JPS6344565A

JPS6344565A - Ｎ−ニコチノイルアミノ酸

Info

Publication number: JPS6344565A
Application number: JP61186714A
Authority: JP
Inventors: レオニート　ドミトリイヴィッチ　スミルノフ; タトヤナ　アレクサンドロヴナ　ヴォロニナ; ラリサ　グリゴーリイヴナ　ストリャロヴァ; タイシア　レオノヴナ　ガリボヴァ; ラミツ　アタラエヴィッチ　アクンドフ; エレナ　アレクサンドロヴナ　クズネツソヴァ; キリル　ミハイロヴィッチ　ジュマエフ; アルトゥア　ヴィクトロヴィッチ　ヴァルドマン; ゲオーギ　ミハイロヴィッチ　ルデンコ
Original assignee: ISUSUREDO INST FUARUMAKOROJII; N ISUSUREDO INST FUARUMAKOROJII A MEDETSUINSUKIFU N SSSR
Current assignee: ISUSUREDO INST FUARUMAKOROJII; N ISUSUREDO INST FUARUMAKOROJII A MEDETSUINSUKIFU N SSSR
Priority date: 1986-07-16
Filing date: 1986-08-08
Publication date: 1988-02-25
Also published as: BE905154A; SE8603135D0; FR2602232A1; FR2602232B1; SE455093B; SE8603135L; CH667648A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は、有機化学に係り、より詳細には、抗低酸素症
の（ａｎｔｉｈｙｐｏｘｉｃ）及び抗健忘症の（ａｎｔ
　ｉａｍｎｅｓｔ　ｉｃ）活性を示し、かつ記憶障害、
脳血行疾患、頭蓋脳損傷の予後（ｐｏｓｔｅ　ｆ　ｆ　
ｅｃｔｓ）に関連する病的な状態の治療のためのヌート
ロピックタイプ（ｎｏｏ−ｔｒｏρ＋ｃ　　ｔｙｐｅ）
の作用を有する薬剤として医療において有用でありまた
老人医学の診療においても有用である新規化合物（ｎｏ
ｖｅｌｃｏｍｐｏｕｎｃｌｓ）　、Ｎ　−ニーフチメイ
ルアミノ酸（Ｎ−ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌａｍｉｎ。

ａｃｉｃｌｓ）に関する。

（ロ）従来の技術現在、臨床上の診療において、酸素欠乏症の結果の治療
のために、また、種々の障害に対する記憶過程の改良の
ために、ヌートロピックタイプ（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　
　ｔｙｐｅ）の効果を有する製剤が使用されている。か
かる効果を有し最も広く用いられている製剤は、精神活
動を回復せしめかつ抗低酸素症効果を奏するヌートロビ
ル（２−才キソピ口リノン−１−イルアセトアミド）で
ある〔ケー・ギュルギ−（Ｋ、Ｇｙｕｒｇｅａ）ら、′
クリニカル　シグニフイカンス　オン　ヌートロビル　
プレパレイシａン（ＣＩｉｎｉ−ｃａｌ　　５１ｇｎ１
ｆｉｃａｎｃｅ　　ｏｆＮｏｏｔｒｏｐｙｌ　　Ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎ）″、モスクワ（Ｍｏｓｃｏｗ）　、
１９７６年、９乃至２０頁；エム、デイ、マシュコ７ス
キー（Ｍ、Ｄ。

Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ）　、“アコンプリフンユメンツ
　オン　ザ　モグーン　ニュ７０つ７アーマフラノイ　
（Ａｃｃｏｍｐｌ　ｉｓｈｍｅｎｔｓｏｆ　　ｔｈｅ　
　Ｍｏｃｌｅｒｎ　　Ｎｅｕｒｏ−ｐ　ｈａｒｍａｃｏ
　ｌ　ｏｇｙ）　　”、レニング２−ド（Ｌｅｎ　ｉ　
ｎｇｒａｃｌ）　、１９８２年、１０７乃至１１１頁参
照〕。

しかしながら、ヌートロビルの効果は、高い投与量（３
００乃至６００１１Ｉ／〜）においてのみ現れ、長期間
に亘ろ過程（ｃｏｕｒｓｅ）の治療後にのみ生じる。

ヌートロピック成分を混合した（ｉ　ｎｃｏｒ−ｐｏｒ
ａｔｉｎｇ）精神賦活剤（ｐｓｙｃｈｏ−ｅｎｅｒｇｉ
ｚｉｎｇ　　ａｇｅｎｔｓ）は技術上既知である。これ
らの製剤を例示すれば、セントロフェノキジン（ｃｅｎ
ｔｒｏｐｈｅｎｏｘｉｎｅ（ｐ−クロロフェノキシ酢酸
の２−ツメチルアミノエチルエステル）及びクレレギル
（ｃｌｅｒｅ−ｇｙｌ）（Ｎ−７セチルーＬ−グルタミ
ン酸−ノメチルアミノエタノール）であることができる
〔オー、ベネソパ（０，Ｂｅｎｅｓｏｖａ）　、７アー
マコロシイ　オプ　ヌートロピック　ドラッグス（Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　ｏｆＮｏｏｔｒｏｐｉｃ　　
ＤｒｕｇＳ）、第２１年次チェクスロパ　サイコ７アー
マフロジカル　ミーティング（２１−ｓｔ　　Ａｎｎｕ
ａｌＣｚｅｃｈｓｌｏｖａ　　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ−
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｍｅｅｔｉｎｇ）、ヌート
ロピック　ドラッグス、ノエセニ７り　スパ（Ｎｏｏｔ
ｒｏｐｉｃ　　Ｄｒｕｇｓ、Ｊｅｓｅ−ｎｉＣ５ｐａ）
、１月９−１４．１９７９年、２０乃至３２頁：フィッ
シャー　エイチ、デイ−０（Ｆｉｓｈｅｒ　　Ｈ，Ｄ、
）、シュミット　ジェ−，（Ｓｃｈｍｉｃｌｔ　　Ｊ、
）、ラストマン　シーエッチ、（Ｗｕｓｔｍａｎ　　ｃ
ｈ、）　　−バイオメト、バイオケム、アクタ（Ｂｉｏ
ｍｅｃｌ。

ｂｉｏｃｈｅｍ、Ａｃｔａ）、１９１３４年、４３、Ｎ
ｏ、４．５４１乃至５４３頁：ホ７マン　グブリュ、（
Ｈｏｆ　ｆｍａｎ　　Ｗ、）、ｏストックエイ、（Ｒｏ
ｓｔｏｃｋ　　Ａ、）　、７フーマジイ（Ｐｈａｒｍａ
ｚｉｅ）、１９８３年、３８、Ｎｏ、１２．８６９乃至
８７１頁参照〕。

