JPS6345280A - イカルガマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なイカルガマイゾン誘導体に関し、更に詳
細には次の一般式（１）。

水素原子又はメチル基を示す）又は基 はメチル基音、Ｒ１はメチル基、置換基金有することの
あるアリル基、置換基を有することのあるベアジル基又
はツェナ・／ル基を示す）を示す〕で表わされるイカル
ガマイシン誘導体に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

マイコプラズマはヒトや動物に病原性を示す他、組織培
養時、培地中に混入して、細胞の増殖抑制。

細胞からの物質生産抑制、更には細胞死滅の原因となる
ことが知られている微生物である。そこで。

ヒトや動物（主として家畜・家禽）に対して病原性を示
すマイコプラズマに対して有効な予防薬や治療薬の研究
開発が行なわれてきたが十分なものであるとは言い難く
、更に優れた化合物の開発が望まれている。また１組織
培養時混入するマイコプラズマはヒトや動物に病原性を
示さないものも多く含まれ、今まで研究の対象にされに
くかった為、優れた組織培養培地用抗菌剤が開発されて
いないのが現状であった。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者らは優れた抗マイコプラズマ作用を有する物質
を得べく種々検討をおこなった結果、イカルガマイシノ
の一部を修飾した新規化合物は優れた抗マイコプラズマ
作用？有することを見出し、本発明を完成した。

したがって１本発明は前記式（１）で表わされる新規な
イカルガマイノン誘導体を提供するものである。

本発明のイカルガマイ・／ン誘導体（１）は、更に次の
二群の化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）。

（式中、Ｒ，、Ｒ，及びＩｔ、は前記した意味を有する
。）に大別され、それぞれ例えば以下に示す方法のいず
れかにより調製される。

方法ｌ： 式（Ｉ　ａ）のうち、ＲＩ　　がメチル基である化合物
は。

イカルガマイゾ７　（ｎ）　ｅメチル化反応に付するこ
とによって製造てれる。出発原料であるイカルガマイシ
ンは次の式（Ｉｔ） で表わされる化合物で、抗トリコモナス作用のほか、ダ
ラム陽性菌に対する抗菌作用を有することが加られてい
るものである（特公昭４６−２８８３３号及びジャーナ
ル・オブ・アンチビオチノクスｖｏｌ、２５ｉ５１２７
１−２８０．１９７２）。

上記メチル化反応は常法に従い、ジメチル硫酸と炭酸ア
ルカリを用い、ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド等の溶媒中　２０〜５０℃の温度
で３−１５時間行なうのが好ましい。

方法２ 式（ｌａ）のうちＲ１が水素原子である化合物は、対応
するＲ５がメチル基で表わされる化合物を脱メチル化反
応に付すことによって製造される。この脱メチル化反応
は３級アミン、例えばピリジノ存在下、０〜８０℃の温
度で５分間〜５時間放置することにより定量的に進行し
、メトキシル基ノみが脱メチル化される。

方法３゜ 式（Ｉｂ）で表わされる化合物は、イカルガマイ７ノ（
ｎ）とメチルハライド、置換基？有することのあるアリ
ルハライド、置換基を有することのちるベンジルハライ
ド又はフェナシルハライドとを炭酸アルカリの存在下ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のｉ容媒
中　’ＪＱ〜８０℃の温度で１〜５時間攪拌することに
よって製造される。

本反応に使用するハロゲン１ｔ″物のハロゲン原子は塩
素、臭素又はヨウ素のものが好ましく、具体的な置換基
を有することのあるアリル・・ライドとしては、臭化ア
リル、ｌ−ブロム−３メチル−２−ブテン等が、置換基
を有することのるるベンジルハライドとしては、臭化ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジルプロミド、ｐ−ブロムベ
ンジルプロミド等がフェナシルハライドとしては、フエ
ナシルブｏミド、ｐ−ブロムフェナシルプロミド等が挙
ケられる。

次に、斯くして得られた本発明のイカルガマイシン誘導
体（１）について、この抗菌作用？調べた結果を表１及
び表２に示す。この結果から明らかとなるように本発明
化合物（１）は各種のダラム陽性菌、真菌、マイコプラ
ズマ等の病原微生物に対して一定の抗菌力を示し、特に
マイコプラズマに対しては優れた作用を示した。

