CH667648A5 - N-nikotinoylaminosaeuren. - Google Patents

N-nikotinoylaminosaeuren. Download PDF

Info

Publication number
CH667648A5
CH667648A5 CH2923/86A CH292386A CH667648A5 CH 667648 A5 CH667648 A5 CH 667648A5 CH 2923/86 A CH2923/86 A CH 2923/86A CH 292386 A CH292386 A CH 292386A CH 667648 A5 CH667648 A5 CH 667648A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
dose
control
effect
reflex
Prior art date
Application number
CH2923/86A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonid Dmitrievich Smirnov
Tatyana Alexandrovna Voronina
Larisa Grigorievna Stolyarova
Taisia Leonovna Garibova
Ramiz Atallaevich Akhundov
Elena Alexandrovna Kuznetsova
Kirill Mikhailovich Djumaev
Artur Viktorovich Valdman
Georgy Mikhailovich Rudenko
Original Assignee
Ni Institutfarmakologii Akadem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ni Institutfarmakologii Akadem filed Critical Ni Institutfarmakologii Akadem
Publication of CH667648A5 publication Critical patent/CH667648A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

667 648
PATENTANSPRUCH N-Nikotinoylaminosäuren der allgemeinen Formel
Bekannt ist ein Präparat Pyritinol (Encephabol der Firma Merck Bundesrepublik Deutschland) (Bis-(3-hydroxy-4-hydro-xymethyl-2-methylpyridyl-5-methyl-disulfiddihydrochloridmo-nohydrat mit folgender Struktur
COR'
ch2oh
H0 Yrvi -GH„-S-S-CH„-
10
ch2oh
KS /
h3c "N'
.2HC1-H20
worin bei R' =
L-NH-CH(CH2)2COOH,
COOH
R"für OH, Br steht;
bei R' =
DL-NH-CH(CH2)2COOH,
COOH R"für OH steht;
bei R' = NH(CH2)3COOH, R" für OH steht.
15 Pyritinol wird bei der Störung der Blutversorgung und des Metabolismus im Gehirn verwendet.
Beanspruchte Verbindungen sind neu dargestellt und in der Fachliteratur nicht beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindun-20 gen herzustellen, die eine antihypoxische und antiamnestische Aktivität besitzen und schwach toxisch sind.
Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass die erfindungsge-mässen Verbindungen N-Nikotinoylaminosäuren die allgemeine 25 Formel haben
R" cos*
BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Nikotinoylamino-säuren, welche eine antihypoxische und antiamnestische Wirkung aufweisen und in der Medizin als Mittel mit nootropem Wirkungstyp zur Behandlung von mit der Störung des Gedächtnisses und der Hirndurchblutung verbundenen pathologischen Zuständen, Folgeerscheinungen von Schädelhirntraumen sowie in geriatrischer Praxis angewendet werden können.
In klinischer Praxis verwendet man heute zur Therapie von Folgeerscheinungen des Sauerstoffdefizits, zur Verbesserung von Gedächtnisprozessen bei verschiedenen Gedächtnisstörungen Präparate mit nootropem Wirkungstyp. Als am meisten verbreitetes Präparat mit derartiger Wirkung gilt Nootropyl (2-Oxo- 1-pyrrolidinylessigsäureamid), das die geistige Leistungsfähigkeit erhöht und antihypoxisch wirksam ist. (C. Giurgea und andere. Klinische Bedeutung von Präparat Nootropyl. Kliniches-koe znachenie preparata nootropil. Moskau, 1976, S. 9-20. M.D. Mashkovsky. Fortschritte der gegenwärtigen Neurophar-makologie. Dostizheniasovremennoineirofarmakologii. Leningrad, 1982, S. 107-111).
Nootropyl ist jedoch in hoher Dosierung (300 bis 600 mg/kg) wirksam, und die Wirkung tritt nur nach der langen Kur auf.
Bekannt sind weiterhin Psychoenergetika, die eine nootrope Komponente enthalten. Zu solchen Präparaten gehören Centro-fenoxine (p-Chlorphenoxyessigsäure-ß-dimethylaminoäthyl-ester) und Clérégil (N-Acetyl-L-glutaminsäure-dimethylamino-äthanol) (O. Benesova. Pharmacology of nootropic drugs. 21 Annual Czechoslovapsychpharmacological meeting. Nootropic drugs, Jesenic Spa, January, 914,1979, p. 20-32; Tischer H.D. Schmidt I., Wustmann Ch. Biomed. biochem. acta, 1984, 43, Nr. 4, p. 541-543; Hoffmann W., Rostock A. Pharmazie, 1983, 38, Nr. 12, p. 869-871).
35 worin bei R' = L-NH-CH(CH2)2COOH, COOH
40
45
R"für OH, Br steht;
bei R' =
DL-NH-CH(CH2)2COOH, COOH
R" für OH steht;
bei R' = NH(CH2)3COOH, so R" für OH steht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen kristalline Substanzen dar, die wenig kaltwasser- und mässig heisswasserlös-55( lieh, schwer methanol-, äthylalkohol- und isopropylalkohollös-' lieh, in Benzol, Chloroform, Äthylazetat und anderen organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich, in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in verdünnten Säure- und Alkalilösungen löslich sind. Der Aufbau der Substanzen ist durch Anga-60 ben von IR-, UV- und EPR-Spektren nachgewiesen, die Indivi-, dualität der Substanzen ist durch Elementaranalyse und Dünn-schichtchromatografie mit Silufol (im System Chloroform-MeOH-NH4OH = 2,5:7,5:0,01) bestimmt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen einen ausge-65 prägten antihypoxischen und antiamnestischen Effekt mit minimaler Nebenwirkung auf.
Im Tierversuch wurde die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich N-(5-Hydroxynikotinoyl)-L-glutamin-
667 648
säure (Verbindung I), N-(5-Hydroxynikotinoyl)-DL-glutamin-säure (Verbindung II), N-(5-Hydroxynikotinoyl)-y-aminobut-tersäure (Verbindung III), N-(5-Bromnikotinoyl)-L-glutamin-säure (Verbindung IV) untersucht.
Man untersuchte die antihypoxische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber Pyritinol an 2 Modellen der Hypoxie und zwar der hyperkapnischen und der hemischen Hypoxie, wie dies gewöhnlich bei der Einschätzung von Antihy-poxanzien der Fall ist (E. von Lir, K. Stiknei. Gipoksia, Moskau, Verlag «Meditsina», 1967). Die Untersuchungen wurden an nicht reinrassigen männlichen Weissmäusen mit 18 bis 20 g Masse (bei der hypobarischen Hypoxie mit 25 bis 28 g Masse) durchgeführt. Jede Substanzdosis untersuchte man an 10 Tieren; die
Substanzen wurden 40 min vor dem Versuchsbeginn intraperitoneal injiziert.
Die hyperkapnische Hypoxie wurde in sich hermetisch schliessenden Gläsern von 200 cm3 Fassungsvermögen wiedergegeben. Die hemische Hypoxie untersuchte man bei subkutaner Einführung der Natriumnitratlösung in einer Dosis von 200 bis 300 mg/kg.
Die Untersuchung der antihypoxischen Aktivität hat erge-s ben, dass alle erfindungsgemässen Verbindungen eine Fähigkeit aufweisen, die Lebensdauer von Mäusen unter Bedingungen des akuten Sauerstoffmangels zu verlängern.
Die Injektion der erfindungsgemässen Verbindungen in einer Dosis von 100 mg/kg führte zur Verlängerung der Lebensdauer io von Mäusen unter Bedingungen der hyperkapnischen Hypoxie in einem hermetischen Raum um 20 bis 70% gegenüber Kontrolle. Nootropyl zeigte bei dieser Hypoxieart einen ähnlichen Effekt in einer bedeutend grösseren Dosis (500 mg/kg).
Unter Bedingungen einer «harten» hemischen Hypoxie 15 (Methämoglobinhypoxie) erwiesen sich die erfindungsgemässen Substanzen ebenfalls als wirksam, Nootropyl zeigte unabhängig von der Dosisvariation bei dieser Hypoxieart keine Aktivität.
Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1 Antihypoxische Aktivität
Lfd. Nr.