ピリチ／−ル（ｐｙｒｉｔｉｎｏｌ）９１削〔西独の“
メルク（Ｍｅｒｃｋ）”社から入手可能なエンセフ７ボ
ール（ｅ　ｎ　ｃ　ｅ　ｐ　ｈ　ａ　ｂ　ｏ　１　）　
）または次の構造：を有するビス−〔（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメ
チル−２−メチルビリド−５−イル）メチル〕ノスルフ
イドニ塩酸塩−水和＊＊剤が出渠において知られている
。

ピリチノールは、脳内の血液循環及び代謝の障害の症例
において投与される。

本発明による化合物は新規であり、これまで文献上未知
である。

（ハ）解決しようとする問題点本発明の目的は、高い抗低酸素症の及び抗健忘症の活性
を示しかつ低毒性有する新規化合物を提供することであ
る。

（ニ）問題点を解決するための手段上記目的は、本発明によれば、新規化合物であるＮ−ニ
コチノイルアミ／ｐＨが次の一般式：％式％）〔式中、Ｒ’　＝Ｌ−ンＪ　）Ｉ−ＣＨ（Ｃ１１２）　２　ＣＯ
ＯＨ署ＣＯＯＨである場合、Ｒ”　＝ＯＨ，Ｓｒであり：Ｒ’　　　＝
ＤＬ−ＮＨ−ＣＩ＋（Ｃト１２）２ＣＯＯＨＣＯＯ）！である場合、Ｒ“＝ＯＨであり；Ｒ’　＝Ｎｆ（（ＣＨ２）：＋Ｃ０ＯＨである場合、Ｒ
”＝ＯＨである〕を有していることによって達成される。

本発明による化合物は、冷水にほんの少し可溶な、かつ
熱水に適度に可溶な、がっメタ／−ル、エタノール及び
インプロパツールに難溶な、かつベンゼン、クロロホル
ム、酢酸エチル及び池の有機溶媒に′ｙ、質的に不溶な
、がつジメチルスルホキシド及びツメチルホルムアミド
に可溶な、そして酸及びアルカリの希薄溶液に可溶な結
晶質物質がらなっている。該化合物の構造はＩＲ，ＵＶ
及びＰＭＲスペクトルのデータにより正しいとされた。

化合物の特性は元素分析及びシリホール（Ｓ　ｉ　１　
ｙｐｈｏ　１）薄層クロマトグラフィー（りｏｏホルム
−Ｍ　ｃ　ＯＨ−Ｎ　Ｈ４０Ｎ　＝　２．５　ニア、５
　：　０．０１系において）によって証明された。

（ホ）作用本発明による化合物は、はっきりと際立った抗低酸素症
の及び抗健忘症の効果を示し、Ｌ？ｉ１作用は最小であ
る。

本発明による以下の化合物の活性を動物実験で研究した
。

Ｎ−（５−ヒドロキシニコチノイル）−Ｌ−グルタミン
Ｗ＆（化合物り。

Ｎ−（５−ヒドロキシニコチノイル）−ＤＬ−グルタミ
ン酸（化合物■）。

Ｎ−（５−ヒドロキシニコチノイル）−γ−７ミノ酪酸
（化合物■）。

Ｎ−（５−ブロモニコチノイル）−Ｌ−グルタミン酸（
化合物■）。

本発明による化合物の抗低酸素症の活性を、ビリチ／−
ルと比較して、抗低酸素性（ａｎｔｉ−ｈｙｐｏｘａｎ
ｔｓ）の評価のために通常用＋１１られる低酸素症：高
炭酸症（ｈｙｐｅｒ−ｃａｐｎｉｃ）の低酸素症及び血
液低酸素症の２種のモデルに関して研究した（イー、７
アン　リール（Ｅ、Ｖａｎ　　Ｌｅｅｒ）、　ケー、ス
チフクニ−（Ｋ、Ｓｔ　１ｃｋｎｅｙ）、　“ハイホキ
シア（Ｈｙｐｏｘｉａ）”、モスクワ、“メディツシナ
（Ｍｅｄ　ｉ　ｔ　ｓ　ｉ　ｎａ）″　出版社、１９６
７）。

これらの研究は、質量１８乃至２０．の集団の雄２Ｉ種
ホワイトネズミを用いて行なわれた（低圧低酸素症の場
合は質量２５乃至２８９の集団を用いた）。化合物の投
与量ごとに１０匹の動物に対して試験し、化合物は、実
験開始の４０分前に腹腔内に投与した。

高炭酸症性の低酸素症を、２００ｃ＊３容量の気密封止
された隙間なく密閉されたツヤ−内に再現した。血液の
低酸素症を、亜硝酸す（リウム溶液を２００乃至３００
ｔｇ／〜の投与量で皮下投与して研究した。

抗低酸素症の活性の研究において、本発明による化合物
はすべて、急性の酸素欠乏の状態下でネズミの予想寿命
を増大せしめる能力があることがわかった。

本発明による化合物を１００Ｑ／に３の投与量で投与す
ると、封止′８積内の高炭酸症を伴う低酸素症の状況下
で、ネズミの予想が命が対照に比べて２０乃至７０％だ
け延長される。この種類の低酸素症について、ヌートロ
ビル（ｎｏｏｔｒｏ−ｐｙｌ）は、かなり高い投与量（
５００ｙｙ／躊）で同様な効果を生じた。

本発明による化合物はまた、“苛酷な”血液の（メトヘ
モグロビン血症性（ｍｅｔｈｅ’ｍｏ−ｇｌｏ））ｉｎ
ｉｃ））　　低酸素症の状況下で、有効であることがわ
かったが、ヌートロビルは、投与量の変化に関係なくこ
のＭＶＡの低酸素症に対していかなる活性も示さなかっ
た。

試験結果を以下の表１に示す。

（以下余白）本発明による化合物の抗健忘症効果の研究は、ヌートロ
ピック製剤の効果の研究のために通常使用される改良型
におけるヒユアース（Ｂｕｒｅｓ）らによる受動回避応
答（ｐ　ａ　Ｓ　Ｇ　！　Ｖ　ｅ　　ａ　−ｖｏｉｃｌ
ａｎｃｅ　　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の手順によって、質量
１７乃至２０１１の集団の雄雑種ホワイトネズミを用い
て行った〔ピュアー　ジエ。

（Ｂｕｒｅ　　Ｊ、）、ビュレソパ　オー。

（Ｂｕｒｅｓｏｖａ　　Ｏｏ）、ヒユーストン　ノ＋、
（Ｈｕｓｔｏｎ　　Ｇ、）　、テクニクス　アンド　ベ
ーシック　エクスベリメンツ　７オー　ザスタディ　オ
ン　プレイン　アンド　ビヘイビｙ　−（Ｔｅｃｈｎｉ
ｑｕｅＳ　ａｎｄＢａｓｉｃ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ｓ　　ｆｏｒｔｈｅ　　５ｔｕｄｙ　　ｏｆ　　Ｂｒａ
ｉｎ　　ａｎｄＢｅｈａｖｉｏｕｒ）、　　ｘルスビア
−（Ｅｌｓｅｖｔｅｒ）／ノースーホランド　バイオメ
ディカル　プレス（Ｎｏｒｔｈ− Ｈｏｌ　　　１ａｎｃｌ　　　　　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ
ｌＰｒｅＳｓ）／、１９７Ｇ）。

