JPS6345221A - 製剤の局所的投与のためのビヒクル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタグランジン類は、すべての器官の系において種
々の効力のある生物学的活性を有する環状脂肪酸の１つ
の群である。鋭化合物のブロスタン酸は、２０個の炭素
原子の鎖を含有し、そしてシクロペンタン環を有する。

ブロスタン酸 二重結合およびヒドロキシル基の数および位置の変動は
２種々のプロスタグランジン類の生理学的活性を決定す
る。

従来、プロスタグランジン類は、シクロペンタン環にお
ける機能に基づいてＥ、Ｆ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ型に分
割される。下付きの数字は側鎖中の不飽和の数を示し、
モしてαまたはβの下付き文字は環中の置換基の立体的
配置を示す、天然に産出するプロスタグランジン類は、
Ｅ、Ｆ、ＡおよびＢ５である。天然に産出するプロスタ
グランジン類のすべては、トランス１３．１４位置ノ結
合およびＣ１５における゛ヒドロキシル基を有する。

ＥおよびＦ型のプロスタグランジン類は、Ｃ１ｌに追加
のヒドロキシル基を右する。Ｃ９に、Ｅ型プロスタグラ
ンジン類はカルボニル官能を有するが、Ｆ型プロスタグ
ランジン類はヒドロキシル基を有する。一般に、Ａおよ
びＢ型プロスタグランジン類はＥ型プロスタグランジン
類の脱水、すなわち、ＣＩ＋　ヒドロキシル基およびシ
クロペンタ環中の二重結合の形成、の生成物であると見
なすことができる。

Ｅ型のプロスタグランジン類の既知の生物学的活性は、
血圧低下剤、気管支拡張剤、および胃腸分泌の阻害剤と
しての活性を有する［ベルグストロモム（Ｂｅｒｇｓｔ
ｒｏｍ）ら、ファーマコロジカル’リビューズ（Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　　ＲｅＶ、）、２０：　１　（１９６
８）］、Ｌかしながら、Ｅ５プロスタグランジン類の製
薬学的使用はそれらの不安定性によって妨害される。Ｅ
型プロスタグランジン類は、一般に、室温以上において
ゆっくり分解し、その分解は少量の酸または塩基の存在
下に促進される。したがって、Ｅ型プロスタグランジン
類は水またはヒドロキシル化合物を含有する製薬学的配
合物中で不安定である。中性の水溶液または純粋な状態
においてさえ、Ｅ型プロスタグランジン類のＡおよびＢ
型プロスタグランジン類への漸進的分解が存在する。

Ｅｆｉプロスタグランジン類のすぐれた安定性は、ある
溶液中においておよび純粋な形態で一２０℃以下の温度
において観察された。しかしながら、このような温度に
おける貯蔵は不可能である。室温における安定化につい
てのいくつかの成功は、非アルコール化合物、例えば、
酢酸エチルおよびクロロホルムをＥ型プロスタグランジ
ン類のための溶媒として使用するとき報告された。しか
しながら、このような溶媒は製薬学的投与の用途のため
に不適当である。

より最近、Ｅ型プロスタグランジン類のすぐれた安定性
は、溶媒としてクエン酸トリエチルを使用して（米国特
許第４，２１１，７９３号）および脂肪酸のヒドロキシ
ル化誘導体を使用して（米国特許第４，４３１．８３３
号）報告された。

髪の毛はヒトにおいてきわめて重大な機能をはださない
が、過剰の髪の毛または髪の毛の損失からの生理学的衝
撃は非常に大きいことがある。とくにある男性について
、老化および素因を与える遺伝的因子の結果として、頭
皮の無毛は頭皮の髪の毛の完全な損失においてしばしば
生ずる段階で起こる。この無毛は男性のパターンの無毛
または雄核発生性脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃａ
ｌｏｐｅｃｉａ）として知られている。５−α−ジヒド
ロテストステロン、すなわち、組織活性アンドロゲン、
の蓄植は、ある無毛の毛包において、時間経過とともに
、このような毛包における髪の毛の成長を減退させる。

しかしながら、アンドロゲンの生成は、雄核発生性脱毛
症をもつ男性において完全な髪の毛の頭皮をもつ男性に
おいて高くない。

現在の時点において雄核発生性脱毛症のための有効な処
置は存在しない、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）
、すなわち、効力のある脈管拡張剤は、雄核発生性脱毛
症をもつ患者における頭皮の髪の毛を成長させる上で有
効でることについて多少の報告が存在した。しかしなが
ら、いくつかのよく知られた意見と反対に、雄核発生性
脱毛症をもつ患者における頭皮の脈管の不足の証拠は存
在しない。