Verbindung
Dosis in mg/kg
Überlebensdauer von Mäusen in 9
'o gegenüber Kontrolle = 100%
Hypoxie mit Hypekapnie
Hemische Hypoxie
1
2
3
4
5
1
Nootropyl
250
—
98,0±7,8
2
Nootropyl
500
130±30,2
103,0±9,6
3
Erfindungs-
50
105,0±11,8
120,0±21,6
4
gemässe Ver
100
121,0±6,6
127,0±16,1
5
bindung I
200
134,0±13,6
142,0± 14,7
Erfindungs-
6
gemässe Ver
100
130,0±18,1
bindung n
7
Erfindungs-
50
127,5±17,7
8
gemässe Ver
100
125,0±10,9
134,0±19,9
bindung m
Erfindungs-
9
gemässe Ver
50
114,0±8,4
bindung IV
Die Untersuchung der antiamnestischen Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgte an nicht reinrassigen männlichen Weissmäusen mit 17 bis 20 g Masse im Verfahren einer passiven Vermeidungsreaktion nach Bures und Mitarbeitern in einer modifizierten Ausführungsform, welches gewöhnlich für die Untersuchung der Wirkung von Nootropika verwendet wird (Bures I., Buresova O., Huston G. Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior. Elsevier/ Worth-Holland Biomëdicàl Press, 1976).
Die Versuchsanlage bestand aus 3 Kammern: Dunkelkammer (Kleinkammer) mit einem Elektrodenboden und Hellkammer (Grosskammer), worin das Tier eingebracht wurde. Innerhalb von 2 Minuten registrierte man die Verweildauer des Tiers in der Hell- und Dunkelkammer. Das Tier erhielt dann in der Dunkelkammer einen einmaligen Stromschlag (0,4 mA) über den Elektrodenboden (Lernen). Zur Erzeugung der Amnesie benutzte man den maximalen elektrokonvulsiven Anfall (maximaler Elektroschock, 50 Hz, 0,2s). Das Verabreichendes Elektroschocks immittelbar nach dem Lernen führte zum Löschen einer Gedächtnisspur. Der Test auf die Wiedergabe wurde 24 Stunden nach dem Lernen vorgenommen : Man brachte das
55 Tier in die Hellkammer ein und registrierte wie vor die Verweilzeit in der Dunkel- und Hellkammer innerhalb von 2 Minuten. Bei der Wiedergabe von Reflex der passiven Vermeidung ohne Einsetzen des Elektroschocks bevorzugten die Kontrolltiere, sich in der Hellkammer den grössten Teil der Zeitperiode von 2
60 Minuten zu befinden. Der Elektroschock bewirkte bei Tieren die Amnesie von bedingtem Reflex, wodurch die Tiere, gekennzeichnet durch eine kurze Latenzzeit, in die Dunkelkammer eintraten und den grössten Teil der Zeit dort verblieben.
«s Die Substanzen wurden 40 Minuten vor dem Beginn des Lernens intraperitoneal gegeben, jede Dosis wurde an 6 Tieren getestet. Die Angaben für den antiamnestischen Effekt zeigt die Tabelle 2.
667 648 4
Tabelle 2
Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen I-IV und des Nootropyls auf die Amnesie, ausgelöst durch den Elektroschock bei der Wiedergabe von Gedächtnisspuren bei Mäusen nach 24 Stunden.
Lfd. Nr.
Verbindung
Dosis in mg/kg
Verweilzeit von Mäusen bei der Wiedergabe in sek in der
Hellkammer
Dunkelkammer
1
2
3
4
5
1
Kontrolle ohne Amnesie
112,8(108-120)
7,2(5-12)
2
Kontrolle mit Amnesie
74,3(55-85)
45,7(30-75)
3
Nootropyl
300
81,8(61-93)
38,2(27-49)
4
Erfindungs
25
94,4(75-100)
25,6(15-36)
5
gemässe Verbindung I
50
106,6(95-120)
13,4(5-25)
6
Erfindungsgemässe Verbindung II
50
101,4(93,8-109)
18,6(10,6-28,6)
7
Erfindungsgemässe Verbindung III
25
82,3(63,5-101,1)
37,7(18,9-56,5)
8
Erfindungsgemässe Verbindung IV
50
91,3(80,1-102,5)
28,7(16,7-40,7)
Wie die Tabelle 2 zeigt, weisen die erfindungsgemässen Verbindungen einen antiamnestischen Effekt auf, was durch ihre Fähigkeit, die ungünstige Einwirkung des Elektroschocks auf das Gedächtnis zu vermeiden, gekennzeichnet wird, wodurch die Verweilzeit von Tieren gegenüber Kontrolle in der Hellkammer wesentlich zunahm und in der Dunkelkammer umgekehrt abnahm. Dieser Effekt der Substanzen hatte einen dosisabhängigen Charakter. Beim Vergleich der Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen mit Nootropyl im Test auf Eintreten und Verweilen der Tiere in der Dunkelkammer (das Hauptkriterium des Versuchs) wurde nachgewiesen, dass die Gedächtnisspur durch Applikation der erfindungsgemässen Verbindungen besser als im Falle von Nootropyl aufbewahrt wird.
Ein positives Merkmal der erfindungsgemässen Verbindungen besteht ebenfalls in ihrer höheren dosismässigen Aktivität, d. h. der antiamnestische Effekt dieser Verbindungen zeigt sich in sechsfach kleineren Dosen als bei Nootropyl.
Man untersuchte die Nebenwirkungen und die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen an nicht reinrassigen männlichen Weissmäusen (Masse 17 bis 20 g) bei intraperitonealer Gabe von Substanzen in zunehmenden Dosen von 25-100-400-800-1200 mg/kg. Zur Bewertung kamen die Myore-laxationswirkung an der Störung der Bewegungskoordination auf einem Drehstab und der Tod von Tieren. Die akute Toxizität untersuchte man bei einer konstanten Umgebungstemperatur (22 °C) an Tieren unter Einzelhaltung derselben, wobei Wasser und Nahrung ständig zugänglich waren. Zu diesem Zweck wurden die Mäuse in Käfige als Boxen mit 8 X 8 X 8 cm Abmessungen je 1 Tier in jede Box untergebracht. Man registrierte den Tod von Tieren 24 Stunden nach der Substanzgabe, berücksichtigte die Anzahl von gestorbenen und am Leben gebliebenen Mäusen. Die Untersuchungsbefunde sind in der Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3 Nebenwirkungen und Toxizität
Koordinations- Tägliche Toxizität Störung
Substanzen ED50 in mg/kg LD50 in mg/kg
30
Koordinations
Tägliche Toxizität
störung
LDW in mg/kg
Substanzen
EDW in mg/kg
Erfindungsgemässe
Verbindung III
500
1500
Erfindungsgemässe
Verbindung IV
500
1500
Erfindungsgemässe Verbindung I 800
Erfindungsgemässe Verbindung II 700
2200(2000-2420) 2000
Die Versuche haben ergeben, dass die Gabe der erfindungsgemässen Substanzen an Tiere in einer Dosis von 25 bis 200 mg/ kg zu keinen sichtbaren Änderungen im Zustand und Verhalten 35 derselben führt. Die in diesen und grösseren Dosen verabreichten erfindungsgemässen Verbindungen blieben ohne Myorelaxa-tionswirkung, bewirkten die Störung der Bewegungskoordination nicht. Toxische Effekte traten bei Tieren beginnend von 800 bis 900 mg/kg Dosis auf, und nach der Gabe von 1000 bis 1300 mg/ 40 kg kam ein Teil von Mäusen um.
Somit weisen die erfindungsgemässen Verbindungen im Tierversuch eine Fähigkeit auf, die Mäuse vor Tod im Falle von akutem Sauerstoffmangel, partiellem Sauerstoffdefizit und Methämoglobinhypoxie zu schützen. Die erfindungsgemässen 45 Substanzen sind im Sinne der Unversehrtheit des Kurzzeitgedächtnisses gleichfalls wirksam, d. h. sie verfügen über den antiamnestischen Effekt. Im Vergleich zum bekannten Präparat Nootropyl haben sie den wesentlichen Vorteil, weil sie ihm sowohl an Arten und quantitativen Angaben der antihypoxi-50 sehen Wirkung als auch an der Tiefe des antiamnestischen Effekts überlegen sind.
Von den erfindungsgemässen Verbindungen ist N-(5-Hydro-xynikotinoyl)-L-glutaminsäure (Verbindung I) die wirksamste.
Die antiamnestische Wirkung der angegebenen Verbindung I 55 untersuchte man an unterschiedlichen Modellen der Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung unter Anwendung einiger Arten von Tieren und verschiedener Einführungsverfahren gegenüber Standardpräparaten Nootropyl, Pyritinol, Centrofenoxine, Clérégil.