実験装置は２つの室、すなわち電極床を有する暗い分画
室（小寸法）及び動物を置く明るくされた分画室からな
っている。２分の時間間隔内で、明るくされた分画室と
暗い分画室との両方における動物の滞留時間を記録する
。次いで、暗い分画室内で、電極床を通して単一の電気
ショック（０，４７ｎＡを与えて動物を処置する（学習
）。健忘症（記憶喪失）を引き起すために、最大の電気
痙ν発作（最大電気ショック、５０　Ｈｚ、　０．２秒
）を用いる。学習直後に電気ショックを適用することに
より記憶痕跡の抹消が生じる。学習から２４時間後に保
持試験を行う、すなわち、動物を照らされた分画室内に
置き、そして前述したように、暗い分画室及び照らされ
た分画室内の両方における滞留時間を２分以内で記録す
る。電気ショックを適用せずに受動回避応答を保持せし
めると、対照動物は、２分の期間の大部分の間照らされ
た分画室内に滞まる方を取った。電気シ１ツクが動物に
条件反射の健忘症を生じせしめ、そのために潜伏時間（
ｌａｔｅｎｔ　　ｔ　ｉｍｅ）の短い動物は暗い分画室
へ行って、大部分の時間の間そこにとどまっていた。

学習開始前４０分に化合物を腹腔内に投与する。

投与量ごとに６匹の動物について研究する。抗健忘症効
果のデータを次の表２に示士。

（以下余白）：Ｗ：　　　　　：；　　　　　：、、。

表２かられかるように、本発明による化合物は、これら
の化合物が記憶に対する電気ショックのいやな作用を失
（す能力があるために抗健忘症の効果を有しており、か
くして明るくされた分画室内の動物の滞留時間が対照と
比べて実質的に増加し、暗い分画室内の動物の滞留時間
は反対に短くなる。

この効果は投与量依存特性を有する。本発明による化合
物によって奏された効果をヌートロビルと比較すると、
暗い分画室内へ動物が入りかつ滞留する試験（実験の主
家な標準）によってｆｌＩ断されるように、本発明によ
る化合物の投快復の記憶痕跡の保持がヌートロビルの投
与後の場合よりも良いことが立証された。

本発明による化合物の正の特徴はまた、薬用量に応じた
より高い活性にある。すなわち、これらの化合物の抗健
忘症効果はヌートロビルの場合よりも６倍低い投与量で
示される。

本発明による化合物の副作用および急性毒性を、雄雑種
ホワイトネズミ　（質量１７乃至２０ｇの集団）につい
て、化合物の投与量を増加せしめて、すなわち、２５−
１００−４００−８００−１２００η／幼で腹腔内投与
せしめて研究する。

次のパラメータ、すなわち回転棒上での運動の共同（ヤ
用のＶＱ書に対する筋肉弛緩効果及び動物の死を評価す
る。急性毒性を、水及び食物に連続的に接近する、個々
に収容された動物の周２Ｉｌ媒体の温度を一定にして（
２２°Ｃ）研究する。この目的のために、８Ｘ８Ｘ８α
の寸法のカゴ小屋に各小屋に一匹ずつネズミを置く。化
合物の投与後２４時間で動物の死を記録する。すなわち
、死んだ動物と生き残った動物との数を登録する。試験
結果を以下の表３に示す。

（以下余白）ゞ　　　・　Ｎ ′ｇ１．０　　　ロ〜上記実験は、本発明による化合物を２５乃至２００η／
〜の投与量で動物に投与することにより、動物の状態ま
ｒこは挙動にいがなる１に見見る変化も引き起されない
ことを示していた。これらの投与量において、本発明の
化合物はどんな筋肉弛緩効果も引き起さず、運動の共同
作用を妨げない。動物における毒性効果は８００乃至９
００η／Ｐ、ｓ　の投与量で始めて観測され、化合物を
１．０００乃至１．３’ＯＯη／幼の投！５−量で投与
すると多数のネズミが死ぬ。

従って、動物実験では、本発明による化合物は、急性酸
素不全症、部分的酸素欠乏症及びメトヘモグロビン形の
低酸素症の場合にネズミの死を防ぐことが可能である。

本発明による化合物はまた短期記憶の保持に関する活性
をも示す、すなわち、それらの化合物は抗健忘症効果を
有している。本発明による化合物は、既知のヌートロビ
ル製剤と比較して本質的な利点を有している。なぜなら
ば、これらの化合物が抗低酸素症効果のスペクトル特性
及び定性的特性の両方においてならびにさらに抗健忘症
効果の強さにおいてヌートロビルより優れているからで
ある。

本発明による化合物のうちで、最も高い活性はＮ−（５
−ヒドロキシニコチメイル）−し−グルタミン酸（化合
物Ｉ）において固有である。

化合物Ｉの抗健忘症効果を、い（っかの動物種及び異っ
た投り、方法を用いて、スートロピル、セントロフェノ
キジン、クレレギルのような標準対照製剤と比較して、
受動回避の条件反射の種々のモデルについて研究した。

ラットに関する実験において、受動回避の条件反射（暗
い室における疼痛刺′ａ）を学んだ対照動物群において
、最大の電気ショックにより習性の健忘症が引き起され
そして暗い室内での動物の滞留時間がかなり延長される
ことが示された。本発明による化合物Ｉをバックグラウ
ンド（ｂａｃｋ−Ｈｒｏｕｎｃりとして、最大の電気シ
ョックの３ａ用前又は適用後に経口または腹腔内投与し
、記憶痕跡の保存を観測する。動物は受動回避の習性を
保持している。暗室へ入るという条件反射の潜伏時間が
かなり延長される０本発明による化合物Ｉの有効性を１
０．２０，５０　Ｗ／幻の投与１で観測する。試験結果
を以下の表４に示す。

ヌートロビルは３００η／に！！の投与量の場合にのみ
受動回避の条件反射の健忘症を防ぐことができる。それ
ぞれの＃ｊ、験の結果を表５に示す。

本発明の化合物Ｉは、５０乃至１００η／幻の投り、量
においても、またネズミにおいて最大の電気ショックに
よって誘発された受動回避の条件反射の健忘症を除去す
る。

この試験によって決定されたようなヌートロビルの有効
性は、３００η／ｋｇ　の投り量でスートロビルを投与
する場合にのみ観測される。セントロ７エ／キシンは５
０ｙｙ／ｂの投Ｌ４量で抗健忘症効果を示し、ビリチノ
ールもまた５０η／ｋｇの投与量で抗健忘症効果を示す
、試験結果を以下の２１２６に示す。

