JPS634539B2 - - Google Patents

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JPS634539B2
JPS634539B2 JP55080059A JP8005980A JPS634539B2 JP S634539 B2 JPS634539 B2 JP S634539B2 JP 55080059 A JP55080059 A JP 55080059A JP 8005980 A JP8005980 A JP 8005980A JP S634539 B2 JPS634539 B2 JP S634539B2
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JP
Japan
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formula
compound
agent according
pyridopyrimidine
acid addition
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Application number
JP55080059A
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English (en)
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JPS5618982A (en
Inventor
Maikuru Guribusukii Yuujin
Sutanrei Datsuchi Debitsudo
Uiriamu Shigeru Kaaru
Adamu Nikoru Chaaruzu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of JPS5618982A publication Critical patent/JPS5618982A/ja
Publication of JPS634539B2 publication Critical patent/JPS634539B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は２，４―ジアミノピリド（２，３―
ｄ）ピリミジン類、該化合物を包含する医薬製
剤、および医薬におけるそれらの使用に関する。 英国特許第1084103号は、一般式（） 〔式中、R1はアルキル基であり、そしてR2は
未置換ベンジル基、あるいは１個もしくはそれ以
上のハロゲン原子、アルキルまたはアルコキシ基
で置換されたベンジル基である〕の２，４―ジア
ミノピリド（２，３―ｄ）ピリミジン類を開示し
ている。 式（）の化合物は、実験動物において細菌ま
たは細菌感染に対し、高いインビトロおよびイン
ビボ活性を有すると記載されている。 引続いて、英国特許第1084103号中に特定的に
開示されている式（）の化合物は哺乳動物のジ
ヒドロフオレートレダクターゼ（DHFR）に対
し若干の阻害活性を示し、そして活性は哺乳動物
のDHFRの阻害が望ましいような状態の処理に
おいてそれらを潜在的に有用なものとするのに充
分であることが認められた。 さらに、それら化合物の多くはヒスタミンの代
謝に含まれる酵素であるヒスタミンＮ―メチルト
ランスフエラーゼ（HMT）の強力な阻害剤であ
ることが認められた。このように、それらは器官
および組織中に望ましくないヒスタミンの蓄積を
しばしば生ずる。ヒスタミンの作用はよく知られ
ており、そしてそれら化合物の他の有用性のどの
ような可能性もそれらのHMTの強力な阻害によ
つて著しく減少した。 他の試験は式（）の他の多数の化合物がまた
DHFR阻害活性を有するが、それらはまたHMT
の強力な阻害剤であることを示した。HMTの受
容されうる低い水準の阻害しか有しない他のもの
はDHFRの阻害剤として不充分な活性しか有し
ないことが認められた。 式（）の範囲内に入るが英国特許第1084103
号中に特定的に開示されていないある種の２，４
―ジアミノ―６―（ジメトキシベンジル）―５―
メチル―ピリド（２，３―ｄ）ピリミジン類は哺
乳動物のDHFRの非常に強力な阻害剤であるば
かりでなくまたHMTに対し受容しうる低い阻害
