JPS6340785B2 - - Google Patents

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JPS6340785B2
JPS6340785B2 JP52104271A JP10427177A JPS6340785B2 JP S6340785 B2 JPS6340785 B2 JP S6340785B2 JP 52104271 A JP52104271 A JP 52104271A JP 10427177 A JP10427177 A JP 10427177A JP S6340785 B2 JPS6340785 B2 JP S6340785B2
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JP
Japan
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acid
lower alkyl
trans
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JP52104271A
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Paioni Romeo
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Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Publication of JPS6340785B2 publication Critical patent/JPS6340785B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ピペリジン誘導体およびその製法
に関するものである。 本発明による化合物は、 式 ［式中、Ｘはオキソ基であるかまたは水素原子
と基OR1（式中、R1は水素原子、４個以下の炭素
原子をもつ低級アルキル基またはアシル基−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは４個以下の炭素原子をも
つ低級アルキル基である。）である。）とを表わ
し、R2は水素原子、４個以下の炭素原子をもつ
低級アルキル基またはプロパルギル基であり、Ｙ
は酸素原子またはイオウ原子であり、Arはフエ
ニル基、ナフチル基またはテトラヒドロナフチル
基であつて、その芳香族環は非置換であつても低
級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、カルバモイル基、ベンジルオキシ基お
よびニトロ基から独立して選ばれる１個または２
個の置換基により置換されていてもよく、n1は１
でn2は２であるかまたはn1は２でn2は１である。］
で表わされるものである。 脂肪族炭化水素基としてのR1およびR2は主と
して低級アルキル基であるが、低級アルケニル基
または低級アルキニル基であることもできる。 芳香脂肪族炭化水素基は殊にフエニル低級アル
キル基、さらにフエニル低級アルケニル基または
フエニル低級アルキニル基である。 芳香族炭化水素基は殊にフエニル基、さらに１
−または２−ナフチル基のようなナフチル基、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル基
や５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル
基のような水素化されたナフチル基、１−，２−
または９−アンスリル基のようなアンスリル基、
９，10−ジヒドロ−９，10−エタノアントラセン
−１−イル基のような９，10−ジヒドロ−９，10
−エタノアントラセニル基または９，10−ジヒド
ロ−９，10−エテノアントラセン−１−、−２−
または−９−イル基のような９，10−ジヒドロ−
９，10−エテノアントラセニル基である。フエニ
ル低級アルキル基、フエニル低級アルケニル基、
およびフエニル低級アオルキニル基のフエニル部
分、または上記ナフチル基の芳香族部分、または
アンスリル基、９，10−ジヒドロ−９，10−エタ
ノアントラセニル基または９，10−ジヒドロ−
９，10−エテノアントラセニル基の１または２個
の芳香族環における置換基はとりわけ置換例えば
ハロゲン置換されている場合のある低級アルキル
基例えば低級アルキル基またはトリフルオロメチ
ル基、エーテル化またはエステル化されているこ
とのできる水酸基例えば水酸基、低級アルコキシ
基、メチレンジオキシ基またはハロゲン原子およ
び（または）官能的に変えられていることのでき
るカルボキシル基例えばカルボキシル基エステル
化されたカルボキシル基例えば低級アルコキシカ
ルボニル基、アミド化されたカルボキシル基例え
ばカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル基またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
基のようなＮ−置換されている場合のあるカルバ
モイル基、さらに例えばニトロ基またはシアノ基
であつて、これらの基は１，２または３個存在し
そして互に同じまたは異るものであることがで
き、そして置換された基は置換基１個またはそれ
以上を置換に適する任意の位置にもつていること
ができる。 低級アルキル基、低級アルケニル基または低級
アルキニル基の置換基は例えばエーテル化または
エステル化されている場合のある水酸基例えば水
酸基、低級アルコキシ基、フエニルオキシ基およ
び（または）ハロゲン原子、官能的に変えられて
いる場合のあるカルボキシル基例えばカルボキシ
ル基、エステル化されたカルボキシル基例えば低
級アルコキシカルボニル基、アミド化されたカル
ボキシル基例えばカルバモイル基、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル基、またはシアノ基である。 本明細書において低級の基および化合物とある
のは炭素原子を好ましくは７個まで殊に４個まで
もつもの、そしてアシル基については炭素原子を
４個までもつものとする。 なお、本明細書において使う一般概念は例えば
次の意味をもつものとする。 低級アルキル基は分枝していないかまたは殊に
α−炭素原子において分技していることができ、
それは例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
第２ブチル基または第３ブチル基である。 低級アルケニル基は２重結合１個またはそれ以
上をもつており、例えばアリル基、１−または２
−メチルアリル基または３，３−ジメチルアリル
基であり、また低級アリル基は例えばプロパルギ
ル基である。 フエニル低級アルキル基は例えばベンジル基、
１−または２−フエニルエチル基であり、フエニ
ル低級アルケニル基は例えばシンナミル基であり
そしてフエニル低級アルキニル基は例えば３−フ
エニルプロパルギル基である。なお、基R1は例
えばスチリル基またはフエニルエチニル基である
こともできる。 低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキ
シ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ
基、第２ブチルオキシ基または第３ブチルオキシ
基、さらにｎ−ペンチルオキシ基またはネオペン
チルオキシ基である。 ハロゲン原子は殊に塩素または臭素原子である
が、ふつ素原子、さらによう素原子であることも
できる。 低級アルコキシカルボニル基は例えばメトキシ
カルボニル基またはエトキシカルボニル基であ
り、Ｎ−低級アルキル−およびＮ，Ｎ−ジ低級ア
ルキル−カルバモイル基は例えばＮ−メチル−、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−エチル
−Ｎ−メチル−またはＮ，Ｎ−ジエチル−カルバ
モイル基である。 低級アルコキシ−低級アルキル基は例えばメト
キシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシ
エチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシ
−２−プロピル基、１−エトキシ−２−プロピル
基または１−エトキシ−２−ブチル基であつて、
この場合に低級アルコキシ基と低級アルキル部分
の結合炭素原子との間には炭素原子少くとも２
個、一般に２〜３個が介在するのが好ましい。 フエニルオキシ低級アルキル基は例えばフエニ
ルオキシメチル基または殊に２−フエニルオキシ
エチル基であつて、このような基のフエニル基例
えば芳香脂肪族基R1における芳香族基は置換さ
れていることができる。 ハロゲノ低級アルキル基は例えばフルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、
ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−ク
ロロエチル基または２−ブロモエチル基である。 カルボキシ低級アルキル基は例えばカルボキシ
メチル基、２−カルボキシエチル基または１−カ
ルボキシ−２−プロピル基であり、また低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基は例えばメトキ
シカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニル
エチル基、１−メトキシカルボニル−２−プロピ
ル基、１−エトキシカルボニル−２−ブチル基、
１−エトキシカルボニル−３−ブチル基、２−エ
トキシカルボニル−エチル基または１−エトキシ
カルボニル−２−プロピル基である。 Ｎ−置換されている場合のあるカルバモイル低
級アルキル基は例えばカルバモイルメチル基、カ
ルバモイルエチル基、１−カルバモイル−２−プ
ロピル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ
−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチル基、２−Ｎ−メチルカルバ
モイル−エチル基、２−Ｎ−エチルカルバモイル
−エチル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
−エチル基、１−Ｎ−メチルカルバモイル−２−
プロピル基または１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル−２−プロピル基である。 シアノ低級アルキル基は例えばシアノメチル
基、１−または２−シアノエチル基、３−シアノ
プロピル基または１−シアノ−２−プロピル基で
ある。 アシル基としてのR1は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒに相
当する。このＲは置換されていることのできる脂
肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素
基、例えば置換されている場合のある低級アルキ
ル基、さらに低級アルケニル基または低級アルキ
ニル基、置換されている場合のある単環式または
２環式シクロアルキル基、置換されている場合の
あるフエニル基またはフエニル低級アルキル基、
ならびにフエニル低級アルケニル基またはフエニ
ル低級アルキニル基である。低級アルキル基、低
級アルケニル基または低級アルキニル基の置換基
は例えば水酸基、低級アルコキシ基および（また
は）ハロゲン原子のようなエーテル化またはエス
テル化されていることのできる水酸基であり、シ
クロアルキル基、フエニル基、フエニル低級アル
キル基、フエニル低級アルケニル基またはフエニ
ル低級アルキニル基の置換基は置換例えばハロゲ
ン置換されていることのできる低級アルキル基例
えば低級アルキル基またはトリフルオロメチル
基、エーテル化またはエステル化されていること
のできる水酸基例えば水酸基、低級アルコキシ基
またはハロゲン原子、および（または）官能的に
変えられたカルボキシル基例えば低級アルコキシ
カルボニル基のようなエステル化されたカルボキ
シル基、カルバモイル基またはＮ−低級アルキル
−またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル
基のようなアミド化されたカルボキシル基または
シアノ基であつて、この場合に置換された基は置
換基１個またはそれ以上を置換に適する任意の位
置にもつていることができる。 単環式シクロアルキル基は例えばシクロプロピ
ル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基
であり、また多環式シクロアルキル基は例えばビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプチル基〔ノルボルニル
基）、ビシクロ〔２，２，２〕オクチル基または
１−アダマンチル基のようなアダマンチル基であ
る。 式（）の化合物の塩は酸付加塩、殊に適当な
無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはりん
酸あるいは適当な有機酸例えば脂肪族、脂環式、
芳香族、芳香脂肪族または複素環式カルボン酸ま
たはスルホン酸例えばぎ酸、酢酸、プロピオン
酸、こはく酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、
酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、フマル酸、ピロぶどう酸、安息香酸、アント
ラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル
酸、フエニル酢酸、エムボン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、エチレンスルホン酸、４−クロロベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタリンス
ルホン酸、スルフアニル酸またはシクロヘキシル
アミンスルホン酸との医薬として使用できる非毒
性酸付加塩である。それら新化合物の遊離の形と
その塩の形との間に密接な関係があるために、本
明細書において遊離化合物またはその塩について
の事項はこれが有意かつ適切であるならば相当す
る塩または遊離化合物にも係わるものと理解され
度い。 本発明による化合物は異性体混合物例えばシス
−およびトランス−構造の化合物の混合物または
単一の異性体例えばシス−またはトランス−構造
の異性体、さらにラセミ体または光学対掌体の形
であることができる。 式（）の新化合物は薬理的に価値ある性質を
もつ、殊に、それらは薬理試験によつて実証でき
るように抗抑うつ作用を示す。すなわち、これら
物質は、例えばラツトの悩内で３−ヒドロキシ−
４−メチル−α−メチル−フエネチルアミンによ
つて起されたノルアドレナリンの排出〔A.
Carlsson、H.Corrodi、K.FuxeおよびT.
Hoekfelt、Europ.J.Pharmacol.，５、367
（1969）〕が100mg／Kgの経口投与によつて阻止さ
れることから示されるように、ノルアドレナリン
吸収を阻止するのに有効である。さらにそれらは
セロトニン作動効果（serotoninergic effect）へ
の協力効果をもち、これはマウスに関して５−ヒ
ドロキシトリプトフアンによつて誘起された頭部
しんせんが３〜100mg／Kgの腹膜内投与によつて
高められることから判る。殊に、これら物質は、
ラツトの悩内で２−ヒドロキシ−４−メチル−α
−エチル−フエネチルアミンによつて起されたセ
ロトニンの排出〔A.Carlssonおよび共同研究者、
Europ.J.Pharmacol.，５、357（1969）〕が３〜
100mg／Kgの経口投与によつて阻止されることに
よつて示されるように、セロトニン吸収を阻止す
るのに適する。 これら薬理的性質は、それら新化合物およびそ
れらの医薬として採用できる酸付加塩を、医薬用
配合物の形で種種な抑圧症の処置に使用できる抗
抑圧剤として特徴付けるものである。 殊に、本発明は、式（）においてＸがオキソ
基であるかまたは水素原子と基OR1との両方を表
わし、このR1が水素原子、低級アルキル基、カ
ルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル
基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級ア
ルキル基、シアノ低級アルキル基、フエニル基ま
たはα−炭素原子において分枝していることので
きるフエニル低級アルキル基またはフエノキシ低
級アルキル基（そのフエニル部分は低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基また
はシアノ基で置換されていることができるものと
する）であるかまたはR1がアシル基−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒであつて、このＲは低級アルキル基、低級ア
ルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、フエニル基またはフエニル低級アルキル基
〔そのフエニル部分は低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子および（または）トリフ
ルオロメチル基によつて置換されていることがで
きる〕であり、R2が水素原子、低級アルキル基
またはプロパルギル基であり、Ｙが前に与えた意
味をもち、Arが前記種類のフエニル基、ナフチ
ル基、テトラヒドロナフチル基またはアンスリル
基であつて、そのフエニル部分またはナフチル基
やアンスリル基の芳香族環は低級アルキル基、水
酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、ニ
トロ基またはシアノ基で置換されていることがで
きるものとしそしてこれら置換基は互に同じかま
たは異るものが、１，２または３個存在すること
ができるものとしそしてn1とn2とが前に与えた意
味をもつ化合物またはそれらの酸付加塩、殊に医
薬として採用できる酸付加塩に関するものであ
る。 とりわけ、本発明は、式（）におけるＸがオ
キソ基であるかまたは水素原子と基OR1との両方
を表わし、このR1が水素原子、炭素原子４個ま
でをもつ低級アルキル基またはＮ−低級アルキル
−またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル−置換されてい
る場合のあるカルバモイル−低級アルキル基、例
えばカルバモイルメチル基、１−カルバモイル−
２−プロピル基、１−Ｎ−メチルカルバモイル−
２−プロピル基または１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル−２−プロピル基、またはシアノ低級ア
ルキル基例えばシアノメチル基または１−シアノ
−２−プロピル基、さらに低級アルキル部分にお
いて好ましくは分枝しているフエニル低級アルキ
ル基例えば１−メチル−２−フエニル−エチル基
または１−メチル−３−フエニル−プロピル基、
カルバモイルフエニル−低級アルキル基またはカ
ルバモイルフエニルオキシ−低級アルキル基、例
えば２−（２−または４−カルバモイルフエニル）
−エチル基または２−（２−または４−カルバモ
イルフエニルオキシ）−エチル基またはアシル基
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、このＲが低級アルキル基
例えばメチル基またはエチル基、低級アルキル部
分中にＣ−原子４個までもつ低級アルコキシ低級
アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基、さら
にフエニル基またはフエニル低級アルキル基〔そ
のフエニルは低級アルキル部分中にＣ−原子４個
までもつ低級アルキル基または低級アルコキシ
基、ハロゲン原子および（または）トリフルオロ
メチル基によつて置換されていることができるも
のとする〕であり、R2が水素原子、Ｃ−原子４
個までもつ低級アルキル基またはプロパルギル基
であり、Ｙが前に与えた意味をもち、Arがフエ
ニル基、ナフチル基またはテトラヒドロナフチル
基であつて、このフエニル基、ナフチル基または
テトラヒドロナフチル基の芳香族部分は低級アル
キル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル基またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
基（それらの低級アルキル部分はいずれもＣ−原
子４個までをもつ）あるいはハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、カルバモイル基、ニトロ基ま
たはシアノ基で置換されていることができるもの
としそしてこれら置換基は互に同じまたは異るも
のが１または２個存在することができるものと
し、そしてn1とn2とが前に与えた意味をもつ化合
物ならびにそれらの酸付加塩、殊に医薬として採
用できる酸付加塩に関するものである。とりわ
け、本発明は、式（）におけるＸがオキソ基で
あるかまたは水素原子と基OR1との両方を表わ
し、このR1が水素原子、低級アルキル部分中に
Ｃ−原子４個までもつ低級アルキル基例えばメチ
ル基、シアノ低級アルキル基例えばシアノメチル
基またはカルバモイル低級アルキル基例えばカル
バモイルメチル基、さらにフエニル基（これは下
記のArのように置換されていることができる）
またはアシル基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、このＲが
Ｃ−原子４個までもつ低級アルキル基例えばメチ
ル基またはエチル基であり、R2が水素原子、Ｃ
−原子４個までもつ低級アルキル基例えばメチル
基、エチル基またはイソプロピル基、さらにプロ
パルギル基であり、Arがフエニル基、ナフチル
基または５，６，７，８−テトラヒドロナフチル
基であつて、これらはＣ−原子４個までをもつ低
級アルキル基または低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、
ニトロ基またはシアノ基によつてせいぜいジ置換
されていることができるものとしそしてこれら置
換基は芳香族基に結合しておりそしていずれも１
個または低級アルキル基、低級アルコキシ基また
はハロゲン原子の場合には互に同じまたは異るも
のが２個存在することができるものとし、そして
Ｙとn1とn2とが前に与えた意味をもつが、好まし
くはＹが酸素原子である化合物およびそれらの酸
付加塩、殊に医薬として採用できる酸付加塩に関
するものである。 主として、本発明は、式（）におけるＸがオ
キソ基であるかまたは水素原子と基OR1との両方
を表わし、このR1は水素原子または低級アルキ
ル基であり、R2が水素原子、低級アルキル基ま
たはプロパルギル基であり、Arがフエニル基、
ナフチル基または５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフチル基であつて、そのフエニル基は低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子
によつて好ましくはせいぜいジ置換されているか
またはトリフルオロメチル基によつて置換されて
いることができるものとしそしてそれら置換基は
互に同じかまたは異るものであることができるも
のとしそしてＹとn1とn2とが前に与えた意味をも
つが、好ましくはＹが酸素原子であり、n1とn2と
の和が３であり、n1がとりわけ１であつてn2が２
である化合物およびそれらの酸付加塩、殊に医薬
として採用できる酸付加塩に関するものである。 式（）の新化合物はそれ自体公知の方法によ
つて作られる。 これら化合物は、例えば(a)式 （この式でX1とX2とはその両方でエポキシ基
を表わしそしてX3は水素原子であるか、または
X1は遊離のまたは反応性のエステル化された水
酸基であつて、X2は基−OR1または反応性のエ
ステル化された水酸基でありそしてX3は水素原
子であるかまたはX2とX3とが両方でオキソ基を
表わし、そしてR2は前記式（）の項で与えた
意味をもつ）で表わされる化合物を式 Ar−Ｙ−Ｈ （） （この式でArとＹとは前に与えた意味をもつ）
で表わされる化合物またはその塩と反応させるこ
とによつて得られる。式（）の原料の塩は主と
して金属塩、殊にナトリウム塩やカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩である。 反応性のエステル化された水酸基X1および場
合によつてはX2は強酸、殊に強い無機酸例えば
塩酸、臭化水素酸またはよう化水素酸のようなハ
ロゲン化水素酸または硫酸あるいは強い有機スル
ホン酸例えばメタンスルホン酸、４−メチルベン
ゼンスルホン酸または４−ブロモベンゼンスルホ
ン酸でエステル化された水酸基、主としてハロゲ
ン原子、例えば塩素、臭素またはよう素原子、脂
肪族または芳香族置換されたスルホニルオキシ基
例えばメタンスルホニルオキシ基、または４−メ
チルフエニルスルホニルオキシ基である。 原料としてX1および場合によつてはX2が反応
性のエステル化された水酸基であるかまたはX1
とX2とが両方でエポキシ基を表わすものを使う
場合には、それ自体公知の方法によつて反応させ
る。この場合に、有利には塩基性剤例えばアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水
酸化物のような無機塩基またはアルカリ金属低級
アルカノラートのような有機塩基の存在の下でそ
して（または）塩基性反応体の過剰量の存在の下
で、一般に溶媒または溶媒混合物の存在の下でそ
して必要ならば冷却または加熱（例えば約−20〜
＋150℃、好ましくは室温ないし約100℃）の下で
開放または密封容器内でそして（または）窒素の
ような不活性ガスの中で操作する。 適する不活性溶媒は例えばベンゼンのような炭
化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
エチレングリコールやジエチレングリコールのジ
低級アルキルエーテル例えばジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのようなエーテル性液体、さ
らにアセトンやメチルエチルケトンのような低級
アルカノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うなカルボン酸アミド、アセトニトリルのような
カルボン酸ニトリル、ヘキサメチルりん酸トリア
ミドのようなりん酸アミド、テトラメチル尿素、
スルホランまたはメタノール、エタノール、ｎ−
またはイソ−プロパノール、ｎ−または第２−ま
たは第３−ブタノールのような低級アルカノール
またはこれら溶媒の混合物である。式（）の原
料を塩として使わない場合には、その反応では適
当な縮合剤例えば無機または有機塩基またはそれ
らの混合物を使う。無機塩基は例えばアルカリ金
属、アルカリ土類金属または土類金属の炭酸塩、
水酸化物または酸化物例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウムまたはカルシウムの炭酸塩、リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、また
はマグネシウムまたはカルシウムの酸化物、さら
にアミン、好ましくは第３アミン例えばトリ低級
アルキルアミン例えばトリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミンまたはトリス−（２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−アミン、１−低級アル
キルピペリジン例えば１−エチルピペリジン、さ
らにアルカリ金属アルカノラート例えばナトリウ
ムのメチラート、エチラートまたはｔ−ブチラー
ト、カリウムのメチラートまたはエチラート、ま
たはカリウムｔ−ブチラートである。 式（）におけるX1が遊離水酸基であり、X2
が基OR1であり、X3が水素原子でありそしてR2
とn1とn2とが前に式（）の項で与えた意味をも
つが、R2が好ましくは水素原子ではないもので
ある化合物を式（）の化合物例えばフエノー
ル、ｐ−クレゾール、ｍ−クレゾール、３，４−
ジメチルフエノール、ｐ−メトキシフエノール、
ｐ−クロロフエノール、ｍ−クロロフエノール、
ｐ−フルオロフエノール、ｐ−ニトロフエノール
または２−ナフトールと反応させる場合には、縮
合剤としてトリフエニルホスフインをアゾジカル
ボン酸エステル例えばアゾジカルボン酸ジエチル
エステルのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキ
ルエステルの存在の下で使う。この反応を溶媒例
えばエタノールのような低級アルカノールの中
で、無水条件の下でそして好ましくは窒素のよう
な不活性ガス中で行う。反応温度は−20−＋50℃
に保つ。 この実施形式において必要な原料はそれ自体公
知の方法によつて作られる。式（）の化合物
は、例えば式 （この式でX8は置換されている場合のある脂
肪族炭化水素基またはアシルハライド例えばクロ
ロぎ酸の２，２，２−トリクロロエチルエステル
やベンジルエステルとの反応によつて得られる分
裂性基である） で表わされる化合物を酸化剤例えば過酸化水素の
ような過酸化物で処理することによつて得られ
る。この場合に、溶媒例えばハロゲン炭化水素例
えば塩化メチレンのような不活性溶媒中で操作す
るのが好ましい。有利には、この酸化を促進する
他の助剤例えば無水トリフルオロ酢酸のような適
当な酸無水物の存在下でそして約−10〜＋50℃の
範囲内で操作する。こうしてX1とX2とが両方で
エポキシ基を表わす式（）に相当するエポキシ
ドが得られる。所望ならば、これをX1の意味に
相当する酸例えば塩化水素、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のようなスルホン酸またはカルボン酸例えば
酢酸のようなアルカン酸または安息香酸のような
アリールカルボン酸と所望ならばジオキサンのよ
うな溶媒の中で反応させることによつて、式
（）におけるX1が前記種類の酸基でありそして
X2が水酸基であるかまたはX1が水酸基でありそ
してX2が基OR1（R1はアシル基とする）である化
合物に変える。 こうしてX8の意味によつては式（）の化合
物のＮ−アシル誘導体が得られる。これを脱アシ
ル化、例えば加溶媒分解によつて、例えば酸性ま
たはアルカリ性化合物を使つた加水分解によつ
て、式（）におけるR2が水素原子である化合
物に変える。この場合に、式（）の原料は好ま
しくはトランス−構造において生成することがで
きる。 式（）におけるX1とX2とが水酸基である原
料は、常法によつて例えば式（ａ）の化合物を
緩衝水溶液中で過マンガン酸カリウムのような過
マンガン酸塩で適当な温度範囲例えば−40℃の低
温度で酸化しそして次に基R4を例えば酸性媒質
中加水分解によつて分裂することにより得られ
る。この場合に、この原料は好ましくはシス−構
造において生成することができる。この酸化をそ
れ自体公知の方法によつて、例えばぎ酸のような
カルボン酸の存在下で酸性溶液中で過酸化物を使
つて使う場合には（そのカルボン酸を例えば過ぎ
酸のような過酸として使うことができる）、式
（）におけるX1とX2とが水酸基である原料が好
ましくはトランス−構造において使られる。 式（）におけるX1が反応性のエステル化さ
れた水酸基でありそしてX2が基−OR1（このR1は
アシル基である）である原料は、常法によつて、
例えば式（）の化合物をカルボン酸例えば酢
酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、クロロ酢酸または
ジクロロ酢酸のような低級アルカンカルボン酸、
安息香酸のようなアリールカルボン酸またはそれ
らの反応性誘導体と溶媒例えばベンゼンのような
炭化水素の存在または不在の下で反応させること
により得られる。 さらに、式（）におけるR1が置換されてい
る場合のある脂肪族または芳香脂肪族炭化水素基
である原料は、常法によつて、例えば式（）に
おけるX2が基−OMe（このMeは金属例えばナト
リウムやカリウムのようなアルカリ金属またはア
ンモニウム基である）である化合物をエタノー
ル、ｎ−ブタノール、ベンゼンまたはトルエンの
ような溶媒の中で反応性のエステル化されたヒド
ロキシ化合物（これは置換されている場合のある
脂肪族または芳香脂肪族炭化水素から導かれたも
のである）と反応させることにより得られる。 式（）におけるR1が置換されている場合の
ある芳香族炭化水素基である原料は、式（）に
おけるX2が水酸基である化合物を相当する芳香
族ヒドロキシ化合物例えばフエノール、置換され
たフエノールまたは２−ナフトールとトリフエニ
ルホスフインおよびアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステルの存在下でエタノールのような無水溶媒の
中で−20〜＋50℃で窒素ガスの下で反応させるこ
とにより得られる。 式（）におけるX1が反応性のエステル化さ
れた水酸基でありそしてX2とX3とがその両方で
オキソ基である原料の中には１−メチル−３−ブ
ロモ−４−ピペリドン（Chemical Abstracts，
58、12544c）、３−ブロモ−４−ピペリドンおよ
び１−エチル−３−ブロモ−４−ピペリドン（両
方ともChemical Abstracts、72、100685ｇ）の
ように公知のものがあり、またその異性体である
１−メチル−、１−エチル−および１−プロピル
−４−ブロモ−３−ピペリドンはCT−OS第
2205065号明細書記載の方法によつて相当する公
知の１−アルキル−３−ピペリドン〔Helv.
Chim.Acta、37、181（1954）〕を氷酢酸中で臭素
化することにより作られる。同様にして、これら
両方の型の他の化合物および環同族体を得ること
ができる。 式（）におけるX2が水酸基であり、X3が水
素原子でありそしてX1が前記の意味をもちそし
てシス−またはトランス−形として存在する原料
は、例えば式（）におけるX2とX3とが両方で
オキソ基を表わしそしてX1とR2とn1とn2とが前
記の意味をもつ後記化合物の立体特異的還元によ
つて得られる。 例えば、このようなオキソ化合物をアルカリ例
えば1Nのかせいソーダ水溶液中でラネー・ニツ
ケルで数時間還元することにより、式（）の還
元生成物が得られる。この場合にはシス−異性体
の割合が高いかまたははるかに多い。また、アマ
ルガム例えば４％ナトリウムアマルガムのような
アルカリ金属アマルガムを使つて水溶液中で、例
えば氷冷の下でかきまぜながら数時間還元し、炭
酸水素ナトリウムのような無機塩基を加えてさら
に数時間かきまぜることによつて、トランス−異
性体の割合が高いかまたははるかに多い式（）
の還元生成物が生成する。 また、遷移金属例えばすずの有機金属水素化物
例えば水素化ジフエニルすずを水分を含むジエチ
ルエーテルのようなエーテル性溶媒の中で使うこ
とも、前記の意味における立体特異性還元の可能
性を開くものである。 式（）におけるX2が基−OR1であるシス−
またはトランス−構造の前記原料は、式（）に
おけるX2が水酸基であるシス−またはトランス
−構造の原料から作られる。 さらに、式（）におけるR1がアシル基であ
るシス−またはトランス−構造の原料は、上記の
ようなエステル化方法によつて得られる。この場
合に、同時に立体構造の反転が起る。 例えば、式（）におけるX2が水酸基である
トランス−構造の化合物をカルボン酸RCOOH、
例えばぎ酸や酢酸のような低級アルカンカルボン
酸または安息香酸のようなアリールカルボン酸で
テトラヒドロフラン中でトリフエニルホスフイン
とアゾジカルボン酸ジエチルエステルとの存在の
下でエステル化することができる。こうしてシス
−構造の式（）の化合物が得られる。 さらに、式（）の新化合物は、(b)式 〔この式でArとＹとn1とn2とは前に与えた意
味をもち、X4はケタール化されている場合のあ
るオキソ基であるかまたは水素原子と基−OX5
（X5は前記R1と同じ意味をもつかまたは水素原子
で置換できる他の基である）との両方を表わしそ
してX6は前記R2と同じ意味をもつかまたは水素
原子で置換できる基であつて、これらX5とX6と
の少くとも１方は水素原子で置換できる基である
かまたはオキソ基X4はケタール化された形で存
在するものとする〕 で表わされる化合物または式（）の化合物の塩
において、式（）の定義に相応しない基および
所望ならばアシル基R1も除去しまたは場合によ
つてはＮ−原子上のアシル基をＯ−原子上に転移
させることによつても得られる。 式（）の原料の塩は主として酸付加塩、殊に
無機または有機酸の付加塩である。 分裂性基X5およびX6は殊にアシル基−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ、とりわけホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基またはピバロイル基のような低級ア
ルカノイル基、ベンゾイル基または主として炭酸
の半誘導体殊に半エステルのアシル基、例えば置
換（例えば、エーテル化またはエステル化された
水酸基、例えば置換されている場合のあるフエニ
ルオキシ基のようなアリールオキシ基、ハロゲン
原子例えば塩素、臭素またはよう素原子またはア
リールカルボニル基例えば置換されている場合の
あるベンゾイル基によつて置換）されていること
のできるそして好ましくはα−位置で分枝してお
りそして（または）α−またはβ−位置で置換さ
れている低級アルコキシカルボニル基例えばメト
キシカルボニル基またはエトキシカルボニル基、
殊にｔ−ブトキシカルボニル基やｔ−ペンチルオ
キシカルボニル基のようなｔ−低級アルコキシカ
ルボニル基、α−アリールオキシ−低級アルコキ
シカルボニル基例えばビス−（４−メトキシフエ
ニルオキシ）−メトキシカルボニル基または２−
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基例えば２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−
ヨードエトキシカルボニル基またはこの基に容易
に変えることのできる２−ブロモエトキシカルボ
ニル基、またはα−アリールカルボニル−低級ア
ルコキシカルボニル基例えばフエナシルオキシカ
ルボニル基または４−ブロモフエナシルオキシカ
ルボニル基、または置換（例えば、低級アルキル
基、エーテル化またはエステル化されていること
のできる水酸基例えば水酸基または低級アルコキ
シ基および（または）ニトロ基によつて置換）さ
れていることのできるフエニル−またはビフエニ
リル−低級アルコキシカルボニル基（この場合
に、芳香族基が好ましくはα−位置にあり、そし
て置換されている場合のあるフエニル基１個また
はそれ以上が存在することができる）、例えばｔ
−ブチル基のような低級アルキル基、水酸基、メ
トキシ基のような低級アルコキシ基および（また
は）ニトロ基によつて置換されていることのでき
るベンジルオキシカルボニル基、例えばベンジル
オキシカルボニル基、４−ヒドロキシ−３，５−
ジ−ｔ−ブチル−ベンジルオキシカルボニル基、
４−メトキシベンジルオキシカルボニル基または
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、低級ア
ルコキシ置換されていることのできるジフエニル
メトキシカルボニル基例えばジフエニルメトキシ
カルボニル基または４，4′−ジメトキシ−ジフエ
ニルメトキシカルボニル基、または置換されてい
る場合のあるビフエニリルメトキシカルボニル基
例えば２−（４−ビフエニリル）−２−プロピルオ
キシカルボニル基である。分裂性アシル基X5お
よび特にX6としてシアノ基を挙げることもでき
る。さらに、分裂性基X5そしてとりわけX6は有
機スルホン酸のアシル基、主に低級アルキルスル
ホニル基例えばメチルスルホニル基またはアリー
ルスルホニル基例えばフエニルスルホニル基また
はｐ−トリルスルホニル基である。 さらに、水素原子によつて置換できる基X5お
よびX6として特にα−アリール低級アルキル基
も適する。そのアリール部分は主として、例えば
ｔ−ブチル基のような低級アルキル基、エーテル
化またはエステル化されていることのできる水酸
基例えばメトキシ基のような低級アルコキシ基ま
たは塩素原子や臭素原子のようなハロゲン原子お
よび（または）ニトロ基によつて置換されている
ことのできるフエニル基である。この場合に、ア
リール基１個またはそれ以上をもつていることが
でき、例えば相応に置換されていることのできる
ベンジル基、さらにトリチル基である。 他の分裂性基X5およびX6として容易に分裂可
能な有機シリル基およびスタニル基がある。これ
らは置換されていることのできる特に脂肪族の炭
化水素基を置換基としてもつている。このような
シリル基およびスタニル基はとりわけトリメチル
シリル基やｔ−ブチル−ジメチル−シリル基のよ
うなトリ低級アルキルシリル基、クロロ−メトキ
シ−メチル−シリル基のような低級アルコキシ−
低級アルキル−ハロゲノシリル基、またはトリ−
ｎ−ブチルスタニル基のようなトリ低級アルキル
スタニル基である。 ケタール化されたオキソ基X4はメタノール、
エタノールまたはエチレングリコールでケタール
化されたオキソ基であるのが好ましい。 水素原子で置換できる基X5およびX6はその種
類によつて、種種の方法、好ましくは加溶媒分解
または還元、特に水素添加分解によつて分裂され
る。アシル基、さらにトリチル基ならびに有機シ
リル基およびスタニル基は一般に加溶媒分解、主
として加水分解、さらにアルコ−リシスまたはア
シドリシスによつて分裂される。 有機シリル基およびスタニル基は例えば水また
は低級アルカノールのようなアルコールで酸や塩
基のような加水分解触媒を加えずに処理すること
によつて分裂される。 炭酸半誘導体のアシル基、とりわけさらにシア
ノ基および有機カルボン酸のアシル基、さらにト
リチル基は加水分解によつて、一般に加水分解触
媒例えば塩酸、臭化水素酸または硫酸のような無
機酸の存在下で分裂されて水素原子で置換され
る。適切に置換されたベンジルオキシカルボニル
基例えば４−ヒドロキシ−３，５−ビス−ｔ−ブ
チル−ベンジルオキシカルボニル基は例えば場合
によつては無水の弱塩基例えば２−エチル−ペン
タンカルボン酸のナトリウム塩やカリウム塩のよ
うな有機カルボン酸のアルカリ金属塩、チオフエ
ノールのナトリウム塩のようなチオフエノールの
アルカリ金属塩またはエチルアミンやシクロヘキ
シルアミンのような適当なアミンで処理すること
によつて分裂され、また適当に置換された低級ア
ルカノイル基例えばトリフルオロアセチル基は弱
塩基性条件下で加水分解することによつて分裂さ
れる。チオフエノールのアルカリ金属塩はフエナ
シルオキシカルボニル基のようなα−アリールカ
ルボニル−低級アルコキシカルボニル基の分裂に
も適する。 炭酸の半誘導体殊に半エステルのアシル基X5
およびX6はアシドリシス、例えばぎ酸やトリフ
ルオロ酢酸のような強い有機カルボン酸で所望な
らばアニソールのような適当な親核性化合物の存
在下で処理することにより分裂される。このよう
な基は殊にｔ−ブチルオキシカルボニル基のよう
なｔ−低級アルコキシカルボニル基、または置換
されている場合のあるジフエニルメトキシカルボ
ニル基またはビフエニリルメトキシカルボニル
基、例えばジフエニルメトキシカルボニル基また
は２−（４−ビフエニリル）−２−プロピルオキシ
−カルボニル基である。 化学的還元、すなわち適当な金属または金属化
合物で処理することによつて分裂できる基X5お
よびX6は主として２−ハロゲノ低級アルコキシ
カルボニル基またはα−アリールカルボニル−低
級アルコキシカルボニル基、例えば２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基、２−ヨードエ
トキシカルボニル基またはフエナシルオキシカル
ボニル基である。その適する還元剤は主として亜
鉛および亜鉛銅のような亜鉛合金（好ましくは、
適当な酸、例えば水で希釈されていることのでき
る酢酸の存在下で使う）あるいは酢酸クロム
（）または塩化クロム（）のようなクロム
（）塩である。化学的還元によつて分裂できる
他の基は有機スルホン酸のアシル基例えばメタン
スルホニル基のような低級アルカンスルホニル基
またはフエニルスルホニル基やｐ−トリルスルホ
ニル基のようなアリールスルホニル基である。な
お、好ましくは、式（）の原料としてX4が遊
離オキソ基でないものを使いそして分裂反応を常
法によつて、例えば低級アルカノール特にブタノ
ール中でナトリウムを使つてまたは好ましくはベ
ンゼン中でナトリウム−ビス−（２−メトキシエ
トキシ）−アルミニウムハイドライドのような錯
水素化物を使つて行う。 水素添加分解（すなわち、触媒の存在下での水
素処理）によつて例えばベンジルオキシカルボニ
ル基のようなα−フエニル低級アルコキシカルボ
ニル基や主としてベンジル基のようなα−アリー
ル低級アルキル基は分裂される。触媒としてニツ
ケル触媒および主に白金やパラジウムのような貴
金属触媒を使い、場合によつては加圧の下で反応
させる。穏和な除件の下では、この方法を遊離オ
キソ基X4をもつ式（）の原料の場合にも採用
できる。 R1の定義に相当するそして最終生成物中にR1
として存在するべきＮ−原子上のアシル基X6は
所望ならば、既に述べたように、Ｏ−原子上に転
移させることができる。すなわち、式（）に相
応しないこのＮ−原子上のアシル基を除去する場
合に同時に水酸基をこのアシル基でアシル化する
ことができる。このＮ，Ｏ−転移として知られた
反応はそれ自体公知の方法によつて、例えば無水
の無機酸またはその誘導体例えば塩化水素または
塩化チオニルのような酸性剤を無水ジオキサンの
ような無水媒質中でまたは塩化水素を使う場合に
はメタノールのような無水低級アルカノール中で
作用させることによつて行われる。 ケタール化されたオキソ基X4から遊離オキソ
基Ｘを遊離するのも常法によつて、例えば希塩酸
を使う酸性加水分解によつてまたは小量のベンゼ
ンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存
在下でアセトン中で煮沸するような加溶媒分解に
よつて行うことができる。 上記の反応をいずれもそれ自体公知の方法によ
つて、一般に溶媒または溶媒混合物（反応体によ
つては同時に溶媒として作用できるものである）
の存在下でそして必要ならば冷却または加熱の下
で、例えば約−20〜＋150℃で、開放または密封
容器内でそして（または）窒素のような不活性ガ
ス中で行う。 X2がR1の意味に相当するアシル基である場合
に、この基を式（）の所望化合物中に保留させ
るならば、X6の意味に相当する分裂性基を分裂
するための工程条件をアシル基R1が侵害されな
いように選ぶものとする。 式（）の原料はそれ自体公知の種種な方法に
よつて作られる。例えば前記製法(a)と同様の方法
によつて、式（）の原料の代りに、式 〔この式でn1とn2とは式（）で与えた意味を
もち、X1は式（）で与えた意味をもち、X6は
式（）で与えた意味をもち、そしてX2 aとX3 a
とは式（）でX2およびX3に与えた意味をもつ
かまたはその両方でケタール化されたオキソ基を
表わす〕 で表わされる化合物を使うことによつて作られ
る。 さらに、式（）におけるX4がオキソ基であ
る原料は、X4が水素原子と水酸基との両方を表
わす相当する化合物を酸化することによつても作
られる。この酸化を例えばPfitznerおよびMoffal
の方法〔J.Amer.Chem.Soc.，85、3027（1963）お
よび87、5661〜5670および5670〜5678、特に5675
（1965）を参照され度い〕によつて例えばピリジ
ンとトリフルオロ酢酸との存在下でジメチルスル
ホキシドおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
を使つて行うか、AlbrightおよびGoldmanの方
法〔J.Amer.Chem.Soc.，89、2416（1967）〕によ
つてジメチルスルホキシドおよび無水酢酸を使つ
て行うか、CoreyおよびKimの方法〔J.Amer.
Chem.Soc.，94、7586（1972）〕によつてＮ−クロ
ロサクシンイミドおよびジメチルスルホキシドを
使つて行うか、またはOppenauerの方法によつて
アセトンやシクロヘキサノンのようなケトンの過
剰量の存在下でアルミニウム−トリ−ｔ−ブトキ
シドと反応させることによつて行うことができ
る。 反対に、式（）におけるX4が水素原子と水
酸基との両方を意味する原料は、X4がオキソ基
である相当する化合物の還元によつても作られ
る。還元方法としては、例えば先に式（）の相
当する原料の製造に関して述べた普通の方法が挙
げられる。特に、X4における水酸基と基Ar−Ｙ
とがシス−構造である原料を式（）に包含され
るオキソ化合物の立体選択的還元によつて製造す
る方法は興味がある。このオキソ化合物は例えば
相当するトランス−ヒドロキシ−化合物を前記の
方法によつて酸化することによつて得られる。 前記の還元を例えばラネー・ニツケル、白金、
パラジウム黒または銅クロマイトのような水素添
加触媒の存在下で水素を使つて行うことができ
る。この場合に、適当な溶媒例えばエタノールや
イソプロパノールのような低級アルカノールを使
いそして常圧、しかし特に高めた水素圧の下で水
素化する。さらに、還元剤として、メールワイ
ン・ポンドルフ・バーレイ法を採用する場合に金
属アルカノラート例えばアルミニウムイソプロピ
ラートのような土類金属アルカノラートを相当す
るアルコールの存在下で使うことができる。この
アルコールを溶媒としても使う。さらに、エタノ
ールのような低級アルカノール中でのナトリウム
のようなアルカリ金属、または水や低級アルカノ
ール中でのナトリウムアマルガムのようなアマル
ガムも還元剤として適する。 さらに、前記の還元を水溶液またはアルカリ性
水溶液中でラネー・ニツケルを使つて行うことが
できる。このような条件の下では立体特異的還元
が可能である。すなわち、１方の異性体の割合が
他方よりも高いかまたははるかに多いシス−およ
びトランス−異性体混合物が還元生成物として得
られる。 例えば、式（）の化合物をアルカリ水溶液例
えば1Nのかせいソーダ液中でラネー・ニツケル
を使つて好ましくは数時間還元することによつて
シス−異性体含有量の高いかまたははるかに多い
環元生成物を得ることができ、またアマルガム例
えば４％ナトリウムアマルガムのようなアルカリ
金属アマルガムを使つて水溶液中で例えば氷冷の
下でかきまぜながら数時間還元しそして無機塩基
例えば炭酸水素ナトリウムを加えてさらに数時間
かきまぜることによつてトランス−異性体の割合
が高いかまたははるかに多い還元生成物が生成す
る。 また、遷移金属例えばすずの有機金属水素化物
例えば水素化ジフエニルすずを水分を含むジエチ
ルエーテルのようなエーテル性溶媒中で使うこと
によつて、前記の意味における立体特異性還元の
可能性が開ける。 しかし、とりわけ、還元剤として錯水素化物例
えば水素化ナトリウムほう素のような水素化アル
カリ金属ほう素、ジボランのような水素化ほう素
化合物、水素化リチウムアルミニウムのような水
素化アルカリ金属アルミニウムそして殊にアルカ
リ金属・トリ低級アルキルボロハイドライドが適
し、そしてカリウム−トリス−（第２ブチル）−ボ
ロハイドライドやリチウム−トリス−（トリアミ
ルシリル）ボロハイドライドのようなほう素化合
物を使う。これらをエーテル性の不活性溶媒例え
ばジオキサン、ジエチルエーテルまたは殊にテト
ラヒドロフランの中で使い、または水素化ナトリ
ウムほう素を使う場合にはこれを無水アルカノー
ルまたはそのテトラヒドロフランとの混合物の中
でもまたは含水低級アルカノール溶液中でも使う
ことができる。水素化カリウムほう素で還元する
場合には、生成するシス−化合物対トランス−化
合物の比は約２：１であるが、カリウム−トリス
−（第２ブチル）−ボロハイドライド（Ｋ−セレク
リド）でテトラヒドロフラン中で−78〜＋40℃で
還元すれば相当するシス−化合物が事実上専ら得
られる。 さらに、式（）のＮ−アシルピロリン
〔Ber.，22、2512（1889）およびChem.Pharm.
Bu11.，18(2)、2478（1970）を参照され度い〕ま
たはＮ−アシル−テトラヒドロ−ピリジン〔J.
Pharm.and Pharmacol.，14、306（1962）を参照
され度い〕を酸化剤例えば過酸化物、例えば塩化
メチレン中の過酸化水素で無水トリフルオロ酢酸
の存在下で酸化して相当する３，４−エポキシド
化合物となしそしてこれを式（）の化合物と反
応させることによつて、式（）の原料が得られ
る。 （この式でRc 2は水素原子、低級アルコキシ基
または置換されている場合のある脂肪族炭化水素
基でありそしてR1とArとＹとn1とn2とは前に式
（）の項で与えた意味をもつ） で表わされる化合物においてカルボニル基または
アルコキシカルボニル基を還元することによつ
て、式（）におけるＸが水素原子と基OR1（ア
シルオキシ基以外のもの）との両方を意味し、
R2が置換されていることのできる第１脂肪族炭
化水素基でありそしてArとＹとR1とn1とn2とが
前記与えた意味をもつ化合物を得ることができ
る。 環元剤としては、例えばジイソブチルアルミニ
ウムハイドライドのような金属水素化物、水素化
リチウムアルミニウムのような錯金属水素化物ま
たはほう素水素化合物特にジボランが挙げられ
る。反応媒質として不活性溶媒例えばジエチルエ
ーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンのようなエーテル性溶媒
を使う。反応を−20〜＋100℃で、開放容器また
は必要ならば密封容器の中で窒素のような不活性
ガス中で行う。この還元では存在する場合のある
アシル基R1は水素原子で置換される。 式（）の原料は式（）の原料の製法と同様
の方法によつて得られる。例えば、式 で表わされる化合物を酸化剤例えば過酸化物例え
ば過酸化水素で無水トリフルオロ酢酸の存在下で
塩化メチレン中で酸化して相当するエポキシド化
合物となしそして次にこれを方法(a)に従つて式
（）の化合物と反応させることができる。 さらに、式（）におけるR2が水素原子であ
る最終生成物から普通のアシル化方法によつて式
（）の原料を作ることもできる。この場合に、
存在する場合のある水酸基OR1がアシル化されな
いように、またはこの基がアシル化されてもこの
Ｏ−アシル基が後で穏和な加水分解によつてまた
は前に述べたように上記還元の過程中に分裂され
るように、アシル化剤、その量および反応条件を
注意して選ぶ。この選択的Ｎ−アシル化には、基
R2に相当するカルボン酸のメチルエステルやエ
チルエステルのような低級アルキルエステルが特
に適するが、アシル化剤として他の普通のカルボ
ン酸誘導体例えば無水物、ハロゲン化物または混
合無水物例えば炭酸モノ低級アルキルエステルと
の混合無水物も挙げられる。 さらに、式（）におけるR1がアシル基であ
りそしてR2が水素原子である化合物の異性化に
よつて式（）の原料が作られる。このＯ，Ｎ−
アシル転移として知られる異性化はそれ自体公知
の方法により、例えばメタノールのような低級ア
ルカノールまたは水の中でアルカリ性剤例えば水
酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナ
トリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩または重炭酸塩またはアンモニアやベンジルア
ミンのようなアミンを約10〜100℃で有利にはか
きまぜながら作用することによつて行われる。こ
の異性化をベンゼンやトルエンのような無水溶媒
中で高めた温度で行うこともできる。 本発明による式（）の化合物をそれ自体公知
の方法によつて式（）の他の化合物に変えるこ
とができる。 すなわち、(d)式（）における基OR1が水酸基
でありそして（または）R2が水素原子である化
合物においてこの水酸基をR1の定義に相当する
エーテル基に変えそして（または）水素原子R2
を置換されている場合のある脂肪族炭化水素基で
置換することによつて、式（）におけるＸが水
素原子と定義によるエーテル化された水酸基OR1
との両方を意味しそして（または）R2が水素原
子以外の基でありそしてArとＹとn1とn2とが式
（）の項で与えた意味をもつ新化合物が得られ
る。例えば、このような基R2を導入するために、
式（）におけるR2が水素原子である化合物を
式 Rd 2−X7 （） （この式でRd 2は置換されている場合のある脂
肪族炭化水素基でありそしてX7は反応性のエス
テル化された水酸基である） で表わされる化合物と反応させる。反応性のエス
テル化された水酸基X7としては例えば先にX1に
与えた基が挙げられる。 上記の本発明による反応を不活性有機溶媒の存
在または不在の下で行うことができる。適する不
活性溶媒は例えばベンゼンのような炭化水素、テ
トラヒドロフランのようなエーテル性液体、エチ
レングリコールやジエチレングリコールのジ低級
アルキルエーテル例えばジエチレングリコールジ
メチルエーテル、さらにアセトンやメチルエチル
ケトンのような低級アルカノン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのようなカルボン酸アミド、アヤ
トニトリルのようなカルボン酸ニトリル、ヘキサ
メチルりん酸トリアミドのようなりん酸アミド、
テトラメチル尿素、スルホランまたはメタノール
やエタノールのような低級アルカノールまたはこ
れら溶媒の混合物である。上記の反応では塩基性
縮合剤例えば無機または有機塩基またはそれらの
混合物を使う。無機塩基は例えばアルカリ金属、
アルカリ土類金属または土類金属の炭酸塩、水酸
化物または酸化物、例えば炭酸カルシウム、水素
化ナトリウム、酸化マグネシウムまたは酸化カル
シウムであり、有機塩基はアミン好ましくは第３
アミン例えばトリエチルアミンやエチルジイソプ
ロピルアミンのようなトリ低級アルキルアミン、
トリス−（２−ヒドロキシ−１−プロピル）−アミ
ン、１−低級アルキルピペリジン例えば１−エチ
ルピペリジン、さらにアルカリ金属アミド例えば
リチウムアミド、ナトリウムアミドまたはカリウ
ムアミド、金属アルカノラート例えばナトリウム
のメチラート、エチラートまたはｔ−ブチラー
ト、カリウムメチラート、カリウムエチラートま
たはカリウムｔ−ブチラートのようなアルカリ金
属アルカノラート、金属水素化物例えば水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水
素化カルシウムまたは水素化アルミニウムのよう
なアルカリ金属、アルカリ土類金属または土類金
属の水素化物、さらにアルキルリウムまたはアリ
ールリチウム化合物のような有機金属化合物例え
ばメチルリチウム、ブチルリチウムまたはフエニ
ルリチウムである。上記種類の有機金属化合物を
使う場合には、反応の場において相当するＮ−金
属化合物を生成することができる。この場合に不
活性溶媒として前記炭化水素の１つを使うのが適
する。これらの反応を例えば−20〜＋180℃で、
場合によつては窒素のような保護ガスの下で行
う。式（）の化合物としては硫酸ジメチルや硫
酸ジエチルのような硫酸ジアルキルを使うことも
できる。この場合に、例えばアルカリ水溶液の中
で約＋10〜100℃で反応させる。場合によつては、
非水性媒質例えば前記種類の低級アルカノンまた
はエーテルの中で反応させ、有利には前記種類の
縮合剤例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩またはメチルリチウムのような有機金属化
合物を加えることができ、そして約＋10〜90℃で
操作するのが好ましい。 水素原子R2を脂肪族炭化水素基で置換するの
に、式（）の化合物の代りに式 R4−Ｃ（＝Ｏ）−R5 （ａ） （この式でR4−Ｃ（＝）−R5は１価の基Rd 2に相
当する２価の基である） で表わされるオキソ化合物を還元条件の下で使う
こともできる。 還元剤としては例えばぎ酸を使うかまたはラネ
−・ニツケル、酸化白金またはパラジウム炭のよ
うな水素添加触媒の存在下で水素を使い、さらに
錯金属水素化物例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、ジヒドロ−〔ビス−（２−メトキシエトキシ）〕
−ナトリウムアルミナート、トリ−ｔ−ブチルオ
キシアルミニウムハイドライドまたは水素化ナト
リウムほう素を使う。この還元的アルキル化反応
を適当な溶媒例えばメタノールやエタノールのよ
うな低級アルカノールまたはテトラヒドロフラン
やジエチルエーテルのようなエーテルの中で行
う。還元剤としてぎ酸を使う場合には、これを同
時に溶媒として使うこともできる。これらの反応
を＋10〜100℃で行うのが好ましい。 水酸基OR1を式（）におけるR1の定義に相
当するエーテル基に変えるには、式（）におけ
るR1が水素原子でありそしてR2が置換されてい
る場合のある脂肪族炭化水素基である化合物を式 R6−X1 （） （この式でR6は置換されている場合のある脂
肪族、芳香脂肪族または芳香族炭化水素基であり
そしてX1は前に与えた意味をもつ） で表わされる化合物と反往させる。式（）の化
合物としてX1が反応性のエステル化された水酸
基でありそしてR6が芳香族炭化水素基でないも
のを反応させる場合には、水以外の例えば前記種
類の溶媒の中で塩基性縮合剤の存在下で行うのが
有利である。縮合剤として、例えば前記のものを
使うが、例えば前記種類の金属アルカノラート特
にナトリウムのメチラートまたはエチラート、カ
リウムのメチラートまたはエチラート、特にナト
リウムやカリウムのｔ−ブチラート、さらに金属
水素化物特に水素化リチウムまたは有機金属化合
物特にメチルリチウムまたはフエニルリチウムを
使うのが好ましい。なお、水酸基OR1を先ず相当
する金属化合物にその場で変えそしてこれを式
（）の化合物と反応させるのが好ましく、この
反応を開放または密封容器内でそして所望ならば
窒素のような保護ガスの下で行う。 水酸基OR1をエーテル化するのに、式（）に
おけるX1が水酸基である化合物を使う場合には、
溶媒例えば塩化メチレンのようなハロゲノ炭化水
素またはジエチルエーテルのようなエーテルの中
で無水の強酸性物質例えば塩化水素、ふつ化ほう
素またはそのエーテル付加物、または無水のりん
酸やふつ化ほう素酸のような強い無水の酸または
５ふつ化アンチモンや４塩化すずのようなルイス
酸の存在の下で、好ましくは−20〜＋50℃で開放
容器または特に密封容器の中で反応させる。これ
ら酸性物質の混合物を、所望ならば他の酸例えば
濃硫酸および（または）トリフルオロ酢酸をさら
に加えて使うこともできる。 式（）におけるR6が置換されている場合の
ある芳香族炭化水素基でありそしてX1が水酸基
である化合物例えばフエノール、ｐ−クレゾー
ル、ｍ−クレゾール、ｐ−メトキシフエノール、
ｐ−クロロフエノール、ｐ−ニトロフエノールま
たは２−ナフトールと反応させる場合には、縮合
剤としてトリフエニルホスフインをアゾジカルボ
ン酸エステル例えばアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステルのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル
エステルの存在下で使う。この反応を溶媒例えば
エタノールのような低級アルカノールの中で無水
条件の下でそして好ましくは窒素のような保護ガ
スの下で、−20〜＋50℃の温度範囲で行う。 式（）におけるR6が置換されている場合の
ある芳香族炭化水素基でありそしてＸが反応性の
エステル化された水酸基殊にハロゲン原子である
化合物としては、芳香族基に結合した活性置換基
少くとも１個をもつもの、例えば１−クロロ−２
−ニトロベンゼン、１−クロロ−４−ニトロベン
ゼン、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンま
たは殊に１−クロロ−３−フルオロベンゼンが挙
げられる。これを例えば式（）におけるOR1が
水酸基である化合物のナトリウム化合物やリチウ
ム化合物のようなアルカリ金属化合物と不活性有
機溶媒例えば前記の溶媒殊にＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドの中で室温または中程度に高めた温度
例えば約50〜70℃で反応させることができる。 前記の環式NH基および（または）水酸基OR1
の関与する反応を、これらの基に同じ基を導入す
る場合に限つて、同時に行うこともできる。 さらに、(e)式（）における基OR1として水酸
基をもちそしてR2として置換されている場合の
ある脂肪族炭化水素基をもちそしてArとＹとn1
とn2とが前に与えた意味をもつ式（）の化合物
を式 Ｒ−CO−OH （） （この式でＲは置換されている場合のある脂肪
族、脂環式、芳香族または芳香族脂肪族炭化水素
基である） で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
と反応させることによつて、式（）におけるＸ
が水素原子と定義によるアシルオキシ基OR1との
両方を表わしそしてR2が置換されている場合の
ある脂肪族炭化水素基であつて、ArとＹとn1と
n2とが式（）の項で与えた意味をもつ新化合物
が得られる。 式（）の遊離酸を使う場合には、例えば生成
する水を除きながら（例えば水・溶媒共沸混合物
として）反応させることができる。適する溶媒は
例えばブタノール、ベンゼンまたはキシレンであ
つて、所望ならば他の好ましくはエステル化用の
酸性物質例えば濃硫酸、塩化チオニル、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クロロス
ルホン酸、りん酸または過塩素酸の存在下で反応
させる。 さらに、式（）のカルボン酸によるアシル化
反応を縮合剤例えばＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルポジイミドのようなカルボジイミドまたはカ
ルボニルジイミダゾールのような適当なカルボニ
ル化合物の存在下で行うことができ、この反応を
不活性の無水反応媒質中で行う。 しかし、先に定義した式（）の化合物を式
（）の酸の反応性誘導体と反応させるのが好ま
しい。この誘導体は殊に上記酸の無水物、例えば
混合無水物または分子内無水物、さらにこの酸の
反応性エステル、有機シリルまたはスタニルエス
テルまたは反応性アミドである。 混合無水物は例えばクロロぎ酸のようなハロゲ
ンぎ酸の誘導体例えばエステル、例えばクロロぎ
酸のイソブチルエステルのような低級アルキルエ
ステル、塩酸や臭化水素酸のようなハロゲン化水
素酸またはアジ化水素酸とから生成される無水物
である。後者の酸との無水物は相当する酸ハロゲ
ン化物例えば塩化物または臭化物あるいは酸アチ
ドである。分子内無水物は例えば式（）の酸に
相当するケテンまたは適当なヒドロキシカルボン
酸に相当するラクトンである。 式（）のカルボン酸の反応性エステルは例え
ばα−位置に電子吸引性基例えばシアノ基をもつ
低級アルカノール例えばシアノメタノールとのエ
ステル、置換例えばニトロ基や塩素原子のような
ハロゲン原子で置換されている場合のあるフエノ
ールまたはフエニル低級アルカノール、例えばフ
エノール、４−ニトロフエノール、２，３，４，
５，６−ペンタクロロフエノールまたは４−ニト
ロベンジルアルコールとのエステル、または適当
なＮ−ヒドロキシ−カルボン酸アミドまたは−カ
ルボン酸イミド例えばＮ−ヒドロキシ−サクシン
イミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドとのエ
ステルである。適するシリルまたはスタニルエス
テルは主としてトリ−脂肪族置換されたシリルま
たはスタニルエステル、例えばトリメチル−シリ
ルエステルやトリ−ｎ−ブチル−スタニルエステ
ルのようなトリ低級アルキル−シリルまたはスタ
ニルエステルである。 式（）の酸の反応性アミドは例えばアザ−複
素環化合物の相当するＮ−アシル化合物、例えば
１−アシル−イミダゾリドまたは１−および（ま
たは）５−位置において例えば低級アルキル置換
されていることのできる３−アシル−ヒダントイ