（以下余白）：跨　　：訝　　：：−−〜　ｃ′Ｗ　　Ｖ３　　ＣＤ：本発明による化合物１は、１００η／〜の投与量におい
て、ヌートロピルの８００ｗｙ／ｋｓ投与量と同様に、
学習前に２．５■／ｋｓの投与量でスフボラミンをａ腔
内投与することによって引き起された受動回避の条件反
射の健忘症の発生を防止する。

対応する試験結果を以下の表７に示す。

（以下余白）受動回避の条件反射の健忘症は、また、ノユベ（Ｊｏｕ
ｖｅｔ）の方法〔ノユヴエ　エム。

（Ｊｏｕｖｅｔ　　Ｍ、）ｅ　　フイノオル、レヴス。

（Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｒｅｖｓ、Ｌ　　１９６７゜ｖ、４
７．　　Ｎｏ、２．　　ｐ、１１７）による睡眠の逆説
孔の欠如すなわち妨害（ｄｅｐｒｉｖａ−ｔｉｏｎ）に
よっても引き起される。このために、受動回避の条件反
射の学習直後に、ラットを、水の入ったプール（４，５
Ｘ　４，５　ｃｍの床で水面上に１ｃｍだけ突出してい
る）に２４時間置く。電気化Ｊ！！！学上の制御が示す
ように、上記条件下での睡眠の逆説孔のシｘ７　（ｓｈ
ａｒｅ）は１３％’（標Ｐ。

の場合）から１％へ減少する。

受動回避の条件反射の記憶保存（ｒｅｔｅｎ−ｔｉｏｎ
）を、電気シシックを受ける室の暗い分画室へラットが
入る潜伏時間によって評価する。

睡眠の逆説孔の欠如後に受動回避の条件反射を再現する
結果は、ラットが実質的に完全に習得した習性を失なう
ことを示していた。

学習の４０分前に２５η／ｋｙの投与量で腹腔内投与さ
れた化合物Ｉは動揺した応答を４０％だけ回復せしめ、
これはこのモデルに対する該化合物の抗健忘症効果を示
している。ヌートロピル（４００η／皓の投与量の場合
）は同じ条件下でホンの１０％だけ応答を回復せしめ、
セントロフェノキジンは７４％だけ応答を回復せしめる
。試験結果を以下の表８に示す。

（以下余白）１ゐ１ｉ　　ｉｆ　　嘗＃緘　や：本発明による化合物Ｉの抗低酸素症効果を、低酸素症：
低圧低酸素症、血液の低酸素症及び密封容積（ｓｅａｌ
ｅｃｌ　　ｖｏｌｕｍｅ）における低８２素症の３種の
モデルを用いて、ネズミについての実験で研究した。

急性高圧低酸素症の評価のために順流排気圧力室を用い
、圧力及び高度をとる速度を記録する。

動物を１０．５乃至１１ｈの高度まで５０ｍ／ｓｅｅの
速度で条件付きで持ち上げる。生き残った動物の生き残
り時間（保持時間）及び割合を記録する。

本発明による化合物ｌは、５０貰ｙ／に３の投与量そし
て特に１００野／ｈ及び４００η／ｂの投与量において
、明らかに顕著な抗低酸素症効果を与える。統計的に確
に、保存時間が！Ｌ長されかつ生き残った動物の割合が
増加する。同じ時点で、既知ノヌートロビック製剤すな
わちヌートロビル、セントロフェノキジン、ピリチノー
ルのどれも同様な効果を生じない、試験結果を以下のＳ
９に示す。

化合物Ｉの有効性はまた、密封容積内での高炭酸ガス症
を有する低酸素症のモデルについても研究され、それは
気密封止可能な蓋をそなえた２００ＣＩ＋３容積のジャ
ー内にネズミを置くことによってシミエレートされる。

試験動物及び対照群動物の生き残り時間の確かな差異が
、本発明による化合物■を１００乃至２００η／に３の
投与量で用いて観測される。ビリチノール、セントロフ
ェノキジン、クレレギル及びヌートロビルは５０乃至５
００ηｌｂの投与量でかがる効果を示さなかった。試験
結果を表１０に示す。

亜硝酸ナトリウム（皮下、３００η／躊）の方法によっ
てネズミに引き起された血液低酸素症は、本発明による
化合物（化合物Ｉ）を１００．１５及（７２００Ｗｇ／
ｂの投与量で投与することに弱められる。これらの投与
量を投与すると、動物の予想寿命は、それぞれ１．３８
倍及び１．４８倍だけ増加する。ピッチノール２００η
／幼の投与量でまたヌートロピル１．０００ηｌｂ　の
投与量で同様な効果が示される。試験結果を以下の表１
１に示す。

表　９ネズミに関する実験において、低圧低酸素症のモデルに
肘して、ヌートロピック成分を有する製剤と比較し　　
　　′ｒこ本発明の化合物Ｉの抗低酸素症効果η／〜　
　分　　　　　　動物の数１％討照（生理的溶ｌ）　　
　　　　　　９．４±１．０　　２２化合物１　　　　
　　　　５０　１２．０±４，３　　３３ピリチノール
　　　　２００　　８．９±３，５　　　２２．２表１
０密封容積内での高度酸ガス症を有する低酸素症のモデル
に対する、既知ヌートロピック製剤と比較した本発明に
よる化合物Ｉの抗低ｐＨ素症効果物　　　質　　　　投
与量、予想特命１分　、　効果９％ｘｓ／ｋｇ対照（生理的溶ｌ）　　　　−２５，１±１．２　　１
００化合物１　　　　　　　　５０　２６．６±２．７
　　１０５対照　　　　　　　　　−２０，３±２．７
　　１００化合物１　　　　　　　１００　２４．５±
３．２　　１２０．７対照　　　　　　　　　　−２９
，３±３．６　　１００ヌートロビル　　　　　５００
　２９．２±５，９　　　９３対照　　　　　　　　　
−３０，２±３．１８　１００セントロフエノキジン　
　５０　３２．７±２．２　　１０８対照　　　　　　
　　　−３０，２±３．１８　１００クレレギル　　　
　　　２００　３５．７±４．５　　１１１対照　　　
　　　　　　　−２５，９±４．１　　１００ビリチノ
ール　　　　１００　２９．５±５．５　　１１４対照
　　　　　　　　　　−２６，２２±４．３　１００ビ
リチノール　　　　　２００　３０．９６±４．５　１
１８表　１１血液低酸素症（皮下にＮａＮＯ２３００ｑ／Ｊ−ｙ）の
モデルに対する本発明の化合″ＩｊＪＩの抗低酸素症効
果η／ｋｓ　　　分　　　　　　　　　％対照（生理的
溶ｆｉ）　　　　−１４，５±２．７　　１００対照　
　　　　　　　　−１３，２±２．７　　１００化合物
１　　　　　　　１００　　１７．５±４．５　　１３
２．６対照　　　　　　　　　−２ｔ１．４±２．２　
　１００対照　　　　　　　　　−１８，２±４．４　
　１００対照　　　　　　　　　−１７，６±２．２　
　１００大・↑照　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　−１６，５３±　２．０　　１００ビリチノ
ール　　　　２００　２４．０４±６　１４４従って、
個々の低酸素症モデルについてかつかなりの投与量増加
においてだけ示された抗低酸素症効果を有するヌーシロ
ピル、ピリチノール、セントロフェノキジン及び池のヌ
ートロピック製剤と反対に、本発明による化合物（化合
物Ｉ）は、使用した全ての低酸素症モデル：血液低酸素
症及び低圧低酸素症並びに密封容積内での低酸素症のモ
デルの場合に、動物の予想寿命を延ばす。