活性しか有しないことが、驚くべきことには今や
認められた。それらの化合物は下記式（）によ
つて示され、そして増殖性疾病、たとえば乾鮮
（psoriasis）、皮膚の基底細胞および鮮片状細胞
の癌（carirnoma）、ならびに白血病、リンパ腫、
肉腫および固型腫瘍を包含する癌の各種の形の治
療において有用である。 従つて、本発明は式（） 〔式中、Arは
【式】または
【式】であり、そしてＲおよびR′は 低級（C1−C6）アルキルである〕の化合物およ
びそれらの医薬的に受容しうる酸付加塩を提供す
る。好ましくはモノ―塩基性塩が提供される。 好ましくは、ＲおよびR′はメチルである。特
に好ましいのは、２，４―ジアミノ―５―メチル
―６―（２，５―ジメトキシベンジル）ピリド
（２，３―ｄ）ピリミジンである。 式（）の化合物の抗増殖活性は遊離塩基中に
存在し、従つて酸付加塩に関与する酸の性質は重
要度が低い。該酸付加塩は、たとえば塩酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、ｐ―トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、シユウ酸、ｐ
―クロロベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、グ
ルクロン酸、パントテン酸およびラクトビオン酸
に由来するものを包含する。 式（）の化合物は、類似構造の化合物の製造
につきこの技術分野において知られている任意の
方法により製造できる。 特に、式（）の化合物は、式（） 〔式中、Arは式（）に限定した如くであり、
そしてR3は水素添加分解により還元的に開裂で
きる脱離性基である〕の対応の７―置換化合物の
還元的開裂により製造される。該基はたとえばメ
ルカプトまたはハロゲノ（たとえば、クロロ）基
を包含する。 式（）の化合物においてR3がSHである場
合、脱硫黄化は、たとえば、還元剤たとえばラネ
ーニツケルまたはラネーコバルトとの反応によ
り、あるいは触媒たとえばパラジウム炭素の存在
において水素を使用する接触還元により便宜に行
なうことができる。 R3がメルカプト基である式（）の化合物は、
対応の７―クロロ化合物（）（R3＝Cl）から英
国特許第913710号中に記載されている如くヒドロ
サルフアイドと反応させることにより、あるいは
対応の７―ヒドロキシ化合物を五硫化リンで処理
することにより製造しうる。 式（）の化合物においてR3がハロゲン原子
である場合、式（）の化合物は、たとえば、接
触水素化によつて便宜に得ることができる。 式（）の化合物はまた、２，４，６―トリア
ミノ―ピリミジン（）を式（）の化合物と反
応させることによつて製造できる。
【式】 CH3―Ａ―CH2Ar ……（） 〔式中、Arは式（）に限定した如くであ
り；Ａは
【式】
【式】または
【式】であり、そしてR4はたとえば第三 級アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
ノ、スルホネートまたはトシレート基である〕。 式（）の化合物は付加的に、式（） 〔式中、Arは式（）に限定した如くであり、
そしてＹおよびＺは等しいかまたは異なつたもの
であり、そしてOH，SHまたはNH2であり、た
だしＹおよびＺの少なくとも１つはOHまたは
SHである〕の化合物のヒドロキシおよび（また
は）メルカプト基のピリミジン化学におけるそれ
自体公知の方法によるアミノ基への変換によつて
製造できる。 式（）の化合物は該化合物の製造のためのこ
の技術分野において公知の方法により得ることが
できる。加えて、ＹがOHまたはNH2であり、そ
してＺがOHまたはSHであるものは、尿素、グ
アニジンまたはチオ尿素と式（） 〔式中、Arは式（）に限定した如くであ
り；R5は―CO2H、CO2アルキル、―CONH2ま
たはCNであり、そしてR6はNH2、ClまたはBr
である〕の適当な化合物との反応により得ること
ができる。 式（）の化合物またはそれらの酸付加塩（以
下“活性化合物”として示す）は、化学物質その
もので投与することが可能であるけれども、それ
らは好ましくは医薬製剤の形で提供しうる。 従つて、本発明は更に、その医薬的に受容しう
る担体と一緒での活性化合物からなる医薬製剤を
提供する。担体は製剤の他の成分と相容性であり