（１）ポリジメチルシロキサン（２０−１，Ｏｏｏ　、
ｏｏｏセンチストークス）、　（２）Ｃ＋　２−０１５
アルコール類のベンゾエート、イソプロピルパルミテー
ト、インプロピルミリステート、ジイソプロピルアジペ
ート、オクチルヒドロキシステアレート、ＰＰＧ−２，
ミリスチルエーテルプロピオネート、アーモンド油また
はそれらの混合物、および（３）揮発性シリコーン、例
えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチ
ルシクロペンタシロキサン、ヘキサメチルジシロキサン
、または他の低分子量のポリジメチルシロキサン、また
は製薬学的に許容されうるクロロフルオロカーボンの配
合物は、雄核発生性脱毛症の処置に有効であることが発
見された。また、このような配合物はＥ型プロスタグラ
ンジン類の安定な貯蔵のためのビヒクルを提供すること
が決定された。

その最も広い意味において１本発明の配合物は次のよう
に記載することができる： 處分　　　　　　　３度」玉旦ＸΣ ポリジメチルシロキサン（２０ 〜１，０００，０００センチス　　１〜５０トークス） 溶媒１本　　　　　　　　　　　　２〜６０溶媒２本　
　　　　　　　　　　　１００本　溶媒ｌは、エステル
、例えば、Ｃ１２−Ｃ１５アルコール類のベンゾエート
、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステー
ト、ジイソプロピルアジペート、オクチルヒドロキシス
テアレート、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネ
ート、アーモンド油などから選択することができる。

木本　溶媒２は、ＦＨ発性シリコーン、例えば、オクタ
メチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペン
タシロキサン、ヘキサメチルジシロキサンおよび他の低
分子量のポリジメチルシロキサン、例えば、ダウ・コー
ニング・フルイツト（Ｄｏｗ　　Ｃｏｒｎｉｎｇ　　Ｆ
ｌｕｉｄ）１．０−１ｖ７チストークスおよび１．５セ
ンチストークスおよび製薬学的に許容されうるクロロフ
ルオロカーホン（例ＬＪｆ、フレオン（Ｆｒｅ。

ｎ）類］から選択することができる。

特定の意味において１本発明による組成物は次の処方で
記載できる。

ポリジメチルシロキサン（１ ２，５００センチストークスの　　　１５粘度） Ｃ１２−Ｃ１ｓ　フルコール類の　　　　２０ペンゾエ
ート ジクロメチコンーン（ｃｙｃｌ　　１００とするたｏｍ
ｅｔ　ｉ　ｃｏｎｅ）（オクタ　めに十分量メチルシク
ロテトラシロキサ ン） 本発明に包含される典型的な配合物の調製を、次に詳述
する。

１立惣に 濃度（重　量　（ｍ　ｇ／ 底力　　　　　ｌ災と−０、３ｍ　ｌ）ポリジメチルシ
ロキサ ン（１２，５００セン　　１５　　４３チストークスの
粘 度） Ｃ１２　　ＣＩＳアル　　２０　　　５７．４コール類
のベンゾニー シクロメチコ−ン　１００と （ｅｙｅ　ｌ　ｏｍｅｔ　ｉ　　するため　　　−ｃｏ
ｎｅ）（オクタノ　に十分な チルシクロテトラシロ　量 キサン） ポリジメチルシロキサンを適当な容器内に配こした。シ
クロメチコーンの合計量の１／２をこの容器に添加し、
そして内容物を均質になるまで攪拌した。

ＣＩ　２−ＣＩ　Ｓアルコール類のベンゾエートをポリ
ジメチルシロキサン−シクロメチコーンの混合物に添加
した０次いで、得られる混合物を均質になるまで攪拌し
た。

シクロメチコーンの残部を添加し、そしてこの最終溶液
を均質になるまで攪拌した０次いで、生ずる配合物Ａを
適当な容器に入れた。

頭頂の無毛および前の髪の毛のラインの多少の後退を有
する廿康な、男性のボランティア（年令：１８〜６５才
）を使用する臨床的研究を、前述の配合物Ａを使用して
実施した。存在する髪の毛のライン付近の脳天または頭
頂の領域におけるはげたまたははげかかった頭皮の半、
はぼ直径２゜５４ｃｍ（１インチ）を髪の毛の成長につ
いて観察した。このような−における髪の毛を研究の開
始時に計数し、そして再計数を研究の過程の間に周期的
に実施した。顔料を含まないペルス（ｗｅｌｌｕｓ）お
よび顔料を含む中間および末端の髪の毛を含むすべての
髪の毛を、以後に示す場合を除外して、計数した。配合
物Ａの適用量はほぼ３ｍｌであり、その量は１日ｌ＠頭
皮のはげた区域およびはげかかった区域に適用した。配
合物Ａは人指し指およびこすり作用によって適用した。