本発明による化合物Ｉの条件反射の学習に対する効果も
また研究した。化合物Ｉは１０，２０゜５０．１００及
び２００η／に！！の投与量において、ネズミ及びラッ
トにおける受動回避の条件反射の形成に対していかなる
効果も与えない、７０η／に３の投与量で長期投与した
場合、化合物Ｉは丁字形の迷路内での水飲み条件反射（
ｃｏｎｄｉ−ｔｉｏｎｅｄ　　ｄｒｉｎｋ　　ｒｅｆｌ
ｅｘ）の形成速度を変化せしめない、試験結果を表４及
び表１２に示す。

ネズミにおける条件反射の再現に対する本発明による化
合物Ｉの効果を、学習から２４時間後、７日後、１４日
後に受動回避の条件反射のモデルについて研究する。１
４日後、対照群において過半数（５８％）の動物は状況
を忘れて、いかなる反射も再現しなかったのに、本発明
による化合物Ｉの２週間投与の背景に対しては、受動回
避の条件反射に混乱した動物の割合は、たったの１５％
であった。残りの８５％のネズミは状況を憶えており明
るくされた室内で大部分の時間を過ごした。

ラットについての実験において、受動回避の条件反射の
再現及び消去に対する長期投与における製剤の効果を、
衝突（ｃｏｎｆｌｉｃｔ）状況の手法によって研究した
〔ティー、ニー、クリグル、グイ。ニー、クリポパロ７
．７アーマコロシイアンド　トキシ）ｏノー（Ｔ、Ａ、
に１ｙｇｕｌ’、Ｖ、Ａ、Ｋｒ１ｖｏｐａｌｏｖ、　　
ＩＦｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ　　ａｎｃｌ　　Ｔｏｘ
ｉｃｏｌｏ−ｇｙ）１９６６、Ｎｏ、２　　ｐ、２４１
）。衝突は、電気ショックを伴なっていた。水飲み用ボ
ウルから動物が水を飲む時に、水飲みの動機づけと防御
の動機づけとの衝突によって引き起された。

表　１２該化合物の投与前　５４．６１　（４８，４２−６０，
８）　　４８．５７　（４２，５−５４，５７）１　　
　　　７９．２（６８，７２−８９，６８）　　５３．
７（４３，５−６３，９）２　　　　５３．４（４２，
９２−６３，８８）　　７１．２（６０，４−８２）３
　　　　７４．０　（６３，５２−８４，４８）　　６
５．０　（５４，８−７５，２）４　　　　５９．４（
４８，９２−８９，８８）　　７４．５（６：Ｊ、８−
８５．２）５　　　　７９．７　（６８，７４−９０，
６６）　　６２．６　（５２，４−７２，８）６　　　
　６８．０（５７，０４−７８，９６）　　４９．０６
（３８，８−５９，２）７　　　　　７７．７（６７，
２２−８８，１８）　　５４．３（４２，１−６４，５
）８　　　　５２．７（４２，２２−８３，１８）　　
７０．３（６１，０−７９，６）９　　　　６２．９（
５１，９４−７３，８６）　　６６．４（５７，１−７
５，７）１０　　　　　７６．９（６８，４２−８７，
３８）　　３４．０（２３，３−４４，７）１１　　　
　　４９．１（４０，０５−５８，１５）　　２４．０
（１３，１−３４，９）１２　　　　　３７．４（２８
，１６−４６，６４）　　２４．５（１３，６−３５，
４）１３　　　　２９．４（２４，１６−３４，６４）
　　１８．４（１２，２−２４，６）１４　　　　　３
０．０（２３，７１−３６，２９）　　３１．ｆ３（２
０，９−’４２．７）１５　　　　　３１．１（２４，
８１−３７，３９）　　２３．８（１６，７−３０，９
）１６　　　　　１８．５（１５，０７−２１，９３）
　　　１９．９（１１，８−２８，０）１７　　　　　
４７．３　（３９，７−５４，９）　　　　２２．２　
（１６，９−２８，１）１８　　　　　３６．０（３０
，２９−４１，７１）　　２６．９（２１，６−３２，
２）１９　　　　４０．２（３１，４４−４８，９６）
　　１７．７（１３，３−２２，１）２０　　　　１２
．９（８，５２−１７，２８）　　　１０．７（７，３
−１４，１）そのような場合に、最初の接近時間と最初
の水飲み時間とを記録した。

学習してから２４時間後受動回避の条件反射の再現にお
いて、対照ラットは状況を記憶しており、水を少しも飲
まなかったが、それから２週間後に再現すると条件反射
は除々に薄らいでおり、大多数の動物は水を飲んだ。本
発明による化合物１及び他の製剤（ヌートロビル、クレ
レギル）の＆Ｍ投与では、２４時間後の衝突状況の条件
下で、受動回避の条件反射の学習及び再現に対していが
なる効果も生じなかった。しかしながら、学習から２週
間後、対照群の大多数の動物が状況を忘れかつ条件反射
（水を飲むこと）の時間が２倍以上だけ減少した時、本
発明による化合物１の投与されたラットにおいては、実
質的に充分に保持された記憶痕跡及び反射（水を飲むこ
と）の時間は実質的に変化しなかった。ヌートロピル３
００η／ｋｇの投与量で同様な効果が観測され、クレレ
ギルも記憶痕跡の再現に寄与したがその程度は低かった
。