60, Die an Ratten durchgeführten Versuche zeigen, dass bei der Kontrollgruppe von Tieren, ausgebildet im bedingten Reflex der passiven Vermeidung (Erhalten eines schmerzhaften Reizes in der Dunkelkammer) der maximale Elektroschock die Amnesie der Fertigkeit bewirkt und dass bei Tieren die Verweilzeit in der 65 Dunkelkammer bedeutend länger wird. Auf dem Hintergrund der erfindungsgemässen Verbindung I, die in den Körper oder intraperitoneal vor oder nach dem maximalen Elektroschock eingeführt wird, kommt es zum Auslöschen der Gedächtnisspur
nicht. Die Tiere behalten die Fertigkeit in der passiven Vermei-dungsreaktion. In bedeutendem Masse vergrössert sich die Latenzzeit von Reflex des Eintretens in die Dunkelkammer. Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung I tritt in einer Dosis von 10,20,50 mg/kg auf. Die Prüfergebnisse sind in der Tabelle 4 dargestellt.
Nootropyl besitzt eine Fähigkeit, die Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung nur in einer Dosis von 300 mg/ kg zu verhüten. Die Versuchsergebnisse zeigt die Tabelle 5.
5 667 648
Die erfindungsgemässe Verbindung I beseitigte auch die Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung, der durch den maximalen Elektroschock bei Mäusen ausgelöst wurde.
s Nootropyl war nach diesem Test nur unter Applikation in einer Dosis von 300 mg/kg wirksam. Centrofenoxine zeigte den antiamnestischen Effekt in einer Dosis von 50 mg/kg, und Pyritinol auch in einer Dosis von 50 mg/kg. Die Versuchsergebnisse gibt die Tabelle 6 an.
Tabelle 4
Antiamnestische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I an einem Modell der durch den maximalen Elektroschock bei Ratten ausgelösten Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung Lernen, maximaler Elektroschock
Verfahrensbedingungen
Lfd. Nr.
Substanzen
Dosis in mg/kg
Einführungsverfahren
Zeitraum zwischen Einführung und Lernen in min
Einfüh- Einführung vor rung sofort Lernen nach Lernen und Schock
1
2
3
4
5
6 7
1
Kontrolle ohne Amnesie
Physiologische Lösung intraperitoneal
2
Kontrolle mit der Amnesie, ausgelöst durch den maximalen Elektroschock
Physiologische Lösimg intraperitoneal
3
Erfindungsgemässe
Verbindung I
10
intraperitoneal
30
+
4
Kontrolle ohne Amnesie
Physiologische Lösung in den Körper
5
Kontrolle mit Amnesie, ausgelöst durch den maximalen Elektroschock
Physiologische Lösung in den Körper
6
Erfindungsgemässe
Verbindung I
20
intraperitoneal
+
7
Erfindungsgemässe
Verbindung I
20
in den Körper
30
+
8
Kontrolle ohne Amnesie
Physiologische Lösung intraperitoneal
9
Kontrolle mit Amnesie, ausgelöst durch den maximalen Elektroschock
Physiologische Lösung intraperitoneal
10
Erfindungsgemässe
Verbindung I
50
intraperitoneal
45
+
Lfd. Nr. Intakte Tiere vor Lernen Reproduzieren nach 24 Stunden
Latenzzeit Verweilzeit in sek Latenzzeit von Verweilzeit in sek von Rindenreflex in bedingtem Reflex der
sek in der Hellkammer in der Dunkelkammer passiven Vermeidung in der Hellkammer in der Dunkelkammer
18 9 10 11 12 13
1
4,8±1,9
20±3,6
100±3,6
82,5±28,4
94,0±23,8
26,0±23,8
2
1,8±0,56
14,2±5,04
105,8±5,0
1,8±0,56
11,5±5,3
108,5±5,3
3
2,5±0,3
22,8±5,8
97,2±5,8
39,6±9,1
64,0±2,0
56±20,8
4
9,6±6,4
21 ±1
93 ±7
120
120
0
5
4,8±19,5
19,5±8,7
100,5±8,7
5,7±1,9
5,7±1,9
■114,2± 1,9
6
11+4,38
21,2±5,1
98,8±5,1
37,7±17,8
49,5± 17,8
70,5±17,8
7
10±6,3
26,1 ±1,2
93,3±7,2
49,2±15,3
53,0±15,3
67,0±15,3
8
6,8±2,4
40,2±6,5
79,8±6,5
83,8±19,4
83,3±19,4
36,7+19,4
9
2,0±0,5
26,3±4,2
93,7±4,2
28,1±20,6
29,1±20,6
90,9±20,6
10
7,7±10,9
12,7±10,9
107,3+10,9
58,7±30,8
58,7±30,8
86,3+30
667 648 6
Tabelle 5
Antiamnestische Wirkung von Nootropyl an einem Modell der durch den maximalen Elektroschock bei Ratten ausgelösten Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung Lernen, maximaler Elektroschock
Verfahrensbedingungen
Lfd. Nr.
Substanzen
Dosis in mg/kg
Einführungsverfahren
Zeit
Einfüh
Einfüh
raum rung vor rung sofort
zwischen
Lernen nach Ler
Einfüh
nen und
rung und
Schock
Lernen
in min
1
2
3
4
5
6
7
1
Kontrolle mit Amnesie
2
Kontrolle mit Amnesie, ausgelöst durch den ma
ximalen Elektroschock
3
Nootropyl
200
Intraperitoneal
50
+
4
Kontrolle mit Amnesie
5
Kontrolle mit Amnesie, ausgelöst durch den ma
ximalen Elektroschock
6
Nootropyl
300
Intraperitoneal
50
+
7
Kontrolle mit Amnesie
8
Kontrolle mit Amnesie, ausgelöst durch den ma
ximalen Elektroschock
9
Nootropyl
300
Intraperitoneal
10
Kontrolle mit Amnesie
11
Kontrolle mit Amnesie, ausgelöst durch den ma
ximalen Elektroschock
12
Nootropyl
400
Intraperitoneal
60
+
Lfd. Nr. - Intakte Tiere vor Lernen Reproduzieren nach 24 Stunden
Latenzzeit von Rindenreflex in sek
Verweilzeit in sek
Latenzzeit von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung in sek
Verweilzeit in sek
in der Hellkammer in der Dunkelkammer in der Hellkammer in der Dunkelkammer
1
8
9
10
11
12
13
1
8,0±4,48
14,7±1,9
105,3 ±1,9
105,3±16,8
105,0±16,8
85±16,8
2
11,0±5,0
17,6±5,0
102,4±5,0
7,6±5,0
19,3±5,0
100,7±5,0
3
9,4±5,1
14,6±4,7
105,4±4,7
20,8± 12,6
23,8±11,1
96,2±11,1
4
4,8±1,9
20,0±3,6
100,0±3,6
82,5±28,4
94,0±23,8
26,0±23,8
5
1,8+0,6
14,2±5,0
105,8±5,0
1,8±0,6
11,5±5,3
108,5±5,3
6
3,2±0,7
15±0,9
105±0,9
26,6±20,8
34,4±19,9
85,6+19,9
7
8,5±5,0
24,2±7,0
95,8±7,0
120
120
0
8
5,6±5,4
30,3±10,0
89,7± 10,0
23,3±21,3
28,0±21,3
92±21,3
9
10,3±7,8
22,6±7,8
97,4±7,8
60,7± 17,3
85,0±17,3
35,0+17,3
10
6,8±2,4
40,2±6,5
79,8±6,5
83,3 ±19,4
83,3±19,4
36,7+19,4
11
2,0±0,5
26,3±4,2
93,7±4,2
28,1±20,6
29,1±20,6
90,9±20,6
12
8±3,3
21,2±6,3
98,8±6,3
28,2±7,6
28,6±7,9
91,4±7,9
Tabelle 6
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf die durch den maximalen Elektroschock bei Mäusen ausgelöste Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung
Lfd. Nr. Substanzen Dosis in mg/kg intraperitoneal Reproduzieren von bedingtem
Reflex der passiven Vermeidung Latenzzeit von Reflex in sek
1 Kontrolle ohne Amnesie Physiologische Lösung 87,08±10,5
2 Kontrolle mit Amnesie, ausgelöst durch den maxi- Physiologische Lösung 17,5±6,9 malen Elektroschock
7
667 648
Lfd. Nr. Substanzen
Dosis in rag/kg intraperitoneal
Reproduzieren von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung Latenzzeit von Reflex in sek
3
Erfindungsgemässe
25
70,0±20,2
4
Verbindung I
50
78,5±25,7
5
Nootropyl
100
26,3±3,1
6
300
80,0±13,9
7
Centrofenoxine
25
39,0±3,4
8
50
68,4±8,4
9
Pyritinol
25
31,0±5,4
10
50
98,0±7,7
Die erfindungsgemässe Verbindung I in einer Dosis von 100 mg/kg verhindert ebenso wie Nootropyl in einer Dosis von 800 mg/kg die Ausbildung der Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung, ausgelöst durch intraperitoneale Injektion von 2,5 mg/kg Skopolamin vor Lernen. Die Versuchsergebnisse zeigt die Tabelle 7.