ボランティアは正常な乾燥した頭皮に配合物Ａを適用す
るように指示した。下の表は、３か月の研究の結果を要
約する。

中間およ び末端の　髪の毛の 意！とニー　　計数 研究の開始　＞　　１０％　　７０％　　７２％時の初
期の　＞　　２０％　　６３％　　６９％髪の毛の計　
〉　３０％　　６３％　　６２％数からの増　＞　　５
０％　　５３％　　４５％加％　　　　〉　７０％　　
５０％　　２８％＞１００％　　２３％　　１７％ 〉１５０％　　１７％　　　７％ 〉２００％　　１３％　　　３％ 〉３００％　　　０％　　　０％ さらに、３か月を越えて研究が進行するにつれて、結果
を時間経過をともなう平均の髪の毛の計数として記録し
た。第１図は、６か月の期間にわたる髪の毛の合計の平
均の計数を示す、第２図は、６か月の期間にわたる中間
および末端の髪の毛の合計の平均の計数を示す、第３図
は、６か月の期間にわたる中間の髪の毛の平均の計数を
示す、第４図は、６か月の期間にわたる末端の髪の毛の
平均の計数を示す、第５図は、６か月の期間にわたるペ
ルス（ｖｅｌｌｕｓ）の髪の毛の平均の計数を示す。

上の表および第１図〜第５図に示すように、配合物Ａの
局所的適用は髪の毛を成長させる。しかしながら、１つ
の提案する機構は、各成分が５−α−ジヒドロテステス
テロンの蓄積を髪の毛包から清浄するということである
。このような提案が正しい場合、配合物Ａの３成分のい
ずれをも髪の毛の成長を促進すると信じられる。

さらに、本発明の配合物はＥ型プロスタグランジン類の
局所的適用のための製薬学的ビヒクルとして有用である
ことが決定された。上に詳述したように、プロスタグラ
ンジン類の薬理学的利用で直面する主要な問題は、製薬
学的配合物が比較的不安定な性質をもつことにある。安
定な配合物を提供するとき成功したわずかの試みは、油
状の液体組成物１例えば、米国特許節４，２１１．７９
３号のクエン酸トリエチルを生じた。このような配合物
は、皮膚の上にグリースの蓄積を生ずるので、局所的適
用に不満足である。配合物Ａは、Ｅ型プロスタグランジ
ン類の局所的適用のための適当なビヒクルを提供するこ
とが決定された。とくに、それはビプロストール（ｖｉ
ｐｒｏｓｔ。

ｌ）すなわちメチル（±）−［１１α、５Ｚ（５Ｅ）、
１３Ｅ、１６Ｒおよび１６ｓ］−１６エテニルー１１．
１６−シヒドロキシー９−オキソブロスター５，１３−
ジエン−１−オエート、Ｅ型プロスタグランジン、の局
所的適用のためのビヒクルを提供する。ビプロストール
（ｖｉｐｒｏｓｔｏｌ）は、なかでも、抗高血圧剤とし
て活性であり、そしてこのような目的に局所的適用で使
用することができる。配合物Ａおよび本発明に従う他の
配合物は、ビプロストール（ｖｉｐｒｏｓｔｏｌ）の局
所的適用のための非グリース性ビヒクルを提供する。さ
らに、ビプロストール（ｖｉｐｒｏｓｔｏｌ）は、室温
において延長する期間にわたってその効能を有意に損失
しないで、このようなビヒクル中に溶解することができ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、６か月の期間にわたる髪の毛の合計の平均の
計数を示す。 、第２図は、６か月の期間にわたる中間および末端の髪
の毛の合計の平均の計数を示す。 第３図は、６か月の期間にわたる中間の髪の毛の平均の
計数を示す。 第４図は、６か月の期間にわたる末端の髪の毛の平均の
計数を示す。 第５図は、６か月の期間にわたるペルス（ｖｅｆｌｕＳ
）の髪の毛の平均の計数を示す。 特許出願人　アメリカン・サイアナミド・カンパニー 処！の月 ＦＩＧ、　　１ 灯１め月 ＦＩＧ、２ 処１め月 ＦＩＧ、　３ ９！！−冨の目 処１０月