試験結果を以下の表１３に示す。

衝突状況の条件下、補強支持することのない受動回避の
反射の消去工程に対する本発明による化合物！の効果の
研究において、試験の開始からすでに１２分後で、対照
群ラットにおいて、総ての動物が水を飲むことが分かっ
た。化合物Ｉの効果の下で、より漸進的な記憶痕跡のｉ
）ｆ去が観測され、また反射を実施するための装置内に
動物を置いてから１２分後以内に動物の半分だけが水飲
み用ボウルから水を飲んだ。この場合に対照動物と比べ
て、最初の接近時間と特に最初の水飲み時間とのかなり
の解離が観測された。それはまた、試験動物に対する接
近と水飲みとの間のがなりの時間間隔の延長をも示すべ
きである。試験結果を表１４及１／１５に示す。

（以下余白）トランスコロ−ザル（ｔ　ｒａｎｓｃｏ　１１　ｏ−５
ａｌ）Ｎ導ポテンシャル（ｉｎｄｕｃｅｄｐｏｔｅｎｔ
　１ａｌ）に対する本発明による化合物１の効果もまた
研究した。

麻酔をかけておらずかつ自由を拘束しでいない（ｎｏｎ
　　ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｃｌ）（筋肉弛緩剤（ｍｙｏ
ｒｅｌａｘｉｎｇ　　ａｇｅｎｔ）によって）家兎につ
いて実験を行った。トランスコロ−ザル誘導ポテンシャ
ルを神経コンピューター分析器（刺激パラメータ＝２５
〜３５Ｖ、０．１〜１．０ミリ秒）によって記録した。

２０Ｆｌの認識（ｒｅａｌ　１ｚａｔ　１ｏｎ）の結果
を、刺激の適用後２００ミリ秒の間隔で平均化し、分析
した。

ヌートロピックタイプの作用を有する物質の効果の研究
において、本発明による化合物Ｉが、ヌートロビル、ビ
リチ／−ル及びクレレギルと同様に大いに脳のトランス
コロ−ザル誘導ポテンシャルに対する効果を与えること
が示された。しかし乍ら、本発明の化合物Ｉは、トラン
スフローザル誘導ポテンシャルの一次の正のＰ１成分及
び−次の負のＮ、成分のより高い振幅を、これら成分の
潜伏期間を変えることなく生ゼしぬる。トランスコロ−
ザル誘導ポテンシャルに対する本発明の化合物ｉによっ
て引き起された効果の特定の特徴は、ヌートロピックタ
イプの作用の製剤の場合と比べて、脳梁を通してではな
（中脳の網様体を通しての興奮の伝達に関連する第二の
正のＰ２成分に対する効果に欠けている。

従って、本発明による化合物Ｉは、ヌートロピックタイ
プの効果を有する他の製剤と同様に、半球間の伝達の容
易化を引き起こす、試験結果を以下の表１６に示す。

本発明による化合物（化合物Ｉ）の鎮痙性効果は、痙中
性物質、すなわちベンチレンチトラゾール（皮下、１４
０η／に３）、チオセミ力ルパジＹ（Ｎｕ腔内、２８η
／〜）及びビクークリン（皮下、２η／ｋｓ　）によっ
て並びに最大電気ショックによって引き起されたネズミ
の痙や及び死を防ぐための化合物の能力によって評価さ
れた。

表　１６トランスコラ−ザル誘導ポテンシャルの種々の成分に対
するヌートロピックタイプの作用を有する製剤の効率化合物、投与量　正の成分　負の成分　Ｐ、十Ｎ、　　
正の成分（η／ｌｙ）　　　　　Ｐ＋　　　　ＮＩ　　
　　　　　　　Ｐ２ヌードａピル（３００−５００）　　　＋　＋　　　　＋　十＋　十
＋　＋ビリチ／−ル（１００−１５０）　　　＋　　　　＋　　　　＋　　
　　＋クレレギル（２５−５０）　　　　　　　＋＋　　　　　　−十　
　　　　　士化合物１（２５−５０）　　　　　　十　　　　　　＋　　　　
　　　＋　　　　　　０十十　：　　５０％より高い増
加を意味する十　　：　５０％までの増加を意味する−
　　二減少０　　：　効果なし使用した全ての試験に対する本発明による化合物Ｉの鎮
痙性効果は、２００ｙｙ／〜の投与量だけにおいて示さ
れそして動物の３０％において観測された。さらに、化
合物Ｉは、１００ｘｙ／ｋｇの投与、量において、ビク
ークリンによって引き起された痙彎の発生の潜伏時間を
延長した。投与量を４００η／ｋｓ　まで高めると、化
合物の鎮痙性効果は消滅した（試験結果を以下の表１７
．１８．１９及び２０に示す）、２５．５０及び１００
　ｗ３／ｋｓの投与量まで投与せしめた本発明による化
合物Ｉの場合、アレコリン（皮下、２６１１３／Ｊ、ｙ
）　　によって誘発された振順についていがなる効果も
示さなかった。本発明による化合物１を１００及び２０
０ｍ７／Ｊ、ｙの投与量で使用することにより、５−ヒ
ドロキシトリプトファン＜ａｎ内、２００ｔ３／ｂ）　
　によって誘発されたネズミの運動亢進症〔頭部揺動（
ｈｅａｄ　　ｓｈａｋｉｎｇ））の防止にかなり寄与し
た。試験結果を以下の表２１及び２２に示す。

実験的に電気ショック刺Ｗ：ｉ（電極床を通る０、４５
　ｍ　Ａの電力）によって誘発された一対のネズミの攻
撃性のモデルに対する本発明による化合物の抗攻撃的効
果は、化合物を２００１１：ｉ／ｂ及び４００η／ｋｓ
の投与量で投与すると示された。この場合において、一
対のネズミについて戦いの数が１．５倍〜２倍まで減少
することが観測された。

試験結果を表２３．２４及び２５に示す。

従って、抗健忘症及び抗低酸素症の薬剤として使用され
るヌートロピックタイプの製剤のヌートロビルに比較し
て、本発明による化合物Ｉは、動物実験において、数多
くの利点を示した０本発明の化合物は、活性がヌートロ
ビルよりも実質的に優れておりかつより広いスペクトル
の治療作用を有している。健忘症の種類（シラツク型健
忘症、スフボラミソ誘発性健忘症、睡眠の逆説相の欠如
および隔離によって引き起された健忘症）による抗健忘
症効果の点では、本発明の化合物は、投与量に関してヌ
ートロビルより６〜１０倍だけ優れており、また記憶痕
跡のより長い保持に寄与している。

抗低酸素症効果の点では、本発明による化合物Ｉは、活
性においてヌートロビルよりも優れているばかりでなく
　（５〜１０倍だけ）、低圧性低酸素症（この場合、ヌ
ートロビルは全く活性が低い）、高炭酸〃ス血症の低酸
素症、血液低酸素症の条件下でより長く生き残るのに寄
与するより広い範囲の活性を有している０本発明による
化合物Ｉは、毒性が低くかつ筋肉弛緩特性のいかなる副
作用も有していない。