Tabelle 7
Einfluss der Substanzen auf die durch Skopolamin erzeugte Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung bei Mäusen
(2,5 mg/kg Skopolamin intraperitoneal vor Lernen)
Lfd. Nr.
Substanzen
Dosis in mg/kg
Reproduzieren von bedingtem Reflex der passiven Ver
intraperitoneal meidung
Latenzzeit
Verweilzeit
von Relfex in der Hellkammer in sek
1
2
3
4
5
1
Kontrolle ohne Amnesie
_
91,5±12,4
110,0±5,2
2
Kontrolle mit Amnesie (Skopolamin)
-
17,2±1,6
27,2±4,3
3
Erfindungsgemässe Verbindung I
100
51,9±11,4
56,9± 10,8
4
Nootropyl
400
26,0±9,2
35,0±9,7
5
Nootropyl
800
60,5±11,0
69,5±11,4
Die Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung wurde auch durch Deprivation der paradoxen Phase des Schlafs nach Jouvet erzeugt (Jouvet M. Physiol. Revs, 1967, v. 47, Nr. 2, p. 117). Zu diesem Zweck wurden die Ratten unmittelbar nach dem Lernen in der Ausbildung von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung für 24 Stunden in ein Wasserbecken auf 4,5x4,5 cm grosse Platten, die in 1 cm Höhe über Wasser hinaustreten, untergebracht. Wie die elektrophysiologische Kontrolle ergeben hat, nimmt der Anteil der paradoxen Phase des Schlafs unter diesen Bedingungen von 13 (normal) auf 1 %
ab.
Die Unversehrtheit von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung wurde nach der Latenzzeit des Eintretens von Ratten in die dunkle Abteilung der Kammer, wo ihnen der Stromschlag verabreichtwurde, eingeschätzt. Die Ergebnisse des Reproduzierens von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung nach der Deprivation der paradoxen Phase des Schlafs haben ergeben, dass die Ratten die erworbene Fertigkeit praktisch völlig verlieren.
Die 40 Minuten vor dem Lernen in einer Dosis von 25 mg/kg intraperitoneal eingeführte erfindungsgëmâsse Verbindung I rief die gestörte Reaktion im Gedächtnis zu 40% zurück, war für die amnestische Wirkung der Verbindung an diesem Modell spricht. Unter ähnlichen Bedingungen wurde die Reaktion durch Nootropyl (400 mg/kg) nur zu 10% und durch Centrofenoxine zu 74% wiederhergestellt. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 8 dargestellt.
45
Tabelle 8
Antiamnestische Wirkung von Nootropika am Modell der Amnesie von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung, aus-■ gelöst durch Deprivation der paradoxen Phase des Schlafs
Substanzen
Latenzzeit des Eintretens in die dunkle Abteilung der Kammer in sek
50
Kontrolle ohne Deprivation
der paradoxen Phase des Schlafs
102,4±34,25
Kontrolle mit Deprivation
der paradoxen Phase des Schlafs
2,6±0,70
55 Erfindungsgemässe Verbindung I
(25 mg/kg)
42,0±15,20
Nootropyl (400 mg/kg)
10,6±2,65
Centrofenoxine (50 mg/kg)
74,3±15,42
60
65
Die antihypoxische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I untersuchte man in Mäuseversuchen an drei Modellen der Hypoxie und zwar der hypobarischen, hemischen und in einem hermetischen Raum.
Zur Beurteilung der akuten hypobarischen Hypoxie verwendete man eine Unterdruckkammer mit Durchlauf und Entlüftung, registrierte den Druck und die Steiggeschwindigkeit. Die Tiere stiegen bedingt mit einer Geschwindigkeit von 50 m/s auf
667 648
eine «Höhe» von 10,5 bis 11 km. Man fixierte die Überlebensdauer (Reservezeit) und den Prozentsatz der am Leben gebliebenen Tiere.
Die erfindungsgemässe Verbindung I in einer Dosis von 50 und besonders von 100 und 400 mg/kg zeigte einen ausgesprochenen antihypoxischen Effekt, indem sie die Reservezeit und den Prozentsatz der am Leben gebliebenen Tiere nennenswert ver-grösserte, während keines der bekannten nootropen Präparate Nootropyl, Centrofenoxine, Pyritinol den gleichen Effekt nicht aufwies. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 9 angegeben.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindung I wurde auch am Modell der Hypoxie unter Hyperkapnie in einem hermetischen Raum nachgewiesen, wobei Mäuse in Gläser von 200 cm3 Fassungsvermögen mit hermetischem Deckel unterge8
bracht wurden. Zuverlässige Unterschiede in der Überlebensdauer bei Versuchs- und Kontrollgruppen von Tieren traten im Falle der Applikation der erfindungsgemässen Verbindung I in Dosen von 100 bis 200 mg/kg auf. Pyritinol, Centrofenoxine, 5 Clérégil, Nootropyl in einer Dosis von 50 bis 500 mg/kg zeigten den ähnlichen Effekt nicht. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 10 dargestellt.
Die durch Natriumnitrit (300 mg/kg subkutan) bei Mäusen ausgelöste hemische Hypoxie wurde durch Anwendung der io erfindungsgemässen Verbindung 1 in Dosen von 100 und 200 mg/ kg zur Regression gebracht, die Lebensdauer von Tieren verlängerte sich dabei auf das 1,38- bzw. l,48fache. Ähnlich wirksam waren Pyritinol in einer Dosis von 200 mg/kg und Nootropyl in einer Dosis von 1000 mg/kg. Die Versuchsergebnisse sind in der 15 Tabelle 11 dargestellt.
Tabelle 9
Antihypoxische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I gegenüber Substanzen mit nootroper Komponente der Wirkung am
Modell der hypobarischen Hypoxie in Mäuseversuchen
Lfd. Nr. Substanz Dosis in mg/kg Reservezeit in min Anzahl von am Leben geblie benen Tieren in %
1
2
3
4
5
1
Kontrolle (physiologische Lösung)
—
9,4±1,0
22
2
Erfindungsgemässe Verbindung I
50
12,6+4,3
33
3
Erfindungsgemässe Verbindung I
100
15,7+5,6
50
4
Kontrolle
-
11,2±5,3
16,6
5
Erfindungsgemässe Verbindung I
400
20,9±5,12
66,6
6
Kontrolle
-
9,7±1,0
22
7
Nootropyl
300
10,1±1,2
22
8
Kontrolle
-
9,7+1,0
22
9
Centrofenoxine
100
9,6+3,5
22
10
Kontrolle
-
6,05±2,7
16,6
11
Centrofenoxine
200
11,1±3,4
33,3
12
Kontrolle
-
9,7±1,0
22
13
Pyritinol
100
6,3±3,5
0
14
Kontrolle
-
5,75±2,7
11,1
15
Pyritinol
200
8,9±3,5
22,2
Tabelle 10
Antihypoxische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I gegenüber bekannten Nootropika am Modell der Hypoxie unter
Hyperkapnie in einem hermetischen Raum
Lfd. Nr.
