JPS6345291A - ジアミン白金錯体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、七員環構造を有するジアミン白金錯体の製造
方法に関する。

〔従来の技術〕

ジアミン白金錯体は制癌剤として又はその中間体として
の用途が期待されるため、いくつかの報告がなされてい
るが、そのうち直鎖アルキルジアミンを配位子とするも
のについては、一般式％式％（１） 〔式中、Ｒは水素原子またはアルキル基、水酸基等のい
ずれかを示す、またｎは１−３の整数を示す。〕で表わ
される配位子が結合したものに限られている。（例えば
、特開昭５７−１５６４１６あるいは特開昭５６−１０
３１９２）〔発明が解決しようとする問題点〕 ジアミン白金錯体の製造に関しては、一般式（１）で示
される直鎖アルキルジアミンを配位子とするもの、ある
いはアンモニア２分子が白金原子に配位したジアミン白
金錯体に関するものが多く、これらはいずれも単に原料
化合物の溶液を一挙に混合することにより反応を行って
いる。

一般式 ％式％ （上記式中・Ｒ１・’２　＋　”Ｓ　ｒ　Ｒ４＋　Ｒ５
ｙ　Ｒ６ｒ　Ｒ７ｔ　Ｒ８はそれぞれ水素原子、低級ア
ルキル基または水酸基を示す。）で示されるジアミンを
配位子とする後記の式（Ｉ［［）で示される白金錯体の
製造を。

前述の公知の方法で行うと、極めて低い収率でしか（Ｉ
ＩＩ）を得ることができない。また、得られる粗結晶は
低純度であり、精製を繰り返し行なわなければならない
。上記の理由により、高収率、高純度で一般式（ｉｌｌ
）で表わされるジアミン白金錯体を製造する方法の開発
が望まれる。

〔問題点を解決するための手段〕 式（ＩＩＩ）で示される白金錯体は、白金原子を含め、
７ケの原子による環状構造（７員環構造）を有するが、
一般にこのような７員環構造を形成する錯体の合成は困
難であるが１本発明者らは鋭意研究した結果、種々の式
（ＩＩ）で示されるジアミンを配位子とする白金錯体を
高収率で合成する方法を見出した。

即ち、本発明は１式 ％式％ （式中、Ｍは１価のカチオンとなりうる原子を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す。）で表わされるテトラハロゲナ
ート白金塩と前記一般式（ｎ）で示されるジアミンとを
反応させて、一般式（ＩＩＩ）７Ｒ８ （式中、Ｒ１−Ｒ８及び又はそれぞれ前記のものを示す
。）で表わされるジアミン白金錯体を製造する際に、低
譲度ジアミン溶液と低濃度テトラ・・ロゲナート白金塩
浴液を、同時に少量ずつ添加混合して反応させることを
特徴とするジアミン白金錯体の製造方法に関する。

一般式（１１）中、”１　＋　’２　’　Ｒ３ｒ　Ｒ４
＊　Ｒ５＋　Ｒ６ｔ　Ｒ７゜Ｒ８で示される低級アルキ
ル基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげ
られ、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基。