（以下余白）：　　　　　　　：ｅ：：　τ　肴 …４　　　：　　　　　　　　・ｌ　　　Ｉ！１−Ｊｏ　　ｏｏｏ＋’ ：　　讐：の　　；・　へ　　場一、Ｊ　衿＋：表　２１（ｉ腔内）アレコリン　　　　　　　　　　　　　　１２．３３±
５．０本発明の化合物１＋７レコリン　　　　　２５　　　　１５．７７±５．
０本発明の化合物Ｉ＋７レフリン　　　　　５０　　　　　９．４±４．１
同上　　　１００　　１３．０４±３．１８表　２２ブト７アン　　　　　　　　　　　　　２６　１トリプ
トフアン　　　　　５０　　　　　　２８　　　１．０
７同　　上　　　　　　　　　１００　　　　　　１（
３０，５７５−ヒドロキシトリブトファン　　　　　　　　　　　　　２８　１トリプ
トフアン　　　　２００　　　　　　１１　　　０．３
９表　２３２分間の痛みの数対照　　　　　　　　　　　　　１１．６±３．２化合
物１　　　　５０　　　　　１０．８±４．２同上　　
ｉｏｏ　　　　９．Ｇ±３．４同上　　２００７．４±
３．４同上　　４００５．０±１．５表２４本発明の化合物＋　　　　５０　　　０／１０　　　０
同上　　　１００　２／１０　２０同上　　　２００　２／１６　１２．Ｇ同上　　　４０
０　３／Ｉ　Ｇ　　１８．９表２５回転棒の試験によって記録されたようなネズミの運動の
共調（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）に対する本発明によ
る化合物■の効果絶対値百分率本発明の化合物＋　　　　　５０　　　　０／１０　　
０同上　　　１００　　０／１０　０同上　　　２００　　０／１０　０同上　　　４００　　０／１０　０（以下余白）本発明による化合物、すなわちＮ−ニコチノイルアミノ
酸は次の反応計画に従って調製される。

（式中、Ｒ＝ＯＨ１Ｂｒ：　Ｒ’　＝Ｈ、Ｃ００Ｈ）出
発物質の５−ブロモニコチン酸又は５−ヒドロキシニコ
チン酸のエチルエステルを、水性またはアルコール性媒
質中で、ヒドラノン水和物と反応せしめる。得られた５
−ブロモニコチン酸又は５−ヒドロキシニコチン酸のヒ
ドラジドを、塩酸水溶液の存在下亜硝酸ナトリウムと反
応せしめることによって酸のアジ化物に変換せしめ、そ
の後この酸アジ化物を水性アルカリ性媒質（ｐＨ＝８な
いし１０）中でＬ−及びＤＬ−グルタミン酸及びγ−ア
ミノ酪酸と反応せしめることによって、該酸アノ化物か
ら所望の生成物を得る。

実施例本発明をより良く理解するための、新規化合物のＮ−ニ
コチノイルアミノ酸の３！Ｉ！１！を示す特別の例を以
下に与える。

実施例１５−ビトロキシニコチン酸エチルエステル１６．７　ｇ
　（０，１モル）をヒドラジン水和物の５０％水溶ｆｉ
１００Ｍｉと混合し、そして１時間還流させながら加熱
する。暗色溶液を蒸発乾固し、固体残留物をジメチルホ
ルムアミドから再結晶する。

５−ヒドロキシニコチン酸ヒドラジドの収量は１１ｇ（
７２％）であり、分解点は２６１°Ｃである。

測定値（％）　　：Ｃ４Ｇ、９１　：Ｈ４，５０；Ｎ　
　２７．６７　：　ＣｓＨ？Ｎ　３０３計算値（％）　
　：Ｃ４７，０６：Ｈ４，５７：Ｎ２７，４５５−ヒドロキシニコチン酸ヒドラノド１１゜（０，０７
２モル）を濃塩酸（ｃｌ＝　１．１９）　　１７１ｄｌ
及び水２０ｄの混合物に溶解せしめ、０℃ないし一５℃
の温度に冷却し、そしてこの温度で攪拌しながら、非常
にゆっくりと、この溶液に、水２０艷に亜硝酸ナトリウ
ム１１，７　、　（０，１８モル）を溶解した溶液を滴
加した。亜硝酸す）　１７ウム溶液の添加による反応の
間、かさの大きい白色沈澱物が生成し始める。亜硝酸す
）　リウム溶液の添加が完了したら、混合物を０℃の温
度でさらに０．５時間攪拌し、そして沈澱物を濾過して
取り除いた。

炭酸水素ナトリウム（ｓｏｃｌｉｕｍ　　ｈｙｃｌｒｏ
−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）の冷飽和溶液を、沈澱物が生成
をやめるまで、母液に添加した。沈澱物をいっしょにし
て、風乾した。５−ヒドロキシニコチン酸アットの耳又
量１土１１．５　ｇ（９７％）であり、生成物の分解温
度は約１３８℃であった。

Ｌ−グルタミン酸１．４７　、　（０，０１モル）を苛
性ソーダのＩＮ溶液１０ｍ１に溶解し、そして攪拌下、
５−ヒドロキシニコチン酸アット１，６４　。

（０，０１モル）を、苛性ソーダの５Ｎ：ｆ＃液の断続
的な添加によってｐＨを９〜９．５に維持しながら、該
溶液に分与方式（ｐｏｒ　ｔ　ｉ　ｏｎ−ｗ　ｉ　ｓｅ
）で添加した。アジ化物の溶解の完了後、溶液を室温で
１時間の長い閤攪拌し、次いで濃塩酸で酸性化してｐＨ
＝４〜４．５に沈澱した。生成物を濾過して取り除ト、
水から再結晶して、Ｎ−（５−ヒドロキシニッチノイル
）−Ｌ−グルタミン酸（化合物Ｉ）の１．８３−２　、
　（６８〜７５％）を得た。

分解温度２２２−２２３℃、［（２１Ｂ’　　１４．８
　（Ｃ５，８％塩酸）。

測定値（％）　　：Ｃ４９，３７：Ｈ４，５９：Ｎ　　
　　１　　０，２　　５　　　：　　　ＣＩＩＨ１２Ｎ
２０６計算値（％）　：Ｃ４９，２０：Ｈ４，４８：Ｎ
Ｉｏ、４８ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　、　ｃｍ−’：　３２７８
（ＯＨ，ＮＨ）、１７１９　（ＣＯＯＨ）。

１６５５　（ＣＯＮＨ）Ｕ■スペクトル（水）：λ−ａｘ＝２８９ｎｍＰＭＲス
ペクトル（ＣＤ　３０　Ｄ　　Ｄ　２Ｓ　Ｏ４、内部標
準対照へ斗サメチルージシラザン）：δ２．０−２．７
　　（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２Ｃ８２ＣＯＯＨ）、　４．６０　　（Ｉ　Ｈ。