Substanz
Dosis in mg/kg
Lebensdauer in min
Effekt in %
1
2
3
4
5
1
Kontrolle (physiologische Lösung)
—
25,1+1,2
100
2
Verbindung I
50
26,6±2,7
105
3
Kontrolle
-
20,3±2,7
100
4
Erfindungsgemässe Verbindung I
100
24,5±3,2
120,7
5
Erfindungsgemässe Verbindung I
200
27,1±5,4
133,5
6
Kontrolle
-
29,3±3,6
100
7
Nootropyl
500
29,2±5,9
93
8
Kontrolle
-
30,2±3,18
100
9
Centrofenoxine
50
32,7±2,2
108
10
Kontrolle
-
30,2+3,18
100
11
Clérégil
200
35,7±4,5
111
12
Kontrolle
-
25,9±4,1
100
13
Pyritinol
100
29,5±5,5
114
14
Kontrolle
-
26,22±4,3
100
15
Pyritinol
200
30,96±4,5
118
9
667 648
Tabelle 11
Antihypoxische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I am Modell der hemischen Hypoxie (NaN02 300 mg/kg subkutan)
Lfd. Nr. Substanz Dosis in mg/kg Lebensdauer in min Änderung des Effekts in %
1
2
3
4
5
1
Kontrolle (physiologische Lösung)
—
14,5±2,7
100
2
Erfindungsgemässe Verbindung I
50
16,5±3,2
113,8
3
Kontrolle
-
13,2±2,7
100
4
Erfindungsgemässe Verbindung I
100
17,5±4,5
132,6
5
Erfindungsgemässe Verbindung I
200
19,6+7,3
148,5
6
Kontrolle
20,4±2,2
100
7
Nootropyl
501)
23,5±2,8
115
8
Kontrolle
18,2±4,4
100
9
Nootropyl
1000
26,1±4,7
143
10
Kontrolle
17,6±2,2
100
11
Pyritinol
100
19,6±2,2
111
12
Kontrolle
-
16,53±2,0
100
13
Pyritinol
200
24,04±6
144
Zum Unterschied von Nootropyl, Pyritinol, Centrofenoxine und anderen nootropen Präparaten, bei denen der antihypoxische Effekt nur an einigen Modellen der Hypoxie und durch bedeutende Dosissteigerung nachgewiesen wird, verlängert die erfindungsgemässe Verbindung I die Lebensdauer von Tieren unter Bedingungen aller anwendbaren Modelle der Hypoxie, d.h. der hemischen, hypobarischen und in einem hermetischen Raum.
Zur Untersuchung kam der Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf das Lernen in der Ausbildung der bedingten Reflexe. Die erfindungsgemässe Verbindung I in einer Dosis von 10,20,50,100 und 200 mg/kg blieb ohne Wirkung auf die Ausbildung von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung bei Mäusen und Ratten. Bei längerer Gabe in einer Dosis von 70 mg/ kg veränderte die erfindungsgemässe Verbindung I die Geschwindigkeit der Ausbildung des bedingten Trinkreflexes im T-Labyrinth nicht. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 4 und 12 angegeben.
Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I auf das Reproduzieren des Reflexes bei Mäusen erfolgte am Modell von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung 24 Stunden, 7 und 14 Tage nach dem Lernen. Während nach 2 Wochen die meisten Tiere (58%) der Kontrollgruppe die Situation vergassen und die Reflexbewegung nicht ausführte, so betrug die Anzahl der Tiere mit dem gestörten bedingten Reflex der passiven Vermeidung nur 15% bei der zweiwöchigen Gabe der erfindungsgemässen Verbindung I. Die anderen 85 % Mäuse dachten an der Situation und verbrachten eine lange Zeit in der Hellkammer.
Tabelle 12
Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I auf das Lernen der Ratten in der Ausbildung des bedingten Reflexes im T-Labyrinth
Lernsit- Reflexzeit in sek zungen
Kontrolle
Erfindungsgemässe Verbin
dung 150 mg/kg intraperito
neal
Vor Gabe 54,61(48,42-60,8)
48,57(42,5-54,57)
derSub stanzen
1 79,2(68,72-89,68)
2 53,4(42,92-63,88)
3 74,0(63,52-84,48)
53,7(43,5-63,9)
71,2(60,4-82)
65,0(54,8-75,2)
Lernsit- Reflexzeit in sek zungen
25 Kontrolle
Erfindungsgemässe Verbin
dung 150 mg/kg intraperito
neal
VorGabe 54,61(48,42-60,8)
48,57(42,5-54,57)
derSub-
30 stanzen
35
40
45
4
59,4(48,92-69,88)
74,5(63,8-85,2)
5
79,7(68,74-90,66)
62,6(52,4-72,8)
6
68,0(57,04-78,96)
49,06(38,8-59,2)
7
77,7(67,22-88,18)
54,3(42,1-64,5)
8
52,7(42,22-63,18)
70,3(61,0-79,6)
9
62,9(51,94-73,86)
66,4(57,1-75,7)
10
76,9(66,42-87,38)
34,0(23,3-44,7)
11
49,1(40,05-58,15)
24,0(13,1-34,9)
12
37,4(28,16-46,64)
24,5(13,6-35,4)
13
29,4(24,16-34,64)
18,4(12,2-24,6)
14
30,0(23,71-36,29)
31,8(20,9-42,7)
15
31,1(24,81-37,39)
23,8(16,7-30,9)
16
18,5(15,07-21,93)
19,9(11,8-28,0)
17
47,3(39,7-54,9)
22,2(16,9-28,1)
18
36,0(30,29-41,71)
26,9(21,6-32,2)
19
40,2(31,44-48,96)
17,7(13,3-22,1)
20
12,9(8,52-17,28)
10,7(7,3-14,1)
21
18,6(12,22-24,98)
6,4(4,8-8,0)
50
Reproduzieren und Auslöschen von Reflex der passiven Vermeidung wurde an Ratten nach einem Verfahren der Konfliktsituation untersucht (T.A. Klygul, V.A. Krivopalov. Farmakologiai 55 toksikologia, 1966, Nr. 2, S. 241). Der Konflikt wurde durch Zusammenstoss der Trink- und Abwehrmotivationen in der Zeit erzeugt, wo das Tier einer Tränke Wasser entnahm und ihm der Stromschlag verabreicht wurde. Man registrierte dabei die Zeit des ersten Herangehens und der ersten Wasserentnahme. 60 Beim Reproduzieren von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung 24 Stunden nach dem Lernen erinnerten sich die Kontrollratten an die Situation und entnahmen Wasser nicht, und beim Reproduzieren nach 2 Wochen löschte der Reflex allmählich aus und die Tiere verwirklichten die Wasserent-65 nähme. Eine längere Applikation der erfindungsgemässen Verbindung I und anderer Präparate (Nootropyl, Clérégil) blieb ohne Wirkung auf Lernen und Reproduzieren von bedingtem Reflex der passiven Vermeidung unter Bedingungen der Kon
667 648
10
fliktsituation nach 24 Stunden. Aber nach zwei Wochen Lernen, als die meisten Tiere in der Kontrollgruppe die Situation vergessen hatten und die Reflexzeit (Wasserentnahme) bei ihnen mehr als auf die Hälfte zurückgegangen war, wurde die Gedächtnisspur bei Ratten, die die erfindungsgemässe Verbindung I erhielten, fast vollständig nicht ausgelöscht, und die Reflexzeit (Wasserentnahme) blieb praktisch unverändert. Der ähnliche Effekt trat bei Nootropyl in einer Dosis von 300 mg/kg auf, Clérégil begünstigte das Reproduzieren der Gedächtnisspur in kleinerem Masse. Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 13 dargestellt.
Bei der Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I auf das Erlöschen von Reflex der passiven Vermeidung ohne Bekräftigung unter Bedingungen der Konfliktsituation wurde festgestellt, dass alle Tiere in der Kontrollgruppe von Ratten 12 Minuten nach derTestung die Wasserentnahme verwirklicht hatten. Durch Wirkung der erfindungsgemässen 5 Verbindung I löschte die Gedächtnisspur nach und nach aus, und 12 Minuten nach dem Unterbringen der Tiere in eine Anlage zur Verwirklichung des Reflexes entnahm das Wasser einer Tränke nur die Hälfte von Tieren. Es kam dabei zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit für das erste Herangehen und insbeson-lo dere für die erste Wasserentnahme gegenüber Kontrolle. Es sei auch eine wesentliche Zeitdifferenzierung zwischen Herangehen und Wasserentnahme bei Versuchstieren zu vermerken. Die Versuchsergebnisse zeigen Tabellen 14,15.
Tabelle 13
Wirkung von Präparaten bei längerer Gabe auf das Reproduzieren von Reflex der passiven Vermeidung bei Ratten nach dem
Verfahren der Konfliktsituation.
Lfd. Nr.
