そしてＸはハロゲンである）のハロエステルと反
   応させることを特徴とする、一般式 （式中R¹は１〜４個の炭素原子を含有する第
   １級または第２級アルキル基であり、そしてR²
   は１〜６個の炭素原子を含有する第１級または第
   ２級アルキル基であるがただしR¹およびR²基の
   少くとも１個はメチルである）の化合物の製造
   法。 ３ 式 （式中R¹およびR²は前記定義のとおりである）
   の化合物またはその酸付加塩またはそのＮ−シリ
   ル誘導体を（Ｚ）−２−（フル−２−イル）−２−
   メトキシイミノ酢酸またはその反応性誘導体でア
   シル化することを特徴とする、一般式 （式中R¹は１〜４個の炭素原子を含有する第
   １級または第２級アルキル基であり、そしてR²
   は１〜６個の炭素原子を含有する第１級または第
   ２級アルキル基であるがただしR¹およびR²基の
   少くとも１個はメチルである）の化合物の製造
   法。