JPH0523276B2 - - Google Patents
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- JPH0523276B2 JPH0523276B2 JP61152635A JP15263586A JPH0523276B2 JP H0523276 B2 JPH0523276 B2 JP H0523276B2 JP 61152635 A JP61152635 A JP 61152635A JP 15263586 A JP15263586 A JP 15263586A JP H0523276 B2 JPH0523276 B2 JP H0523276B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- present
- cisplatin
- water
- drug
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は抗腫瘍作用を有する白金錯体に関す
る。
る。
（従来の技術）
抗腫瘍作用を示す白金錯体としては、シスプラ
チンが、すでに市販されており、顕著な効果によ
り、多くの症例に対し適用されている。シスプラ
チンの他にも、抗腫瘍作用を示す白金錯体につい
て、いくつかの報告がなされているが、そのうち
直鎖アルキルジアミンを配位子とするものについ
ては、一般式 H2Ｎ−CnR2ｎ−NH2 （） （式中、Ｒは水素原子又はアルキル基、水酸基
等の置換基のいずれかを示す。またｎは１−３の
整数を示す。）で表わされる配位子が結合したも
のに限られている。（例えば、特開昭57−156416、
あるいは特開昭56−103192） （発明が解決しようとする問題点） 前述のとおり、白金錯体制癌剤としては、シス
プラチンが市販されているが、シスプラチンは腎
臓毒性が強く、投与制限因子となつている。この
為、投与前、投与中に大量の水を投与し、利尿剤
を併用しながら、長時間かけて投与しなければな
らないという欠点を有している。また、シスプラ
チンは水に対する溶解度が低く、溶解速度も遅い
ため、極めて低濃度で供給されている。さらにシ
スプラチンは嘔吐毒性が極めて強く、治療を行う
上での問題点となつている。上記の理由により、
水に対する溶解度が高く、腎臓毒性、嘔吐毒性の
低い抗腫瘍性白金錯体を見出すための研究が数多
くなされてきているが、現在までに実用に至るも
のは見出されていない。
チンが、すでに市販されており、顕著な効果によ
り、多くの症例に対し適用されている。シスプラ
チンの他にも、抗腫瘍作用を示す白金錯体につい
て、いくつかの報告がなされているが、そのうち
直鎖アルキルジアミンを配位子とするものについ
ては、一般式 H2Ｎ−CnR2ｎ−NH2 （） （式中、Ｒは水素原子又はアルキル基、水酸基
等の置換基のいずれかを示す。またｎは１−３の
整数を示す。）で表わされる配位子が結合したも
のに限られている。（例えば、特開昭57−156416、
あるいは特開昭56−103192） （発明が解決しようとする問題点） 前述のとおり、白金錯体制癌剤としては、シス
プラチンが市販されているが、シスプラチンは腎
臓毒性が強く、投与制限因子となつている。この
為、投与前、投与中に大量の水を投与し、利尿剤
を併用しながら、長時間かけて投与しなければな
らないという欠点を有している。また、シスプラ
チンは水に対する溶解度が低く、溶解速度も遅い
ため、極めて低濃度で供給されている。さらにシ
スプラチンは嘔吐毒性が極めて強く、治療を行う
上での問題点となつている。上記の理由により、
水に対する溶解度が高く、腎臓毒性、嘔吐毒性の
低い抗腫瘍性白金錯体を見出すための研究が数多
くなされてきているが、現在までに実用に至るも
のは見出されていない。
（問題点を解決するための手段）
後記の式（）で示すように、２−メチル−
１，４−ブタンジアミンが白金原子に２ケの窒素
で配位結合すると白金原子を含め、７ケの原子に
よる環状構造（７員環構造）を形成することにな
る。一般にこのような７員環構造を有する錯体の
合成は、極めて困難であるが、本発明者らは鋭意
研究した結果、式（）の白金（）錯体を合成
し、この錯体が、抗腫瘍効果を有することおよび
シスプラチンに比し腎臓毒性、嘔吐毒性が著しく
低いものであることを見出した。
１，４−ブタンジアミンが白金原子に２ケの窒素
で配位結合すると白金原子を含め、７ケの原子に
よる環状構造（７員環構造）を形成することにな
る。一般にこのような７員環構造を有する錯体の
合成は、極めて困難であるが、本発明者らは鋭意
研究した結果、式（）の白金（）錯体を合成
し、この錯体が、抗腫瘍効果を有することおよび
シスプラチンに比し腎臓毒性、嘔吐毒性が著しく
低いものであることを見出した。
本発明は、これらの知見をもとに完成されたも
のである。
のである。
即ち、本発明は、式（）
で表わされるジアミン白金（）錯体に関する。
本発明の式（）の化合物は、公知の方法例え
ばインデイアンジヤーナルオブケミストリー
（Indian J.Chem.８，193，1970年）に記載され
ている方法を応用し、一部反応方法を修正するこ
とにより得ることができる。
ばインデイアンジヤーナルオブケミストリー