Präparat
Versuchsbedingungen
Zeit des ersten Herangehens in sek Zeit des ersten Stromschlags in sek
1
2
3
4
5
1
Kontrolle
Physiologische Lösung
50,0±41,5
50,0141,5
2
Kontrolle
Reproduzieren
24 h nach dem Lernen
181,0±0,06
300
3
Kontrolle
Reproduzieren von Reflex
14 Tage nach dem Lernen
149,29±44,4
149,57144,5
4
Erfindungsgemässe
Verbindung 150 mg/kg
Einmalige Gabe
31,5±14,3
31,5114,3
5
Erfindungsgemässe
Verbindung 150 mg/kg
18tätige Gabe
35,29±12,2
35,29110,2
6
Erfindungsgemässe
Reproduzieren 24 h
Verbindung 150 mg/kg nach dem Lernen
300
7
Erfindungsgemässe Verbindung 150 mg/kg
Reproduzieren 14 Tage nach dem Lernen
(32tägige Gabe)
209,29±43,5
273,57144,5
8
Nootropyl 300 mg/kg
Einmalige Gabe
13,0±4,29
13,014,29
9
Nootropyl 300 mg/kg
21tägige Gabe
38,0±20,4
38,0120,4
10
Nootropyl 300 mg/kg
Reproduzieren nach 24 h
282153,6
11
Nootropyl 300 mg/kg
Reproduzieren 14 Tage nach dem Lernen
(35tägige Gabe)
191,8±71,3
251,0168,3
12
Clérégil 150 mg/kg
Einmalige Gabe
30±24,2
30124,2
13
Clérégil 150 mg/kg
Reproduzieren
24 h nach dem Lernen
300
14
Clérégil 150 mg/kg
Reproduzieren 14 Tage nach dem Lernen
(35tägige Gabe)
1431116,5
200194,8
Tabelle 14
Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I (50 mg/kg intraperitoneal bei 14tägiger Gabe) auf das Auslöschen von Reflex der passiven Vermeidung bei Ratten nach dem Verfahren der Konfliktsituation
Lfd.
Substanzen
Anzahl von Tieren in 9
ro, die sich an die Situation erinnerten und an die Tränke
Mittlere Zeit des Herange
Nr.
innerhalb von 12 min nicht herangingen
hens an die Tränke
Zeitintervalle in min
in sek
1-2
3-4
5-6
7-8
9-10
11-12
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
Kontrolle
(physiologische Lösung)
42,6
42,6
28,4
28,4
14,2
0
231,3164,5
2
Erfindungsgemässe
Verbindung I
71,0
71,0
42,6
28,4
28,4
28,4
340,71277,5
11
Tabelle 15
667648
Lfd. Substanzen Anzahl von Tieren in %, die der Tränke Wasser innerhalb von 12 min nicht Mittlere Reflexzeit (Wasser-
Nr. entnommen hatten entnähme)
Zeitintervalle in min
1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 11-12
l
12 345 .67 8 9
1 Kontrolle
(physiologische Lösung) 42,6 42,6 28,4 28,4 14,2 0 235,3±79,0
2 Erfindungsgemässe
Verbindung I 100 85,2 56,8 56,8 56,8 56,8 513,6±189,8
Man untersuchte die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I auf das transkallosale generierte Potential.
Die Versuche wurden an durch Myorelaxanzien nicht narkotisierten und nicht bewegungsunfähigen Kaninchen durchgeführt. Das transkallosale generierte Potential wurde mit Hilfe eines rechnergestützten Neuroanalysators (Reizparameter: 25 bis 35 V, 0,1 bis 1,0 msek) registriert, aus je 20 Realisationen gemittelt und innerhalb von 200 msek nach dem Einsetzen eines Reizes analysiert. Im Laufe der Untersuchungen der Wirkung von Stoffen mit nootropem Wirkungstyp wurde gezeigt, dass die . erfindungsgemässe Verbindung I ebenso wie Nootropyl, Pyritinol und Clérégil auf das transkallosale generierte Potential des Gehirns wirkt. Die erfindungsgemässe Verbindung I ruft die Amplitudensteigerung der primären positiven PrKomponente und der primären negativen NrKomponente des transkallosalen generierten Potentials hervor, ohne dabei die Latenzzeiten dieser Komponenten zu ändern. Die Besonderheit der Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I auf das transkallosale generierte Potential gegenüber Präparaten mit nootropem Wirkungstyp besteht darin, dass ohne Wirkung die sekundäre positive P2-Komponente bleibt, welche durch Erregungsleitung nicht über den Gehirnbalken, sondern über Formatio reticularis im Mesen-zephalon bedingt ist.
Somit bewirkt die erfindungsgemässe Verbindung I ebenso wie andere nootrope Präparate eine leichtere Übertragung zwischen den Grosshirnhemisphären. Die Versuchsergebnisse gibt die Tabelle 16 an.
Tabelle 16
Einfluss von Präparaten mit nootropem Wirkungstyp auf ver-25 schiedene Komponenten des transkallosalen generierten Potentials
30
Lfd.
Substanz Dosis in mg/kg
Positive Negati- Pi+Nj
Positive
Nr.
Kompo- ve
Kom
nente Pi Kom ponente
ponente
P2
Nx
1
2
3 4 5
6
35 1
Nootropyl (300-500)
++
++
++
++
2
Pyritinol (100-150)
+
+
+
+
3
Clérégil (25-50)
++
-
+
±
4
Erfindungsgemässe
ui
Verbindung I (25-50)
+
+
+
0
++ Erhöhung über 50% + Erhöhung auf 50% - Verminderung 0 kein Effekt
45 '
Tabelle 17
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf Krämpfe, so ausgelöst durch Pentylentetrazol (140 mg/kg subkutan) in Mäuseversuchen
Präparat
Die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung I schätzte man nach der Fähigkeit der Substanz ein, Krämpfe und Tod von Mäusen, ausgelöst durch Krampfgifte Pentylentetrazol (140 mg/kg subkutan), Thiosemikarbazid (28 mg/kg intraperitoneal), Bikukoline (2 mg/kg subkutan) und durch maximalen Elektroschock, zu verhindern. Der antikonvulsive Effekt der erfindungsgemässen Verbindung I nach allen angewendeten Testen kam nur in einer Dosis von 200 mg/kg zum Ausdruck und trat bei 30% der Tiere auf. Die erfindungsgemässe Verbindung I verlängerte ausserdem in einer Dosis von 100 mg/ kg die Latenzzeit der durch Bikukoline hervorgerufenen Krämpfe. Mit der Steigerung der Dosis auf400 mg/kg verschwand der antikonvulsive Effekt der Substanz (Versuchsergebnisse sind in Tabellen 17,18,19, 20 dargestellt).
55
Dosis in mg/kg tonische Extension der erfindungs- und Tod von Tieren gemässenVer-
bindungl(peri- absolute in %
toneal) Angaben
Pentylentetrazol 60 Erfindungsgemässe Verbindung+
Pentylentetrazol 50
Erfindungsgemässe
Verbindung+
Pentylentetrazol 200
Erfindungsgemässe
Verbindung+
Pentylentetrazol 400
65
9/10 90
5/6 83
4/6 66
6/6 100
667648
12
Tabelle 18
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf Krämpfe, ausgelöst durch maximalen Elektroschock bei Mäusen
Präparat Dosis in Schutzeffekt mg/kg (peritoneal)
Tonische Extension absolute in % Angaben
Tod von Mäusen absolute in % Angaben
Erfindungsgemässe Verbin
dung 1+maximaler Elektro-
schock 50 Erfindungsgemässe Verbin
0/6
0
0/6
0
dung I+maxi-maler Elektro
schock 200
2/6
33
4/6
66
Erfindungsgemässe Verbin
dung 1+maximaler Elektro-
schock 400
0/6
0
2/6
33
Tabelle 19
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf Krämpfe, ausgelöst durch Thiosemikarbazid (28 mg/kg intraperintoneal) in Mäuseversuchen
Präparat
Dosis in mg/kg derTod von Mäusen erfindungsgemäs-'senVerbindung! absolute in% (intraperitoneal) Angaben
Thiosemikarbazid
10/10
100
Erfindungsgemässe Verbindung 1+ Thiosemikarbazid
25
7/10
70
Erfindungsgemässe Verbindung 1+ Thiosemikarbazid
50
7/10
70
Erfindungsgemässe Verbindung 1+ Thiosemikarbazid
100
7/10
70
Tabelle 20
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf Krämpfe, Präparat ausgelöst durch Bikukoline (2 mg/kg subkutan) in Mäuseversuchen 55
Im Falle der erfindungsgemässenVerbindung I in Dosen von 25,50,100 mg/kg wurde der Einfluss auf den arekolinbedingten Tremor (26 mg/kg subkutan) nicht nachgewiesen. Die Applikation der erfindungsgemässen Verbindung I in Dosen von 100, 5 200 mg/kg führte in hohem Masse dazu, dass die durch 5-Hydroxytryptophan (200 mg/kg intraperitoneal) hervorgerufene Hyperkinese von Mäusen (Kopfschütteln) vermieden wurde. Die Versuchsergebnisse zeigen Tabellen 21,22.
io Der antiaggressive Effekt der erfindungsgemässen Verbindung an einem Modell, erzeugt experimentell durch elektrischen Schmerzreiz (Stromstärke 0,45 mA) über Elektrodenboden bei einem Paar Mäuse, trat im Falle der Gabe der Substanz in einer Dosis von 200 und 400 mg/kg auf. Es kam dabei zur Verminde-15 rung der Anzahl von Anfällen bei Paar Mäuse um das 1,5- bis 2fache. Die Versuchsergebnisse zeigt die Tabelle 23.