（１）抗菌スペクトル く試験法〉 細菌及び真菌は日本化学療法学会ＭＩＣ測定法に準じた
。使用した培地は細菌はミューラーヒノトンメデイラム
（Ｄｉｆｃｏ製）、真菌はグルコースペプトン寒天培地
を使用した。また、マイコプラズマについては、供試マ
イコプラズマ？チャノンク液体培地にて培養し、同培地
による液体希釈法にて最小発育阻止濃度金求めた。

培地にはフェノールレッドｉ０．００２％添加し判定は
陽性コノトロールが色調変化？起こした日をもって行な
った。

以下余白 表２から明らかな如く１本発明化合物（１）はマイコプ
ラズマに対して優れた抗菌作用を有していることが明ら
かとなった。従って本発明化合物（１）は入及び動物（
し１１えば、咄乳動物・家禽類など）に対するマイコプ
ラズマ感染症の予防・治療・措置の為に使用することが
できる。

本発明化合物（１）を感染症の予防・治療・措置の為に
薬剤として使用する場合は、常法に従い該化合物をその
まま製剤化すれば良い。

製剤化に当っては１通常使用されている種々の媒体、列
えは水、塩溶液、アルコール、植物油。

ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース。

アミロース、ステアリノ酸マグネシウム、タルク。

パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリド、ジクリセ
リド、とドロキシメチルセルロース等を用いることがで
き、カプセル剤１錠剤、散剤、・７Ｏツブ剤、坐剤、注
射剤などの剤型とすることができる。また、動物の感染
予防１発育促進の為に飼料添加剤として直接又はプレミ
ックス削として飼料に混合して使用することができる。

一方、最近細胞を培養して行なう研究や細胞全大量に培
養して有用な物質を生産しようという研究が盛んに行な
われるようになってきた。しかしながら、Ｉ！ｌＩ胞培
養時、マイコプラズマ汚染が問題とされ、該汚染によ！
ｌｌ細胞の増殖及び物質産生に影響を及ぼすことが指摘
されている。このような汚染の予防及びマイコプラズマ
の除去方法としては、抗生物質による処理、高温処理、
特異抗血清か による処理、化学薬品による処理等挙げられているが、
いずれも一長一短があり、一般的には抗生物質処理によ
ることが多い。そして本発明化合物（１）はマイコプラ
ズマに対して良好な作用を示すことからマイコプラズマ
の汚染、防止及び除去する上で優れた作用が期待できる
。

〔発明の効果〕

本発明のイカルガマイ７ノ誘導体（１）は、ダラム陽性
菌、真菌及びマイコプラズマに抗菌作用を示したことか
ら１人及び動物に対するダラム陽性菌、真菌、マイコプ
ラズマ感染症の予防、治療。

措置剤として、あるいは動物の飼料添加剤とじて有用な
ものである。また、細胞培養におけるマイコプラズマの
汚染にＣＩ　Ｌで予防又は除去剤としても有用である。

〔実施列〕

次に実施例を挙げ１本発明を史に詳細に説明するが１本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ イカルガマイシン０．９６　ｇ（２ｍｍｏＬ）のジメチ
ルホルムアミド６０ｍ１＃ａ’／１＆に炭酸カリウム５
５２、！ｉ’　（４０ｍ１ｍｏｌ　）　ｆ加えて、室温
攪拌下、ジメチル硫酸３．８６　ｇ（３０ｍｍｏｌ）　
ｆ約１時間かけて滴下し、さらに同条件下１０時間攪拌
した。反応’ｔｔｋ氷水２００　ｍｌに圧加し、４℃で
一夜放置した後。

析出した沈＃全戸取し、乾燥した。この沈殿をシリカゲ
ルカラムクＣマドグラフィーにより分離精製し、２％（
Ｖ／Ｖ）　　メタノール−クロロホルム混液溶出分画よ
り得た結晶をアセトン−メタノール混液より再結晶して
、　　（Ｉａ）式中Ｒ＝　−ＣＨ３で表わされるイカル
ガマイシン誘導体（化合物ｌ）の無色針状晶０．３２　
ｇ（収率４０．ｏ俤）を得た。

融点　１６９〜１７１℃ ＵＶ　　λ”ｔ０Ｈ３１１ｎｒｎ ’Ｈ−ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）７．３５（ｄ　
、　ＬＨ）、　６．４４（ｄ、ｄ　、　ＩＨ）　、４．
３２（ｓ　、３Ｈ）　。