（Indian J.Chem.８，193，1970年）に記載され
ている方法を応用し、一部反応方法を修正するこ
とにより得ることができる。
本発明化合物は、
（上記式中、Ｍは１価のカチオンとなりうる原
子例えばNa，ＫはCs等、HslはCl，Br，Ｉ等の
ハロゲン原子を示す。）の反応式で示されるよう
に、水中にて、テトラハロゲナート白金塩とアミ
ンを反応させ、ジハロゲナートジアミン白金を得
る。テトラハロゲナート白金塩１モルに対し、好
ましくは水５から160、特に好ましくは水20
から80を使用して反応を行う。ジアミンは、
テトラハロゲナート白金塩に対し、好ましくは
0.5倍モルから４倍モル、特に好ましくは、0.9倍
モルから1.2倍モルの範囲で使用し、攪拌しなが
ら０℃から100℃、好ましくは50℃から70℃で反
応させる。テトラハロゲナート白金塩水溶液、お
よびジアミン水溶液は、それぞれ同時に速度を合
わせて、蒸留水に滴下混合して反応させるのが好
ましい。滴下は少量ずつ行う方が好ましいが、通
常は１〜４時間で行う。反応は空気中でも行うこ
とができるが、一般には例えば窒素等の不活性気
流下で行う方が好ましい。次にジカルボキシラー
ト錯体は、次の式で示すように 水中に（）を懸濁させ、硝酸銀水溶液を加え
生成するハロゲン化銀の沈殿をろ過により除去し
て、ジアコ錯体（）の水溶液を得る。ジハロゲ
ナート−ジアミン錯体（）を懸濁させる水は適
当量を使用することが出来る。又、硝酸銀の使用
量は特に限定されないが経済上の点からいうとジ
ハロゲナート−ジアミン錯体に対して１〜３倍モ
ル使用するのが好ましく、特に過剰量とならぬよ
う、1.9倍〜２倍モルを使用する方が好ましい。
反応は０〜100℃、好ましくは60〜80℃で攪拌し
ながら行う。ジアコ錯体（）の水溶液に、シク
ロブタン−１，１−ジカルボン酸塩あるいはシク
ロブタン−１，１−ジカルボン酸一水素塩、ある
いはシクロブタン−１，１−ジカルボン酸を
（）に対し適当量水溶液にして加え反応させる
が、一般には0.9から６倍モルの範囲で加える方
が好ましい。反応は０〜100℃で行うことができ
るが、好ましくは40〜90℃で反応させて、化合物
（）を得ることができる。
子例えばNa，ＫはCs等、HslはCl，Br，Ｉ等の
ハロゲン原子を示す。）の反応式で示されるよう
に、水中にて、テトラハロゲナート白金塩とアミ
ンを反応させ、ジハロゲナートジアミン白金を得
る。テトラハロゲナート白金塩１モルに対し、好
ましくは水５から160、特に好ましくは水20
から80を使用して反応を行う。ジアミンは、
テトラハロゲナート白金塩に対し、好ましくは
0.5倍モルから４倍モル、特に好ましくは、0.9倍
モルから1.2倍モルの範囲で使用し、攪拌しなが
ら０℃から100℃、好ましくは50℃から70℃で反
応させる。テトラハロゲナート白金塩水溶液、お
よびジアミン水溶液は、それぞれ同時に速度を合
わせて、蒸留水に滴下混合して反応させるのが好
ましい。滴下は少量ずつ行う方が好ましいが、通
常は１〜４時間で行う。反応は空気中でも行うこ
とができるが、一般には例えば窒素等の不活性気
流下で行う方が好ましい。次にジカルボキシラー
ト錯体は、次の式で示すように 水中に（）を懸濁させ、硝酸銀水溶液を加え
生成するハロゲン化銀の沈殿をろ過により除去し
て、ジアコ錯体（）の水溶液を得る。ジハロゲ
ナート−ジアミン錯体（）を懸濁させる水は適
当量を使用することが出来る。又、硝酸銀の使用
量は特に限定されないが経済上の点からいうとジ
ハロゲナート−ジアミン錯体に対して１〜３倍モ
ル使用するのが好ましく、特に過剰量とならぬよ
う、1.9倍〜２倍モルを使用する方が好ましい。
反応は０〜100℃、好ましくは60〜80℃で攪拌し
ながら行う。ジアコ錯体（）の水溶液に、シク
ロブタン−１，１−ジカルボン酸塩あるいはシク
ロブタン−１，１−ジカルボン酸一水素塩、ある
いはシクロブタン−１，１−ジカルボン酸を
（）に対し適当量水溶液にして加え反応させる
が、一般には0.9から６倍モルの範囲で加える方
が好ましい。反応は０〜100℃で行うことができ
るが、好ましくは40〜90℃で反応させて、化合物
（）を得ることができる。
（）＋（シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
塩あるいはシクロブタン−１，１−ジカルボン酸
一水素塩あるいはシクロブタン−１，１−ジカル
ボン酸）→（） 本発明の化合物（）は、元素分析、赤外線吸
収スペクトル、高速原子衝撃質量分析法（FAB
−MS Pt194）等で構造を確認した。
塩あるいはシクロブタン−１，１−ジカルボン酸
一水素塩あるいはシクロブタン−１，１−ジカル
ボン酸）→（） 本発明の化合物（）は、元素分析、赤外線吸
収スペクトル、高速原子衝撃質量分析法（FAB
−MS Pt194）等で構造を確認した。
本発明の化合物は腎臓毒性、嘔吐毒性が極めて
低く、水に対する溶解度が高く、また溶解速度も
速く、優れた抗腫瘍効果を有し、抗腫瘍剤として
有用である。更に本発明の化合物は室温空気中で
安定であり、特に低温保存を必要としない。以下
に、実施例を示して本発明を更に具体的に説明す
る。
低く、水に対する溶解度が高く、また溶解速度も
速く、優れた抗腫瘍効果を有し、抗腫瘍剤として
有用である。更に本発明の化合物は室温空気中で
安定であり、特に低温保存を必要としない。以下
に、実施例を示して本発明を更に具体的に説明す
る。
（実施例）
実施例 １
塩化第一白金酸カリウム10ｇを水350mlに溶解
し、これにヨウ化カリウム16ｇを水50mlに溶解し
て攪拌しながら加える。35℃で５分間攪拌を続け
ヨウ化第一白金酸カリウムの黒色水溶液を得る。
また、２−メチル−１，４−ブタンジアミン2.46
ｇを水400mlに溶解する。フラスコに水250mlを入
れ、60℃で攪拌しながら窒素気流下で、上記によ
り調製したヨウ化第一白金酸カリウム水溶液と２
−メチル−１，４−ブタンジアミン水溶液を同時
に一定速度で２時間かけて滴下する。析出した赤
褐色結晶をろ取し、水洗を行つた後、エタノー
ル、エーテルで洗浄する。得られた結晶を真空下
で乾燥して、ジスージヨード−２−メチル−１，
４−ブタンジアミン白金の赤褐色結晶9.94ｇ（収
率74.9％）を得る。
し、これにヨウ化カリウム16ｇを水50mlに溶解し
て攪拌しながら加える。35℃で５分間攪拌を続け
ヨウ化第一白金酸カリウムの黒色水溶液を得る。
また、２−メチル−１，４−ブタンジアミン2.46
ｇを水400mlに溶解する。フラスコに水250mlを入
れ、60℃で攪拌しながら窒素気流下で、上記によ
り調製したヨウ化第一白金酸カリウム水溶液と２
−メチル−１，４−ブタンジアミン水溶液を同時
に一定速度で２時間かけて滴下する。析出した赤
褐色結晶をろ取し、水洗を行つた後、エタノー
ル、エーテルで洗浄する。得られた結晶を真空下
で乾燥して、ジスージヨード−２−メチル−１，
４−ブタンジアミン白金の赤褐色結晶9.94ｇ（収
率74.9％）を得る。
このシスージヨード−２−メチル−１，４−ブ
タンジアミン白金１ｇを20mlの水に懸濁させ、硝
酸銀604mgを水10mlに溶解して加え、60℃、20分
間攪拌下に反応させる。溶液を室温に冷却した後
ろ過し、生成したヨウ化銀を分離、水洗する。ろ
液と洗液を併せ、これにシクロブタン−１，１−
ジカルボン酸523mgを1N水酸化ナトリウム水溶液
7.29mlに溶解して加え、60℃、２時間攪拌する。
溶液を５mlに濃縮した後、０℃に冷却して生成し
た白色結晶をろ取し、０℃に冷却した少量の水で
洗浄し、エタノールで洗浄した後、真空下で乾燥
して式（）の化合物の白色結晶を得る。
タンジアミン白金１ｇを20mlの水に懸濁させ、硝
酸銀604mgを水10mlに溶解して加え、60℃、20分
間攪拌下に反応させる。溶液を室温に冷却した後
ろ過し、生成したヨウ化銀を分離、水洗する。ろ
液と洗液を併せ、これにシクロブタン−１，１−
ジカルボン酸523mgを1N水酸化ナトリウム水溶液
7.29mlに溶解して加え、60℃、２時間攪拌する。
溶液を５mlに濃縮した後、０℃に冷却して生成し
た白色結晶をろ取し、０℃に冷却した少量の水で
洗浄し、エタノールで洗浄した後、真空下で乾燥
して式（）の化合物の白色結晶を得る。
収量 131mg
元素分析
計算値（％）：Ｃ，30.07；Ｈ，4.59；Ｎ，
6.38；Pt，44.40 実測値（％）：Ｃ，30.20；Ｈ，4.31；Ｎ，
6.15；Pt，44.50 FAB−MS：（Ｍ＋Ｈ）+＝439 本発明化合物の水に対する溶解度は８mg／mlよ
り大であり、IR吸収スペクトルにおいて、3200
−3125cm-1（Ｎ−Ｈ）及び1700−1620cm-1（Ｃ＝
Ｏ）の吸収を示す。
6.38；Pt，44.40 実測値（％）：Ｃ，30.20；Ｈ，4.31；Ｎ，
6.15；Pt，44.50 FAB−MS：（Ｍ＋Ｈ）+＝439 本発明化合物の水に対する溶解度は８mg／mlよ
り大であり、IR吸収スペクトルにおいて、3200
−3125cm-1（Ｎ−Ｈ）及び1700−1620cm-1（Ｃ＝
Ｏ）の吸収を示す。
シスプラチンの生理食塩水に対する溶解度は、
約1.2mg／mlであることから、本発明化合物は明
らかに水溶性に富んでおり、また溶解速度も大き
いことから、注射剤として使用する場合において
も、結晶を使用時に適当な濃度に溶解して、即時
使用することが可能であり、好適である。
約1.2mg／mlであることから、本発明化合物は明
らかに水溶性に富んでおり、また溶解速度も大き
いことから、注射剤として使用する場合において
も、結晶を使用時に適当な濃度に溶解して、即時
使用することが可能であり、好適である。
次に本発明化合物の抗腫瘍効果について実験例
をあげて説明する。
をあげて説明する。
実験例１ マウス白血病L1210継代培養細胞に対
する増殖阻止試験 （試験方法） 10％牛胎児血清を含むRPMI1640培地を用いて
継代培養したマウス白血病細胞に対し、薬物（本
発明化合物）添加時及び無添加時の細胞数から増
殖阻害度（％）を算出し、薬物処理濃度とその阻
害度を対数確率紙にプロツトしたグラフからIC50
値（50％増殖阻害濃度）を求めた。その結果、
IC50値は1.20μｇ／mlであつた。
する増殖阻止試験 （試験方法） 10％牛胎児血清を含むRPMI1640培地を用いて
継代培養したマウス白血病細胞に対し、薬物（本
発明化合物）添加時及び無添加時の細胞数から増
殖阻害度（％）を算出し、薬物処理濃度とその阻
害度を対数確率紙にプロツトしたグラフからIC50
値（50％増殖阻害濃度）を求めた。その結果、
IC50値は1.20μｇ／mlであつた。
このように、本発明化合物は低濃度において癌
化細胞の増殖阻害作用を示す。
化細胞の増殖阻害作用を示す。
本発明化合物は、シスプラチン投与により耐性
を獲得した。種々のシスプラチン耐性腫瘍細胞に
も優れた増殖阻害作用を示すが、以下、実験例を
示して説明する。
を獲得した。種々のシスプラチン耐性腫瘍細胞に
も優れた増殖阻害作用を示すが、以下、実験例を
示して説明する。
実験例２ シスプラチン耐性腫瘍細胞に対する増
殖阻止試験 （試験方法） マウス白血病L1210細胞およびP388細胞１×
105個をそれぞれCDF1雌性マウスの腹腔内に移植
し、移植後２日目にシスプラチン６mg／Kgを腹腔
内に投与する。さらに５日後腫瘍細胞を他の
CDF1雌性マウスの腹腔内に移植し、同様の処置
を行う。これを繰り返して、シスプラチン耐性の
腫瘍細胞を得る。
殖阻止試験 （試験方法） マウス白血病L1210細胞およびP388細胞１×
105個をそれぞれCDF1雌性マウスの腹腔内に移植
し、移植後２日目にシスプラチン６mg／Kgを腹腔
内に投与する。さらに５日後腫瘍細胞を他の
CDF1雌性マウスの腹腔内に移植し、同様の処置
を行う。これを繰り返して、シスプラチン耐性の
腫瘍細胞を得る。
このようにして得た腫瘍細胞を用いて、実験例
１と同様にして増殖阻止試験を行う。
１と同様にして増殖阻止試験を行う。
表１にこのようにして得たシスプラチン耐性腫
瘍細胞に対するIC50値（IC50Ｒ）とシスプラチン
耐性を有さない腫瘍細胞に対するIC50値の比
（IC50Ｒ／IC50）を示す。
瘍細胞に対するIC50値（IC50Ｒ）とシスプラチン
耐性を有さない腫瘍細胞に対するIC50値の比
（IC50Ｒ／IC50）を示す。
表 １
IC50Ｒ／IC50
腫瘍細胞
化合物 L1210 P388
シスプラチン 11.4 10.7
本発明化合物 3.19 3.26
表１から明らかなように、本発明化合物は、シ
スプラチン耐性腫瘍細胞に対しても、低濃度にお
いて増殖阻害作用を示す。
スプラチン耐性腫瘍細胞に対しても、低濃度にお
いて増殖阻害作用を示す。
実験例３ マウス白血病細胞L1210に対する抗腫
瘍性試験 （試験方法） マウス白血病L1210細胞１×105個を６週齢の
雌性CDF1マウスの腹腔内に移植し、その翌日か
ら１日１回５日間薬物（本発明化合物）を腹腔内
に投与した。薬物無処置群は生理食塩水を同様に
投与した。薬物処置群および無処置群の平均生存
日数から下記の式によりＴ／Ｃを求めた。
瘍性試験 （試験方法） マウス白血病L1210細胞１×105個を６週齢の
雌性CDF1マウスの腹腔内に移植し、その翌日か
ら１日１回５日間薬物（本発明化合物）を腹腔内
に投与した。薬物無処置群は生理食塩水を同様に
投与した。薬物処置群および無処置群の平均生存
日数から下記の式によりＴ／Ｃを求めた。
Ｔ／Ｃ＝（薬物処置群の平均生存日数）／（薬物無処置
群の平均生存日数）×100 さらに試験中に薬剤の急性毒性により死亡する
マウスが発生した場合には、50％致死量（LD50）
を定法により算出した。表２に実験例３の結果を
示す。
群の平均生存日数）×100 さらに試験中に薬剤の急性毒性により死亡する
マウスが発生した場合には、50％致死量（LD50）
を定法により算出した。表２に実験例３の結果を
示す。
表２中、max（Ｔ／Ｃ）は（Ｔ／Ｃ）の最大値
を示しopt.doseはmax（Ｔ／Ｃ）を示す投与量
（最適投与量）を示す。
を示しopt.doseはmax（Ｔ／Ｃ）を示す投与量
（最適投与量）を示す。
表 ２
max（Ｔ／Ｃ） opt.dose LD50
（mg／Kg） （mg／Kg）
182 32 80.0
表２から明らかなように、本発明化合物は、マ
ウス白血病（L1210）細胞を接種したマウスに対
する延命効果を有する。
ウス白血病（L1210）細胞を接種したマウスに対
する延命効果を有する。
またマウス白血病細胞L1210細胞以外の腫瘍細
胞に対しても本発明化合物は顕著な延命効果を示
すが以下、実験例を示して説明する。
胞に対しても本発明化合物は顕著な延命効果を示
すが以下、実験例を示して説明する。
実験例４ 各種腫瘍細胞に対する抗腫瘍性試験
（試験方法）
マウス白血病P388細胞１×106個を６週齢の雌
性CDF1マウスの腹腔内に移植し、その翌日から
１日１回５日間薬物（本発明化合物）を腹腔内に
投与した。またマウス肺癌ルイスラングカルシノ
ーマ（LL）細胞１×106個を雄性BDF1マウスの
腹腔内に移植し、その翌日から１日１回５日間薬
物を腹腔内に投与した。また、マウス線維肉腫
M5076細胞１×106個を雌性C57BL／６マウスの
体側部皮下に移植しその翌日から１日１回５日間
薬物を腹腔内に投与した。またマウス大腸癌
colon26細胞１×106個を雌性CDF1マウスの腹腔
内に移植し、その翌日から１日１回５日間薬物を
腹腔内に投与した。いずれも薬物無処置群は生理
食塩水を同様に投与した。
性CDF1マウスの腹腔内に移植し、その翌日から
１日１回５日間薬物（本発明化合物）を腹腔内に
投与した。またマウス肺癌ルイスラングカルシノ
ーマ（LL）細胞１×106個を雄性BDF1マウスの
腹腔内に移植し、その翌日から１日１回５日間薬
物を腹腔内に投与した。また、マウス線維肉腫
M5076細胞１×106個を雌性C57BL／６マウスの
体側部皮下に移植しその翌日から１日１回５日間
薬物を腹腔内に投与した。またマウス大腸癌
colon26細胞１×106個を雌性CDF1マウスの腹腔
内に移植し、その翌日から１日１回５日間薬物を
腹腔内に投与した。いずれも薬物無処置群は生理
食塩水を同様に投与した。
薬物処置群および無処置群の生存日数から中央
値（メデイアンサバイバルタイム）を求め、下記
の式によりＴ／Ｃを算出した。
値（メデイアンサバイバルタイム）を求め、下記
の式によりＴ／Ｃを算出した。
Ｔ／Ｃ＝（薬物処置群の生存日数中央値）／（薬物無処
置群の生存日数中央値）×100 実験例４の結果を表３に示す。
置群の生存日数中央値）×100 実験例４の結果を表３に示す。
表３ 本発明化合物の各種腫瘍細胞に対する抗腫
瘍効果 腫瘍細胞 max（Ｔ／Ｃ） opt.dose （mg／Kg） P388 260 32 LL 222 32 M5076 152 16 colon26 198 32 表３から明らかなように本発明化合物は多くの
種類の腫瘍細胞を移植したマウスに対し顕著な延
命効果を有する。
瘍効果 腫瘍細胞 max（Ｔ／Ｃ） opt.dose （mg／Kg） P388 260 32 LL 222 32 M5076 152 16 colon26 198 32 表３から明らかなように本発明化合物は多くの
種類の腫瘍細胞を移植したマウスに対し顕著な延
命効果を有する。
次に本発明化合物の腎臓毒性について実験例を
あげて説明する。
あげて説明する。
実験例５ 腎臓毒性試験
（試験方法）
６週齢の雄性CDF1マウスに薬物（本発明化合
物又はシスプラチン）を１回腹腔内に投与し、そ
の４日後に血液を採取して血中尿素窒素濃度
（BUN値）を求めた。表４に実験例５の結果を示
す。シスプラチンは、上記実験例３で示した試験
法ではopt.doseが４mg／Kgであるが、上記腎臓毒
性試験法では、opt.doseの４倍の投与量ではすで
に正常値（30mg／dl以下）を大きく超えている。
このことから、本実験においては、表４に示すよ
うに、本発明化合物について、実験例３で得られ
たopt.doseの４倍以上の投与量を投与して試験を
行つた。
物又はシスプラチン）を１回腹腔内に投与し、そ
の４日後に血液を採取して血中尿素窒素濃度
（BUN値）を求めた。表４に実験例５の結果を示
す。シスプラチンは、上記実験例３で示した試験
法ではopt.doseが４mg／Kgであるが、上記腎臓毒
性試験法では、opt.doseの４倍の投与量ではすで
に正常値（30mg／dl以下）を大きく超えている。
このことから、本実験においては、表４に示すよ
うに、本発明化合物について、実験例３で得られ
たopt.doseの４倍以上の投与量を投与して試験を
行つた。
表中の体重比は薬物投与日の体重に対する投与
後４日目の体重の比である。
後４日目の体重の比である。
表 ４
化合物 投与量 体重比 BUN値
（mg／Kg） （mg／dl）
生理食塩水 − 1.05 22.7
シスプラチン 16 0.72 92.9
本発明化合物 240 0.74 19.8
表４から明らかなように、本発明化合物は市販
のシスプラチンに比し、血中のBUN値が極めて
低く、生理食塩水と同等となつている。このこと
から腎臓毒性の極めて低いものであることがわか
る。従つて、本発明化合物は、腎毒性の極めて低
い抗腫瘍剤となる。このような特性および水溶性
が高いことから考えて注射剤として静脈投与を行
う場合、連続投与によらず、単時間投与により行
え好適である。
のシスプラチンに比し、血中のBUN値が極めて
低く、生理食塩水と同等となつている。このこと
から腎臓毒性の極めて低いものであることがわか
る。従つて、本発明化合物は、腎毒性の極めて低
い抗腫瘍剤となる。このような特性および水溶性
が高いことから考えて注射剤として静脈投与を行
う場合、連続投与によらず、単時間投与により行
え好適である。
本発明化合物は、不斉炭素原子を有するジアミ
ンを配位子とする。光学異性体を分割し、配位子
として用いて錯体を合成して試験を行つた。以下
に、参考例、実施例、実験例を示して説明する。
ンを配位子とする。光学異性体を分割し、配位子
として用いて錯体を合成して試験を行つた。以下
に、参考例、実施例、実験例を示して説明する。
参考例 １
（Ｒ−２−メチル−１，４−ブタンジアミン）
Ｒ−３−メチルアジビン酸40ｇを濃硫酸200ｇ、
ベンゼン320mlの混合溶液に加え、水溶液を用い
て45℃とし、３−メチルアジピン酸を溶解する。
この溶液にアジ化ナトリウム56ｇを少量ずつ加
え、45〜50℃で反応させる。添加終了後10分間攪
拌を続けた後、200ｇの水酸化ナトリウムを溶し
た飽和溶液を滴下する。生成した硫酸ナトリウム
をろ別し、ろ液中のベンゼン相を分離する。水相
はベンゼン500ml、エーテル500mlで抽出した後、
クロロフオルム500mlで４回抽出を行う。クロロ
フオルム、ベンゼン、エーテルの各溶液を併せ、
無水硫酸ナトリウムを加え脱水した後、硫酸ナト
リウムをろ別し、ロータリーエバポレーターで濃
縮する。濃縮後減圧蒸留を行つて、Ｒ−２−メチ
ル１，４−ブタンジアミンを得る。
ベンゼン320mlの混合溶液に加え、水溶液を用い
て45℃とし、３−メチルアジピン酸を溶解する。
この溶液にアジ化ナトリウム56ｇを少量ずつ加
え、45〜50℃で反応させる。添加終了後10分間攪
拌を続けた後、200ｇの水酸化ナトリウムを溶し
た飽和溶液を滴下する。生成した硫酸ナトリウム
をろ別し、ろ液中のベンゼン相を分離する。水相
はベンゼン500ml、エーテル500mlで抽出した後、
クロロフオルム500mlで４回抽出を行う。クロロ
フオルム、ベンゼン、エーテルの各溶液を併せ、
無水硫酸ナトリウムを加え脱水した後、硫酸ナト
リウムをろ別し、ロータリーエバポレーターで濃
縮する。濃縮後減圧蒸留を行つて、Ｒ−２−メチ
ル１，４−ブタンジアミンを得る。
収 量：6.92ｇ（収率27.1％）
ｂ・ｐ・：83℃／30mmHg
純 度：99.3％
光学純度：100％
なお、上記参考例１および下記参考例２におい
て、純度および光学純度はガスクロマトグラフ
法、旋光度測定法により決定した。
て、純度および光学純度はガスクロマトグラフ
法、旋光度測定法により決定した。
参考例２ （２−メチル−１，４−ブタンジアミ
ンの光学分割法による光学異性体の単離） ２−メチル−１，４−ブタンジアミンのラセミ
体をジベンゾイル酒石酸の塩にして、再結晶法に
より、溶解度の差を利用して光学分割した。
ンの光学分割法による光学異性体の単離） ２−メチル−１，４−ブタンジアミンのラセミ
体をジベンゾイル酒石酸の塩にして、再結晶法に
より、溶解度の差を利用して光学分割した。
Ｒ−２−メチル−１，４−ブタンジアミンを得
る場合には（−）−ジベンゾイル酒石酸を使用し、
Ｓ−２−メチル−１，４−ブタンジアミンを得る
場合には（＋）−ジベンゾイル酒石酸を用いた。
夫々の分割収率、純度、光学純度を表５に示す。
る場合には（−）−ジベンゾイル酒石酸を使用し、
Ｓ−２−メチル−１，４−ブタンジアミンを得る
場合には（＋）−ジベンゾイル酒石酸を用いた。
夫々の分割収率、純度、光学純度を表５に示す。
表 ５
分割収率（％） 純度（％） 光学純度（％）
Ｒ−体 57.8 100 98.6
Ｓ−体 51.4 100 98.8
実施例 ２
参考例１及び参考例２で得たそれぞれの光学異
性体アミンを用いて、実施例１と同様にして、シ
ス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラート
−Ｒ−２−メチル−１，４−ブタンジアミン白金
（化合物Ｒ）、およびシス−シクロブタン−１，１
−ジカルボキシラート−Ｓ−２−メチル−１，４
−ブタンジアミン白金（化合物Ｓ）を得た。表６
に夫々の錯体の塩化第一白金酸カリウムよりの合
成収率、元素分析値を示し表７に物理特性を示
す。また、FAB−MSで確認した（Ｍ＋Ｈ）+の値
は共に439であつた。
性体アミンを用いて、実施例１と同様にして、シ
ス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラート
−Ｒ−２−メチル−１，４−ブタンジアミン白金
（化合物Ｒ）、およびシス−シクロブタン−１，１
−ジカルボキシラート−Ｓ−２−メチル−１，４
−ブタンジアミン白金（化合物Ｓ）を得た。表６
に夫々の錯体の塩化第一白金酸カリウムよりの合
成収率、元素分析値を示し表７に物理特性を示
す。また、FAB−MSで確認した（Ｍ＋Ｈ）+の値
は共に439であつた。
表 ６
元素分析値（％）
化合物 合成収率（％） Ｃ Ｈ Ｎ Pt
Ｒ 24.6 29.98 4.43 6.22 44.8
Ｓ 23.1 30.21 4.37 6.36 45.0
表 ７
化合物 水に対する 1R吸収スペクトル（cm-1）
溶解度
（mg／ml） Ｎ−Ｈ Ｃ＝Ｏ
Ｒ ＞15 3200−3125 1700−1620
Ｓ ＞15 3210−3130 1700−1620
実験例 ６
化合物Ｒ及び化合物Ｓについて、実験例１およ
び実験例３と同様の試験方法によりIC50値等を求
め、得られた結果を表８に示す。
び実験例３と同様の試験方法によりIC50値等を求
め、得られた結果を表８に示す。
表 ８
化合物 IC50 max opt.dose
（μｇ／Kg） （Ｔ／Ｃ） （mg／Kg）
Ｒ 0.78 189 32
Ｓ 1.08 206 32
化合物 LD50（mg／Kg）
Ｒ 33.6
Ｓ 48.0
実験例 ７
化合物Ｒ及び化合物Ｓについて実験例４と同様
にしてmax（Ｔ／Ｃ）等を求め、得られた結果を
表９に示す。
にしてmax（Ｔ／Ｃ）等を求め、得られた結果を
表９に示す。
表 ９
化合物 腫瘍細胞 max（Ｔ／Ｃ） opt.dose
（mg／Kg）
Ｒ P388 253 20
Ｒ LL 166 30
Ｓ P388 253 40
Ｓ LL 164 50
実験例 ８
化合物Ｒ及び化合物Ｓについて実験例５と同様
にして腎臓毒性試験を行ない、その結果を表10に
示す。投与量は表８に示した。opt.doseの４倍量
とした。
にして腎臓毒性試験を行ない、その結果を表10に
示す。投与量は表８に示した。opt.doseの４倍量
とした。
表 10
化合物 投与量 体重比 BUN値
（mg／Kg） （mg／dl）
Ｒ 128 0.71 10.6
Ｓ 128 0.90 21.4
上記化合物Ｒおよび化合物Ｓに対する実験結果
から明らかなように、これらの化合物はいずれも
水に対する溶解度が高く、すぐれた抗腫瘍効果を
種々の細胞で示し、また腎臓毒性も極めて低いも
のであることがわかる。
から明らかなように、これらの化合物はいずれも
水に対する溶解度が高く、すぐれた抗腫瘍効果を
種々の細胞で示し、また腎臓毒性も極めて低いも
のであることがわかる。
（発明の効果）
本発明の化合物は、低濃度において腫瘍細胞の
増殖阻害作用を示し、極めて優れた抗腫瘍効果を
有する。また、水に対する溶解度が高く、溶解速
度も早い。更に、腎臓毒性が低く、嘔吐毒性も低
い。また一般に白金錯体抗腫瘍剤に認められる血
液毒性も、本発明化合物において温和なものであ
り、白血球数の減少が主で、血小板に対する毒性
は軽微である。また正常状態への回復も極めて速
度やかであり、抗腫瘍剤として使用する場合、制
御が容易である。これらのことから本発明化合物
は優れた抗腫瘍剤として使用できる。更に本発明
化合物は室温空気中で安定であり、特に低温保存
を必要としない。
増殖阻害作用を示し、極めて優れた抗腫瘍効果を
有する。また、水に対する溶解度が高く、溶解速
度も早い。更に、腎臓毒性が低く、嘔吐毒性も低
い。また一般に白金錯体抗腫瘍剤に認められる血
液毒性も、本発明化合物において温和なものであ
り、白血球数の減少が主で、血小板に対する毒性
は軽微である。また正常状態への回復も極めて速
度やかであり、抗腫瘍剤として使用する場合、制
御が容易である。これらのことから本発明化合物
は優れた抗腫瘍剤として使用できる。更に本発明
化合物は室温空気中で安定であり、特に低温保存
を必要としない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるジアミン白金（）錯体。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/893,108 US4737589A (en) | 1985-08-27 | 1986-08-04 | Platinum Complexes |
| EP86306162A EP0219936B1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-08 | Novel platinum complexes |
| CA000515594A CA1258865A (en) | 1985-08-27 | 1986-08-08 | Platinum complexes |
| DE8686306162T DE3667468D1 (de) | 1985-08-27 | 1986-08-08 | Platinkomplexe. |
| IL79819A IL79819A0 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-24 | Novel platinum complexes |
| AU61801/86A AU595827B2 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-25 | Novel platinum complexes |
| CN 86105441 CN1010314B (zh) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | 新型的铂配合物生产方法 |
| ES8601351A ES2001586A6 (es) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | Un procedimiento para producir un complejo de diamina platino (ii) |
| HU863688A HU198302B (en) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | Process for producing new platine-komplexes and citostatice pharmaceuticalcompositions containing them as active components |
| IE228186A IE59225B1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | Novel platinum complexes |
| DK405986A DK405986A (da) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | Platinkomplekser |
| KR1019860007083A KR910009822B1 (ko) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | 백금 착화합물의 제조방법 |