Die erfindungsgemässe Verbindung I in der Dosis von 50 bis 400 mg/kg übte auf das Orientierungs- und Forschungsverhalten 20 im Test auf das Klettern auf ein Netz einen wesentlichen Einfluss nicht aus und rief keine Störung der Bewegungskoordination im Test eines Drehstabs hervor. Die Versuchsergebnisse sind in Tabellen 24 und 25 angegeben.
25 Gegenüber dem nootropen Präparat Nootropyl, welches als antiamnestisches und antihypoxisches Mittel zur Verwendung kommt, besitzt also die erfindungsgemässe Verbindung I im Tierexperiment eine Reihe von Vorteilen. Die erfindungsgemässe Verbindung I ist dem Nootropyl an Wirksamkeit bedeu-30 tend überlegen und als Therapeutikum weitverbreitet. An ihrer antiamnestischen Wirkung abhängig von der Amnesieart (Amnesie, hervorgerufen durch Schock, Skopolamin, Deprivation der paradoxen Phase des Schlafs und Isolation) übertrifft sie Nootropyl dosismässig um das 6- bis lOfache und begünstigt eine 35 längere Aufrechterhaltung der Gedächtnisspur.
Was den antihypoxischen Effekt anbetrifft, so ist die erfindungsgemässe Verbindung I dem Nootropyl nicht nur an der Wirksamkeit (um das 5- bis lOfache) überlegen, sondern besitzt 40 auch ein breiteres Wirkungsspektrum, indem sie die Überlebensdauer unter Bedingungen der hypobarischen Hypoxie (bei der Nootropyl schwach wirksam ist), der Hypoxie unter Hyperkapnie, der hemischen Hypoxie verlängern kann. Die erfindungsgemässe Verbindung I ist schwach toxisch und weist keine Neben-45 Wirkungen von Myorelaxationscharakter auf.
Tabelle 21
50 Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf den arekolinbedingten Tremor (26 mg/kg subkutan) bei Mäusen
Dosis in mg/kg der Tremordauer erfindungsgemässen in min Verbindung I (intraperitoneal)
Präparat Dosis in mg/kg Latenzzeit von Tod von Mäusen der erfin- Krampfanfall Arekolin dungsgemäs- Erfindungsgemässe sen Verbin- 60 Verbindung 1+
dung (intra- absolute in % Arekolin 25
Per'tonea0 Angaben Erfindungsgemässe
Bikukoline 2,6±0,97 10/11 90,9 Verbindung 1+
Erfindungs- ^°ln ^0
gemässe 65 Erfindungsgemässe
Verbindung Verbindung 1+
I+Bikukoline 100 11,9±2,93 7/10 70
Arekolin
100
12,33+5,0 15,77±5,0 9,4±4,1 13,04±3,18
13
667648
Tabelle 22
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf den Effekt von 5-Hydroxytriptophan (200 mg/kg intraperitoneal) (Test des Kopfschütteins) in Mäuseversuchen
Präparat
Dosis in mg/
Anzahl
Verände
kg der erfin von Schüt rungsgrad
dungsgemäs telbewe des Effekts
sen Verbin-
gungen
dungl (in
traperito
neal)
5-Hydroxytriptophan
26
1
Erfindungsgemässe
Verbindung 1+
5-Hydroxytriptophan
50
28
1,07
Erfindungsgemässe
Verbindung 1+
5-Hydroxytriptophan
100
16
0,57
5-Hydroxytriptophan
28
1
Erfindungsgemässe
Verbindung 1+
5-Hydroxytriptophan
200
11
0,39
Tabelle 23
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf die experimentell hervorgerufene Aggressivität von Mäusen
Präparat
Dosis in mg/kg
Anzahl von Anfällen bei einem Paar Mäuse innerhalb von 2 min
Kontrolle
_
11,6±3,2
Erfindungsgemässe
Verbindung I
50
10,8±4,2
Erfindungsgemässe
Verbindung I
100
9,6±3,4
Erfindungsgemässe
Verbindung I
200
7,4±3,4
Erfindungsgemässe
Verbindung I
400
5,0±1,5
Tabelle 24
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf das Orientie-rungs- und Forschungsverhalten von Mäusen (Netz)
Substanz
Effekt
Dosis in mg/kg absolute Angaben in %
Erfindungsgemässe
Verbindung I
50
0,10
0
Erfindungsgemässe
Verbindung I
100
2/10
20
Erfindungsgemässe
Verbindung I
200
2/16
12,6
Erfindungsgemässe
Verbindung I
400
3/16
18,9
Tabelle 25
Einfluss der erfindungsgemässen Verbindung I auf die Bewegungskoordination im Test eines Drehstabs bei Mäusen
Substanz
Effekt
Dosis in mg/kg absolute Angaben in %
Erfindungsgemässe
Verbindung I
50
0,10
0
Erfindungsgemässe
Verbindung I
100
0/10
0
Erfindungsgemässe
Verbindung I
200
0/10
0
Erfindungsgemässe
Verbindung I
400
0/10
0
Die erfindungsgemässen Verbindungen N-Nikotinoylaminosäuren erhält man nach folgendem Schema:
MHgCHCCH^COOH N B*"
CONHCHCHgCHgCOOH
N R"
worin R" = OH, Br, R = H, COOH bedeutet.
Rohe 5-Bromnikotinsäureäthylester bzw. rohe 5-Hydroxyni-kotinsäureäthylester werden mit Hydrazinhydrat in einem wäss-rigen oder alkoholischen Medium umgesetzt. Die gewonnenen Hydrazide der 5-Bromnikotinsäure bzw. der 5-Hydroxynikotin-säure werden durch Umsetzung mit Natriumnitrit in Gegenwart von wässriger Salzsäure zu Säureaziden umgewandelt, aus welchen dann durch Umsetzung mit L- und DL-Glutaminsäuren und y-Aminobuttersäure in einem wässrig-alkalischen Medium (pH = 8 bis 10) Endprodukte hergestellt werden.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele zur Herstellung von neuen Verbindungen N-Nikotinoylaminosäuren angeführt.
Beispiel 1
16,7 g (0,1 Mol) 5-Hydroxynikotinsäureäthylester vermischt man mit 100 ml 50%igem wässrigem Hydrazinhydrat und siedet innerhalb von 1 Stunde. Man dampft die dunkle Lösung zur Trockne ein und kristallisiert einen festen Rückstand aus Dime-thylformamid um. Die Ausbeute an Hydrazid der 5-Hydroxyni-kotinsäure beträgt 11 g (72%), Zersetzungspunkt 261 °C. Gef. in %: C 46,91; H 4,50; N 27,67; C6H7N302 Ber. in %: C 47,06; H 4,57; N 27,45 11g (0,072 Mol 5-Hydroxynikotinsäurehydrazid löst man in einem Gemisch von 17 ml konzentrierter Salzsäure (a = 1,19) und 20 ml Wassr auf, kühlt auf eine Temperatur von 0 bis minus 5 °C ab und tropft sehr langsam unter Umrühren bei dieser Temperatur 11,7 g (0,18 Mol) Natriumnitritlösung in 20 ml Wasser zu. Bei der Reaktion beginnt in dem Masse, wie die Natriumnitritlösung zugegeben wird, ein weisser voluminöser Niederschlag auszufallen. Nach der vollendeten Zugabe der
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667648 ]
Natriumnitritlösung wird das Gemisch noch 30 min bei 0 °C umgerührt und der Niederschlag abfiltriert. Man gibt der Mutterlauge die kalte gesättigte Natriumhydrogenkarbonatlösung zu, bis das Ausfallen vollendet wird. Niederschläge werden vereinigt und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an 5-Hydroxynikotin-säureazid beträgt 11,5 g (97%), Zersetzungspunkt etwa 138 °C.
1,47 g (0,01 Mol) L-Glutaminsäure löst man in 10 ml In-Ätznatronlösung auf und setzt unter Umrühren portionsweise 1,64 g (0,01 Mol) 5-Hydroxynikotinsäureazid zu, indem man den pH-Wert zwischen 9 und 9,5 durch periodische Zugabe der 5n-Ätznatronlösung hält. Nach der vollständigen Auflösung von Azid wird die Lösung noch innerhalb von 1 h bei Raumtemperatur vermischt. Dann wird die Lösung auf einen pH-Wert von 4 bis 4,5 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man filtriert das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält 1,83 bis 2 gN-(5-Hydroxynikotinoyl)-L-glutaminsäure (Verbindung I) (68 bis 75%), Zersetzungspunkt 222 bis 223 °C, [a]n = 14,8° (Konz. 5; 8%ige Salzsäure).