そしてその処方を劣化させないという意味におい
て“受容しうる”ものでなければならない。 本発明は付加的に、活性化合物をその医薬的に
受容しうる担体と組合せることからなる医薬製剤
の製造法を提供する。 局所投与は活性成分を増殖性皮膚疾病の治療に
使用するときには特に適当である。 ここで使用する“局所”なる語は、適当な医薬
担体中に合体させた活性成分の使用に関係し、そ
して局所作用の発揮のための疾病部位における適
用である。 局所投与に適当な医薬製剤は、無水形、たとえ
ば軟膏、ローシヨン、ペースト、ゼリー、スプレ
ー、エアロゾルおよび浴用油剤で提供しうる。軟
膏なる語は、油性の吸収、水溶性および乳剤型基
剤たとえばワセリン、ラノリン、ポリエチレング
リコール類およびそれらの混合物を有する製剤を
包含する（クリームをを包含する）。 局所製剤は0.05ないし２％ｗ／ｗ、好ましくは
0.1ないし１％ｗ／ｗ、最も好ましくは0.2ないし
0.5％ｗ／ｗの活性成分の濃度を含有しうる。 他の医薬製剤は、経口、経腸および非経口投与
に適当なものを包含するけれども、経口のものが
好ましい。製剤は、適当には、分離した投薬単位
で便宜に提供されえ、そして薬学の分野でよく知
られた任意の方法により製造しうる。便宜な単位
投薬製剤は、活性化合物を、１日１回ないし数回
摂取されるべく、50mgないし１ｇ、好ましくは
100mgないし500mg、最も好ましくは約200mgの量
において含有する。 該製剤の製造のためのすべての方法は、活性化
合物を液体担体または微細に分割した固体担体あ
るいは両者と結合させ、ついでもしも必要ならば
生成物を所望の製剤に成型する工程を包含する。 担体が固体である経口投与に適当な医薬製剤
は、最も好ましくは、各々が予め決定された量の
活性化合物を含有する大丸剤（boluses）、カプセ
ル剤、カシエー剤または錠剤のような単位投薬製
剤として提供される。錠剤は、随意に１種もしく
はそれ以上の補助成分とで、圧縮または成型によ
り製造されうる。圧縮錠剤は随意に結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、滑沢、界面活性または分散剤
と混合した自由流動形における活性化合物を適当
な機械で圧縮することによつて製造しうる。成型
錠剤は不活性液体希釈剤を成型することによつて
製造しうる。錠剤は被覆してもよく、そしてもし
も被覆しないならば、随意に刻みをつけうる
（scored）。カプセル剤は活性化合物を単独または
１種もしくはそれ以上の補助成分との混合のいず
れかにおいてカプセル殻に充填し、ついでそれら
を常法で封印することによつて製造しうる。カシ
エー剤はカプセル剤と類似しており、任意の補助
成分と一緒での活性成分をライスペーパー外皮中
に封印する。 担体が液体である経口投与に適当な医薬製剤
は、水性液体中の溶液または懸濁液、あるいは水
中油または油中水の液体乳剤として提供しうる。 担体が固体である経腸投与に適当な医薬製剤
は、最も好ましくは単位投薬坐剤として提供され
る。 適当な担体はカカオ脂およびこの技術分野にお
いて普通に使用される他の物質を包含し、そして
坐剤は活性化合物を軟化または熔融した担体を混
合し、ついで型中で冷却および成型することによ
つて便宜に形成しうる。 非経口投与に適当な医薬製剤は、水性または油
性の担体中の活性化合物の滅菌溶液または懸濁液
を包含する。該製剤は、製剤の導入後使用のため
に要求されるまで封印される単位投薬または多数
回投薬容器中で便宜に提供しうる。 上記医薬製剤は、上記担体成分に加えて、適当
には、１種もしくはそれ以上の付加担体成分たと
えば希釈剤、バツフアー、賦香料、結合剤、界面
活性剤、濃化剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を含
む）等、および意図した処方の製剤を血液と等張
にする目的で包含する物質を包含しうる。 上記の如く、本発明は増殖性疾病の治療に有用
である。本発明は更に、有効で無毒性な量の活性
化合物を１日１回または数回投与しあるいは局所
に適用することからなる、人を含む哺乳動物にお
ける増殖性疾病の治療方法を提供する。 本発明はまた医薬における使用のための上記に
限定した如き式（）の化合物またはそれらの酸
付加塩を提供する。 本発明は更に増殖性状態の治療における使用の
ための上記に限定した如き式（）の化合物また
はそれらの酸付加塩を提供する。 治療効果のために必要な活性化合物の量は、も
ちろん、使用する特定の塩ばかりでなく投与経路
によつて可変である。一般に、哺乳動物（人を含
む）の治療に適当な量は、１日当り0.1ないし100
mg／Kg体重、好ましくは2.0ないし50mg／Kg、よ
り好ましくは５ないし20mg／Kgの範囲内にある。 活性化合物に帰因する毒性発現は、典型的には
フオレート欠乏と結び付いたもの、たとえば骨髄
機能低下、巨大赤芽球の変化および消化管の潰瘍
形成である。それら毒性発現を回復させまたはそ
れらの発現を防止するためにカルシウムロイコボ
リン（５―ホルミル―５，６，７，８―テトラヒ
ドロ葉酸のカルシウム塩）を投与することができ
る。カルシウムロイコボリンの投与は、治療と併
行して、あるいは毒性徴候が現れるときにはどの
段階でも行なうことができる。 従つて、活性化合物の血液学的活性はロイコボ
リンの同時投与によつて防止または減少できる。
その結果活性化合物の組織水準はロイコボリンの
同時投与と共に活性化合物の用量を増加させるこ
とによつて安全に上昇させうる。 本発明を説明するものである以下の実施例は、
本発明の限定を意図するものではない。 例 １ ２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（２，５
―ジメトキシベンジル）ピリド―（２，３―
ｄ）ピリミジン ２，５―ジメトキシベンズアルデヒド（100
ｇ）、アセト酢酸エチル（84.5ｇ）、無水ベンゼン
（200ml）、ピペリジン（６ml）および酢酸（12ml）
の混合物を、共沸蒸留する水を採取するためにデ
イーン―スターク、トラツプ（Dean―Stark
trap）を付した装置中で３時間還流加熱した。反
応混合物を冷却し、ベンゼン（300ml）を加え、
そして溶液を水（100ml）、冷0.1N塩酸（200ml）、
５％水性重炭酸ナトリウム（200ml）および希酢
酸（100ml）で連続的に洗滌し、そして無水硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発
し、そして残留油を蒸留（沸点169〜170℃／0.3
mmHg）してエチルα―（２，５―ジメトキシベ
ンジリデン）アセトアセテート（104ｇ：64％）
を得、それは放置により固化（融点68〜69℃）
し、それをエタノール―ペンタンから再結晶した
（融点72〜73℃）。生成物の１部分（38ｇ）を酢酸
エチル（150ml）中５％パラジウム炭素（Pd／
Ｃ）の存在において接触還元した。溶媒を除去し
た後、生成物を減圧下に蒸留により精製してエチ
ルα―（２，５―ジメトキシベンジル）アセトア
セテート（沸点146〜148℃／0.3mmHg）を得た。 エチルα―（２，５―ジメトキシベンジル）ア
セトアセテート（21.2ｇ）、２，４，６―トリア
ミノピリミジン（10ｇ）およびジフエニルエーテ
ル（100ml）の混合物を、デイーン―スタークト
ラツプを付した装置中で190〜230℃に1.5時間加
熱し、そして水―エタノール（４ml）を採取し
た。メタノール（200ml）およびエタノール（50
ml）を冷却した反応混合物に加えた。生成した固
体を取し、そして沸騰水（１）で処理して、
２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（２，５―
ジメトキシベンジル）―７―オキソ―７，８―ジ
ヒドロピリド（２，３―ｄ）ピリミジン（17ｇ）
（融点325〜326℃）を得た。 ２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（２，５
―ジメトキシベンジル）―７―オキソ―７，８―
ジヒドロピリド（２，３―ｄ）ピリミジン（８
ｇ）を、乾燥クロロホルム（25ml）中のチオニル
クロライド（28.6ｇ）をクロロホルム（100ml）
中のジメチルホルムアミド（17.5ｇ）の溶液に０
〜５℃でゆつくり加えることによつて製造したビ
ルスマイヤー試薬（Vilsmeier reagent）で処理
することによつてクロル化した。ピリドピリミジ
ンとビルスマイヤー試薬の冷混合物を撹拌し、
徐々に室温に達しさせ、ついで３時間還流加熱し
た。それをついで冷却により25〜30℃の温度を維
持しつつエタノール性塩基（80ml）で処理した。
形成した褐色生成物を単離し、水性アンモニアで
更に処理し、ついでエタノールから再結晶して、
２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（２，５―
ジメトキシベンジル）―７―クロロピリド（２，
３―ｄ）ピリミジン（融点193〜196℃、分解）を
得た。 このクロロ化合物（0.3ｇ）を、水酸化カリウ
ム（0.2ｇ）含有エタノール（200ml）に溶かし
た。５％パラジウム炭素触媒（0.2ｇ）を加え、
そして水素化を開始した。還元は48時間後に完了
し、そして２，４―ジアミノ―５―メチル―６―
（２，５―ジメトキシベンジル）ピリド（２，３
―ｄ）ピリミジン（融点252〜254℃）が生成し
た。 例 ２ ２，４―ジアミノ―６―（３，４―ジメトキシ
ベンジル）―５―メチルピリド（２，３―ｄ）
ピリミジン ３，４―ジメトキシベンズアルデヒド（100
ｇ）、アセト酢酸エチル（78ｇ）および無水ベン
ゼン（100ml）の混合物を３時間還流加熱し、そ
の間に理論量の水が共沸蒸留により除去された。
溶媒をついで減圧下に除去し、そして残渣を酢酸
エチル／ペンタンから再結晶して、エチルα―
（３，４―ジメトキシベンジリデン）アセトアセ
テート（153ｇ）（融点72℃）を得た。〔付加再結
晶（エタノール―ペンタン）からの分析検体、融
点85〜86℃〕。 エチルα―（３，４―ジメトキシベンジリデ
ン）アセトアセテート（50ｇ）をパール低圧装置
中で、酢酸エチル（150ml）中５％パラジウム炭
素（Pd／Ｃ）（３ｇ）の存在において接触還元し
た。触媒を去し、溶媒を減圧下に除去し、そし
て残留油を蒸留して、エチルα―（３，４―ジメ
トキシベンジル）アセトアセテート（42ｇ；沸点
162〜164℃／0.4mmHg）を得た。 ジフエニルエーテル（120ml）中のエチルα―
（３，４―ジメトキシベンジル）アセトアセテー
ト（42ｇ）および２，３，６―トリアミノピリミ
ジン（21ｇ）の混合物を190〜230℃で２時間加熱
し、その間にエタノールおよび形成した水を共沸
除去した。反応混合物を冷却し、そしてメタノー
ル（250ml）およびエタノール（50ml）を加えた。
生成した固体を取し、そして沸騰水（１）で
処理して、２，４―ジアミノ―５―メチル―６―
（３，４―ジメトキシベンジル）―７―オキソ―
７，８―ジヒドロ―ピリド（２，３―ｄ）ピリミ
ジン（26ｇ）（融点346〜348℃）を得た。 クロロホルム（75ml）中のジメチルホルムアミ
ド（17.5ｇ）の溶液に、クロロホルム（25ml）中
のチオニルクロライド（14ｇ）を０〜５℃で加え
た。反応混合物を55〜60℃で約５分間加熱し、そ
して０℃に冷却した。反応混合物に２，４―ジア
ミノ―５―メチル―６―（３，４―ジメトキシベ
ンジル）―７―オキソ―７，８―ジヒドロピリド
（２，３―ｄ）ピリミジン（8.2ｇ）を０℃で20分
間かかつて加えた。クロロホルム（50ml）を加
え、そして混合物を2.5時間還流加熱し、冷却し、
そしてエタノール性塩基（50ml）をを加えた。生
成した褐色生成物を取し、2N水酸化ナトリウ
ムで処理し、そしてエタノールから再結晶して粗
生成物（7.6ｇ）を得た。エタノール―水からの
付加再結晶は、２，４―ジアミノ―５―メチル―
６―（３，４―ジメトキシベンジル）―７―クロ
ロ―ピリド（２，３―ｄ）ピリミジン（２ｇ）
（融点224〜225℃、分解）を与えた。これを水酸
化カリウム（0.2ｇ）含有エタノール（250ml）に
加えた。５％パラジウム炭素触媒（0.1ｇ）を加
え、そして水素化を開始した。還元はパール低圧
装置中35〜40psiで４時間後に完了し、そして２，
４―ジアミノ―６―（３，４―ジメトキシベンジ
ル）―５―メチルピリド（２，３―ｄ）ピリミジ
ン（0.1ｇ）（融点265〜268℃、分解）を与えた。 例 ３ ２，４―ジアミノ―６―ベンジルピリド（２，
３―ｄ）ピリミジン類による哺乳動物ジヒドロ
フオレートレダクターゼDHFRの阻害 ラツト肝臓から部分精製したDHFRに対する
試験化合物の阻害効果を測定した。結果を下記表
１に示す。５×10-8Mもしくはそれ以下のIC50は
有意の活性と考えられ、１×10-8もしくはそれ以
下のIC50は特に有意の活性である。
【表】 例 ４ ２，４―ジアミノ―６―ベンジルピリド（２，