| CS622986A CS273618B2 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-27 | Method of diamino-platinous complex preparation |
| US07/087,045 US4864043A (en) | 1985-08-27 | 1987-08-19 | Platinum complexes |
| US07/372,248 US4921984A (en) | 1985-08-27 | 1989-06-27 | Novel platinum complexes |
| US07/464,671 US5068376A (en) | 1985-08-27 | 1990-01-10 | Novel platinum complexes |
| JP4291914A JPH05345792A (ja) | 1986-07-01 | 1992-10-07 | 新規白金錯体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-187710 | 1985-08-27 | ||
| JP18771085 | 1985-08-27 | ||
| JP61-26800 | 1986-02-12 | ||
| JP61-26799 | 1986-02-12 | ||
| JP61-94626 | 1986-04-25 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4291914A Division JPH05345792A (ja) | 1986-07-01 | 1992-10-07 | 新規白金錯体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6345290A JPS6345290A (ja) | 1988-02-26 |
| JPH0523276B2 true JPH0523276B2 (ja) | 1993-04-02 |
Family
ID=16210812
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61152635A Granted JPS6345290A (ja) | 1985-08-27 | 1986-07-01 | 新規白金錯体 |
| JP19813986A Pending JPS6345291A (ja) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | ジアミン白金錯体の製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19813986A Pending JPS6345291A (ja) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | ジアミン白金錯体の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS6345290A (ja) |
| ZA (1) | ZA866376B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008001851A1 (fr) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Ihi Corporation | MÉdicament, dispositif d'ADMINISTRAtion de mÉdicament, dÉtecteur magnÉtique et procÉdÉ de conception de mÉdicaments |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
-
1986
- 1986-07-01 JP JP61152635A patent/JPS6345290A/ja active Granted
- 1986-08-22 ZA ZA866376A patent/ZA866376B/xx unknown
- 1986-08-26 JP JP19813986A patent/JPS6345291A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008001851A1 (fr) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Ihi Corporation | MÉdicament, dispositif d'ADMINISTRAtion de mÉdicament, dÉtecteur magnÉtique et procÉdÉ de conception de mÉdicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6345291A (ja) | 1988-02-26 |
| ZA866376B (en) | 1987-04-29 |
| JPS6345290A (ja) | 1988-02-26 |
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