Gef. in %: C 49,37; H 4,59; N 10,25; C„H12N206
Ber. in %: C 49,20; H 4,48; N 10,48
IR-Spektrum (KBr) cm'1:3278 (OH, NH), 1719 (COOH), 1655 (CONH).
UV-Spektrum (Wasser): Xmax = 289 nm.
EPR-Spektrum (in CD3OD - D2S04, das innere Standard Hexamethyldisilazan): ô: 2,0bis2,7 (4H, Multiple«, CH2CH2COOH), 4,60 (1H, Multiple«, NCH(COOH), 8,52 (1 H, Duplett, 2-H Pyridin), 8,40 (1 H, Quartet, 4-H Pyridin), 8,80 (1 H, Duplett, (6-H, Pyridin).
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 wird das 5-Hydroxynikotinsäureazid hergestellt. Aus 1,47 g (0,01 Mol) DL-Glutaminsäure in 10 ml 1 n-Ätznatronlösungund 1,64g (0,01 Mol) 5-Hydroxynikotinsäureazid erhält man dann unter Bedingungen, die den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen ähneln, N-(5-Hydroxyni-kotinoyl)-DL-glutaminsäure (Verbindung II) in einer Ausbeute von 2 g (75%), Zersetzungspunkt 219 bis 220 °C (aus Wasser).
Gef. in %: C 49,28; H 4,36; N 10,19.
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 1 wird das 5-Hydroxynikotinsäureazid hergestellt. Aus 1,03 g (0,01 Mol) y-Aminobuttersäure in 10 ml 1 n-Ätznatronlösungund 1,64 g (0,01 Mol) 5-Hydroxynikotinsäureazid erhält man dann analog zum in Beispiel 1 beschriebenen N-(5-Hydroxynikotinoyl-y-aminobuttersäure (Verbindung III), die Ausbeute beträgt 1,98 g (89%), Schmelzpunkt 220 bis 221 °C (aus Wasser).
Gef. in %: C 53,56; H 5,39; N 12,18; C10H12N2O4.
Ber. in %: C 53,57; H 5,36; N 12,50.
IR-Spektrum (KBr), cm"1: 3304 (OH, NH), 1639 (CONH).
UV-Spektrum (Wasser): Xmax = 288 nm. 5 EPR-Spektrum (in CD3OD - D2S04, das innere Standard Hexamethyldisilazan): ô 1,95 (2H,Multiplett, ß-CH2), 2,40 (2 H, Multiple«, NCH2(y-CH2), 3,43 (2 H, Multiple«, CH2COOH), 8,52 (1H, Duplett, 2-H Pyridin), 8,40 (1H, Quartet, 4-H Pyridin), 8,78 (1H, Duplett, 6-H Pyridin).
10
Beispiel 4
5 g 5-Bromnikotinsäureäthylester vermischt man mit 50 mg Hydrazinhydrat und siedet innerhalb von 1 h. Der nach der Abkühlung ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus 15 Wasser umkristallisiert. Man erhält 4,05 g (90%) 5-Bromnikotin-säurehydrazid mit Schmelzpunkt von 183 bis 184 °C.
Gef. in %: N 19,23; Br 37,41; C6H6BrN30
Ber. in %: N 19,44; Br 37,00.
4,5 g (0,021 Mol) 5-Bromnikotinsäurehydrazid löst man in 20 einem Gemisch von 7 ml konzentrierter Saizsäure und 3 ml Wasser auf, kühlt auf eine Temperatur von 0 bis minus 5 °C ab und tropft dieser Lösung 5,3 g (0,077 Mol) Natriumnitritlösungin 7 ml Wasser zu. Nach der vollendeten Zutropfung von Natrium-25 nitrit wird das Reaktionsgut innerhalb von 0,5 h bei 0 °C gehalten. Man filtriert den ausgefallenen voluminösen Niederschlag ab und behandelt die Mutterlauge mit einer kalten gesättigten Lösung von Natriumhydrogenkarbonat, bis das Niederschlagen vollendet wird. Niederschläge werden vereinigt, mit 30 Eiswasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an 5-Bromnikotinsäureazid beträgt 4,1 g (88%), Zersetzungspunkt etwa 87 °C.
Die Lösung von 1,47 g (0,01 Mol) L-Glutaminsäure in 10 ml 1 n-Ätznatronlösung behandelt man mit kleinen Portionen von 35 2,27 g (0,01 Mol) 5-Bromnikotinsäureazid bei einem pH-Wert von 9 bis 9,5. Das Isolieren erfolgt analog zum Beispiel 1. Man erhält 2,42 g (73 % ) (Verbindung IV) mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186 °C (aus Wasser), [a]p=8,6°(5,8%igeSalzsäure).
Gef. in %: C 39,71; H 3,11; N8,23; Br 24,36, CnHnBrN205-
Ber. in %: C 39,89; H 3,32; N 8,46; Br 24,15.
IR-Spektrum (KBr), cm1:3372 (NH), 1714(COOH), 1646 (CONH).
UV-Spektrum (Wasser): ^ = 276 nm.
EPR-Spektrum (in CD3OD - D2S04, das innere Standard Hexamethyldisilazan): 62,0 bis 2,7 (4 H, Multiple«, CH2CH2COOH), 4,60 [1H, Multiple«, NCH(COOH)], 9,04 (1H, Duplett, 2-H Pyridin), 8,78 (1H, Quartet, 4-HPyridin), 9,00 (1 H, Duplett, 6-H Pyridin).
M
CH2923/86A 1986-07-16 1986-07-22 N-nikotinoylaminosaeuren. CH667648A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8603135A SE455093B (sv) 1986-07-16 1986-07-16 N-nikotinoylaminosyror

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH667648A5 true CH667648A5 (de) 1988-10-31

Family

ID=20365125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2923/86A CH667648A5 (de) 1986-07-16 1986-07-22 N-nikotinoylaminosaeuren.

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS6344565A (de)
BE (1) BE905154A (de)
CH (1) CH667648A5 (de)
FR (1) FR2602232B1 (de)
SE (1) SE455093B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06113106A (ja) * 1992-09-25 1994-04-22 Ricoh Co Ltd デ−タ読出処理装置
EP1024134A4 (de) * 1997-10-09 2003-05-14 Ono Pharmaceutical Co Derivate der aminobutansäure
JP6479522B2 (ja) 2015-03-23 2019-03-06 本田技研工業株式会社 ケーブル連結機構
RU2612253C1 (ru) * 2016-03-23 2017-03-03 Общество с ограниченной ответственностью "ТАВИТА" Способ получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
BE905154A (fr) 1987-01-23
SE8603135D0 (sv) 1986-07-16
JPS6344565A (ja) 1988-02-25
FR2602232A1 (fr) 1988-02-05
FR2602232B1 (fr) 1988-11-10
SE455093B (sv) 1988-06-20
SE8603135L (sv) 1988-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2460891C2 (de) 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3587122T2 (de) Pharmakologisch aktive derivate von tryptophan und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE60131032T2 (de) Verwendung von antikonvulsiven Aminosäure zur Behandlung von Migräne
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
DE69430695T2 (de) Verfahren zur verbesserung der wahrnehmung mit partiellen agonisten des glycin/nmda-rezeptorkomplexes
DE3522506C2 (de)
DE2236987A1 (de) Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1645971A1 (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen (Indazol-3-yl)-oxyalkansaeuren
DE3872127T2 (de) 4-aminopyridin-derivate und ihre saueradditionssalze.
CH670952A5 (de)
DE69122812T2 (de) Glutathionderivat
DE69808475T2 (de) Aminosäurederivate zur behandlung von schlaganfall
DE2112349A1 (de) Di- und tri-substituierte Imidazole
CH630378A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate.
DE69011013T2 (de) 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
DE69104996T2 (de) Amidoderivate von glutamin-, asparagin- und 2-aminoadipinsäuren mit antigastrin-wirkung.
CH667648A5 (de) N-nikotinoylaminosaeuren.
DE10048715A1 (de) Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
DE2801478C2 (de)
DE2322561A1 (de) Trisubstituierte imidazole
DE2328896A1 (de) Quaternaere phenylcycloalkylammoniumverbindungen und daraus hergestellte arzneipraeparate
DE69004267T2 (de) Glycyl-p-amino-pyridin zur behandlung von seniler demenz.
DE60117770T2 (de) Cholinderivate zur behandlung der alzheimerkrankheit
DE4101324A1 (de) Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3231571C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased