JPS6341887B2 - - Google Patents
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- JPS6341887B2 JPS6341887B2 JP53132488A JP13248878A JPS6341887B2 JP S6341887 B2 JPS6341887 B2 JP S6341887B2 JP 53132488 A JP53132488 A JP 53132488A JP 13248878 A JP13248878 A JP 13248878A JP S6341887 B2 JPS6341887 B2 JP S6341887B2
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Description
本発明は、エストラン、アンドロスタン、およ
び（19−ノル−）プレグナンのシリーズのステロ
イドの高濃度医薬組成物に関する。なお、この組
成物は、常温で流体である。 ステロイドの注射用組成物は公知である。この
ような組成物は、通常、ステロイドの油状担体
（例えば、落花生油、胡麻油、オリーブ油など）
溶液から成る。なお、この溶液に対して、所望の
場合には、ベンジルアルコールおよびベンジルベ
ンゾエートのような他の賦形剤を添加してもよ
い。このような流状調合剤は殆んど組織を損傷す
ることなしに注射でき、これによつて得られる皮
下蓄積質もしくは筋肉内蓄積質から生体が活性物
質の吸収を行なう。吸収の程度および期間は、ス
テロイドの投与量および濃度とリポフイリシテイ
（lipophilicity）のようなステロイドの物性とを
包含する種々のフアクターに依存する。濃度の上
限は、担体中のステロイドの溶解度によつて当然
支配される。この溶解度が非常に大きくない場合
には、所望の効果を達成するにはより短い間隔で
注射を繰り返すか又はより大量に注射する必要が
あろう（もちろん、これら両方のやり方には異議
があるが）。 植物油又は動物油中のステロイドの溶解度はベ
ンジルアルコールおよびベンジルベンゾエートの
ような賦形剤の添加によつて増加し得ることが知
られている。しかし、このような賦形剤、特にベ
ンジルアルコールをいくぶん高濃度で使用するこ
とは、該賦形剤が組織に対して刺激性であるため
に反対されている。 さらに高い濃度の皮下蓄積質もしくは筋肉内蓄
積質を生じさせる他の投与法は、結晶懸濁体の注
射又は固体調合品の内移植である。しかし、安定
な結晶懸濁体を調製するためには問題があり、一
方、内移植には外科的な干渉という欠点がある。 したがつて、ステロイドの高濃度長期活性注射
用調合剤、例えば、動物又はヒトの排卵の抑制の
ための注射用調合剤が所望の場合には、上記欠点
の１つもしくはそれ以上が多かれ少なかれ必然的
に生ずるであろう。 経口ルートによる流状医薬的調合剤の投与は
種々の方法で認められる。一定量、例えば、数滴
もしくはmlを、スプーンでとつてもよく、又は砂
糖のかたまりの上にのせてもしくは食物と一緒に
とつてもよい。また、軟らかいゼラチンカプセル
もしくはマイクロカプセルに溶液を“シールし
て”とつてもよい。 溶解した或る種のステロイド、例えば、テスト
ステロンおよびそのエーテルの経口投与について
は、また、公知の溶剤中の溶解度（したがつて、
単位投与量当りの活性剤の量）が比較的低いので
各場合にさらに多くの単位投与量を投与しなけれ
ばならないか又は調合剤の投与をより短い期間に
繰り返さなければならないという問題が生ずる。
しかし、この両方のやり方には欠点がある。この
ような場合には、より大きい濃度の溶液が明らか
に必要となる。 驚くべきことには、ステロイドをトコール
（tocol）もしくはその誘導体（常温（15−30℃）
で液体）に又はこれらの誘導体の２種もしくはそ
れ以上の混合物に溶解させることによつて高濃度
のステロイド調合品が調製されることが判つた。
なお、この場合のトコールもしくは誘導体の調合
品中の量は、少なくとも10重量％である。また、
この調合品は常温で流体であり、また、ステロイ
ドはエストラン、アンドロスタン、および（19−
ノル−）プレグナンのシリーズのものである。 したがつて、本発明は、このようにして得られ
る高濃度ステロイド組成物に関する。 トコールおよび常温で液体のその誘導体は、下
記一般式で表わされる： 上記式中、 R1＝Ｈ、CH3もしくはC2H5； R2＝Ｈ、CH3もしくはC2H5； R3＝Ｈ、CH3もしくはC2H5； R4＝Ｈ、OH、Ｏ−アシル（１−２原子）、も
しくはＯ−アルキル（１−2C原子数）； また、点線は炭素−炭素二重結合の任意的な存
在を表わす。 上記式中の側鎖が１個もしくは２個の示された
よりも少ないイソプレン基
び（19−ノル−）プレグナンのシリーズのステロ
イドの高濃度医薬組成物に関する。なお、この組
成物は、常温で流体である。 ステロイドの注射用組成物は公知である。この
ような組成物は、通常、ステロイドの油状担体
（例えば、落花生油、胡麻油、オリーブ油など）
溶液から成る。なお、この溶液に対して、所望の
場合には、ベンジルアルコールおよびベンジルベ
ンゾエートのような他の賦形剤を添加してもよ
い。このような流状調合剤は殆んど組織を損傷す
ることなしに注射でき、これによつて得られる皮