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、影響を受けた頭皮の区域に、有効量のポリジメチル
   シロキサン（２０〜１，０００，０００センチストーク
   ス）を局所的に適用することを特徴とする雄核発生性脱
   毛症を処置する方法。 ２、影響を受けた頭皮の区域に、有効量の Ｃ＿１＿２−Ｃ＿１＿５アルコール類のベンゾエート、
   イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート
   、ジイソプロピルアジペート、オクチルヒドロキシステ
   アレート、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオネー
   ト、アーモンド油またはそれらの混合物を局所的に適用
   することを特徴とする雄核発生性脱毛症を処置する方法
   。 ３、影響を受けた頭皮の区域に、有効量の揮発性シリコ
   ーン、例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、
   デカメチルシクロペンタシロキサン、ヘキサメチルジシ
   ロキサンおよび他の低分子量のポリジメチルシロキサン
   または製薬学的に許容されうるクロロフルオロカーボン
   を局所的に適用することを特徴とする雄核発生性脱毛症
   を処置する方法。 ４、影響を受けた頭皮の区域に、 （ａ）ポリジメチルシロキサン（２０〜１，０００，０
   ００センチストークス）、 （ｂ）Ｃ＿１＿２−Ｃ＿１＿５アルコール類のベンゾエ
   ート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリス
   テート、ジイソプロピルアジペート、オクチルヒドロキ
   システアレート、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピ
   オネート、アーモンド油またはそれらの混合物、および （ｃ）揮発性シリコーン、例えば、オクタメチルシクロ
   テトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン
   、ヘキサメチルジシロキサンおよび他の低分子量のポリ
   ジメチルシロキサンまたは製薬学的に許容されうるクロ
   ロフルオロカーボン、 を含んでなる組成物の有効量を局所的に適用することを
   特徴とする雄核発生性脱毛症を処置する方法。 ５、組成物は１５重量％のポリジメチルシロキサン（１
   ２，５００センチストークスの粘度）、２０重量％のＣ
   ＿１＿２−Ｃ＿１＿５アルコール類のベンゾエートおよ
   び１００重量％とするための十分な量のシクロメチコー
   ンを含んでなる特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、１〜５０重量％の２０〜１，０００，０００センチ
   ストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサンを含
   んでなることを特徴とする雄核発生性脱毛症を処置する
   ときに使用するための局所用製薬学的組成物。 ７、Ｃ＿１＿２−Ｃ＿１＿５アルコール類のベンゾエー
   ト、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステ
   ート、ジイソプロピルアジペート、オクチルヒドロキシ
   ステアレート、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオ
   ネート、アーモンド油、それらの混合物を含んでなるこ
   とを特徴とする雄核発生性脱毛症を処置するときに使用
   するための局所用製薬学的組成物。 ８、揮発性シリコーン、例えば、オクタメチルシクロテ
   トラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、
   ヘキサメチルジシロキサンおよび他の低分子量のポリジ
   メチルシロキサンまたは製薬学的に許容されうるクロロ
   フルオロカーボンを含んでなることを特徴とする雄核発
   生性脱毛症を処置するときに使用するための局所用製薬
   学的組成物。 ９、（ａ）１〜５０重量％の２０〜１，０００，０００
   センチストークスの粘度を有するポリジメチルシロキサ
   ン、 （ｂ）２〜６０重量％のＣ＿１＿２−Ｃ＿１＿５アルコ
   ール類のベンゾエート、イソプロピルパルミテート、イ
   ソプロピルミリステート、ジイソプロピルアジペート、
   オクチルヒドロキシステアレート、ＰＰＧ−２ミリスチ
   ルエーテルプロピオネート、アーモンド油またはそれら
   の混合物、および （ｃ）１００重量％とするために十分な量の揮発性シリ
   コーン、例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン
   、デカメチルシクロペンタシロキサン、ヘキサメチルジ
   シロキサンおよび他の低分子量のポリジメチルシロキサ
   ンまたは製薬学的に許容されうるクロロフルオロカーボ
   ン、 を含んでなる特許請求の範囲第６項記載の雄核発生性脱
   毛症を処置するとき使用するための局所用製薬学的組成
   物。