３―ｄ）ピリミジンによるヒスタミンＮ―メチ
ル―トランスフエラーゼ（HMT）の阻害 HMTに対する例３で使用した試験化合物の効
効果を測定した。結果を表２に示す。20％以下の
阻害は受容しうるものと考えられ、そしてヒスタ
ミン代謝に対するどのような妨害も最少でなけれ
ばならないのでこの酵素に対しどのような作用も
欠除していることが最も望ましい。
【表】
【表】 例 ５ ２，４―ジアミノ―６―（２，５―ジメトキシ
―ベンジル）―５―メチルピリド（２，３―
ｄ）ピリミジンの抗腫瘍効果 ウオルカー（Walker）256固型腫瘍を３群のラ
ツトに皮下移殖した。腫瘍の移殖３日後に、医薬
処理を開始し、そして連続５日間継続した。１群
のラツトは２，４―ジアミノ―６―（２，５―ジ
メトキシベンジル）―５―メチルピリド（２，３
―ｄ）ピリミジン用量25mg／Kg１日で、第２群は
同じ化合物15mg／Kg１日２回で処理し；第３群は
対照として処理をしなかつた。17日後に、処理群
のラツトは、未処理群に対する平均腫瘍容量がそ
れぞれ29％および10％であつた。 第２の試験においては、腫瘍を皮下移殖し、そ
して医薬処理は移殖後10日目まで遅らせた。医薬
処理は、腫瘍移植後10〜13日目に30mg／Kg１日４
回、そして20，24および28日目に50mg／Kgであつ
た。平均腫瘍容量をこの試験の期間中測定した。
処理を受けなかつた動物の腫瘍容量は急速に増大
し、他方医薬処理を受けた動物は観察の期間中に
平均腫瘍容量の減少を示した。腫瘍移植後23日目
にＴ／Ｃは0.03であつた。 例 ６ ２，４―ジアミノ―６―（２，５―ジメトキシ
ベンジル）―５―メチルピリド（２，３―ｄ）
ピリミジンの抗白血病効果 リユーケミア（Leukemia）P388細胞をCDF、
チヤールズ、リバー（Charles River）雌マウス
に腹腔内接種し、各動物に106細胞を与えた。リ
ユーケミア細胞の接種後２日目に医薬処理を開始
し、そして１日２回３日間継続した。４群のマウ
スを２，４―ジアミノ―６―（２，５―ジメトキ
シベンジル）―５―メチルピリド（２，３―ｄ）
ピリミジンの22，33.5、50および75mg／Kg体重の
用量で処理し、そして第５群は対照として処理し
なかつた。未処理マウスのすべては10ないし12日
目の間に白血病で死亡し、平均生存日数は11日で
あつた。処理マウスのすべては未処理マウスより
長期間生存し、生存日数の％増加は22，33.5、50
および75mg／Kgを投与された医薬処理群でそれぞ
れ145％、159％、140％および154％であつた。医
薬が関係する毒性の証拠はなかつた。 同じ実験で、２種の近似した化合物の抗白血病
活性を、22、33.5、50および75mg／Kgのそれぞれ
同じ用量水準および同じ処理スケジユールで試験
した。４―メトキシベンジル置換基を有する対応
のピリドピリミジンはすべての用量で不活性であ
り、そして２―クロロベンジル化合物は下限かま
たは僅かの活性しか有しなかつた。従つて、２，
５―ジメトキシベンジル化合物は類似構造のそれ
ら化合物に比し著しく大きな抗白血病活性をを有
している。 例 ７ 水溶性軟膏 量（ｇ） ２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（ジアル
コキシベンジル）―ピリド（２，３，―ｄ）ピ
リミジン 0.5 ポリエチレングリコール300 20.0 ポリエチレングリコール1500 77.5 全 量 100.0 例 ８ 皮膚クリーム 量（ｇ） ２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（ジアル
コキシベンジル）ピリド（２，３―ｄ）ピリミ
ジン 0.5 グリセリルモノステアレート 20.0 メチルパラベン 0.3 液体ワセリン（Petrolatum light liqnid） 4.0 プロピレングリコール 5.0 スパン60 2.0 ツイーン61 4.0 水 64.2 全 量 100.0 例 ９ ２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（ジメト
キシベンジル）ピリド（２，３―ｄ）ピリミジ
ン類の毒性 表題化合物の急性毒性をマウスで試験した（腹
腔内）の次の結果が得られた：