下蓄積質もしくは筋肉内蓄積質から生体が活性物
質の吸収を行なう。吸収の程度および期間は、ス
テロイドの投与量および濃度とリポフイリシテイ
（lipophilicity）のようなステロイドの物性とを
包含する種々のフアクターに依存する。濃度の上
限は、担体中のステロイドの溶解度によつて当然
支配される。この溶解度が非常に大きくない場合
には、所望の効果を達成するにはより短い間隔で
注射を繰り返すか又はより大量に注射する必要が
あろう（もちろん、これら両方のやり方には異議
があるが）。 植物油又は動物油中のステロイドの溶解度はベ
ンジルアルコールおよびベンジルベンゾエートの
ような賦形剤の添加によつて増加し得ることが知
られている。しかし、このような賦形剤、特にベ
ンジルアルコールをいくぶん高濃度で使用するこ
とは、該賦形剤が組織に対して刺激性であるため
に反対されている。 さらに高い濃度の皮下蓄積質もしくは筋肉内蓄
積質を生じさせる他の投与法は、結晶懸濁体の注
射又は固体調合品の内移植である。しかし、安定
な結晶懸濁体を調製するためには問題があり、一
方、内移植には外科的な干渉という欠点がある。 したがつて、ステロイドの高濃度長期活性注射
用調合剤、例えば、動物又はヒトの排卵の抑制の
ための注射用調合剤が所望の場合には、上記欠点
の１つもしくはそれ以上が多かれ少なかれ必然的
に生ずるであろう。 経口ルートによる流状医薬的調合剤の投与は
種々の方法で認められる。一定量、例えば、数滴
もしくはmlを、スプーンでとつてもよく、又は砂
糖のかたまりの上にのせてもしくは食物と一緒に
とつてもよい。また、軟らかいゼラチンカプセル
もしくはマイクロカプセルに溶液を“シールし
て”とつてもよい。 溶解した或る種のステロイド、例えば、テスト
ステロンおよびそのエーテルの経口投与について
は、また、公知の溶剤中の溶解度（したがつて、
単位投与量当りの活性剤の量）が比較的低いので
各場合にさらに多くの単位投与量を投与しなけれ
ばならないか又は調合剤の投与をより短い期間に
繰り返さなければならないという問題が生ずる。
しかし、この両方のやり方には欠点がある。この
ような場合には、より大きい濃度の溶液が明らか
に必要となる。 驚くべきことには、ステロイドをトコール
（tocol）もしくはその誘導体（常温（15−30℃）
で液体）に又はこれらの誘導体の２種もしくはそ
れ以上の混合物に溶解させることによつて高濃度
のステロイド調合品が調製されることが判つた。
なお、この場合のトコールもしくは誘導体の調合
品中の量は、少なくとも10重量％である。また、
この調合品は常温で流体であり、また、ステロイ
ドはエストラン、アンドロスタン、および（19−
ノル−）プレグナンのシリーズのものである。 したがつて、本発明は、このようにして得られ
る高濃度ステロイド組成物に関する。 トコールおよび常温で液体のその誘導体は、下
記一般式で表わされる： 上記式中、 R1＝Ｈ、CH3もしくはC2H5； R2＝Ｈ、CH3もしくはC2H5； R3＝Ｈ、CH3もしくはC2H5； R4＝Ｈ、OH、Ｏ−アシル（１−２原子）、も
しくはＯ−アルキル（１−2C原子数）； また、点線は炭素−炭素二重結合の任意的な存
在を表わす。 上記式中の側鎖が１個もしくは２個の示された
よりも少ないイソプレン基
【式】を
含有する化合物は、また、上記トコール誘導体に
包含される。 トコール自体については、R1＝R2＝R3＝Ｈ、
R4＝OHであつて、側鎖が飽和されている。トコ
ール誘導体は、例えば、下記のものである： ５−メチルトコール、７−メチルトコール、８
−メチルトコール、５，７−ジメチルトコール、
５，８−ジメチルトコール、７，８−ジメチルト
コール、５，７，８−トリメチルトコール、８−
メチルトコトリエノール、７，８−ジメチルトコ
トリエノール、５，８−ジメチルトコトリエノー
ル、５，７，８−トリメチルトコトリエノール、
５，７−ジ−エチルトコール、５，７−ジメチル
−８−エチルトコール、５，７−ジ−エチル−８
−メチルトコール、これらの化合物の蟻酸エステ
ルおよび酢酸エステルならびにメチルおよびエチ
ルエステル、および６−デソキシトコール。好ま
しくは、トコール、５，７，８−トリメチルトコ
ール（α−トコフエロール）、又は８−メチルト
コール（δ−トコフエロール）が使用される。実
際上、一般的には、ラセミ体のdl−トコール、dl
−α−トコフエロールおよびdl−δ−トコフエロ
ールが使用される。 本発明による組成物の製造中に、ベンジルアル
コールもしくはベンジルベンゾエートのような賦
形剤（excipients）をまた任意的に用いてもよ
く、又は或る量の落花生油もしくは胡麻油のよう
な油状担体を添加してもよい。このような使用又
は添加は、粘度低下のために注射用組成物の製造
には望ましい。この方法では、組成物を注射する
のがいつそう容易となる；換言すれば、所望の穴
を有する針を通して組成物を注射するのが可能と
なる。 組成物中のトコールもしくはその誘導体の量
は、少なくとも25％ｗ／ｗであることが好まし
く、このことは少なくとも100mgおよび好ましく
は250mgのトコールもしくはその誘導体が溶液の
１ミリリツトル（約1000ml）中に存在することを
意味する。トコールもしくはその誘導体の量の上
限は、もちろん、担体に溶解し得るステロイドの
量によつて決定されるのであつて、ステロイドお
よび担体の両方に或る程度依存し；50％ｗ／ｗお
よび90％ｗ／ｗの間に存していて一般的には60％
ｗ／ｗおよび80％ｗ／ｗの間である。このこと
は、溶液１ml（約1000mg）当りのステロイドの最
大量は、また、ステロイドおよび担体に依存し、
100mgおよび500mgの間であつて一般的には200−
400mgであればよいということを意味する。 本発明の組成物の製造方法は、少なくとも３−
オキソ−△4−基を含有し、かつ、位置17およ
び／又は21（もしあれば）で任意的にエステル化
した水酸基を含有する、エストラン、アンドロス
タンおよび（19−ノル−）プレグナンのシリーズ
のステロイドにとつては特に有利である。何故な
らばこれらのステロイドについては公知の溶剤を
用いる場合よりもさらに高い濃度を達成し得るの
であつて、絶対的意味において100乃至400mgの濃
度がさらに可能であり；留意される特性を有する
或るステロイドのためにはトコールもしくはその
誘導体１ml当り500mgまでの濃度さえも可能であ
るからである。 少なくとも３−オキソ−△4−基を有し、かつ、
位置17および／又は21（存在する場合には）に任
意的にエステル化した水酸基を有する、エストラ
ン、アンドロスタン、および（19−ノルー）プレ
グナンの化合物は、例えば、つぎのものである：
テストステロン、19−ノルーテストステロン（ナ
ンドロロン）、プロゲステロン、19−ノループロ
ゲステロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、
17α−ヒドロキシ−19−ノル−プロゲステロン、
21−ヒドロキシ−プロゲステロン、21−ヒドロキ
シ−19−ノル−プロゲステロン、16α−エチル−
21−ヒドロキシ−プロゲステロン、16α−エチル
−21−ヒドロキシ−19−ノループロゲステロン、
16−メチレン−17α−ヒドロキシ−プロゲステロ
ン、コルチコステロン、デソキシ−コルチコステ
ロン、コルチソン、ヒドロコルチソン、プレドニ
ソロン、アルドステロン、および夫々１もしくは
２乃至18個の炭素原子を有する有機モノ−もしく
はジ−カルボン酸から誘導される、これらのステ
ロイドの17および／又は21エステル。 このような有機モノ−もしくはジ−カルボン酸
は、例えば、プロピオン酸、酪酸、イソカプロン
酸、デカン酸、α−メチルデカン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、
トリメチル酢酸、ウンデセン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタール酸、および酒石酸などのような
脂肪族カルボン酸；シクロヘキサン−カルボン
酸、シクロペンチルプロピオン酸、およびシクロ
ヘキシル酪酸などのような環式脂肪族カルボン
酸；フエニル酢酸、およびフエニルプロピオン酸
などのようなアラリフアチツクカルボン酸；又は
安息香酸などのような芳香族カルボン酸である。 ステロイドは、また、位置６、７および／又は
11で例えばメチル基、エチル基もしくはメチレン
基によつてさらに置換されていてもよく、およ
び／又はさらに二重結合、例えば△6結合を含有
してもよい。 本発明によつて得られる組成物は、存在するス
テロイドにもよるが、種々の用途に使用される。
テストステロンおよびそのエステルに基く組成物
は、置換治療における男性ホルモン的活性調合剤
として用いられてもよい。エストロゲンに基く組
成物はエストロゲン欠乏の場合に用いられるとよ
い、ナンドロロンもしくはそのエステルを含有す
る組成物については、同化性組成物又は排卵抑止
用調合剤としての使用を見い出すことができる。
プロゲステロンもしくはプロゲステロン誘導体に
基く組成物は、妊娠の維持のためばかりでなく妊
娠の排除（排卵抑止作用）のためにプロゲスタゲ
ニツク（progestagenic）調合剤として用いられ
てもよく、また、子宮癌の治療のためにさらに用
いられてもよい。排卵抑止剤としての使用のため
には、17α−ヒドロキシ−プロゲステロンカプロ
エートおよびメドロキシプロゲステロンアセテー
トのような長期活性の、17α−ヒドロキシ−プロ
ゲステロンのエステルが用いられる。コルチコス
テロイドを含有する組成物は、ミネラロコルチコ
イド、グルココルチコイド、抗−炎症性、抗−ア
レルギー性、抗−シヨツク性、又は鎮痛活性が望
まれる場合に用いられるとよい。 ナンドロロンエステル、特に７以上の炭素原子
を有する有機カルボン酸から誘導されるナンドロ
ロンエステル（例えば、ナンドロロンフエニルプ
ロピオネート）に基く本発明による組成物の重要
な用途は、動物の発情期の調整のための注射用調
合剤としての使用である。このような注射用調合
剤は、犬のような家畜の発情の抑制に特に有利で
ある。本発明によれば、ml当り300mgを十分に越
えた量のナンドロロンエステル（例えば、ナンド
ロロンパルミテート）を含有する注射用組成物の
調製が可能であるので、１mlの一回の注射で３ケ
月以上犬の発情を抑制することができる。落花生
油のような公知の溶剤を用いるとml当り50乃至
100mgの濃度を得ることができるにすぎないが、
ベンジルベンゾエートおよび／又はベンジルアル
コールを添加すると或るナンドロロンエステル
（例えば、ナンドロロンパルミテート）について
ml当り100乃至200mgの濃度の達成が可能となる。
したがつて、発情の抑制のためには、大量（２乃
至５ml）を注射しなければならないか又は注射を
短期的に繰り返さなければならないかのいずれか
であつたが、これら両方のやり方に反するもので
ある。 ナンドロロンエステルに基く本発明による注射
用組成物を動物の発情の抑制に使用するに際し
て、附加的な蓄積質効果（長期活性又は接続した
解放効果）が、特に、９−18炭素原子を有する脂
肪族カルボン酸から誘導されるナンドロロンエス
テルに基く組成物について現われるので、特に最
初の相間の蓄積質における濃度が非常に高いため
に望ましくない高い血液レベルが生ずることがな
く；したがつて、過度に高い血液レベルの結果と
しての不必要な副効果が生じないことがさらに明
らかとなつた。 本発明による組成物の別の重要な用途は、トコ
ールもしくはその誘導体の高濃度ステロイド溶液
を含有する軟らかいゼラチンカプセルの形態で経
口投与することである。このような使用は、テス
トステロンおよびナンドロロン、特に、有機カル
ボン酸から誘導されるこれらのステロイドのエス
テルの経口投与のために特に重要である。 テストステロンおよびナンドロロンの両方の活
性は、非経口投与よりも経口投与の場合に非常に
低い。この相違がこれらの化合物のエステルにと
つてはより小さいことは事実であるが、しかし、
それにもかかわらず、投与すべき量が比較的多く
（例えば、男性ホルモン置換治療におけるよう
に）、大量の投与量単位もしくは比較的多い投与
量単位（のみ込む場合の問題）が、夫々、各場合
について与えられるか又は投与をより短い間隔で
繰り返さなければならないケースにおいては特
に、経口投与形態よりはむしろ非経口投与形態と
するための適当な理由となるであろう。このよう
なケースでは、本発明による高濃度溶液の使用に
よつて、例えばテストステロンもしくはナンドロ
ロンエステルの濃度溶液を含有する軟らかいゼラ
チンカプセルのような医薬的で技術的にさらに容
易な経口投与形態のための尺度をはかることがで
きる。このような経口投与形態は、さらに、組成
物の活性に有利な影響を有する活性剤をリポイド
溶液中の生体に利用させるようにするという利益
をもたらす。これに関しては、ベルギー特許第
826086号と第845613号との明細書を参照された
い。 或る種のトコール誘導体がビタミンＥ活性を有
することは公知である。動物の発情を抑制すると
いうような多くの用途のためには、このことは反
対すべきことではないが、しかし、ヒトについて
の用途のためには、本発明による組成物のビタミ
ンＥ活性は欠点となる。しかしながら、種々のト
コール類が種々のビタミンＥ活性を有することが
知られており、また、トコール自体および或る誘
導体、例えば、５，７−ジエチルトコールおよび
６−デソキシトコールがビタミンＥ活性を殆んど
もしくは全く有さないことが知られているので、
所望の低ビタミンＥ活性を有する組成物又はビタ
ミンＥ活性の全くない組成物を担体の選択によつ
て調製することができる。 以下、いくつかの実施例によつて本発明を説明
する。 実施例 ５、７、８−トリメチルトコール（α−トコフ
エロール）に入れた多数のステロイドの飽和溶液
を21℃で調製した。溶液ml当りmgでステロイドの
濃度を表Ａのカラムａに示す。カラムｂは、α−
トコフエロールと落花生油との等容量部から成る
溶剤での飽和溶液のml当りのmgでステロイドの濃
度を示しており、一方、比較のために、カラムｃ
は、落花生油での標準溶液のml当りのmgでステロ
イドの濃度を示している。
包含される。 トコール自体については、R1＝R2＝R3＝Ｈ、
R4＝OHであつて、側鎖が飽和されている。トコ
ール誘導体は、例えば、下記のものである： ５−メチルトコール、７−メチルトコール、８
−メチルトコール、５，７−ジメチルトコール、
５，８−ジメチルトコール、７，８−ジメチルト
コール、５，７，８−トリメチルトコール、８−
メチルトコトリエノール、７，８−ジメチルトコ
トリエノール、５，８−ジメチルトコトリエノー
ル、５，７，８−トリメチルトコトリエノール、
５，７−ジ−エチルトコール、５，７−ジメチル
−８−エチルトコール、５，７−ジ−エチル−８
−メチルトコール、これらの化合物の蟻酸エステ
ルおよび酢酸エステルならびにメチルおよびエチ
ルエステル、および６−デソキシトコール。好ま
しくは、トコール、５，７，８−トリメチルトコ
ール（α−トコフエロール）、又は８−メチルト
コール（δ−トコフエロール）が使用される。実
際上、一般的には、ラセミ体のdl−トコール、dl
−α−トコフエロールおよびdl−δ−トコフエロ
ールが使用される。 本発明による組成物の製造中に、ベンジルアル
コールもしくはベンジルベンゾエートのような賦
形剤（excipients）をまた任意的に用いてもよ
く、又は或る量の落花生油もしくは胡麻油のよう
な油状担体を添加してもよい。このような使用又
は添加は、粘度低下のために注射用組成物の製造
には望ましい。この方法では、組成物を注射する
のがいつそう容易となる；換言すれば、所望の穴
を有する針を通して組成物を注射するのが可能と
なる。 組成物中のトコールもしくはその誘導体の量
は、少なくとも25％ｗ／ｗであることが好まし
く、このことは少なくとも100mgおよび好ましく
は250mgのトコールもしくはその誘導体が溶液の
１ミリリツトル（約1000ml）中に存在することを
意味する。トコールもしくはその誘導体の量の上
限は、もちろん、担体に溶解し得るステロイドの
量によつて決定されるのであつて、ステロイドお
よび担体の両方に或る程度依存し；50％ｗ／ｗお
よび90％ｗ／ｗの間に存していて一般的には60％
ｗ／ｗおよび80％ｗ／ｗの間である。このこと
は、溶液１ml（約1000mg）当りのステロイドの最
大量は、また、ステロイドおよび担体に依存し、
100mgおよび500mgの間であつて一般的には200−
400mgであればよいということを意味する。 本発明の組成物の製造方法は、少なくとも３−
オキソ−△4−基を含有し、かつ、位置17およ
び／又は21（もしあれば）で任意的にエステル化
した水酸基を含有する、エストラン、アンドロス
タンおよび（19−ノル−）プレグナンのシリーズ
のステロイドにとつては特に有利である。何故な
らばこれらのステロイドについては公知の溶剤を
用いる場合よりもさらに高い濃度を達成し得るの
であつて、絶対的意味において100乃至400mgの濃
度がさらに可能であり；留意される特性を有する
或るステロイドのためにはトコールもしくはその
誘導体１ml当り500mgまでの濃度さえも可能であ
るからである。 少なくとも３−オキソ−△4−基を有し、かつ、
位置17および／又は21（存在する場合には）に任
意的にエステル化した水酸基を有する、エストラ
ン、アンドロスタン、および（19−ノルー）プレ
グナンの化合物は、例えば、つぎのものである：
テストステロン、19−ノルーテストステロン（ナ
ンドロロン）、プロゲステロン、19−ノループロ
ゲステロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、
17α−ヒドロキシ−19−ノル−プロゲステロン、
21−ヒドロキシ−プロゲステロン、21−ヒドロキ
シ−19−ノル−プロゲステロン、16α−エチル−
21−ヒドロキシ−プロゲステロン、16α−エチル
−21−ヒドロキシ−19−ノループロゲステロン、
16−メチレン−17α−ヒドロキシ−プロゲステロ
ン、コルチコステロン、デソキシ−コルチコステ
ロン、コルチソン、ヒドロコルチソン、プレドニ
ソロン、アルドステロン、および夫々１もしくは
２乃至18個の炭素原子を有する有機モノ−もしく
はジ−カルボン酸から誘導される、これらのステ
ロイドの17および／又は21エステル。 このような有機モノ−もしくはジ−カルボン酸
は、例えば、プロピオン酸、酪酸、イソカプロン
酸、デカン酸、α−メチルデカン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、
トリメチル酢酸、ウンデセン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタール酸、および酒石酸などのような
脂肪族カルボン酸；シクロヘキサン−カルボン
酸、シクロペンチルプロピオン酸、およびシクロ
ヘキシル酪酸などのような環式脂肪族カルボン
酸；フエニル酢酸、およびフエニルプロピオン酸
などのようなアラリフアチツクカルボン酸；又は
安息香酸などのような芳香族カルボン酸である。 ステロイドは、また、位置６、７および／又は
11で例えばメチル基、エチル基もしくはメチレン
基によつてさらに置換されていてもよく、およ
び／又はさらに二重結合、例えば△6結合を含有
してもよい。 本発明によつて得られる組成物は、存在するス
テロイドにもよるが、種々の用途に使用される。
テストステロンおよびそのエステルに基く組成物
は、置換治療における男性ホルモン的活性調合剤
として用いられてもよい。エストロゲンに基く組
成物はエストロゲン欠乏の場合に用いられるとよ
い、ナンドロロンもしくはそのエステルを含有す
る組成物については、同化性組成物又は排卵抑止
用調合剤としての使用を見い出すことができる。
プロゲステロンもしくはプロゲステロン誘導体に
基く組成物は、妊娠の維持のためばかりでなく妊
娠の排除（排卵抑止作用）のためにプロゲスタゲ
ニツク（progestagenic）調合剤として用いられ
てもよく、また、子宮癌の治療のためにさらに用
いられてもよい。排卵抑止剤としての使用のため
には、17α−ヒドロキシ−プロゲステロンカプロ
エートおよびメドロキシプロゲステロンアセテー
トのような長期活性の、17α−ヒドロキシ−プロ
ゲステロンのエステルが用いられる。コルチコス
テロイドを含有する組成物は、ミネラロコルチコ
イド、グルココルチコイド、抗−炎症性、抗−ア
レルギー性、抗−シヨツク性、又は鎮痛活性が望
まれる場合に用いられるとよい。 ナンドロロンエステル、特に７以上の炭素原子
を有する有機カルボン酸から誘導されるナンドロ
ロンエステル（例えば、ナンドロロンフエニルプ
ロピオネート）に基く本発明による組成物の重要
な用途は、動物の発情期の調整のための注射用調
合剤としての使用である。このような注射用調合
剤は、犬のような家畜の発情の抑制に特に有利で
ある。本発明によれば、ml当り300mgを十分に越
えた量のナンドロロンエステル（例えば、ナンド
ロロンパルミテート）を含有する注射用組成物の
調製が可能であるので、１mlの一回の注射で３ケ
月以上犬の発情を抑制することができる。落花生
油のような公知の溶剤を用いるとml当り50乃至
100mgの濃度を得ることができるにすぎないが、
ベンジルベンゾエートおよび／又はベンジルアル
コールを添加すると或るナンドロロンエステル
（例えば、ナンドロロンパルミテート）について
ml当り100乃至200mgの濃度の達成が可能となる。
したがつて、発情の抑制のためには、大量（２乃
至５ml）を注射しなければならないか又は注射を
短期的に繰り返さなければならないかのいずれか
であつたが、これら両方のやり方に反するもので
ある。 ナンドロロンエステルに基く本発明による注射
用組成物を動物の発情の抑制に使用するに際し
て、附加的な蓄積質効果（長期活性又は接続した
解放効果）が、特に、９−18炭素原子を有する脂
肪族カルボン酸から誘導されるナンドロロンエス
テルに基く組成物について現われるので、特に最
初の相間の蓄積質における濃度が非常に高いため
に望ましくない高い血液レベルが生ずることがな
く；したがつて、過度に高い血液レベルの結果と
しての不必要な副効果が生じないことがさらに明
らかとなつた。 本発明による組成物の別の重要な用途は、トコ
ールもしくはその誘導体の高濃度ステロイド溶液
を含有する軟らかいゼラチンカプセルの形態で経
口投与することである。このような使用は、テス
トステロンおよびナンドロロン、特に、有機カル
ボン酸から誘導されるこれらのステロイドのエス
テルの経口投与のために特に重要である。 テストステロンおよびナンドロロンの両方の活
性は、非経口投与よりも経口投与の場合に非常に
低い。この相違がこれらの化合物のエステルにと
つてはより小さいことは事実であるが、しかし、
それにもかかわらず、投与すべき量が比較的多く
（例えば、男性ホルモン置換治療におけるよう
に）、大量の投与量単位もしくは比較的多い投与
量単位（のみ込む場合の問題）が、夫々、各場合
について与えられるか又は投与をより短い間隔で
繰り返さなければならないケースにおいては特
に、経口投与形態よりはむしろ非経口投与形態と
するための適当な理由となるであろう。このよう
なケースでは、本発明による高濃度溶液の使用に
よつて、例えばテストステロンもしくはナンドロ
ロンエステルの濃度溶液を含有する軟らかいゼラ
チンカプセルのような医薬的で技術的にさらに容
易な経口投与形態のための尺度をはかることがで
きる。このような経口投与形態は、さらに、組成
物の活性に有利な影響を有する活性剤をリポイド
溶液中の生体に利用させるようにするという利益
をもたらす。これに関しては、ベルギー特許第
826086号と第845613号との明細書を参照された
い。 或る種のトコール誘導体がビタミンＥ活性を有
することは公知である。動物の発情を抑制すると
いうような多くの用途のためには、このことは反
対すべきことではないが、しかし、ヒトについて
の用途のためには、本発明による組成物のビタミ
ンＥ活性は欠点となる。しかしながら、種々のト
コール類が種々のビタミンＥ活性を有することが
知られており、また、トコール自体および或る誘
導体、例えば、５，７−ジエチルトコールおよび
６−デソキシトコールがビタミンＥ活性を殆んど
もしくは全く有さないことが知られているので、
所望の低ビタミンＥ活性を有する組成物又はビタ
ミンＥ活性の全くない組成物を担体の選択によつ
て調製することができる。 以下、いくつかの実施例によつて本発明を説明
する。 実施例 ５、７、８−トリメチルトコール（α−トコフ
エロール）に入れた多数のステロイドの飽和溶液
を21℃で調製した。溶液ml当りmgでステロイドの
濃度を表Ａのカラムａに示す。カラムｂは、α−
トコフエロールと落花生油との等容量部から成る
溶剤での飽和溶液のml当りのmgでステロイドの濃
度を示しており、一方、比較のために、カラムｃ
は、落花生油での標準溶液のml当りのmgでステロ
イドの濃度を示している。
【表】
【表】
実施例
300ｇのナンドロロンと250ｇのα−トコフエロ
ールとを、100ｇのベンジルアルコールと250ｇの
ベンジルベンゾエートとの混合物（70℃に加温さ
れている）に添加した。しばらく撹拌した後に、
澄明な溶液が得られた。この溶液を室温に冷却
し、その後、撹拌下に落花生油（約100ｇ）を添
加してその容量を1000mlに調整した。このように
して得られる溶液を1000個のガラスびんに各溶液
１mlの容量で満たし、その後、油−抵抗性ゴムス
トツパーで閉じていわゆるオープン“ciliatto”
カプセルとした。ガラスびんを最終的にオートク
レーブ中で30分間121℃で加熱した。 同様な方法で、しかし、α−トコフエロールの
代りにトコールを用いて、また、別のバツチでα
−トコフエロールの代りにδ−トコフエロールを
用いて、溶液を調製し、300mgのナンドロロンパ
ルミテートを含有する１mlの溶液でガラスびんを
満たした。 このようにして得られる注射用組成物が犬の発
情抑制の使用に非常に適することが判り、19Gの
針に適した注射器を用いて１mlの一回の注射を行
なつたところ、発情の抑制が少なくとも３ケ月持
続した。 実施例 テストステロンウンデカノエートのトコール殺
菌溶液（リツター当り208.35ｇ含有）を調製し
た。医薬技術における通常の方法で、この溶液を
0.24mlの容量（含有量）の軟かいゼラチンカプセ
ルに無菌条件下でカプセル化したので、テストス
テロンウンデカノエート含有量がカプセル当り50
mgとなつた。カプセルの壁（113ｇ）は、ゼラチ
ン（77mg）、グリセリン（17.5mg）、ソルビトール
（15.5mg）、パラベンス（parabens）（0.5mg）、
TiO2（0.6mg）、およびコチニアールレツド
（Cochineal Red Ａ）（1.9mg；染料）から成つて
いた。 他数の他のステロイドをトコールに溶解させ、
同様な方法で軟らかいゼラチンカプセルにカプセ
ル化した。詳細を表Ｂに示す。
ールとを、100ｇのベンジルアルコールと250ｇの
ベンジルベンゾエートとの混合物（70℃に加温さ
れている）に添加した。しばらく撹拌した後に、
澄明な溶液が得られた。この溶液を室温に冷却
し、その後、撹拌下に落花生油（約100ｇ）を添
加してその容量を1000mlに調整した。このように
して得られる溶液を1000個のガラスびんに各溶液
１mlの容量で満たし、その後、油−抵抗性ゴムス
トツパーで閉じていわゆるオープン“ciliatto”
カプセルとした。ガラスびんを最終的にオートク
レーブ中で30分間121℃で加熱した。 同様な方法で、しかし、α−トコフエロールの
代りにトコールを用いて、また、別のバツチでα
−トコフエロールの代りにδ−トコフエロールを
用いて、溶液を調製し、300mgのナンドロロンパ
ルミテートを含有する１mlの溶液でガラスびんを
満たした。 このようにして得られる注射用組成物が犬の発
情抑制の使用に非常に適することが判り、19Gの
針に適した注射器を用いて１mlの一回の注射を行
なつたところ、発情の抑制が少なくとも３ケ月持
続した。 実施例 テストステロンウンデカノエートのトコール殺
菌溶液（リツター当り208.35ｇ含有）を調製し
た。医薬技術における通常の方法で、この溶液を
0.24mlの容量（含有量）の軟かいゼラチンカプセ
ルに無菌条件下でカプセル化したので、テストス
テロンウンデカノエート含有量がカプセル当り50
mgとなつた。カプセルの壁（113ｇ）は、ゼラチ
ン（77mg）、グリセリン（17.5mg）、ソルビトール
（15.5mg）、パラベンス（parabens）（0.5mg）、
TiO2（0.6mg）、およびコチニアールレツド
（Cochineal Red Ａ）（1.9mg；染料）から成つて
いた。 他数の他のステロイドをトコールに溶解させ、
同様な方法で軟らかいゼラチンカプセルにカプセ
ル化した。詳細を表Ｂに示す。
【表】
実施例
トコール、ベンジルアルコール、ベンジルベン
ゾエート、および落花生油（50：５：20：25）に
基く溶液に入れた多数のステロイドの注射用組成
物を通常の方法（実施例参照）で調製し、１ml
のカプセルに満たした。溶液ml当りのmgでの濃度
と共にステロイドを表Ｃに示す。
ゾエート、および落花生油（50：５：20：25）に
基く溶液に入れた多数のステロイドの注射用組成
物を通常の方法（実施例参照）で調製し、１ml
のカプセルに満たした。溶液ml当りのmgでの濃度
と共にステロイドを表Ｃに示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ エストラン、アンドロスタン又は（19−ノル
−）プレグナンのシリーズのステロイドと、組成
物をベースとして少なくとも10重量％のトコール
もしくは常温で流体のトコール誘導体又はこれら
の物質の２種以上の混合物とから成ることを特徴
とする、ステロイドの高濃度液状医薬組成物。 ２ トコール又はその誘導体が、一般式： （上記式中、R1はＨ、CH3又はC2H5であり、R2
はＨ、CH3又はC2H5であり、R3はＨ、CH3又は
C2H5であり、R4はＨ、OH、Ｏ−アシル（炭素
原子数１〜２）、OCH3又はOC2H5であつて、点
線は炭素原子の二重結合の任意的存在を示し、ま
たｎは１〜３の整数である）を有する、特許請求
の範囲第１項に記載の組成物。 ３ トコール又はその誘導体が、トコール、α−
トコフエロールおよびδ−トコフエロールから成
る群から選択され、特許請求の範囲第１項に記載
の組成物。 ４ エストラン、アンドロスタン又は（19−ノル
−）プレグナンのシリーズのステロイドが、少な
くとも１個の３−オキソ−△4−基および位置17
および／又は21（もし存在すれば）においてエス
テル化又は非エステル化水酸基を含有する、特許
請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の
組成物。 ５ トコール又はその誘導体を組成物の少なくと
も25重量％含有する、特許請求の範囲第１項乃至
第４項のいずれかに記載の組成物。 ６ 植物油、ベンジルベンゾエートおよびベンジ
ルアルコールから成る群から選択される１種以上
の流体状担体をも更に含有する、第１項乃至第５
項のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7711916A NL7711916A (nl) | 1977-10-29 | 1977-10-29 | Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5480404A JPS5480404A (en) | 1979-06-27 |
| JPS6341887B2 true JPS6341887B2 (ja) | 1988-08-19 |
Family
ID=19829436
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13248878A Granted JPS5480404A (en) | 1977-10-29 | 1978-10-27 | High concentrated pharmaceutical preparation of steroid and production thereof |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0001851B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5480404A (ja) |
| AU (1) | AU523752B2 (ja) |
| CH (1) | CH643738A5 (ja) |
| DE (1) | DE2861320D1 (ja) |
| DK (1) | DK152721C (ja) |
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| CN1102095A (zh) * | 1993-10-30 | 1995-05-03 | 浙江医科大学 | 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液 |
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| US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US7030155B2 (en) | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
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| JP4502641B2 (ja) * | 2002-01-24 | 2010-07-14 | ティルタン ファーマ リミテッド | 抗癌組み合わせおよびその使用方法 |
| JO2505B1 (en) | 2003-03-14 | 2009-10-05 | باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت | Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels |
| GB0807605D0 (en) | 2008-04-28 | 2008-06-04 | Diurnal Ltd | Lipid composition |
Family Cites Families (9)
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|---|---|---|---|---|
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| US3085939A (en) * | 1959-05-11 | 1963-04-16 | Upjohn Co | Oil-in-water emulsion for oral administration, and process for preparation |
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| DE1492034A1 (de) | 1965-05-18 | 1969-02-20 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln |
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| US3636195A (en) * | 1968-09-10 | 1972-01-18 | Borden Inc | Growth stimulating animal feeds |
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- 1977-10-29 NL NL7711916A patent/NL7711916A/xx not_active Application Discontinuation
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- 1978-10-27 NZ NZ188755A patent/NZ188755A/xx unknown
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1979
- 1979-04-27 CH CH401479A patent/CH643738A5/de not_active IP Right Cessation
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| DE2861320D1 (en) | 1982-01-14 |
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