３．００　（ｓ　、　３Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲδ　ｐｐｍ　（ＣＤＣｉｓ　）１９４．
３（ｓ）、　１８２．１（ｓ）、１７８．６（ｓ）、１
６６．５（ｓ）。

１４６．０（ｄ）、　１３９．２（ｄ）、１３１０（ｄ
）、１２９．８（ｄ）。

１２８．３（ｄ）、１２４．３（ｄ）、１００．７（ｓ
）、　　６６．７（ｄ）。

６３．８　（、ｑ　）、４８．６（ｄ）、　　４８．６
（ｄＬ　　４７．５（ｄ）。

４７、ｔ（ｄ）、　　４６．８（ｄ、）、　　４３．０
（ｄ）、　　４１．７（ｄ）。

３８．４（ｔ）、　　３８．０（ｔ）、　　３６．７（
ｔ）、　　３２９（ｄ）。

２８．７（ｑ）、　　２５．６（ｔ）、　　２４．８（
ｔ）、　　２１．５（ｔ）。

２１．０（ｔ）、　　１７．４（Ｃ１）、　　１３．０
（（１）Ｍａｓｓ　Ｍ”　ｍ／ｚ　５０６ ＩＲｖ　　　　傭 ３３８０　、１６６０　、１６８５ 実施例２ 実施列ｌで得たイカルガマイ７ノ誘導体（化合物１　：
　（ｌａ）式中、　Ｒ＝　ＣＨ３）　１０１　ｍ９　（
０，２ｍｍｏｌ）にピリジン５罰を加えて溶かし、５０
℃で１時間加温した。反応液を減圧乾固し、残渣をアセ
トンより再結晶して、（ｌａ）式中Ｒ＝−１（で表わさ
れるイカルガマイシン訪導体（化合物２〕の無色針状晶
９０　ｍ９　（収率９１８係）を得た。

融点　２４０〜２４２℃ ＵＶ　　λＥＬ０Ｈ３２７ｎｍ ’Ｈ−ＮＭＲａ　　ｐｐｍ　（ｐｙｒｉｄｉｎｅ　−ｄ
５　）７．４７（ｃｌ、　ＬＨ）、６．８１（ｄ、ｄ、
　ＬＨ）　、２．８１（ｓ　、３Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲδ
　ｐｐｍ　（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５＋ＣＤ、０Ｄ）１
９５．５（ｓ）、１８２．９（ｓ）、１７５．１（ｓ）
、１６７．８（ｓ）。

１４２．０（ｄ）　、　１３９．４（ｄ）　、　１３３
．３（ｄ）　、　１３１．４（ｄ）　。

１２９．４（ｄ）、１２５．８（ｄ）、１０３．８（ｓ
）、　　６４．８（ｄ）。

４９．６（ｄ）、　　４９．５（ｄ）、　　４８．６（
ｄ）、　　４８．０（ｄ）。

４７．７（ｄ）、　　４３．３（ｃｉ）、　　４２４（
ｔ）、　　３９．２（ｄ）。

３９．２（ｔ）、　　３８゜０（Ｌ）、　　３３．８（
ｄ）、　　２６．７（ｑ）。

２６．１（ｔ）、　　２６．０（ｔ）、　　２２４（ｔ
）、　　２２．１（ｔ）。

１８．２（ｑ）、　　１３．８（ｑ） Ｍａｓｓ　　Ｍ”　　ｍ／　ｚ　　４９２ＩＲｙＫＢ”
　　ｃｍ−’ ３３５０．１６４５．１５７５ 実ＩＭ汐り３ イカルガマイシン０．９６９　（２ｍｍｏｌ）のジメチ
ルホルムアミド６０ｍｌ溶随に炭酸カリウム１．３８Ｆ
ｌ　（Ｌ　ＯｍｍｏＬ）　’ｔ、加えて、室温攪拌下、
ヨウ化メチル３．９６９　（３ＯｍｍｏＬ）’ｊ約１時
間かけて滴下し、更に同条件下１０時間撹拌した。反応
１’を氷水２００ｉｚに圧加し、以下実施例１と同様に
操作して得た結晶をエーテル−アセトン混液エリ再結晶
して（ｌｂ）式中Ｒ１＝　　ＣＨ３、Ｒ１＝−ＣＨ３で
表わされるイカルガマイシノ誘導体（化合物３）の無色
結晶０．３８９＜収率３７．６％）を得た。

融点　１３１−１３３℃ ＵＶ　λｃｔｏｏ　　２５０　ｎｍ（ｓｈ、）’Ｈ−Ｎ
ＭＲａ　　ｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）６．８０（ｄ、ｄ　
、　ＬＨ）　、６．３０　（ｄ　、　ＬＨ）　、２．９
９（ｓ　、　３Ｈ）。

１．４５（Ｓ　、　３Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲδ　ｐｐｍ　（ＣＤＣＩ！ｓ　）２０４
．６（ｓ）　、　１８８．３（ｓ）　、　１６９．２（
ｓ）　、　１６６．２（ｓ）　。

１５４．７（ｄ）、１４２．５（ｄ）、　１３１２（ｄ
）、１２８．０（ｄ）。

１２３．０（ｄ）、１２１．５（ｄ）、　　６７．０（
ｄ）、　　６５．７（ｄ）。

５０．７（ｄ）、５０．３（ｄ）、４８．．１（ｄ）、
４７．１（ｄ）。

４６．９（ｄ）、４６．７（ｄ）、４１．６（ｄ）、３
８．１（ｔ’）。

３８．１（ｔ）、３８．１（ｔ）、３２．８（ｄ）、２
９．７（ｔ）。

２７．５（ｑ）、　　２７．５（ｔ）、　　２４．ｔ（
ｔＬ　　２１．４（ｔ）。

ｔ７．４（ｑ）、１５．８（ｑ）、１３．０（ｑ）Ｍａ
ｓｓ　　Ｍ”　　ｍ／ｚ　　５Ｑ６エＲｖ、、ｘ　ｃｍ ３４００．１７０５．１６７０．１６１５実施例４ 実施ヅ１３においてヨウ化メチルの代わりに臭１ヒベン
ジルを用いる以外は実施例３と同様にしてイカルガマイ
シ／誘導体（化合物４）の無色結晶を得た。

融点　１４５〜１４６℃ ｔＪＶ　　２°ｔＯＲ２５Ｑｎｍ　（ｓｈ、）’Ｈ−Ｎ
ＭＲδ　ｐｐｍ　（ＣＤＣｅ　、）８．２７（ｂｒ、Ｌ
Ｈ）、７．１３（ｓ、５Ｈ）、６．８０（ｄ、ｄ、ＬＨ
）。

６．４２（ｂｒ、ＬＨ）、６．２５（ｄ、ＩＨ）１３Ｃ
ＮＭＲδ　ｐｐｍ　（ＣＤＣｅ、）２０６．９（ｓ）、
１８７．４（ｓ）、１７１．３（ｓ）、１６６．９（ｓ
　）。

１５５．７（ｄ）、１４２．８（ｄ）、１３４．５（ｓ
）、１３１゜４（ｄ）。

１３０．１（ｄ）、１３０．１（ｄ）、１２８．３（ｄ
）、１２８．３（ｄ）。

１２８．３（ｄ）、１２７．３（ｄ）、１２３．５（ｄ
）、１２２．９（ｄ）。

７１．５（ｓ）、　　６２．８（ｄ）、　　５０．６（
ｄ）、　　４９．７（ｄ）。

４８．３（ｄ）、　　４７．４（ｄ）、　　４７．４（
ｄ）、　　４７．０（ｄ）。

４２．３（ｄ）、　　３８．５（ｔ）、　　３８．１（
ｔ）、　　３８．０（ｔ）。

３７９（ｔ）、　　３３２（ｄ）、　　３０．３（ｔ）
、　　２９゜４（ｔ）。

２５．１（ｔ）、　　２１．７（ｔ）、　　１７．６（
ｑ）、　　１３．２（ｑ）。

Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　　　Ｍ　”　　ｍ／　ｚ　　　５６　
ｇＩＲｖＫ１１’　　ｃｍ−’ ３４００．１７に０，１６６５．１６１５実施列５ 実施例３においてヨウ化メチルの代わりにｌ−ブロム−
３−メチル−２−ブテンを用いる以外は”＃　ｍｆ＋１
１°、：１ｒｌｉｌ！Ｋ　Ｌ−Ｃ（Ｉｂ）　Ｅ−、＝−
Ｈｏｇ、＝　ｊ、、７−　ＣＨ２ＣＨ＝＝ＣＣＨ３）２
　　で吸わされるイカルガマイシノ誘導体く化合物５）
の無色結晶を得た。　　　−融点　１２８〜１３０℃ ＥｔＯＩ！ ＵＶ　　λ　　　　　２５０ｎｍ　　（ｓｈ、）’Ｈ−
ＮＭＲδ　ｐｐｍ　　（ＣＤＣｌ！ｓ　）８．５５（ｂ
ｒ、ＩＨ）、６．７８（ｄ、ｄ、ｌＨ）、６．４６（ｂ
ｒ、ＬＨ）６．２５（ｄ、ＩＨ）　　、４．９４（ｔ、
ＬＨ）　　　、１．６０（ｓ　、６Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ
δ　ｐｐｍ　　（ＣＤＣｅ３）２０６．９（ｓ）、Ｌ８
８．１（ｓ）、１７１．６（ｓ）、１６６．７（ｓ）。

１５５．１（ｄ）、１４９．９（ｄ）、１３６．９（ｓ
）、１３１．４（ｄ）。

１２８．２（ｄ）、１２３．４（ｄ）、１２２．７（ｄ
）、１１６．２（ｄ）。

６９．７（ｓ）、　　６２．７（ｄ）、　　５０．９（
ｄ）、　　５０．１（ｄ）。

４８．４（ｄ）、　　４７．３（ｄ）、　　４７．３（
ｄ）、　　４７．０（ｄ）。

４２．０（ｄ）、　　３８．４（ｔ）、　　３８．１（
ｔ）、　　３８．１（ｔ）。

３３．１（ｄ）、　　３０．８（ｔ）、　　３０．２（
ｔ）、　　３０．２（ｔ）。

２５．８（ｑ）、　　２５．０（ｔ）、　　２１．６（
ｔ）、　　１７．９（ｃｔ）。

ｔ７．６（ｑ）、　　ｔ３．ｔ（ｑ） Ｍａｓｓ　　Ｍ”　　ｍ／ｚ　　５４６ＩＲν　　　　
は ３４００．１７１０，１６７０．１６１５以上 手続補正書（自発） 昭和６１年５月１９日 昭和６１年特許願第　８１８７８　　号２、　発明の名
称 イカルガマイシン誇導体 ３、　補正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　ニスニス製薬株式会社 ４、代理人 氏　名　（６８７０）弁理士　有　賀　三　幸１゛□、
、　　　：住　　所　　同　　　　　上　　　　　　　
　　　　し−ユ。

氏　名　（８６３２）弁理士　小　野　信　夫、１’；
、−ｙ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、　補正の内容 （１）明細書中、第１６頁下かも第２行ｒ　（ｌａ）式
中Ｒ＝−ＣＨｓＪとあるをｒ（ｌａ）式中Ｒ，＝−ＣＩ
、　Ｊと訂正する。

（２）同、第１８頁第１行 ｒ　（＋、）式中、Ｒ＝−ＣＨｌＪとあるをｒ　（１ｍ
）式中、Ｒ，＝−ＣＨ，Ｊと訂正する。

（３）同、第１８頁第４行 ｒ　（１ｍ）式中Ｒ＝−ＨＪとあるを ｒ（１＆）式中１（、＝−）ＩＪと訂正する。

（４）　　同、第１９頁第１１行 ｒ　（Ｉｂ）式中Ｒ１＝−ＣＨ３＋　Ｊ　”−ＣＲ３Ｊ
とあるをｒ　（ｌｂ）式中Ｒ２＝ＣＨ３＋　Ｒ３＝ＣＨ
３Ｊと訂正する〇（５）同、第２０頁第１４行 ｒ　（Ｉｂ）式中Ｒ，＝−ＨＩ　Ｒ，＝−ＣＨ，−Ｃ＞
　Ｊとあるを「（Ｉｂ）　式中Ｒ，＝−Ｈ，Ｒ，＝−Ｃ
Ｈ，ぺＤ」と訂正する。

（６）　　同、第２１頁下から第３行 ［（Ｉｂ）式中融＝−ＨＩＲ，＝　Ｊとあるを「（Ｉｂ
）式中Ｒ２”　−Ｈ＋　Ｒ３＝Ｊと訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａは基▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
   でＲ＿１ は水素原子又はメチル基を示す）又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿２は水
   素原子 又はメチル基を、Ｒ＿３はメチル基、置換基を有するこ
   とのあるアリル基、置換基を有することのあるベンジル
   基又はフェナシル基を示す）を示す〕 で表わされるイカルガマイシン誘導体。