【表】 例 10 錠 剤 ２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（ジアル
コキシベンジル）ピリド（２，３―ｄ）ピリミ
ジン 100mg デンプン 50mg 乳 糖 50mg ステアリン酸 ３mg ゼラチン 15mg 全 量 218mg 例 11 注射用製剤 ２，４―ジアミノ―５―メチル―６―（ジアル
コキシベンジル）―ピリド（２，３―ｄ）ピリ
ミジン ５mg／mlにする量 プロピレングリコール 40ml エタノール 11ml 水 ９ml

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 〔式中、Arは【式】または 【式】であり、そしてＲおよびR′は 低級（C1〜C6）アルキルである〕で示されるピ
    リドピリミジン化合物およびそれらの酸付加塩。 ２ ＲおよびR′がメチルである、特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。 ３ ２，４―ジアミノ―６―（２，５―ジメトキ
    シベンジル）―５―メチルピリド（２，３―ｄ）
    ピリミジンおよびその酸付加塩である、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ４ イセチオン酸塩である、特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ５ 次式（） 〔式中、Arは【式】または 【式】であり、そしてＲおよびR′は 低級（C1〜C6）アルキルである〕で示されるピ
    リドピリミジン化合物またはそれらの酸付加塩を
    医薬的に受容しうる担体と一緒に含有する抗腫瘍
    剤。 ６ 単位投薬形である、特許請求の範囲第５項に
    記載の抗腫瘍剤。 ７ ピリドピリミジン化合物が50mg〜１ｇの量で
    存在する、特許請求の範囲第６項に記載の抗腫瘍
    剤。 ８ 局所製剤である、特許請求の範囲第５項に記
    載の抗腫瘍剤。 ９ ピリドピリミジン化合物が0.2％〜５％（重
    量／重量）の量で存在する、特許請求の範囲第８
    項に記載の抗腫瘍剤。 １０ ピリドピリミジン化合物がイセチオン酸塩
    として存在する、特許請求の範囲第５項〜第９項
    のいづれか一項に記載の抗腫瘍剤。 １１ 次式（） 〔式中、Arは【式】または 【式】であり、そしてＲおよびR′は 低級（C1〜C6）アルキルである〕で示されるピ
    リドピリミジン化合物またはそれらの酸付加塩を
    医薬的に受容しうる担体と一緒に含有する抗乾癬
    剤。 １２ 単位投薬形である、特許請求の範囲第１１
    項に記載の抗乾癬剤。 １３ ピリドピリミジン化合物が50mg〜１ｇの量
    で存在する、特許請求の範囲第１２項に記載の抗
    乾癬剤。 １４ 局所製剤である、特許請求の範囲第１１項
    に記載の抗乾癬剤。 １５ ピリドピリミジン化合物が0.2％〜５％
    （重量／重量）の量で存在する、特許請求の範囲
    第１４項に記載の抗乾癬剤。 １６ ピリドピリミジン化合物がイセチオン酸塩
    として存在する、特許請求の範囲第１１項〜第１
    ５項のいづれか一項に記載の抗乾癬剤。 １７ 次式（） 〔式中、Arは【式】または 【式】であり、そしてＲおよびR′は 低級（C1〜C6）アルキルである〕で示されるピ
    リドピリミジン化合物およびそれらの酸付加塩の
    製造方法であつて、式（） （式中Arは前記定義のとおりであり、そして
    R3は水素添加分解により還元的に開裂できる脱
    離性基である）で示される化合物を還元的に開裂
    させることを特徴とする製造方法。 １８ 次式（） 〔式中、Arは【式】または 【式】であり、そしてＲおよびR′は 低級（C1−C6）アルキルである〕で示されるピ
    リドピリミジン化合物およびそれらの酸付加塩の
    製造方法であつて、２，４，６―トリアミノピリ
    ミジンを式（） CH3―Ａ―CH2―Ar ……（） （式中Arは前記定義のとおりであり、そして
    Ａはアセトアセテート基である）で示される化合
    物と反応させることを特徴とする製造方法。
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