ｍ、ＮＣＨ（ＣＯＯＨ））、　８．５２（ＩＨ。

ｇｖ２−Ｈピリノン）、８．４０　（１１−１゜ｑ、４
−Ｈピリジン）、８．８０　　（Ｉ　Ｈ。

ｃｌ、６−１１ピリジン）。

実施例２前記実施例１に記載されたものと同様にして、５−ヒド
ロキシニコチン酸アットを製造した。次いで、ＩＮ苛性
ソーダ溶ｅ、１０ｄ中ＤＬ−グルタミン酸１．４７　ｇ
　（０，０１モル）及び５−ヒドロキシニコチン酸アッ
ト１．６４　ｙ　（０，０１モル）から、前記実施例１
の条件と同様な条件下、Ｎ−（５−ヒドロキシニコチノ
イル）ＤＬ−グルタミン酸（化合物■）を２ｇ（７５％
）の収量で得た（水から再結晶した）。分解温度は２１
９−２２０℃であった。

測定値（％）　：Ｃ４９，２８：Ｉ−１４，３６：Ｎ１
０．１９実施例３前記実施例１記載のものと同様にして、５−ヒドロキシ
ニコチン酸アットを得た。次いで、１　ｔＪ苛性ソーダ
溶液１〇−中γ−アミノ酪酸１，０３　ｇ（０，０１モ
ル）及び５−ヒトａキシニコチン酸アシド１．６４　、
　（０，０１モル）から、実施例１の手順に従って、Ｎ
（５−ヒドロキシニコチノイル）−γ−７ミノ酪酸（化
合物■）を１．９８　。

（８９％）の収量で得た（水から再結晶した）。

融点２２０−２２１℃。

測定値（％）　　：Ｃ５３，５６：Ｈ５，３９；Ｎ　　
１２．１８　：　Ｃ＋ｏＨ１２Ｎ　２０　ａ計算値（％
）　：Ｃ５３，５７：Ｈ５，３６：Ｎ１２，５０ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　、　ｔｘ−’：　３３０４
（０１１，ＮＨ）、Ｉ　Ｇ　３９　（ＣＯＮＨ）。

ＵＶスペクトル（水）：λｗａｘ　＝２８８　ｎ　ｍＰ
ＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ−Ｄ２ｓ０４、内部標準対
照へキサメチルジシラザン）：δ１．９５　（２Ｈ，ｍ
、β−ＣＨ２）、２．４０　　（２Ｈ，ｍ、ＮＣＲ２（
γ−ＣＨ２））、　３．４３　　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２Ｃ００Ｈ）、８．５２　　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ。

２−Ｈビリノン）、８．４０　　（ＩＨ，ｑ。

４−Ｈピリノン）、８．７８　　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ。

６−Ｈピリノン）。

実施例４５−ブロモニコチン酸エチルエステル５３をヒドラジン
水和物５０ηと混合して、そして１時間還流しながら加
熱した。冷却後、得られた沈澱物を枦取し、水から再結
晶して、５−ブロモニコチン酸ヒドラジド４．０５ｇ（
９０％）を得た。融点１８３−１３４℃。

測定値（％）：Ｎ　　１９．２３：Ｂｒ　３７，４１；
Ｃｓ　Ｈｓ　Ｂ　ｒ　Ｎ　３０計算値（％）：Ｎ　　１９．４４：Ｂｒ　３７，００５
−ブロモニコチン酸ヒドラジド４．５３（０，０２１モ
ル）を製塩１！１７ｉｄｌと水３Ｗ１との混合物に溶解
し、０℃ないし一５℃に冷却し、そしてこの溶液に、水
７ｄに亜硝酸ナトリウム５．３９（０，０７７モル）を
溶解した溶液を滴加した。亜硝酸ナトリウムの添加が完
了したら、反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ　　ｍａｓｓ）を
０℃の温度に０．５時間保った。得られたがさばった沈
澱物を戸別し、母液は、沈澱が完了するまで、炭酸水素
ナシリウムの冷飽和：／ｆ＃液で処理した。沈澱物を合
わせて、氷冷水で洗浄し、そして風乾した。５−ブロモ
ニコチン酸アットの収量は４．Ｉｇ（８８％）であり、
その分解温度は、約８７℃であった。

ＩＮＮ苛性ソーブ１−にＬ−グルタミン酸１．４７　ｇ
　（０，０１モル）を溶解した溶液を、ｐ　Ｈ＝９〜９
．５で５−ブロモニコチン酸アンド２．２７　、　（０
，０１モル）の少量部分を用いて処理した。単離段階を
前記実施例１に記載されたように行って、融点１８５−
１３６°Ｃ１〔ａ］ｖ−８，６℃（Ｃ５，８％塩酸）の
生成物（化合物■）の２．４２ｇ（７３％）を得た（水
から再結晶した）。

測定値（％）　：Ｃ３９，７１：Ｈ３，１１：Ｎ　　８
，２３：Ｂｒ　２４，３６：Ｃ１１Ｈ，１Ｂ　ｒＮ　２０５計算値（％”）：Ｃ３９，８９：Ｈ３，３２：Ｎ　　８
，４　Ｇ　　；　　Ｂｒ２　４．ｉ　　５ＩＲスペクト
ル（ＫＢｒ）　、　ｃｍ−’：　３３７２（ＮＨ）、　
　１　７　１　４　　（ＣＯＯＨ）　　、１　６４　Ｇ
（ＣＯＮＨ）ＵＶスペクトル（水）：λｍａｙ＝２７６ｎｍＰ　Ｍ　
Ｒスペクトル（ＣＤ３０Ｄ−Ｄ２Ｓ０４、内８′ｌＳ標
準対照ヘキサメチルジシラザン）：δ２．０−２．７　
（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｈ）、４．６０　（ＩＨ，ｍ。

ＮＣＨ（ＣＯＯＨ））、９．０４　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ。

２−Ｈビリノン）、８．７８　　（Ｉ　Ｈ，ｑ、　　４
−Ｈピリノン）、９．００　　（Ｉ　Ｈ，ｃｌ、　　６
−Ｈピリジン）。

発明の効果本発明の化合物は、高い抗低酸素症及び抗鮭忘症の活性
を特徴とし、毒性が低い。記憶障害、脳血行疾患、頭蓋
脳損傷の予後に関連する病的な状態の治療のためヌート
ロピックタイプの効果を有する薬剤として医療において
有用であり、また老人医学上の診療においても有用であ
り得る。

代　　理　　人

Claims

【特許請求の範囲】一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の場合、Ｒ″＝ＯＨ，Ｂｒであり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の場合、Ｒ″＝ＯＨであり、Ｒ′＝ＮＨ（ＣＨ＿２）＿３ＣＯＯＨの場合、Ｒ″＝ＯＨである。〕のＮ−ニコチノイルアミノ酸。