インプロピル基などがあげられ、また上記一般式（ｎ［
）中、Ｘで示される＾ロゲン原子としては、ヨウ素、臭
素、塩素などがあげられる。

上記一般式（ｎ）で表わされるジアミンのうち代表的な
ものを次に例としてあげるが、これらの例は本発明を限
定するものではない。

’Ｉ−１ｔ４−ブタンジアミン　　　　　　（ｂａ）２
．１−メチル−１，４−ブタンジアミン（ｔ−Ｍｅｂｄ
）ム　　２−メチル−１，４−ブタンジアミン　　　　
（２−Ｍｅｂｄ）４　１−エテル−１，４−ブタンジア
ミン　　　　（１−Ｅｅｂｄ）５．２−エチル−１，４
−ブタンジアミン　　　　（２−三七ｂａ）へ１，１−
ジメチに−１，４−プタンジアミｙ　　（１，１−ｄＭ
ｅｂｄ）７、　　２．２−ジメチル−１、４−プタンジ
アミ７　　（２，２−ｄＭｅｂｄ）へ　　１，２−ジメ
チル−１，４−プタンジアミ７　　（１，２−ｄＭｅｂ
ｄ　）？、　　　１．３−ジメテに−１，４−ブタンシ
アミニｙ　　（１，３−ｄＭｅｈＬ　）１０、　　２−
？ニドＩ！’Ｆシー１．４−ブタンジアミン　　（２−
ｏＨｂｄ）本発明の反応は、 （上記式中１Ｍは１価のカチオンとなりうる原子例えば
Ｎａ　、　Ｋ　、　Ｃｅなど、Ｘは工、　ｊ３ｒ　、　
Ｃ１などのハロゲン原子を示す。”１１　Ｒ２ｓ　Ｒ３
＋　Ｒ４ｙ　Ｒ５ｓＲ６１Ｒ７１Ｒ８は前記と同じもの
を示す。）の反応式で示されるように、水等の溶媒中に
て、テトラハロゲナート白金塩とジアミンを反応させジ
アミン白金錯体を得る。低濃度テトラ〜ロゲナート白金
塩溶液としては、テトラ・・ロゲナート白金塩の濃度が
６Ｘ１０〜０．２モル／ｌの水溶液が好ましく、特に１
×１Ｑ　〜５Ｘ１０　モル／ｌの水溶液が好ましい。低
濃度ジアミン溶液としては、ジアミンの濃度が６×１０
〜０．２モル／ｌの水溶液が好ましく、特に１Ｘ１０〜
５Ｘ１０　モル／ｌの水溶液が好ましい。

ジアミンは、テトラ／％Ｏゲナート白金塩に対し。

好ましくは０．５倍モルから４倍モル、特に好ましくは
、０．９倍モルから１．２倍モルの範囲で使用し、攪拌
しなから０℃から１００℃、好ましくは５０℃から７０
℃で反応させる。テトラハロゲナート白金塩水溶液、お
よびジアミン水溶液は、それぞれ同時に少量ずつ好まし
くは速度を合わせて、好ましくは水に添加混合して反応
させる。添加は少量ずつ行うが１通常は１〜４時間で行
う。反応は空気中でも行うことができるが、一般には例
えば窒素等の不活性気流下で行う方が好ましい。

得られたジアミン白金錯体は、そのまま反応原料として
以下に示すようにジカルボキシラードジアミン錯体等の
最終化合物の合成に用いることもできるが、高純度ジア
ミン白金錯体を得る場合も以下のとおり同様の操作を行
って得ることができる。この場合１反応は次の式で示す
ように（ＩＩＩ）　＋　２Ａｇ　　＋　２Ｈ２０（１’
／） 水中に（１１）を懸濁させ、銀イオンを生成する化合物
を添加して生成する・・ロゲン化銀の沈澱をヂ過により
除去して、ジアコ錯体（ｉＶ）の水溶液を得る。

ジアミン白金錯体（ＩＩＩ）を懸濁させる水は適当量を
使用することができる。また、銀イオンの使用量は特に
限定されないが経済上の点からいうとジアミン白金錯体
（Ｉｎ）に対して１〜Ｓ倍等量使用するのが好ましく１
％に過剰量とならぬよう、１．９〜２倍等量を使用する
方が好ましい。反応は０〜１００℃、好ましくは、５０
〜８０℃で攪拌しながら行う。銀イオンを発生させる化
合物としては、例えば硝酸銀、硫酸銀、過塩素酸銀など
があげられる。

ジアミン白金錯体（ｉｌｌ）の精製を行う場合、あるい
は別種のハロゲン原子を配位子とするジアミン白金錯体
（ｎ［）を得る場合には、下記の式で示すように （■）　＋　２Ｘ−−→　（Ｉ［［） ハロゲンイオンを発生ぢせる化合物の水溶液を添加する
。ハロゲンイオンを発生させる化合物としては、例えば
塩素イオンの場合には、塩化ナトリウム、塩化カリウム
などがあげられ、ヨウ素イオンの場合には、目つ化ナト
リウム、ヨウ化カリウムなどがあげられる。

ハロゲンイオンを発生する化合物は、適当量使用するこ
とができるが、好ましくは、０．５〜１０倍モルを使用
する。反応は、０〜１００℃、好ましくは、１０℃〜８
０℃で撹拌しながら行う。ジカルポキ７ラートジアミン
錯体を得る場合には、ジアコ錯体（■）の水溶液に、ジ
カルボン酸塩、あるいはジカルボン酸−水素塩あるいは
ジカルボン酸を（ＩＶ）に対し適当量水溶液にして加え
反応させるが、一般には０．９から６・０倍モルの範囲
で加える方が好ましい。反応は０〜１００℃で行うこと
ができるが、好ましくは４０〜９０℃で反応させて。

ジカルボキシラードジアミン錯体を得ることができる。

（■）＋（ジカルボン酸塩あるいはジカルボン酸−水素
塩あるいはジカルボン酸） 〔式中、２ケのＹが結合して。

する基（上記式中、Ｒ９）　Ｒ１０はそれぞれ水素原子
。

低級アルキル基または水酸基を示す。）あるいは。

する基等を示す。〕 本発明で得られる化合物（ＩＩ［）は１元素分析、赤外
線吸収スペクトル、高速原子衝撃質量分析法（ＦＡＢ−
ＭＥＩ　　Ｐｔ　　　）ｓ高速液体クロマトグラフ、ケ
ル浸透クロマトグラフ（Ｇ　Ｐ　Ｃクロマトグラフ）等
で、構造、純度を確認した。本発明で得られる化合物は
、ｊ道瘍細砲の増殖阻害効果を有し、抗腫瘍剤として使
用することができる。又、抗腫瘍剤として有用なジカル
ボキシラードジアミン錯体の原料として用いることもで
きる。また１本発明で得られる化合物は、室温空気中で
安定であり、特に低温保存を必要としない。

以下に、実施例を示して本発明の態様を明らかにする。

（実施例） 実ｍＮ１　　　（シス−ショート−１，４−ブタンジア
ミン白金の合成）塩化第一白金酸カリウム１０２を水３
５０　ｍｌに溶解し、加温して５０℃とする。またヨウ
化カリウム１６２を水５ｏａｒに溶解し、加温して３０
℃とした後、前記の塩化第一白金酸カリウム水溶液に加
え、３０℃で３分間攪拌し、ヨウ化第−白金酸カリウム
の黒色水溶液を得る。このヨウ化第−白金酸カリウム水
溶液は、水浴に浸し、遮光して保存する。また１、４−
ブタンジアミン２．１２１を水４００ｄに溶解する。フ
ラスコに水２５０ｔｊを入れ、６０℃で攪拌しながら窒
素気流下で、上記により調整したヨウ化第−白金酸カリ
ウム水溶液と、１，４−ブタンジアミン水溶液を精密定
量ポンプを用いて、同時に一定速度で２時間かけて加え
る。添加終了後さらに２０分間攪拌を続けた後。

ロータリーエバポレーターを用いて、溶液を１５０−に
濃縮する。析出した赤褐色の結晶を７取し。

水洗ヲ行った後、エタノール、エーテルで洗浄して、シ
ス−ショート−１，４−ブタンジアミン白金の粗結晶を
得る。この粗結晶を２　Ｑ　Ｏａｕの水に懸濁させ、硝
酸銀６．２２を水ＳＯｄに１＠解して加え。

６０℃、２０分間攪拌下に反応させる。溶液を室温に冷
却した後、メンブランフィルタ−を用いて一過し、生成
したヨウ化銀を分離、水洗する。Ｐし反応させる。

析出した黄褐色結晶を７取し、水洗した後、エタノール
、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、シス−ショート−
１，４−ブタンジアミン白金を得る。

結果を表−１に示す。

比較列１ 次に、ジアミン白金錯体の裏遣方法の代表的な手法〔例
えば、インディアンジャーナルオブヶミストリー（工ｎ
ｄｉａｎ　Ｊ、　（：ｈｅｍ、、　８．１９３（１７４
年））〕により、〕シスーショートー１．４−ブタンジ
アミン白の合成を行い、比較した。

（従来方法によるシス−ショート−１，４−ブタンジア
ミン白金の合成） １０２の塩化第一白金酸カリウムを水２００ａ４に溶解
し、これにヨウ化カリウム１６２を水５０ｄに溶解して
加え、６０℃で５分間攪拌する。

１．４−ブタンジアミン２．１２ｆを水４０ａｊに溶解
して、上記水溶液に加え、６０℃、２０分間攪拌した後
、溶液を１５０ｄに濃縮し、析出した赤褐色の結晶を得
る。この結晶を実施例１同様の手法により硝酸銀、ヨウ
化カリウムを用いて、精製して、シスージミードー１，
４−ブタンジアミン白金を得る。結果を表−１に示す。

実施例２〜７ １．４−ブタンジアミン以外の表−１に示すジアミンに
ついても、実施例１同様にして実験を行ない、シス−シ
ョートジアミン白金錯体を得た。

表−１にこれらの結果をまとめて示す。

比較例１と実施例１の比較により明らかなように本発明
の製造方法では、従来の製造方法に比し。

高収率で、高純度の白金錯体が製造できる。

表−１シス−ショートジアミン白金の合成収率、純度来
　ＧＰＣクロマトグラフ法による。

実施例１〜７により合成したショートジアミン錯体の、
ＴＡＢ−ＭＳ、　１旦スペクトルの結果を表−２に１元
素分析の結果を表−５に示す。

表−２シス−ショートジアミン白金の分析結果１　　　
　　ｔ）（１５３７３２５Ｇ−３１６０２１−Ｍ＠ｂｄ
　　　　　　５５　ｔ　　　　　　５２４０−５１４０
５　　２−Ｍｅｂｄ　　　　　　５５１　　　　　３２
４０−３２００４　　１−Ｅｌ−ｂｄ　　　　　　５６
５　　　　　３２２０−５１２０５　　２−Ｋｔｌ）ｄ
　　　　　　５６５　　　　　３２２０−Ｓ１５０６　
　１．１−ｄＭｅｂｄ　　　　５６５　　　　　３２１
０−５１ＳＱ７　　２．２−ｄＭｅｂｄ　　　　５６５
　　　　　３２２０−３１２０表−５シス−ショートジ
アミン白金の元素分析結果実施例　　ジアミン　　　　
　元素分析　（チ）Ｃ１１１Ｎ　　　　　Ｐｔ １　　　　　ｂｄ　　　　　　　　９．０１　　２．２
！ｌ　　　５．４７　　３６．９２　　１−Ｍｅｂｄ　
　　　　　１０．７１　　２．４４　　５．２６　　５
５．１５　　２−Ｍｅｂｄ　　　　　　１ｔ、ｓｏ　　
　２，７１　　４．７０　　３４．５４　　１−Ｊｔｂ
ｄ　　　　　　１２．４４　　２・６５　　５．１１　
　３５．７上記結果より明らかなように本発明の製造方
法では、テトラハロゲナート白金塩水溶液とジアミン水
溶液を低濃度で同時に水に少量ずつ添加し。

反応させることにより、ジアミン１分子とテトラハロゲ
ナート白金塩１分子を反応させ、目的とする化合物を高
収率で得ることができる。あらかじめジアミン水溶液を
フラスコに入れテトラｌ−ログナート白金塩水溶液を実
施例１同様の濃度で同時間かけて添加した場合、あるい
は逆にあらかじめテトラハロゲナート白金塩水溶液をフ
ラスコに入れ、ジアミン水浴液を実施例１同様の濃度で
同時間かけて添加した場合にはいずれも収率が低く。

１０チ以下であった。

実施例１で示した製造方法により合成したンスージョー
ドジアミン白金錯体を反応原料として、ジカルボキシラ
ードジアミン白金の合成を行った。

実施例８　シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシ
ラード−１，４−ブタンジアミン白金の合成 シス−ショート−１，４−ブタンジアミン白金１１を２
０ｄの水に懸濁させ、硝酸銀６２０ｍ９を水１０ａｄに
溶解して加え、６０℃、２０分間攪拌下に反応させる。

溶液を室温に冷却した後−過し、生成したヨウ化銀を分
離、水洗する。ｐ液と洗液を併せ、これに１，１−シク
ロブタンジカルボン酸５５７■を１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液７．２６ｄに溶解して用い、６０℃、２時間攪拌
下に反応させる。溶液を５ｄに濃縮した後、　　０℃に
冷却する。

生成した白色結晶を戸数し、０℃に冷却した少量の水で
洗浄し、エタノールで洗浄した後、真空下で乾燥して、
ンスー／クロブタンー１，１−ジヵルボキシラー）−１
，４−ブタンジアミン白金を得る。

実施例９ １．４−ブタンジアミン以外のジアミン、シクロブタン
−１，１−ジカルボキシラード錯体以外のジカルボキシ
ラード錯体についても実施例３同様の反応方法により合
成することができる。いくつかのジカルボキシラード錯
体の合成結果の例を表−４、表−５に示す。

表−４シスージカルボキシラードジアミン白金の合成収
率、純度 ｂ（１１，１−：／クロプタンジ力ルホキンラート　　
　５７．７　　　９９．６２−Ｍｅｂｄ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
．４　　　９９．８２．２−ｄＭｅｂｄ　　　　　ジメ
テ／１ｚｆｆｏナー）　　　　　５２．ｔ　　　９９．
３米　高速液体クロマトグラフによる分析値表−５シス
ージ力ルポキシラートジアミン白金の分析結果ｂａ　　
　　　　１，１−シクロブタンジカルホキシラー）　　
　３２１０−３１３０　　１６５０−１６１０２−Ｍｅ
ｂｄ　　　　　　　　　　　　　　　　３２００−３１
２５　１７００−１６２０２．２−ｄＭｅｂｄ　　　ジ
メチルマロナート　　　３２５０−３１４０　１６４０
−１５９０これらの化合物はａ癌細胞の増殖阻害作用を
有するが、−・例としてマウス白血病Ｌ１２１０培養細
胞に対する増殖阻止試験の結果を表−６に示す。

表−６中　工Ｃ５０値は５０％増殖阻害濃度（μｆ／ｒ
ｄ）を表わす。

表−６マウス白血病Ｌ１２１０細抱に対する増殖阻止試
験結果 Ｍ　　　　　　　　　１，１−シクロブタンシカ、ルポ
キシラー）　　　　　　　０．８８２−ＭｅＭ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１．２０２．２−ｄＭｅｂｄ　　　　ジメチル
マロナート　　　　　　　０．７８表−６の結果より本
発明より合成される白金錯体から得られる化合物は低濃
度において腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用を有してお
り、抗腫瘍剤として用いることができることがわかる。

〔発明の効果〕

新規構造（７員環構造）を有する白金錯体を本発明の製
造法により、高収率、高純度で製造することができる。

また本発明の製造方法で合成される白金錯体及びそれか
ら訪導される化合物は腫瘍細胞に対する増殖阻害作用を
有し、抗腫瘍剤として用いることができる。

特許出願人　　日本化薬株式会社 手続補正吉 昭和６１年１１月２７０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｍ＿２ＰｔＸ＿４ （式中、Ｍは１価のカチオンとなりうる原子を示し、Ｘ
   はハロゲン原子を示す。）で表わされるテトラハロゲナ
   ート白金塩と、一般式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿８はそれぞれ水素原子、低級アル
   キル基または水酸基を示す。）で表わされるジアミンと
   を反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿８及びＸは前記のものを示す〕で
   表わされるジアミン白金錯体を製造する際に、低濃度ジ
   アミン溶液と低濃度テトラハロゲナート白金塩溶液を、
   同時に少量ずつ添加混合して反応させることを特徴とす
   るジアミン白金錯体の製造方法。