ン例えば３−アシル−１，５，５−トリメチル−
ヒダントイン、ならびにカルボン酸殊にぎ酸や酢
酸のような低級アルカンカルボン酸の相当するジ
−アシル−アミドである。 式（）のカルボン酸の上記反応性誘導体を前
以つて生成して使うことができるしまたはその反
応条件の下で例えば遊離カルボン酸またはこの酸
の他の誘導体から当該反応性誘導体（例えば無水
物または反応性のエステルまたはアミド）の形成
に適する反応剤の存在の下で生成させることがで
きる。 前記定義による式（）の化合物と式（）の
カルボン酸またはその誘導体とをそれ自体公知の
方法によつて、一般には溶媒（そのエステル化剤
によつてはそれ自体が溶媒として同時に適するも
のがある）の存在の下でそして必要ならば酸結合
剤および（または）触媒の存在の下で、冷却また
は加熱（例えば約−20〜＋150℃）の下で密封容
器内でそして（または）窒素のような不活性ガス
の中で反応させる。 対称無水物または酸ハロゲン化物のような混合
無水物との反応は、これをこのアシル化を促進す
る助剤の存在下で行うことができる。このような
助剤は例えば無機または無機塩基のような酸結合
剤、これら塩基の混合物または有機酸のような酸
性剤（例えば、酸塩化物のような酸ハロゲン化物
を使う場合）であり、これらは同時に溶媒として
も使用できる。無機塩基は例えばアルカリ金属、
アルカリ土類金属または土類金属の炭酸塩、水酸
化物または酸化物、例えば炭酸カルシウム、水酸
化ナトリウムまたはマグネシウム金属であり、さ
らにアミン、好ましくは第３アミン例えばトリエ
チルアミン、エチル−ジイソプロピルアミンまた
はトリス−（２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ア
ミンのようなトリ−低級アルキルアミン、１−エ
チルピペリジンのような１−低級アルキル−ピペ
リジンまたはピリジンやピコリンのようなピリジ
ン型塩基、または４−ジメチルアミノ−キノリン
あるいはそれらの混合物を使う。適する有機酸は
例えば置換されている場合のある強いカルボン酸
例えばトリフルオロ酢酸のような強い有機カルボ
ン酸である。 反応速度を高めそして（または）反応温度を低
めるために、さらに他の好ましくは接触作用をも
つ主に酸性の物質、例えば無機酸またはその誘導
体例えば塩化水素、硫酸、りん酸、塩化チオニ
ル、過塩素酸、オキシ塩化りんまたは５塩化り
ん、さらに強い有機スルホン酸またはカルボン酸
例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、４−クロロベンゼンス
ルホン酸または３−ニトロベンゼンスルホン酸ま
たはトリフルオロ酢酸、あるいは式（）の無水
物に相当する酸、さらにルイス酸例えば５ふつ化
アンチモンまたは３ふつ化ほう素またはそのエー
テル付加物を反応混合物に加えるのが有利であ
る。さらに、式（）の酸に相当するカルボン酸
塩例えば式（）の酸のアルカリ金属、アルカリ
土類金属または土類金属塩または遷移金属塩例え
ば亜鉛、すず、アンチモンまたは鉛塩またはＮ−
置換されている場合のあるアンモニウム塩を加え
るとアシル化反応に有利に作用することができ
る。 分子内無水物としてのケテンは、これを一般に
他の助剤を加えずに、さらに酸性縮合剤の存在の
下でもそして適当な溶媒の存在の下で使うことが
できる。 式（）の酸の反応性アミドを使うアシル化反
応は、これを縮合剤例えば塩基性剤例えばアルカ
リ金属やアルカリ土類金属の無水の炭酸塩、水酸
化物または酸化物または特にアルカリ金属、アル
カリ土類金属または土類金属のアミドまたは低級
アルカノラート、例えばナトリウムやカリウムの
アミド、リチウム、ナトリウムまたはアルミニウ
ムのメチラート、エチラートまたは殊にｔ−ブチ
ラートの存在下で行うのが適する。 アシル化剤としての反応性エステルは、これを
塩基性剤例えば前記の塩基性剤または酸性縮合剤
の存在下で使うことができる。後者の例はとりわ
けｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン
酸、さらに無機酸例えばりん酸またはこれから導
かれる例えばオキシ塩化りんの部分加水分解によ
り得られる酸である。 式（）におけるR1がアシル基であるシス−
またはトランス−構造のアシル化合物はこのよう
なエステル化方法によつても得られる。この反応
はその立体構造の反転を伴う。例えば、トランス
構造の前記定義による式（）の化合物をテトラ
ヒドロフランのような不活性溶媒の中でトリフエ
ニルホスフインおよびアゾジカルボン酸ジエチル
エステルのようなアゾジカルボン酸エステルの存
在下でぎ酸、酢酸またはプロピオン酸のような低
級アルカン酸または安息香酸のようなアリールカ
ルボン酸でエステル化することによつて、シス−
構造の式（）のアシル化合物が得られる。この
反応を−20〜＋60℃、好ましくは−10〜＋30℃
で、所望ならば窒素のような保護ガスの下で行
う。 式（）の相当する化合物は、式（）の相当
する化合物〔それら式（）および（）の化合
物はシス−またはトランス−構造であることがで
きる〕を前記のような式（）の化合物と反応さ
せることによつて作られる。 さらに、(f)式（）におけるＸが水素原子と水
酸基との両方を意味しそしてR2とArとＹとn1と
n2とが式（）で与えた意味（しかし、R2は水
素原子ではないのが好ましい）をもつ化合物を酸
化することによつて、式（）におけるＸがオキ
ソ基でありそしてR2とArとＹとn1とn2とが前記
の意味（しかしR2は水素原子ではないのが好ま
しい）をもつ新化合物が得られる。この酸化反応
を例えば先に式（）の原料の製造に関した述べ
た方法、殊にOppenauerの方法によつて行うこと
ができる。 反対に、式（）におけるＸが水素原子と水酸
基OR1との両方を意味しそしてR2とArとＹとn1
とn2とが式（）の項で与えた意味をもつ新化合
物は、(g)式（）におけるＸがオキソ基である相
当する化合物を還元することによつても得られ
る。この還元には、先に式（）の相当する原料
の製造について述べた方法を採用することができ
る。式（）の原料の場合と同様に、式（）の
最終生成物の場合にも、酸化反応および引続いて
行う立体特異性還元（これを例えば前記の方法に
よつて行う）から成る反応によれば、式（）の
トランス−ヒドロキシ化合物を式（）のシス−
ヒドロキシ化合物に高収率で変えることができ
る。 さらに、得られた式（）の化合物中に存在す
る置換基を定義による他の置換基に変えることが
できる。 例えば、得られた化合物において、低級アルケ
ニル基のような不飽和置換基を例えば接触的に活
性化された水素で処理して還元することができ
る。 遊離カルボキシル基は、これを常法によつて、
例えば酸の存在下でアルコールで処理するかまた
はジアゾ化合物で処理するかあるいはアンモニア
または第１または第２アミンで必要ならばジシク
ロヘキシルカルボジイミドのような水結合剤の存
在の下で処理するかまたはそのカルボキシル基を
クロロカルボニル基のようなハロゲノカルボニル
基に変えてからアルコールまたは相当する金属化
合物例えばアルカリ金属化合物あるいはアンモニ
アまたは第１または第２アミンで処理することに
よつて、エステル化またはアミド化することがで
きる。 エステル化されたカルボキシル基をもつ化合物
においては、これを常法により、例えば好ましく
は適当な塩基または強い無機酸のような酸の存在
下で加水分解して遊離カルボキシル基に変えるか
または例えばアンモノリシスまたはアミノリシス
によつて相当するカルバモイル基に変えることが
できる。 カルバモイル基をもつ化合物は、これを常法に
より、例えば５酸化りんまたはオキシ塩化りんの
ような脱水剤を好ましくは高温度で作用すること
により脱水して相当するシアノ化合物となすこと
ができる。 シアノ基をもつ化合物は、これを常法により、
例えば濃い無機酸水溶液の存在下でけん化して相
当するカルバモイル化合物または一挙にカルボキ
シル化合物となすかまたは例えば塩化水素のよう
な無水の酸の存在の下でアルコールを付加しそし
て生成したイミドエステルを加水分解してエステ
ル化されたカルボキシル基をもつ相当する化合物
となすことができる。 前記製法の場合と同様に、追加工程を行う場合
にも、存在する基の変換殊にアシル基R1の分裂
を起すような望ましくない副反応が起らないよう
に注意しなければならない。 前記の反応をいずれも所望ならば同時にまたは
順次に任意の順序で行うことができる。必要なら
ばそれら反応を希釈剤、縮合剤および（または）
触媒の存在下で低温度または高温度で密封容器内
で圧力の下でそして（または）不活性ガス中で行
う。 反応工程の条件および原料によつては本発明に
よる新化合物は遊離の形またはそれらの塩の形で
得られる。これらの塩も本発明に包含される。こ
の場合に、それら新化合物または塩は半水和物、
１水和物、１1/2水和物またはポリ水和物として
も存在することができる。これら新化合物の酸付
加塩をそれ自体公知の方法によつて、例えばアル
カリ金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のよ
うな塩基性剤またはイオン交換剤で処理して遊離
化合物となすことができる。また、フエノール性
水酸基またはカルボキシル基のような酸性置換基
をもつ遊離化合物を適当な強塩基性物質で処理し
て塩基との塩に変えることができる。さらに、得
られた遊離塩基を有機または無機酸例えば前記の
酸で処理して酸付加塩となすことができる。酸付
加塩または塩基との塩を製造するには、殊に医薬
として採用できる塩の製造に適するような酸また
は塩基を使う。 これら新化合物の塩または他の塩殊にピクリン
酸塩や過塩素酸塩のような酸付加塩をその得られ
た遊離塩基の精製、すなわち遊離塩基を塩に変
え、この塩を分離して精製しそしてこの塩から再
び塩基を遊離させることから成る精製に使うこと
もできる。 これら新化合物は原料および工程操作を選ぶこ
とによつて光学対掌体またはラセミ体としてある
いは不整炭素原子少くとも２個をもつ場合にはラ
セミ体混合物としても存在することができる。 得られたラセミ体混合物はそのジアステレオマ
ーの物理的化学的性質の相異に基ずいてそれ自体
公知の方法例えばクロマトグラフイおよび（また
は）分別結晶化によつて２つの立体異性（ジアス
テレオマー）のラセミ体に分けることができる。 得られたラセミ体はこれをそれ自体公知の方法
例えば光学活性溶媒からの再結晶、適当な微生物
による処理またはそれらラセミ性化合物と塩を形
成する光学活性物質殊に酸との反応（こうして得
られる塩混合物を例えば溶解性の相異に基ずいて
ジアステレオマー塩に分け、これらに適当な反応
剤を作用して遊離の対掌体を遊離することができ
る）によつて対掌体に分割することができる。特
に有用な光学活性酸は例えば酒石酸、ジ−ｏ−ト
ルイル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンフア
スルホン酸、グルタミン酸、アスパルギン酸また
はキナ酸のＤ−およびＬ−型である。なお、それ
ら対掌体のうち一層有効な方を単離するのが有利
である。 工程の条件および原料によつては式（）の最
終生成物は純粋な異性体または異性体混合物とし
て得られる。これら異性体混合物は例えばシス−
およびトランス−構造の化合物の混合物である。 この種類の異性体混合物を常法によつて、例え
ば結晶化および（または）クロマトグラフイ方法
によつて、例えばシリカゲルカラム上で溶離剤と
して普通の溶媒混合物を使つて純粋な異性体に分
けることができる。得られたシス−異性体を常法
によつて、例えばシス−異性体の酢酸またはメタ
ノール溶液を触媒量の重金属塩例えば酢酸水銀の
存在の下で処理するかまたはシス−異性体の炭化
水素溶液例えばベンゼン溶液をアゾジイソブチロ
ニトリルのようなアゾ化合物で処理しそして次に
溶媒例えばベンゼンのような炭化水素またはニト
ロベンゼンに溶かしたよう素の溶液で処理するこ
とによつて、トランス−異性体に変えることがで
きる。さらに、このシス−化合物の酢酸のような
酸に溶かした溶液（過塩素酸のような強酸を少量
含む）を処理することによつて異性化することも
できる。 得られたトランス−異性体を常法によつて、例
えばトランス−異性体の溶液例えばベンゼンのよ
うな炭化水素中の溶液（これにジフエニルサルフ
アイドのような活性剤を含ませることができる）
に短波長の光例えば水銀高圧ランプを照射するこ
とによつて、シス−異性体に変えることができ
る。さらに、式（）におけるR1が前記の意味
例えばアシル基であるトランス−構造の化合物に
酢酸カリウムのようなアルカリ金属塩または炭酸
カルシウムのようなアルカリ土類金属塩の存在下
でエタノールのような低級アルカノールを作用す
ることによつて、シス−構造の相当する化合物に
変えることができる。 本発明は、その工程の任意段階で中間体として
得られる化合物から出発しそして残りの工程段階
を行うかまたはその工程を任意段階で中断する
か、または原料をその反応条件下で生成させる
か、または反応成分を塩のような誘導体の形で存
在させるような実施形式にも係わるものである。 本発明による反応を行うには、原料として頭初
に特に挙げた最終化合物の群そして特に個個に挙
げまたは強調した最終化合物を生成するようなも
のを使うのが適し、これら原料はシス−またはト
ランス−構造であることができる。 本発明による新化合物を、例えばその治療上有
効な量を場合によつては有機または無機の医薬と
して採用できる固体または液体の担体といつしよ
に含む経腸（例えば経口または経直腸）または非
経腸投与に適する医薬用製剤の形で使うことがで
きる。使用できる錠剤またはゼラチンカプセルと
しては、有効物質すなわち式（）の化合物また
はその医薬として採用できる塩を希釈剤例えば乳
糖、ぶどう糖、しよ糖、マンニツト、ソルビツ
ト、セルロースおよび（または）グリシン、およ
び（または）潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステ
アリン酸またはその塩例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウム、および
（または）ポリエチレングリコールといつしよに
含む。錠剤はさらに結合剤例えばけい酸マグネシ
ウムアルミニウム、でんぷん例えばとうもろこ
し、小麦、米またはアロールートでんぷん、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースおよび（また
は）ポリビニルピロリドンおよび所望ならば膨化
剤例えばでんぷん、寒天、アルギン酸またはその
塩例えばアルギン酸ナトリウムおよび（または）
起泡性混合物または吸着剤、染料、風味剤および
甘味剤を含むことができる。さらに、本発明によ
る薬埋活性化合物を非経腸投与用製剤または注入
溶液の形で使うことができる。このような溶液は
等張性の水溶液または水性懸濁体であるのが好ま
しく、これらは例えば真空凍結乾燥製剤（有効物
質を単独にまたはマンニツトのような担体といつ
しよに含む）の場合には使用前に調整される。そ
れら医薬用製剤を殺菌しそして（または）それら
に助剤例えば防腐剤、安定剤、湿潤および（また
は）乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および
（または）緩衝剤を含ませることができる。本発
明による医薬用製剤は所望ならば他の薬埋活性物
質を含むことができそしてそれ自体公知の方法例
えば慣用の混合、顆粒化、糖衣化、溶解または凍
結乾燥方法によつて作られ、有効物質100％まで
の凍結乾燥物約0.1〜100％、殊に１〜50％を含有
する。 投与量は投与方法、種、年令および（または）
個個の症状のような種種の要素に依存することが
できる。１日の投与量は経口投与の場合には約
0.5〜50mg／Kg、体重約70Kgの温血動物には殊に
約0.05〜3.0ｇである。 次に実施例によつて本発明をさらに詳しく説明
する。 例 １ ３−ヒドロキシ−４−クロロ−１−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）−ピロリジ
ン4.5ｇ（0.015モル）を90％酢酸45mlに溶かしそ
して氷水浴で冷却しながら亜鉛末4.5ｇを少しづ
つ加える。この混合物を室温で１時間かきまぜて
からけいそう土に基づいたろ過助剤を使つてろ過
しそしてろ液を真空中で蒸発乾固する。こうして
粗製の３−ヒドロキシ−４−クロロ−ピロリジン
が白色残分として得られる。 この粗生成物をアセトニトリル200mlに溶かし
そしてフエノール2.85ｇ（0.03モル）と2Nのかせ
いソーダ液60mlとを加えて15時間還流する。反応
混合物を冷却し、アスピレーター真空の下で約半
量に濃縮し、水で希釈しそして塩化メチレン100
mlづつで３回抽出する。有機相を1Nのかせいソ
ーダ液で３回そして塩化ナトリウム水溶液で３回
洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピレー
ター真空の下で蒸発する。その油状残分を少量の
クロロホルムに溶かしそして小さいシリカゲルカ
ラム上で精製する。クロロホルムとメタノールと
の１：１の混合物で溶離すればトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−フエノキシ−ピロリジンが単離さ
れる。これをメタノールとエーテルとの混合物中
のフマル酸の溶液で処理すれば、融点145〜146℃
の中性フマル酸塩を生ずる。 原料として使つた３−ヒドロキシ−４−クロロ
−１−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）−ピロリジンは次のようにして作られる。 (a) Ｎ−ベンジル−３−ピロリン40.0ｇ（0.25モ
ル）をベンゼン400mlに溶かす。この溶液に０
℃で窒素ガスの下でクロロぎ酸−２，２，２，
−トリクロロエチルエステル53.0ｇ（0.25モ
ル）を30分間で導入する。この反応混合物を０
℃で１時間かきまぜてから、室温で水と2Nの
塩酸との３：１の混合物100mlづつで２回そし
て水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそし
てアスピレーター真空中で蒸発する。その油状
残分を高真空中で蒸留すれば、塩化ベンジル24
ｇを分離した後に沸点84〜85℃／0.12mmＨｇの
Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）−３−ピロリンが得られる。 (b) 90％の過酸化水素12ml（0.48モル）を塩化メ
チレン40mlに溶かしそして０℃で無水トリフル
オロ酢酸63.5ml（0.45モル）を加える。０℃で
15分間かきまぜた後にこの溶液を塩化メチレン
800ml中の無水りん酸水素ジナトリウム196ｇの
０℃に保持した懸濁体〔これにＮ−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）−３−ピ
ロリン41.8ｇ（0.17モル）を溶かしておく〕に
滴加する。反応混合物を室温で２時間かきまぜ
てから、水900mlの中に導入してさらに１時間
かきまぜる。その有機相を分け、水相を塩化メ
チレン200mlづつで３回抽出する。有機相を合
わせ、塩化ナトリウム水溶液、塩化鉄（）水
溶液そして水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし
そしてアスピレーター真空下で蒸発する。こう
して３，４−エポキシ−１−（β，β，β−ト
リクロロエトキシカルボニル）−ピロリジンが
融点52〜55℃の白色結晶として得られる。 (c) ３，４−エポキシ−１−（β，β，β−トリ
クロロエトキシカルボニル）−ピロリジン4.0ｇ
をジオキサン15mlに溶かしそして6Nの塩酸50
mlで処理する。この少し発熱性の反応を水浴を
使つて室温に保持し、反応混合物を15時間かき
まぜてから、水で希釈しそして塩化メチレン
100mlで３回抽出する。その有機相を0.1Nのか
せいソーダ液そして次に塩化ナトリウム水溶液
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、アスピレー
タ−真空下でそして次に高真空下で乾くまで蒸
発する。こうして３−ヒドロキシ−４−クロロ
−１−（β，β，β−トリクロロエトキシカル
ボニル）−ピロリジンが淡黄色の油として得ら
れる。 例 ２ 例１に記載の３，４−エポキシ−１−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）−ピロリジ
ン2.6ｇ（0.01モル）をアセトニトリル30mlの中
でフエノール1.88ｇ（0.02モル）および1Nのかせ
いソーダ液10mlと共に還流の下で５時間加熱す
る。反応混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチ
レンで３回抽出し、有機相を2Nのかせいソーダ
液で２回そして次に水で１回洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かしそしてアスピレーター真空下で蒸発す
る。残つた油を塩化メチレンとヘキサンとの混合
物から結晶化すれば、融点100〜103℃のトランス
−３−ヒドロキシ−４−フエノキシ−１−（β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル）−ピロ
リジンが得られる。 こうして得たトランス−３−ヒドロキシ−４−
フエノキシ−１−（β，β，β−トリクロロエト
キシカルボニル）−ピロリジン1.77ｇ（0.005モ
ル）を90％酢酸20mlに溶かしそしてこれに０℃で
亜鉛末２ｇを少しづつ加える。反応混合物を室温
で１時間かきまぜてからけいそう土層上でろ過
し、ろ液を濃いかせいソーダ液でアルカリ性とな
しそしてエーテルで３回抽出する。有機相を水で
洗い、塩化カルシウムで乾かしそしてアスピレー
ター真空下で蒸発すれば、トランス−３−ヒドロ
キシ−４−フエノキシ−ピロリジンが粗製塩基と
して得られる。これを塩化メチレンとヘキサンと
の混合物から結晶として取り出す。融点120〜122
℃。これをメタノールとエーテルとの混合物に溶
かしたフマル酸の溶液と反応させることによつ
て、融点144〜146℃の中性フマル酸塩が得られ
る。 例 ３ ３，４−エポキシ−１−カルボベンジルオキシ
−ピロリジン〔S.Oidaおよび共同研究者、Chem.
Pharm.Bull.、18（12）、2478（1970）〕21.9ｇ
（0.1モル）をフエノール18.8ｇ（0.2モル）および
2Nのかせいソーダ液100ml（0.2モル）と共にア
セトニトリル300mlに溶かす。反応混合物を還流
の下で５時間加熱し、冷却し、水600mlで希釈し
そして塩化メチレンで抽出する。有機相を2Nの
かせいソーダ液でそして次に水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾かしそしてアスピレーター真空下で蒸
発すれば、トランス−３−ヒドロキシ−４−フエ
ノキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン
が淡黄色の油として得られる。 トランス−３−ヒドロキシ−４−フエノキシ−
１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン28.2ｇ
（0.09モル）をエタノール280mlに溶かしそして５
％のパラジウム炭触媒３ｇの存在下で常圧そして
室温で水素処理する。水素の吸収が終つたら触媒
をけいそう土上でろ去し、ろ液をアスピレーター
真空下で蒸発する。残分をメタノールとエーテル
との混合物から結晶化すれば、トランス−３−ヒ
ドロキシ−４−フエノキシピロリジン（融点120
〜122℃）を生ずる。この塩基をメタノールとエ
ーテルとの混合物に溶かしたフマル酸の溶液と反
応させることにより、融点145〜146℃の結晶性の
中性フマル酸塩が得られる。 例 ４ 例３に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン5.0ｇ
（0.023モル）および４−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド6.25ｇ（0.046モル）から融点190〜192℃の結
晶性のトランス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−カ
ルバモイル−フエノキシ）−１−カルボベンジル
オキシ−ピロリジン（塩化メチレンとメタノール
との混合物から再結晶）が得られる。例３に記載
の方法によつてこの化合物0.07モルを水素処理す
ることによつて、塩化メチレンとメタノールとの
混合物から再結晶の後にトランス−３−ヒドロキ
シ−４−（ｐ−カルバモイル−フエノキシ）−ピロ
リジンが融点182−184℃の白色結晶として得られ
る。これから作つた中性フマル酸塩をメタノール
とエーテルとの混合物から結晶として取り出す。
融点は202−203℃である。 例 ５ 例３に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン5.0ｇ
（0.023モル）およびヒドロキノン−モノメチルエ
ーテル5.7ｇ（0.046モル）からトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（ｐ−メトキシ−フエノキシ）−１
−カルボベンジルオキシ−ピロリジンが淡黄色の
油として得られる。例３に記載の方法によつてこ
の化合物0.021モルを水素処理することによつて、
メタノールとエーテルとの混合物から再結晶の後
に融点126〜128℃のトランス−３−ヒドロキシ−
４−（ｐ−メトキシ−フエノキシ）−ピロリジンが
得られる。これから作つた中性フマル酸塩をメタ
ノールとエーテルとの混合物から結晶として取り
出す。融点は168〜169℃である。 例 ６ 例３に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン5.0ｇ
（0.023モル）および１−ナフトール6.6ｇ（0.046
モル）から融点122〜124℃のトランス−３−ヒド
ロキシ−４−（１−ナフチルオキシ）−１−カルボ
ベンジルオキシ−ピロリジン（塩化メチレンとヘ
キサン）との混合物から再結晶）が得られる。例
３に記載の方法によつてこの化合物0.015モルを
水素処理することによつて、メタノールとエーテ
ルとの混合物から再結晶の後に融点116〜118℃の
トランス−３−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル
オキシ）−ピロリジンが得られる。これから作つ
た中性フマル酸塩をメタノールとエーテルとの混
合物から結晶として取り出す。融点は120〜122℃
である。 例 ７ 例３に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン10ｇ
（0.046モル）およびｏ−クレゾール9.8ｇ（0.092
モル）から融点80〜83℃の結晶としてトランス−
３−ヒドロキシ−４−（ｏ−メチル−フエノキシ）
−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン（エー
テルとヘキサンとの混合物から再結晶）が得られ
る。例３に記載の方法によつてこの化合物0.036
モルを水素処理することによつて、粗製塩基をエ
ーテルから再結晶の後に融点100〜103℃のトラン
ス−３−ヒドロキシ−４−（ｏ−メチル−フエノ
キシ）−ピロリジンが得られる。これから作つた
中性フマル酸塩をメタノールとエーテルとの混合
物から結晶として取り出す。融点は82〜84℃であ
る。 例 ８ 例３に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン15ｇ
（0.068モル）および３，４−ジメチルフエノール
16.7ｇからトランス−３−ヒドロキシ−４−（３，
４−ジメチル−フエノキシ）−１−カルボベンジ
ルオキシ−ピロリジンが淡黄色の油として得られ
る。例３に記載の方法によつてこの化合物0.012
モルを水素処理することによつて、メタノールと
エーテルとの混合物から再結晶の後に融点97〜99
℃の結晶性トランス−３−ヒドロキシ−４−（３，
４−ジメチル−フエノキシ）−ピロリジンが得ら
れる。これから作つた中性フマル酸塩をメタノー
ルとエーテルとの混合物から結晶として取り出
す。融点は158〜159℃である。 例 ９ 例19に記載のトランス−３−ヒドロキシ−４−
（３，４−ジメチルフエノキシ）−１−カルボベン
ジルオキシ−ピペリジン21.4ｇ（0.06モル）をピ
リジン4.8ｇ（0.06モル）に溶かしそしてこれに
室温で無水酢酸18.4ｇ（0.18モル）を滴加する。
加え終つたらこの混合物を室温で20時間かきまぜ
そして氷水200ml上に注ぎ入れる。析出した白色
生成物をろ別し、水で洗い、メタノールで洗い、
最後にエーテルで洗つてから、40℃で高真空下で
乾かす。こうしてトランス−３−アセトキシ−４
−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１−カルボベ
ンジルオキシ−ピペリジンか融点109−112℃の白
色結晶として得られる。 トランス−３−アセトキシ−４−（３，４−ジ
メチルフエノキシ）−１−カルボベンジルオキシ
−ピペリジン16.0ｇ（0.04モル）をメタノール
400mlに溶かしそして５％のパラジウム炭触媒1.5
ｇの存在下で常圧で水素処理する。反応し終つた
ら触媒をけいそう土層上でろ別し、ろ液をアスピ
レーター真空下で蒸発すれは、トランス−３−ア
セトキシ−４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−
ピペリジンか黄色の油として得られる。この塩基
をエタノールとエーテルとの混合物に溶かしたフ
マル酸の溶液と反応させることによつて、融点
170〜172℃の結晶性の酸性フマル酸塩が得られ
る。 例 10 例14に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン17.5ｇ
（0.075モル）および１−ナフトール21.6ｇ（0.15
モル）からトランス−３−ヒドロキシ−４−（１
−ナフチルオキシ）−１−カルボベンジルオキシ
−ピペリジンが赤色の油として得られる。例14に
記載の方法によつてこの化合物0.05モルを水素処
理することによつて、トランス−３−ヒドロキシ
−４−（１−ナフチルオキシ）−ピペリジンが粗製
塩基として得られる。これから作つた酸性フマル
酸塩をメタノールとエーテルとの混合物から結晶
として取り出す。融点は242〜244℃である。 例 11 例２に記載の方法に従つて、例１の(b)項に記載
の３，４−エポキシ−１−（β，β，β−トリク
ロロエトキシカルボニル）−ピロリジン10.8ｇ
（0.04モル）とチオフエノール8.8ｇ（0.08モル）
とからトランス−３−ヒドロキシ−４−フエニル
チオ−１−（β，β，β−トリクロロエトキシカ
ルボニル）−ピロリジンが黄色の油として得られ
る。例２に記載の方法によつてこの化合物0.03モ
ルを氷酢酸中で亜鉛末で処理することによつて、
塩化メチレンとエーテルとの混合物からトランス
−３−ヒドロキシ−４−フエニルチオ−ピロリジ
ンが結晶として得られる。この遊離塩基をメタノ
ールとエーテルとの混合物に溶かしたフマル酸の
溶液と反応させることにより、融点140〜141℃の
結晶性の中性フマル酸塩が作られる。 例 12 ３−ヒドロキシ−４−クロロ−１−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）−ピペリジ
ン5.7ｇ（0.018モル）を90％酢酸60mlに溶かしそ
して氷水溶で冷却しながら亜鉛末4.7ｇを少しづ
つ加える。この混合物を室温で３時間かきまぜて
からけいそう土層でろ過しそしてろ液を高真空中
で蒸発乾固する。こうして粗製の３−ヒドロキシ
−４−クロロ−ピペリジンが白色残分として得ら
れる。 この粗生成物をアセトニトリル300mlに溶かし
そしてフエノール3.4ｇ（0.036モル）と2Nのかせ
いソーダ液100mlとを加えて15時間還流する。こ
の反応混合物を冷却し、アスピレーター真空の下
で約1/3量に濃縮し、水で希釈しそして塩化メチ
レン200mlづつで３回抽出する。有機相を1Nのか
せいソーダ液で３回そして飽和塩化ナトリウム水
溶液で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして
アスピレーター真空の下で蒸発する。その油状残
分を少量のクロロホルムに溶かしそして小さいシ
リカゲルカラム上で精製する。クロロホルムとメ
タノールとの１：１の混合物で溶離すればトラン
ス−３−ヒドロキシ−４−フエノキシ−ピペリジ
ンが単離される。これをフマル酸で処理すれば、
融点180〜183℃の中性フマル酸塩を生ずる。 原料として使つた３−ヒドロキシ−４−クロロ
−１−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）−ピペリジンは次のようにして作られる。 １，２，５，６−テトラヒドロピリジン124.5
ｇ（1.5モル）をベンゼン1200mlに溶かす。この
溶液に炭酸水素ナトリウム124ｇを加え、窒素ガ
スの下で０℃に冷却しそしてこの温度でクロロぎ
酸−２，２，２−トリクロロエチルエステル316
ｇ（1.5モル）をベンゼン250mlに溶かして3.5時
間にわたつてゆつくり滴加する。こうして生成し
た白色懸濁体を０℃で15時間かきまぜてから氷水
2000mlに注ぎ入れる。ベンゼン相を分け、水相を
塩化メチレン1000mlづつで２回抽出する。有機相
を合わせ、1Nの塩酸で洗い、飽和食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピレーター真
空下で蒸発する。こうして１−（β，β，β−ト
リクロロエトキシカルボニル））−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンが淡赤色の油として得ら
れる。 １−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
100ｇ（0.38モル）を塩化メチレン1200mlに溶か
しそして85％のｍ−クロロ過安息香酸157ｇ
（0.77モル）を少しづつ加える。この少し発熱性
の反応を水浴を使つた室温に保存する。加え終つ
たら（約２時間）、白色懸濁体を成す反応混合物
を室温でさらに15時間かきまぜる。析出したｍ−
クロロ安息香酸をろ去し、ろ液を飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液、硫酸鉄（）水溶液、0.1Nのかせ
いソーダ液そしてさらに水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾かしそしてアスピレーター真空下で蒸発す
る。残つた油をベンゼン100mlに溶かしそしてシ
リカゲル層上でろ過する。ベンゼンと酢酸エチル
との１：１の混合物で溶離しそして溶媒を蒸発し
去れば、純粋な３，４−エポキシ−１−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）−ピペリジ
ンが淡橙色の油として得られる。 ３，４−エポキシ−１−（β，β，β−トリク
ロロエトキシカルボニル）−ピペリジン5.0ｇ
（0.018モル）をジオキサン50mlに溶かしそして
6Nの塩酸60mlで処理する。この少し発熱性の反
応を水浴を使つて室温に保持し、反応混合物を15
時間かきまぜてから、水で希釈しそして塩化メチ
レン100mlで３回抽出する。その有機相を0.1Nの
かせいソーダ液そして次に飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、アスピレ
ーター真空下でそして次に高真空下で乾くまで蒸
発する。こうして３−ヒドロキシ−４−クロロ−
１−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）−ピペリジンが淡黄色の油として得られる。 例 13 例12によつて得た３，４−エポキシ−１−（β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル）−ピペ
リジン40ｇ（0.146モル）をチオフエノール32ｇ
（0.29モル）および2Nのかせいソーダ液146ml
（0.29モル）と共にアセトニトリル300mlに溶か
す。反応混合物を還流の下で４時間加熱し、室温
に冷却し、アスピレーター真空下でその容量の約
１／３に濃縮する。この溶液を水900mlで希釈しそし
て塩化メチレン1000mlで３回抽出する。有機相を
合わせて0.1Nのかせいソーダ液で２回そして次
に水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてアス
ピレーター真空下で乾かす。残つた油をベンゼン
50mlに溶かしそしてシリカゲル層上でろ過する。
ベンゼンと酢酸エチルとの４：１の混合物で溶離
すれば、トランス−３−ヒドロキシ−４−フエニ
ルチオ−１−（β，β，β−トリクロロエトキシ
カルボニル）−ピペリジンが淡橙色の油として単
離される。 トランス−３−ヒドロキシ−４−フエニルチオ
−１−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）−ピペリジン14.0ｇ（0.036モル）を90％酢
酸140mlに溶かし、これに亜鉛末9.5ｇ（0.14モ
ル）を少しづつ加える。反応混合物を室温で１時
間かきまぜてからけいそう土層でろ過する。は液
を高真空下で蒸発し、残分を水500ml中に採取し、
氷水浴中で０℃に冷却しそしてこの温度で濃いか
せいソーダ液を加えて強アルカリ性となしそして
塩化メチレン200mlづつで３回抽出する。有機相
を合わせて水で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾か
しそしてアスピレーター真空下で蒸発する。こう
してトランス−３−ヒドロキシ−４−フエニルチ
オ−ピペリジンが結晶性の粗製塩基として得られ
る。これをメタノール・エーテル混合物から再結
晶する。融点は135〜136℃である。この塩基から
作つた中性フマル酸塩をメタノール・エーテル混
合物から結晶として取り出す。融点は171〜173℃
である。 例 14 トランス−３−ヒドロキシ−４−フエノキシ−
１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン8.2ｇ
（0.025モル）をメタノール140mlに溶かしそして
５％のパラジウム炭触媒0.8ｇの存在下で常圧そ
して室温で水素処理する。水素の吸収が終つたら
触媒をけいそう土上でろ去し、ろ液をアスピレー
ター真空下で蒸発する。残分をメタノールとエー
テルとの混合物から結晶化すれば、トランス−３
−ヒドロキシ−４−フエノキシ−ピペリジン（融
点134〜136℃）を生成する。これから作つた中性
フマル酸塩をメタノール・エーテル混合物から結
晶として取り出す。融点は180〜183℃である。 原料として使つたトランス−３−ヒドロキシ−
４−フエノキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピ
リジンは次のようにして作られる。 (a) １，２，５，６−テトラヒドロピリジン83.1
ｇ（１モル）をベンゼン300mlに溶かす。この
溶液に炭酸水素ナトリウム83ｇを加え、窒素ガ
スの下で０℃に冷却しそしてこの温度でクロロ
ぎ酸ベンジルエステルの50％トルエン溶液332
ml（１モル）を滴加する。反応混合物を０℃で
さらに2.5時間かきまぜてから氷水1.5の中に
注ぎ入れる。０℃で15時間かきまぜてから氷水
2000mlに注ぎ入れる。ベンゼン相を分け、水相
を塩化メチレン250mlづつで３回抽出する。有
機相を合わせ、1Nの塩酸で洗い、飽和食塩水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピ
レーター真空下で蒸発する。油状残分を高真空
下で蒸留すれば、沸点が102〜113℃／0.01mmＨ
ｇの１−カルボベンジルオキシ−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジンを生成する。 (b) １−カルボベンジルオキシ−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン108.5ｇ（0.5モル）を
ジクロロエタン1000mlに溶かしそして85％のｍ
−クロロ過安息香酸182ｇ（0.9モル）を少しづ
つ加える。この少し発熱性の反応を水浴を使つ
て室温に保持する。加え終つたら白色懸濁体を
成す反応混合物を室温でさらに48時間かきまぜ
る。析出したｍ−クロロ安息香酸をろ去し、ろ
液を飽和炭酸ナトリウム水溶液、硫酸鉄（）
水溶液、0.1Nのかせいソーダ液そしてさらに
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてアス
ピレーター真空下で蒸発する。黄色の油として
残つた３，４−エポキシ−１−カルボベンジル
オキシ−ピペリジンは分光学的におよび薄層ク
ロマトグラフイによれば単品であつて、これを
精製しないで次の反応に使う。この化合物を高
真空下で沸点145〜146℃／0.4mmＨｇで蒸留す
れば、１部分分解する。 (c) ３，４−エポキシ−１−カルボベンジルオキ
シ−ピペリジン23.3ｇ（0.1モル）をフエノー
ル18.8ｇ（0.2モル）および2Nのかせいソーダ
液100ml（0.2モル）と共にアセトニトリル400
mlに溶かす。この反応混合物を７時間還流下で
加熱し、室温に冷却しそしてアスピレーター真
空下で約1/3容量に濃縮する。この溶液を水500
mlで希釈し、塩化メチレン100mlづつで３回抽
出し、有機相を2Nのかせいソーダ液そして水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピ
レーター真空下で蒸発する。残分として油が得
られる。この油は主生成物のトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−フエノキシ−１−カルボベンジ
ルオキシ−ピペリジンのほかに異性体のトラン
ス−３−フエノキシ−４−ヒドロキシ−１−カ
ルボベンジルオキシ−ピペリジン約５％を含
む。 同定するために、この異性体混合物をシリカ
ゲルカラム上で溶離剤としてベンゼン・酢酸エ
チル混合物を使つてクロマトグラフ処理するこ
とによつて分離することができる。 例 15 例14に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン11.6ｇ
（0.05モル）および３−メチル−４−ヒドロキシ
−ベンズアミド15.1ｇ（0.1モル）から融点175〜
177℃の結晶性のトランス−３−ヒドロキシ−４
−（２−メチル−４−カルバモイル−フエノキシ）
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジンが得ら
れる。例14に記載の方法によつてこの化合物
0.018モルを水素処理することによつて、トラン
ス−３−ヒドロキシ−４−（２−メチル−４−カ
ルバモイル−フエノキシ）−ピペリジンが得られ
る。これをメタノール・エーテル混合物から再結
晶する。融点210〜212℃。この塩基からフマル酸
との反応によつて無定形の中性フマル酸塩が得ら
れる。 例 16 例14に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン23.3ｇ
（0.1モル）およびヒドロキノンモノメチルエーテ
ル24.8ｇ（0.2モル）からトランス−３−ヒドロ
キシ−４−（ｐ−メトキシ−フエノキシ）−１−カ
ルボベンジルオキシ−ピペリジンが赤色の油とし
て得られる。例14に記載の方法によつてこの化合
物0.075モルを水素処理することによつて、メタ
ノールとエーテルとの混合物から再結晶の後に融
点154〜156℃のトランス−３−ヒドロキシ−４−
（ｐ−メトキシ−フエノキシ）−ピペリジンが得ら
れる。これから作つた中性フマル酸塩をメタノー
ルとエーテルとの混合物から結晶として取り出
す。融点171〜173℃である。 例 17 例14に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン15.0ｇ
（0.064モル）およびグアヤコール19.9ｇ（0.16モ
ル）からトランス−３−ヒドロキシ−４−（ｏ−
メトキシ−フエノキシ）−１−カルボベンジルオ
キシ−ピペリジンが黄色の油として得られる。例
14に記載の方法によつてこの化合物0.049モルを
水素処理することによつて、結晶性のトランス−
３−ヒドロキシ−４−（ｏ−メトキシ−フエノキ
シ）−ピペリジンを生成する。この塩基を塩化水
素のエーテル溶液で処理してその結晶性塩酸塩に
変える。この塩はメタノール・エーテル混合物か
ら再結晶の後に213〜215℃で融解する。 例 18 例14に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン9.3ｇ
（0.04モル）および３，４−ジメトキシ−フエノ
ール12.3ｇ（0.08モル）から油状の粗生成物が得
られる。これを少量のベンゼンに溶かし、シリカ
ゲルカラム上でベンゼンと酢酸エチルとの４：１
の混合物で溶離すれば、純粋なトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（３，４−ジメトキシ−フエノキ
シ）−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジンを
生成する。例14に従つてこの化合物0.14モルを水
素処理すればトランス−３−ヒドロキシ−４−
（３，４−ジメトキシ−フエノキシ）−ピペリジン
を生ずる。これから作つた中性フマル酸塩をメタ
ノールとエーテルとの混合物から結晶として取り
出す。融点は173〜175℃である。 例 19 例14に記載の方法によつて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン116.5
ｇ（0.5モル）と３，４−ジメチルフエノール122
ｇ（1.モル）とからトランス−３−ヒドロキシ−
４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１−カルボ
ベンジルオキシピペリジンとトランス−４−ヒド
ロキシ−３−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１
−カルボベンジルオキシピペリジンとの混合物が
淡黄色の油として得られる。これら両異性体をシ
リカゲルカラム上で溶離剤としてベンゼンと次第
に増量する酢酸エチルとの混合物を使つてクロマ
トグラフ処理することにより分離する。こうして
初めの主区劃としてトランス−３−ヒドロキシ−
４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１−カルボ
ベンジルオキシピペリジンがそして後の区劃から
純粋なトランス−４−ヒドロキシ−３−（３，４
−ジメチルフエノキシ）−１−カルボベンジルオ
キシピペリジンが単離される。両異性体は淡黄色
の油として得られる。 例14に記載の方法によつてトランス−３−ヒド
ロキシ−４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１
−カルボベンジルオキシ−ピペリジン71.8ｇ
（0.2モル）を水素処理すればトランス−３−ヒド
ロキシ−４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−ピ
ペリジンを生成する。これはメタノールとエーテ
ルとの混合物から結晶化する。融点125〜127℃。
フマル酸を使つた酸性フマル酸塩をエタノールと
エーテルとの混合物から結晶化する。融点175〜
177℃である。 例14に記載の方法によつてトランス−４−ヒド
ロキシ−３−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１
−カルボベンジルオキシ−ピペリジン7.5ｇ
（0.022モル）を水素処理すれば、メタノール・エ
ーテル混合物から結晶化の後に融点93〜95℃のト
ランス−４−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチ
ルフエノキシ）−ピペリジンを生成する。これか
ら塩化水素のエーテル溶液との反応によつて作つ
た塩酸塩をメタノールとエーテルとの混合物から
結晶として取り出す。融点160〜163℃。 例 20 例19に記載のトランス−３−ヒドロキシ−４−
（３，４−ジメチルフエノキシ）−ピペリジン8.85
ｇ（0.04モル）をぎ酸20mlに溶かし、これを35％
ホルムアルデヒド水溶液10mlで処理する。この混
合物を80℃に４時間加熱してから冷却しそして高
真空下で蒸発する。残分をメタノール100mlに溶
かしそして塩化水素の約6Nのエタノール溶液で
酸性となす。その溶媒をアスピレーター真空下で
蒸発し、油状残分を水300mlに溶かしそして塩化
メチレン50mlづつで２回抽出する。水相を濃いか
せいソーダ液で強アルカリ性にし、塩化メチレン
100mlづつで３回抽出する。その有機相を水で１
回洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピレ
ーター真空下で乾くまで蒸発する。残つた油を過
剰の塩化水素のエタノール溶液に溶かしそしてエ
ーテルを加えて塩酸塩を析出させる。こうして無
定形のトランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４
−ジメチルフエノキシ）−１−メチル−ピペリジ
ン塩酸塩が得られる。 例 21 例14に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン15.0ｇ
（0.064モル）およびｍ−クロロ−フエノール16.5
ｇ（0.12モル）から油状の粗生成物を得る。これ
をベンゼンに溶かし、シリカゲル上でろ過しそし
て溶媒を蒸発すれば、トランス−３−ヒドロキシ
−（ｍ−クロロ−フエノキシ）−１−カルボベンジ
ルオキシ−ピペリジンが得られる。例14に記載の
方法によつてこの化合物0.039モルを水素処理す
ることによつて、融点109〜111℃の結晶性トラン
ス−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−クロロフエノキ
シ）−ピペリジンが得られる。これから作つた酸
性フマル酸塩をメタノールとアセトンとの混合物
から結晶として取り出す。融点は138〜140℃であ
る。 例 22 例14に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン15.0ｇ
（0.064モル）および３，４−ジクロロフエノール
21.0ｇ（0.12モル）から油状粗生成物を得る。こ
れをベンゼンに溶かし、シリカゲル上でろ過しそ
して蒸発すれば、トランス−３−ヒドロキシ−４
−（３，４ジクロロフエノキシ）−１−カルボベン
ジルオキシ−ピペリジンを生成する。例14に記載
の方法によつてこの化合物0.036モルを水素処理
することによつて、メタノールとエーテルとの融
点196〜198℃の結晶性トランス−３−ヒドロキシ
−４−（３，４−ジクロロ−フエノキシ）−ピペリ
ジンが得られる。これから作つた酸性フマル酸塩
をメタノールとエーテルとの混合物から結晶とし
て取り出す。融点は180〜182℃である。 例 23 例20に記載の方法に従つて、例13に記載のトラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−フエニルチオ−ピペ
リジン5.2ｇ（0.025モル）から、ホルムアルデヒ
ドおよびぎ酸との反応によつてトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−フエニルチオ−１−メチルピペリ
ジンが黄色の油として得られる。フマル酸を反応
させて得たその酸性フマル酸塩をメタノールとエ
ーテルとの混合物から結晶として取り出す。融点
150〜152℃。 例 24 水素化ナトリウムの55％油性分散体8.15ｇ
（0.18モル）をジメチルホルムアミド100mlの中に
懸濁し、この中に例19に記載のトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−
１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン45ｇ
（0.12モル）をジメチルホルムアミド100mlに溶か
して30〜35℃で30分間で導入する。この混合物を
50℃に加熱しそしてこれによう化メチル22.5ｇ
（0.15モル）を滴加する。反応混合物を60〜70℃
で３時間そして次に室温で15時間かきまぜてか
ら、氷水600mlに注ぎ入れて酢酸エチル150mlづつ
で３回抽出する。有機相を合わせて水で１回洗
い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピレータ
ー真空下でそして次に高真空下で乾くまで蒸発す
る。こうしてトランス−３−メトキシ−４−（３，
４−ジメチルフエノキシ）−１−カルボベンジル
オキシ−ピペリジンが淡黄色の油として得られ
る。 トランス−３−メトキシ−４−（３，４−ジメ
チルフエノキシ）−１−カルボベンジルオキシ−
ピペリジン36.9ｇ（0.1モル）をメタノール800ml
に溶かしそして５％パラジウム炭触媒６ｇの存在
下で常圧そして室温で水素処理する。水素を吸収
し終つたら触媒をけいそう土層上でろ過しそして
ろ液をアスピレーター真空下で蒸発する。こうし
てトランス−３−メトキシ−４−（３，４−ジメ
チルフエノキシ）−ピペリジンが淡黄色の油とし
て得られる。フマル酸との反応によつて作つた酸
性フマル酸塩をメタノールとエーテルとの混合物
から結晶として取り出す。融点137〜193℃。 例 25 例20に記載の方法に従つて、例24において得た
トランス−３−メトキシ−４−（３，４−メチル
フエノキシ）−ピペリジン4.7ｇ（0.02モル）か
ら、ホルムアルデヒドおよびぎ酸との反応によつ
て、トランス−３−メトキシ−４−（３，４−ジ
メチルフエノキシ）−１−メチル−ピペリジンが
淡黄色の油として得られる。フマル酸との反応に
よつて作つた酸性フマル酸塩をメタノールとエー
テルとの混合物から結晶として取り出す。融点
151〜153℃。 例 26 例19に記載のトランス−３−ヒドロキシ−４−
（３，４−ジメチルフエノキシ）−ピペリジン7.8
ｇ（0.035モル）をメタノール150ml中の炭酸カリ
ウム８ｇの懸濁体に溶かしそして臭化プロパルギ
ル6.3ｇ（0.053モル）を室温で滴加する。反応混
合物を同温度で20時間かきまぜろ過しそしてろ液
をアスピレーター真空下で蒸発する。その油状残
分をトルエン200mlに溶かし、1Nの塩酸150mlづ
つで３回抽出し、水相を合わせて冷却しながら濃
いかせいソーダ液でアルカリ性にしそしてクロロ
ホルム200mlづつで２回抽出する。その有機相を
水で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてア
スピレーター真空下で乾くまで蒸発する。こうし
て得た油をクロロホルム50mlに溶かしそしてシリ
カゲルの層でろ過する。クロロホルムで溶離しそ
してアスピレーター真空下で蒸発すれば、融点
105〜107℃の結晶性トランス−３−ヒドロキシ−
４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１−プロパ
ルギル−ピペリジンが得られる。 この塩基を塩化水素の約6Nのエーテル溶液で
処理することにより作つた塩酸塩をメタノール・
エーテル混合物から結晶として取り出す。融点
140〜142℃。 例 27 例20に記載の方法に従つて、例19によつて得た
トランス−４−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメ
チルフエノキシ）−ピペリジン4.9ｇ（0.02モル）
から、ホルムアルデヒドおよびぎ酸との反応によ
つて、融点98〜99℃のトランス−４−ヒドロキシ
−３−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１−メチ
ル−ピペリジンが得られる。この塩基を塩化水素
の約6Nのエーテル溶液で処理することによつて、
無定形の塩酸塩が得られる。 例 28 例14の(c)項に記載の方法に従つて、３，４−エ
ポキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
30.0ｇ（0.12モル）とヒドロキノン−モノベンジ
ルエーテル51.4ｇ（0.25モル）とからトランス−
３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルオキシ−フ
エノキシ）−１−カルボベンジルオキシ−ピペリ
ジンが油状生成物として得られる。 この生成物0.06モルを例14に記載の方法に従つ
て水素処理すればトランス−３−ヒドロキシ−４
−（４−ベンジルオキシ−フエノキシ）−ピペリジ
ンが得られる。これをメタノール・エーテル混合
物から結晶として取り出す。融点176〜178℃。フ
マル酸との反応によつて、メタノール・エーテル
混合物から結晶化する中性フマル酸塩（融点231
〜232℃）が得られる。 例 29 例14の(c)項に記載の方法に従つて、３，４−エ
ポキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
23.3ｇ（0.1モル）と５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフトール28.9ｇ（0.195モル）とか
ら、トランス−３−ヒドロキシ−４−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ）−
１−カルボベンジルオキシ−ピペリジンが得られ
る。 この生成物0.08モルを例14に記載の方法に従つ
て水素処理すればトランス−３−ヒドロキシ−４
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ルオキシ）−ピペリジンが得られる。これをメタ
ノール・エーテル混合物から結晶として取り出
す。融点125〜127℃。フマル酸との反応によつ
て、メタノール・エーテル混合物から結晶化する
中性フマル酸塩（融点202〜203℃）が得られる。 例 30 例14に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン17.5ｇ
（0.075モル）およびｐ−ニトロフエノール20.8ｇ
（0.15モル）から油状の粗生成物が得られる。こ
れをベンゼンに溶かしそしてシリカゲル層でろ過
する。ベンゼンと酢酸エチルとの１：１の混合物
で溶離しそして溶媒を蒸発すれば、純粋なトラン
ス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ニトロ−フエノ
キシ）−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
が得られる。この化合物4.1ｇ（0.01モル）を氷
酢酸15mlに溶かしそして臭化水素の40％氷酢酸溶
液15mlの中に滴加する。少し発熱反応が起つて白
色沈殿が生成する。この沈殿を室温で３時間かき
まぜた後にろ過すれば、融点248〜250℃のトラン
ス−３−ヒドロキシ−４−（ｐ−ニトロ−フエノ
キシ）−ピペリジン臭化水素酸塩が得られる。こ
の塩をアンモニア水で処理することによつて塩基
を遊離させる。フマル酸との反応によつて、メタ
ノールとエーテルとの混合物から結晶化する酸性
フマル酸塩（融点179〜180℃）が生成する。 例 31 例14の(c)項に記載の方法に従つて、３，４−エ
ポキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
17.5ｇ（0.075モル）とｐ−フルオロ−フエノー
ル16.8ｇ（0.15モル）とから、トランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（ｐ−フルオロ−フエノキシ）−１
−カルボベンジルオキシ−ピペリジンが黄色の油
として得られる。 この生成物0.05モルを例14に記載の方法に従つ
て水素処理すればトランス−３−ヒドロキシ−４
−（ｐ−フルオロ−フエノキシ）−ピペリジンか粗
製塩基として得られる。これをメタノール・エー
テル混合物から結晶として取り出す。融点121〜
123℃。フマル酸との反応によつて、メタノー
ル・エーテル混合物から結晶化する酸性フマル酸
塩（融点159〜161℃）が得られる。 例 32 水素化ナトリウムの55％油性分散体3.6ｇ
（0.08モル）をジメチルホルムアミド50mlの中に
懸濁し、この中に例19に記載のトランス−４−ヒ
ドロキシ−３−（３，４−ジメチルフエノキシ）−
１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン21.3ｇ
（0.05モル）をジメチルホルムアミド50mlに溶か
して30〜35℃で30分間で導入する。この混合物を
50℃に加熱しそしてこれによう化メチル9.94ｇ
（0.07モル）を滴加する。反応混合物を60〜70℃
で３時間そして次に室温で15時間かきまぜてか
ら、氷水600mlに注ぎ入れて酢酸エチル150mlづつ
で３回抽出する。有機相を合わせて水で１回洗
い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピレータ
ー真空下でそして次に高真空下で乾くまで蒸発す
る。こうしてトランス−４−メトキシ−３−（３，
４−ジメチルフエノキシ）−１−カルボベンジル
オキシ−ピペリジンが淡黄色の油として得られ
る。 トランス−４−メトキシ−３−（３，４−ジメ
チルフエノキシ）−１−カルボベンジルオキシ−
ピペリジン15.0ｇ（0.04モル）をメタノール180
mlに溶かしそして５％パラジウム炭触媒1.0ｇの
存在下で常圧そして室温で水素処理する。水素を
吸収し終つたら触媒をけいそう土層上でろ過しそ
してろ液をアスピレーター真空下で蒸発する。こ
うしてトランス−４−メトキシ−３−（３，４−
ジメチルフエノキシ）−ピペリジンが淡黄色の油
として得られる。この塩基を塩化水素の約6Nの
エーテル溶液で処理することによつて、無定形の
塩酸塩が得られる。 例 33 例14の(c)項に記載の方法に従つて、３，４−エ
ポキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
23.3ｇ（0.1モル）と５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−ナフトール28.9ｇ（0.195モル）とか
ら、トランス−３−ヒドロキシ−４−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−
１−カルボベンジルオキシ−ピペリジンが油状生
成物として得られる。 この生成物26.6ｇ（0.07モル）を例14に記載の
方法に従つて水素処理すればトランス−３−ヒド
ロキシ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチルオキシ）−ピペリジンが得られる。
これをメタノール・エーテル混合物から再結晶し
て取り出す。融点168〜169℃。フマル酸との反応
によつて、メタノール・エーテル混合物から結晶
する中性フマル酸塩（融点208〜210℃）が得られ
る。 例 34 例14の(c)項に記載の方法に従つて、３，４−エ
ポキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
50ｇ（0.21モル）と２，３−ジメチルフエノール
53.8ｇ（0.42モル）とから、トランス−３−ヒド
ロキシ−４−（２，３−ジメチル−フエノキシ）−
１−カルボベンジルオキシ−ピペリジンが褐色の
油として得られる。 この生成物50.8ｇ（0.143モル）を例14に記載
の方法に従つて水素処理すればトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（２，３−ジメチル−フエノキシ）
−ピペリジンが得られる。これをメタノール・エ
ーテル混合物から結晶して取り出す。融点127〜
129℃。フマル酸との反応によつて、メタノー
ル・エーテル混合物から結晶化する中性フマル酸
塩（融点176〜178℃）が得られる。 例 35 例14の(c)項に記載の方法に従つて、３，４−エ
ポキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
15.0ｇ（0.064モル）と２，６−ジメチルフエノ
ール15.5ｇ（0.12モル）とから、トランス−３−
ヒドロキシ−４−（２，６−ジメチル−フエノキ
シ）−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジンが
黄色の油として得られる。 この生成物8.3ｇ（0.023モル）を例14に記載の
方法に従つて水素処理すれば結晶性のトランス−
３−ヒドロキシ−４−（２，６−ジメチル−フエ
ノキシ）−ピペリジンが得られる。これをメタノ
ール・エーテル混合物から結晶として取り出す。
融点131〜133℃。フマル酸との反応によつて、メ
タノール・エーテル混合物から結晶化する酸性フ
マル酸塩（融点178〜180℃）が得られる。 例 36 例14の(c)項に記載の方法に従つて、３，４−エ
ポキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
20.0ｇ（0.085モル）と４−ｔ−ブチル−フエノ
ール25.8ｇ（0.17モル）とから、トランス−３−
ヒドロキシ−４−（ｐ−ｔ−ブチルフエノキシ）−
１−カルボベンジルオキシ−ピペリジンが黄色の
油として得られる。 この生成物20.0ｇ（0.052モル）を例14に記載
の方法に従つて水素処理すればトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（ｐ−ｔ−ブチル−フエノキシ）−
ピペリジンが黄色の油として得られる。これをメ
タノール・エーテル混合物から結晶として取り出
す。融点138〜140℃。フマル酸との反応によつ
て、メタノールから結晶化する酸性フマル酸塩
（融点192〜194℃）が得られる。 例 37 例３に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン25.0ｇ
（0.114モル）およびｍ−クロロフエノール29.3ｇ
（0.228モル）からトランス−３−ヒドロキシ−４
−（ｍ−クロロフエノキシ）−１−カルボベンジル
オキシ−ピロリジンが黄色の油として得られる。
例３に記載の方法によつてこの化合物32.0ｇ
（0.092モル）を水素処理することによつて、メタ
ノールとエーテルとの混合物から再結晶の後にト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（ｍ−クロロフエ
ノキシ）−ピロリジンが黄色の油として得られる。
これから作つた酸性フマル酸塩をメタノールとエ
ーテルとの混合物から結晶として取り出す。融点
は128〜129℃である。 例 38 例３に記載の方法に従つて、３，４−エポキシ
−１−カルボベンジルオキシ−ピロリジン40.0ｇ
（0.18モル）および３，５−ジメチルフエノール
44.7ｇ（0.366モル）からトランス−３−ヒドロ
キシ−４−（３，５−ジメチルフエノキシ）−１−
カルボベンジルオキシ−ピロリジンが黄色の油と
して得られる。 例３に記載の方法によつてこの化合物7.6ｇ
（0.02モル）を水素処理することによつて、トラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（３，５−ジメチル
フエノキシ）−ピロリジンが黄色の油として得ら
れる。これから作つた酸性フマル酸塩をメタノー
ルとエーテルとの混合物から結晶として取り出
す。融点は178〜179℃である。 例 39 例14の(c)項に記載の方法に従つて、３，４−エ
ポキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン
16.2ｇ（0.07モル）と２−ブロモ−４−メトキシ
−フエノール28.4ｇ（0.14モル）とから、トラン
ス−３−ヒドロキシ−４−（２−ブロモ−４−メ
トキシ−フエノキシ）−１−カルボベンジルオキ
シ−ピペリジンが油状生成物として得られる。 この生成物17.6ｇ（0.04モル）を例14に記載の
方法に従つて水素処理すればトランス−３−ヒド
ロキシ−４−（２−ブロモ−４−メトキシ−フエ
ノキシ）−ピペリジンが融点132〜135℃（塩化メ
チレンから）の結晶性塩基として得られる。これ
からフマル酸処理して生成した酸性フマル酸塩を
メタノール・エーテル混合物から結晶として取り
出す。融点は200〜202℃である。 例 40 トランス−４−ヒドロキシ−５−（２，３−ジ
メチルフエノキシ）−１−メチルスルホニル−テ
トラヒドロ−1H−アゼピン3.45ｇ（0.11モル）を
乾いたベンゼン75mlに溶かしそして窒素ガス中で
ナトリウム−ビス−２−メトキシエトキシ−アル
ミニウム−ハイドライドの70％ベンゼン溶液15ml
で処理する。反応混合物を還流の下で15時間加熱
してから、氷水浴中で０℃に冷却しそして水15ml
を滴加する。析出したアルミニウム塩をろ別しそ
してベンゼンで洗う。ろ液をアスピレーター真空
の下で乾くまで蒸発する。こうして得た粗製のト
ランス−４−ヒドロキシ−５−（２，３−ジメチ
ルフエノキシ）−ヘキサヒドロ−1H−アゼピンを
塩化水素の6Nのエーテル溶液で処理して塩酸塩
に変え、エーテル・酢酸エチル混合物から結晶と
して取り出す。融点113〜115℃。 同様の方法によつて次の化合物が得られる。 トランス−４−ヒドロキシ−５−フエノキシ−
１−メチルスルホニル−ヘキサヒドロ−1H−ア
ゼピン3.14ｇ（0.011モル）から、トランス−４
−ヒドロキシ−５−フエノキシ−ヘキサヒドロ−
1H−アゼピンおよびその塩酸塩。 トランス−４−ヒドロキシ−５−（３，４−ジ
メチル−フエノキシ）−１−メチルスルホニル−
ヘキサヒドロ−1H−アゼピン3.45ｇ（0.011モル）
から、トランス−４−ヒドロキシ−５−（３，４
−ジメチル−フエノキシ）−ヘキサヒドロ−1H−
アゼピンおよびその塩酸塩。 トランス−４−ヒドロキシ−５−（３，４−ジ
クロロフエノキシ）−１−メチルスルホニル−ヘ
キサヒドロ−1H−アゼピス3.9ｇ（0.011モル）か
ら、トランス−４−ヒドロキシ−５−（３，４−
ジクロロフエノキシ）−ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピンおよびその塩酸塩、ならびに トランス−４−ヒドロキシ−５−（ｐ−トリフ
ルオロメチル−フエノキシ）−１−メチルスルホ
ニル−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン3.9ｇ（0.011
モル）から、トランス−４−ヒドロキシ−５−
（ｐ−トリフルオロメチル−フエノキシ）−ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピンおよびその塩酸塩。 上記の原料は次のようにして作られる。 (a) 融点146〜148℃のエンド−４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン塩酸塩〔これは、W.Kunz
氏のバーセル大学学位論文、1973年、6349、92
頁に記載の方法によつて、同書およびJ.Org.
Chem.33、4376〜4380（1968）に記載のエンド
−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−
４−オールを無水クロロホルム中で約1.2倍モ
ル量のｐ−トルエンスルホニルクロライドと室
温で約48時間反応させ、粗生成物をペンタンで
析出させそしてクロロホルムから再結晶するこ
とにより得られる〕15.9ｇ（0.05モル）とメタ
ンスルホニルクロライド23.0ｇ（0.2モル）と
を、0.75Nのかせいソーダ液1400mlの中で室温
で４時間かきまぜそしてかきまぜながら90Cに
20分間加熱する。反応混合物を冷却し、塩化メ
チレンで４回抽出する。抽出液を合わせて
0.1Nの塩酸で洗い、炭酸カリウムで乾かしそ
して蒸発すれば、融点95〜96℃（酢酸エチル・
ベンゼン混合物から）の１−メチルスルホニル
−２，３，６，７−テトラヒドロ−1H−アゼ
ピンが得られる。 (b) １−メチルスルホニル−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−1H−アゼピン11.7ｇ（0.067モル）
を塩化メチレン230mlに溶かしそしてｍ−クロ
ロ−過安息香酸23ｇ（0.13モル）を少しづつ加
える。こうして白色の懸濁体が生成するから、
これを室温でさらに24時間かきまぜる。析出し
たｍ−クロロ安息香酸をろ去し、ろ液を飽和カ
ルバミン酸ナトリウム水溶液、硫酸鉄（）水
溶液、0.1Nのかせいソーダ液そしてさらに水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾かす。この溶液を
アスピレーター真空中で濃縮すれば、１−メタ
ンスルホニル−ヘキサヒドロ−３，４−エポキ
シ−1H−アゼピンの白色結晶が析出する。こ
れをろ別する。融点133〜134℃。 (c) １−メチルスルホニル−ヘキサヒドロ−３，
４−エポキシ−1H−アゼピン7.0ｇ（0.036モ
ル）を２，３−ジメチルフエノール8.9ｇ
（0.073モル）および2Nのかせいソーダ液36.6ml
（0.013モル）と共にアセトニトリル200mlに溶
かし、還流の下で５日間加熱し、室温に冷却し
そしてアスピレーター真空下で濃縮する。その
残分を塩化メチレン200mlに溶かし、2Nのかせ
いソーダ液100mlづつで３回洗い、水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピレーター
真空下で蒸発する。こうして得た粗生成物を分
取薄層クロマトグラフイによつて精製する（シ
リカゲルプレート100×20cm、層の厚み1.5mm）。
トルエンと酢酸エチルとの３：１の混合物で溶
離すれば、結晶性のトランス−４−ヒドロキシ
−５−（２，３−ジメチルフエノキシ）−１−メ
タンスルホニル−ヘキサヒドロ−1H−アゼピ
ン（融点112〜115℃）が得られる。 同様の方法によつて次の化合物が得られる。 ３，４−ジメチルフエノール6.9ｇ（0.073モ
ル）を使つて、トランス−４−ヒドロキシ５−
（３，４−ジメチルフエノキシ）−１−メチルス
ルホニル−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン。 ３，４−ジクロロフエノール11.9ｇ（0.073
モル）を使つて、トランス−４−ヒドロキシ−
５−（３，４−ジクロロフエノキシ）−１−メチ
ルスルホニル−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン。 ｐ−トリフルオロメチルフエノール12.0ｇ
（0.073モル）を使つて、トランス−４−ヒドロ
キシ−５−（ｐ−トリフルオロメチルフエノキ
シ）−１−メチルスルホニル−ヘキサヒドロ−
1H−アゼピン。 例 41 例20に記載の方法に従つて、例34によつて得た
トランス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメ
チルフエノキシ）−ピペリジン5.6ｇ（0.025モル）
から、ホルムアルデヒドおよびぎ酸との反応によ
つて、無定形起泡物としてトランス−３−ヒドロ
キシ−４−（２，３−ジメチルフエノキシ）−１−
メチル−ピペリジンが得られる。この塩基を塩化
水素の約6Nのエーテル溶液で処理することによ
つて、無定形の塩酸塩が得られる。 例 42 例20に記載の方法に従つて、例39によつて得た
トランス−３−ヒドロキシ−４−（２−ブロモ−
４−メトキシ−フエノキシ）−ピペリジン3.63ｇ
（0.012モル）から、ホルムアルデヒドおよびぎ酸
との反応によつて、トランス−３−ヒドロキシ−
４−（２−ブロモ−４−メトキシ−フエノキシ）−
１−メチル−ピペリジンが作られる。この塩基を
塩化水素の約6Nのエーテル溶液で処理すること
によつて、塩酸塩が得られる。 例 43 例14に記載のトランス−３−ヒドロキシ−４−
フエノキシ−１−カルボベンジルオキシ−ピペリ
ジン15.0ｇ（0.045モル）をジシクロヘキシルカ
ルボジイミド28.34ｇ（0.13モル）およびピリジ
ン3.7ml（0.045モル）と共に乾いたジメチルスル
ボキシド80mlに溶かす。この混合物を氷水浴中で
０℃に冷却しそしてトリフルオロ酢酸2.6ｇ
（0.023モル）と混合する。その冷却浴を取りはづ
して反応混合物を室温で窒素ガス中でさらに４時
間かきまぜる。この白色の懸濁体を酢酸エチル
250mlで希釈しそしてメタノール200mlに溶かした
しゆう酸12.3ｇ（0.13モル）の溶液を滴加する。
ガスの発生が止んだら反応混合物を氷水浴中で０
℃に冷却し、水400mlで希釈しそして析出したジ
シクロヘキシル尿素をろ去する。ろ液の水相を酢
酸エチル250mlで抽出し、有機相を合わせて硫酸
ナトリウムで乾かしそしてアスピレーター真空下
で乾くまで蒸発する。こうして得た粗生成物をベ
ンゼンに溶かしそしてシリカゲル層上でろ過す
る。ベンゼンと酢酸エチルとの95：５の混合物で
溶離すれば、４−フエノキシ−１−カルボベンジ
ルオキシ−３−ピペリドンが淡黄色の油として得
られる。 この化合物14.0ｇをメタノール150mlに溶かし、
塩化水素の2.5Nのメタノール溶液16.8mlと混合し
そして５％パラジウム炭触媒2.0ｇの存在下で常
圧そして室温で水素処理する。水素の吸収が終つ
たら触媒をけいそう土を使つてろ去しそしてろ液
をアスピレーター真空下で蒸発する。この無定形
粗生成物をアセトン・エーテル混合物から結晶と
して取り出すことができ、こうして融点112〜115
℃の白色結晶として４−フエノキシ−３−ピペリ
ドン塩酸塩・１水和物が生成する。 例 44 例43に記載の方法に従つて、例19に記載のトラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチル
フエノキシ）−１−カルボベンジルオキシ−ピペ
リジン20.0ｇ（0.056モル）とジシクロヘキシル
カルボジイミド40.0ｇ（0.19モル）とピリジン5.2
mlとトリフルオロ酢酸4.2ｇとから乾いたジメチ
ルスルホキシド130mlの中で、４−（３，４−ジメ
チルフエノキシ）−１−カルボベンジルオキシ−
３−ピペリドンが黄色の油として得られる。 この生成物9.3ｇ（0.026モル）を例43の方法に
従つて水素処理すれば、結晶性の４−（３，４−
ジメチルフエノキシ）−３−ピペリドン塩酸塩・
１水和物が得られる。融点119〜120℃（メタノー
ル・アセトン・エーテル混合物から）。 例 45 例43に記載の方法に従つて、例34に記載のトラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチル
フエノキシ）−１−カルボベンジルオキシ−ピペ
リジン13.8ｇ（0.038モル）とジシクロヘキシル
カルボジイミド27.4ｇ（0.13モル）とピリジン3.5
mlとトリフルオロ酢酸1.9mlとから乾いたジメチ
ルスルホキシド90mlの中で、４−（２，３−ジメ
チルフエノキシ）−１−カルボベンジルオキシ−
３−ピペリドンが無色の油として得られる。これ
を酢酸エチルから結晶化することができる。融点
108〜111℃。 この生成物４・75ｇ（0.013モル）を例43の方
法に従つて水素処理すれば、得られた粗生成物を
メタノール・エーテル混合物から再結晶の後に結
晶性の４−（２，３−ジメチルフエノキシ）−３−
ピペリドン塩酸塩・１水和物が得られる。融点
110〜112℃。 例 46 例43に記載の方法に従つて、例19に記載のトラ
ンス−４−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチル
フエノキシ）−１−カルボベンジルオキシ−ピペ
リジン28.3ｇ（0.08モル）とジシクロヘキシルカ
ルボジイミド56.2ｇ（0.27モル）とピリジン７・
０mlとトリフルオロ酢酸４・２mlとから乾いたジ
メチルスルホキシド180mlの中で、３−（３，４−
ジメチルフエノキシ）−１−カルボベンジルオキ
シ−４−ピペリドンが黄色の油として得られる。
特性付けるために試料を酢酸エチルから結晶化し
た。融点89〜90℃。 この生成物7.0ｇ（0.0198モル）を例43の方法
に従つて水素処理すれば、結晶性の３−（３，４
−ジメチルフエノキシ）−４−ピペリドン塩酸
塩・１水和物が得られる。融点127〜132℃（酢酸
エチル・石油エーテル混合物から）。 例 47 例44に記載の４−（３，４−ジメチルフエノキ
シ）−１−カルボベンジルオキシ−３−ピペリド
ン10.0ｇ（0.028モル）を乾いたテトラヒドロフ
ラン60mlに溶かしそして室温で窒素ガス中でカリ
ウム−トリ−第２ブチルボロハイドライド（Ｋ−
セレクトリド）の0.5モル−テトラヒドロフラン
溶液112ml（0.056モル）で滴加処理する。加え終
つたら反応混合物を室温でさらに３時間かきまぜ
てから、アスピレーター真空下でその容量の約1/
３に濃縮する。この溶液を氷水浴中で０℃に冷却
し、水130mlで滴加処理しそして塩化メチレン150
mlづつで２回抽出する。 この生成物6.0ｇ（0.0168モル）をメタノール
120mlに溶かしそして５％のパラジウム炭触媒0.6
ｇの存在下で常圧そして室温で水素処理する。水
素の吸収が終つたら触媒をけいそう土を使つてろ
去しそしてろ液をアスピレーター真空下で蒸発す
る。こうして得た粗製塩基シス−３−ヒドロキシ
−４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−ピペリジ
ンをメタノール・エーテル混合物から結晶として
取り出す。融点140〜143℃。これから作つた中性
フマル酸塩をメタノール・エーテル混合物から結
晶として取り出す。融点186〜190℃。 例 48 例47に記載の方法に従つて、例47に記載の４−
（２，３−ジメチルフエノキシ）−１−カルボベン
ジルオキシ−３−ピペリドン8.0ｇ（0.022モル）
から、カリウム−トリ−第２ブチル−ボロハイド
ライドで選択的還元することによつて、シス−３
−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチルフエノキ
シ）−１−カルボベンジルオキシ−ピペリジンが
淡黄色の油として得られる。 この生成物3.7ｇ（0.01モル）を例47の方法に
よつて水素処理することによつて、シス−３−ヒ
ドロキシ−４−（２，３−ジメチルフエノキシ）−
ピペリジンが無色の油として得られる。これから
作つた中性フマル酸塩をメタノール・エーテル混
合物から結晶として取り出す。融点188〜189℃。 例 49 例４に記載のトランス−３−ヒドロキシ−４−
（２，３−ジメチルフエノキシ）−ピペリジン6.64
ｇ（0.03モル）をぎ酸エチル100mlに溶かしそし
て1.5時間還流する。この透明な溶液をアスピレ
ーター真空中で乾くまで蒸発し、得られた白色の
因体残分を塩化メチレン100mlに溶かし、1Nの塩
酸50mlで洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそしてア
スピレーター真空下で乾くまで蒸発する。こうし
てトランス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジ
メチルフエノキシ）−１−ホルミル−ピペリジン
が融点140〜141℃の結晶として得られる。 同様の方法によつて、例４に記載の４−トラン
ス−ヒドロキシ−５−（２，３−ジメチルフエノ
キシ）−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン7.06ｇ
（0.03モル）を使つて、４−トランス−ヒドロキ
シ−５−（２，３−ジメチルフエノキシ）−１−ホ
ルミル−ヘキサヒドロ−1H−アゼピンが得られ
る。 上記の１−ホルミル化合物7.5ｇ（0.03モル）
を乾いたテトラヒドロフラン100mlに溶かしそし
て窒素ガスの下で乾いたテトラヒドロフラン150
ml中の水素化リチウムアルミニウム2.0ｇの懸濁
体に０℃で滴加する。反応混合物を室温で５時間
かきまぜてから氷水浴中で０℃に冷却しそして水
２ml、2Nのかせいソーダ液２mlおよびさらに水
６mlで処理する。析出した塩をろ別しそしてろ液
をアスピレーター真空中で乾くまで蒸発する。そ
の無色の油状残分をクロロホルム20mlに溶かしそ
してシリカゲル層上でろ過しそしてクロロホルム
で溶離する。ろ液を合わせてアスピレーター真空
下で蒸発すれば、融点105〜107℃の結晶性のトラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチル
フエノキシ）−１−メチルピペリジンが得られる。
この塩基からフマル酸処理によつて作つた酸性フ
マル酸塩をメタノール・エーテル混合物から結晶
として取り出す。融点150〜152℃。 同様の方法によつてトランス−４−ヒドロキシ
−５−（２，３−ジメチルフエノキシ）−１−ホル
ミル−ヘキサヒドロ−1H−アゼピン7.9ｇ（0.03
モル）からトランス−４−ヒドロキシ−５−（２，
３−ジメチルフエノキシ）−１−メチル−ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピンが得られる。 例 50 例49に記載の方法に従つて、例48に記載のシス
−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチルフエ
ノキシ）−ピペリジン5.5ｇ（0.25モル）から、ぎ
酸エチル100ml中での反応によつて、シス−３−
ヒドロキシ−４−（２，３−ジメチルフエノキシ）
−１−ホルミル−ピペリジンが淡黄色の油として
得られる。 この生成物を例49記載の方法に従つてテトラヒ
ドロフラン100ml中で水素化リチウムアルミニウ
ム３ｇで還元することによつて、シス−３−ヒド
ロキシ−４−（２，３−ジメチルフエノキシ）−１
−メチル−ピペリジンが無色の油として得られ
る。これを塩化メチレンから結晶として取り出
す。融点80〜82℃。この塩基からフマル酸処理に
よつて作つた中性フマル酸塩をメタノール・エー
テル混合物から結晶として取り出す。融点159〜
161℃。 例 51 例49に記載の方法に従つて、例47に記載のシス
−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフエ
ノキシ）−ピペリジン5.2ｇ（0.023モル）から、
ぎ酸エチル100ml中での反応によつて、シス−３
−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフエノキ
シ）−１−ホルミル−ピペリジンが黄色の油とし
て得られる。 この生成物（0.023モル）を例49記載の方法に
従つてテトラヒドロフラン150ml中で水素化リチ
ウムアルミニウム３ｇで還元することによつて、
シス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチル
フエノキシ）−１−メチル−ピペリジンが得られ
る。これを塩化メチレンから結晶として取り出
す。融点127〜129℃。この塩素からフマル酸処理
によつて作つたフマル酸塩をエタノール・エーテ
ル混合物から結晶として取り出す。融点157〜159
℃。 例46に記載の方法によつて、例10に記載のトラ
ンス−３−ヒドロキシ−４−（１−ナフチルオキ
シ）−ピペリジン6.1ｇ（0.025モル）およびぎ酸
エチル100mlを使つてトランス３−ヒドロキシ−
４−（ナフチルオキシ）−１−ホルミル−ピペリジ
ンが得られる。この生成物（0.025モル）をテト
ラヒドロフラン150ml中で水素化リチウムアルミ
ニウム３ｇで還元することにより、トランス−３
−ヒドロキシ−４−（１−ナフチルオキシ）−１−
メチル−ピペリジンが淡黄色の油として得られ
る。この塩基から塩化水素のエーテル溶液との反
応によつて作つた塩酸塩は無定形である。 例 52 水酸化ナトリウムの55％油性分散体2.8ｇ
（0.062モル）をジメチルホルムアミド50mlの中に
懸濁し、この中に例19に記載のトランス−３−ヒ
ドロキシ−４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−
１−カルボベンジルオキシ−ピペリジン15.0ｇ
（0.04モル）をジメチルホルムアミド100mlに溶か
して30〜35℃で30分間で導入する。この混合物を
50℃に加熱しそしてこれに１−クロロ−３−フル
オロベンゼン7.16ｇ（0.055モル）を滴加する。
反応混合物を60〜70℃で4.5時間そして次に室温
で15時間かきまぜてから、氷水浴中で冷却しそし
て水250mlを加える。この混合物を酢酸エチル250
mlづつで３回抽出する。有機相を合わせて水で２
回洗い、硫酸マグネシウムで乾かしそしてアスピ
レーター真空下でそして次に高真空下で乾くまで
蒸発する。この油状残分をトルエン100mlに溶か
しそしてシリカゲル層上でろ過する。トルエンと
酢酸エチルとの４：１の混合物で溶離することに
より、トランス−３−（３−クロロフエノキシ）−
４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−１−カルボ
ベンジルオキシ−ピペリジンが淡黄色油として得
られる。 この化合物5.4ｇ（0.011モル）をメタノール
150mlに溶かし、塩化水素の2.5Nのメタノール溶
液3.3mlを加えそして５％パラジウム炭触媒1.8ｇ
の存在下で常圧そして室温で水素処理する。水素
の吸収が終つたら触媒をけいそう土を使つてろ別
しそしてろ液をアスピレーター真空下で蒸発す
る。こうして得た粗製の塩酸塩をアンモニア水で
処理して塩基を遊離しそして塩化メチレンで抽出
する。この抽出液を硫酸ナトリウムで乾かしそし
て蒸発すればトランス−３−（３−クロロフエノ
キシ）−４−（３，４−ジメチルフエノキシ）−ピ
ペリジンが淡黄色油として得られる。フマル酸処
理によつて作つたその酸性フマル酸塩をメタノー
ル・エーテル混合物から結晶として取り出す。融
点148〜150℃。 例 53 有効物質20mgを含む重さ100mgの錠剤を次の組
成において常法によつて作る。 成 分 量（mg） トランス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメ
チルフエノキシ）−ピペリジン・フマル酸塩
（２：１）（中性塩） 27 小麦でんぷん 50 乳 糖 43 コロイド性けい酸 ５ タ ル ク ９ ステアリン酸マグネシウム １ 135mg 製 造 トランス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジ
メチルフエノキシ）−ピペリジン・フマル酸塩
（２：１）を小麦でんぷんの１部分、乳糖および
コロイド性けい酸と混合しそしてこの混合物をふ
るいに通す。小麦でんぷんのさらに１部分を水浴
上で５倍量の水でペースト化しそして上記粉末混
合物をこのペーストといつしよに軟かい塊りを生
成するまでこねまぜる。 この軟塊を目の大きさが約３mmのふるいに通
し、乾かしそしてこの乾いた顆粒を再びふるいに
通す。次に、これに残りの小麦でんぷん、タルク
およびステアリン酸マグネシウムを混合し、この
混合物を重さ135mgの割り溝付き錠剤に圧縮する。 例 54 例53に記載の方法に従つて、有効物質としてト
ランス−３−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチ
ルフエノキシ）−１−メチル−ピペリジン塩酸塩
20mgを含む重量100mgの錠剤を作る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｘはオキソ基であるかまたは水素原子
    と基OR1（式中、R1は水素原子、４個以下の炭素
    原子をもつ低級アルキル基またはアシル基−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは４個以下の炭素原子をも
    つ低級アルキル基である。）である。）とを表わ
    し、R2は水素原子、４個以下の炭素原子をもつ
    低級アルキル基またはプロパルギル基であり、Ｙ
    は酸素原子またはイオウ原子であり、Arはフエ
    ニル基、ナフチル基またはテトラヒドロナフチル
    基であつて、その芳香族環は非置換であつても低
    級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
    ゲン原子、カルバモイル基、ベンジルオキシ基お
    よびニトロ基から独立して選ばれる１個または２
    個の置換基により置換されていてもよく、n1は１
    でn2は２であるかまたはn1は２でn2は１である。］ で表わされる新規ピペリジン誘導体またはその酸
    付加塩。 ２ 式（）においてArがフエニル基、ナフチ
    ル基または５，６，７，８−テトラヒドロナフチ
    ル基であつて、これらは非置換であるか、それぞ
    れ４個以下の炭素原子をもつ低級アルキル基また
    は低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルバモイ
    ル基およびニトロ基から選ばれる置換基によつて
    モノ−またはジ置換されておりそしてこれらの置
    換基は芳香族環に結合しておりそしていずれも１
    個または低級アルキル基、低級アルコキシ基また
    はハロゲン原子の場合には互に同一もしくは異る
    ものが２個存在することができるものとし、そし
    てＸとR1とR2とＹとn1とn2とは特許請求の範囲
    第１項で与えた意味をもつ特許請求の範囲第１項
    記載の化合物またはその酸付加塩。 ３ 式（）においてArがフエニル基、ナフチ
    ル基または５，６，７，８−テトラヒドロナフチ
    ル基であるか、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基およびハロゲン原子から選ばれる置換基によつ
    てモノ−またはジ置換されているフエニル基であ
    り、そしてそれら置換基は互に同一もしくは異つ
    ていてもよく、そしてＸとR1とR2とＹとn1とn2
    とが特許請求の範囲第１項で与えた意味をもつ特
    許請求の範囲第１項記載の化合物またはその酸付
    加塩。 ４ シス−３−ヒドロキシ−４−（２，３−ジメ
    チルフエノキシ）ピペリジンまたはその薬学的に
    許容される酸付加塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物またはその酸付加塩。 ５ ４−（２，３−ジメチルフエノキシ）−３−ピ
    ペリドンまたはその薬学的に許容される酸付加塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物または
    その酸付加塩。 ６ 式 ［式中、Ｘはオキソ基であるかまたは水素原子
    と基OR1（式中、R1は水素原子、４個以下の炭素
    原子をもつ低級アルキル基またはアシル基−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは４個以下の炭素原子をも
    つ低級アルキル基である。）である。）とを表わ
    し、R2が水素原子、４個以下の炭素原子をもつ
    低級アルキル基またはプロパルギル基であり、Ｙ
    は酸素原子またはイオウ原子であり、Arがフエ
    ニル基、ナフチル基またはテトラヒドロナフチル
    基であつて、この芳香族環は非置換であつても低
    級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
    ゲン原子、カルバモイル基、ベンジルオキシ基お
    よびニトロ基から独立して選ばれる１個または２
    個の置換基により置換されていてもよく、n1は１
    でn2は２であるかまたはn1は２でn2は１である。］ で表わされる新規ピペリジン誘導体およびその酸
    付加塩の製法において、 式 （式中、X1とX2とはその両方でエポキシ基を
    表わしそしてX3は水素原子であるか、またはX1
    は遊離のまたは反応性のエステル化された水酸基
    であり、X2は基−OR1または反応性のエステル
    化された水酸基でありそしてX3は水素原子であ
    るか、またはX2とX3とはその両方でオキソ基を
    表わし、R2は常に式（）において定義したと
    おりである。） で表わされる化合物を式 Ar−Ｙ−Ｈ （） （式中、ArとＹとは前記と同義である。）で表
    わされる化合物またはその塩と反応させ、 そして（または）所望ならば、得られた異性体
    混合物を純粋な異性体に分け、そして（または）
    所望ならば、得られたシスーおよびトランス−異
    性体の混合物をシス−およびトランス−配置をも
    つ化合物に分け、そして（または）所望ならば、
    得られたラセミ体を光学対掌体に分割し、そして
    （または）所望ならば、得られた式（）の遊離
    化合物を塩に変換しまたは得られた塩を式（）
    の遊離化合物に変換することを特徴とする製法。 ７ 式 ［式中、Ｘはオキソ基であるかまたは水素原子
    と基OR1（式中、R1は水素原子、４個以下の炭素
    原子をもつ低級アルキル基またはアシル基−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは４個以下の炭素原子をも
    つ低級アルキル基である。）である。）とを表わ
    し、R2は水素原子、４個以下の炭素原子をもつ
    低級アルキル基またはプロパルギル基であり、Ｙ
    は酸素原子またはイオウ原子であり、Arはフエ
    ニル基、ナフチル基またはテトラヒドロナフチル
    基であつて、その芳香族環は非置換であつても低
    級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ
    ゲン原子、カルバモイル基、ベンジルオキシ基お
    よびニトロ基から独立して選ばれる１個または２
    個の置換基により置換されていてもよく、n1は１
    でn2は２であるかまたはn1は２でn2は１である。］ で表わされる新規ピペリジン誘導体およびその酸
    付加塩の製法において、 式 ［式中、ArとＹとn1とn2とは前記と同義であ
    り、X4は遊離のもしくはケタール化されている
    オキソ基であるか、または水素原子と基OX5（式
    中、X5は前記R1と同じ意味をもつかまたは水素
    原子で置き換えうる他の基である）とを表わしそ
    してX6は前記R2と同じ意味をもつかまたは水素
    原子で置き換えうる基であつて、これらX5とX6
    との少くとも一方は水素原子で置き換えうる基で
    あるかまたはオキソ基X4はケタール化された形
    で存在するものとする。］ で表わされる化合物または式（）の化合物の塩
    において、式（）の定義に相応しない基X5お
    よびX6並びに所望ならばアシル基R1も除去しそ
    して（または）場合によつてはＮ−原子上のアシ
    ル基をＯ−原子上に転位させ、 そして（または）所望ならば、得られたシス−
    およびトランス−異性体の混合物をシス−および
    トランス−配置をもつ化合物に分け、そして（ま
    たは）所望ならば、得られたラセミ体を光学対掌
    体に分割し、そして（または）所望ならば、得ら
    れた式（）の遊離化合物を塩に変換しまたは得
    られた塩を式（）の遊離化合物に変換すること
    を特徴とする製法。
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