JPH0774215B2 - アリ−ル置換されたナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体 - Google Patents

アリ−ル置換されたナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体

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JPH0774215B2
JPH0774215B2 JP62088569A JP8856987A JPH0774215B2 JP H0774215 B2 JPH0774215 B2 JP H0774215B2 JP 62088569 A JP62088569 A JP 62088569A JP 8856987 A JP8856987 A JP 8856987A JP H0774215 B2 JPH0774215 B2 JP H0774215B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は三環式ナフチリジンおよびピリドピラジン誘導
体ならびにそれらの製造方法に関する。
本発明の１つの面は構造式Ｉで表される遊離塩基および
薬学的に受容されるそれらの塩から成る。
〔式中、ＸはCHまたはＮを表し； ＡはＯまたはＳを表し； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； R1およびR2は同一であるかまたは相異なり、それぞれ独
立してＨまたはアルキルから選択され； Ｗは共有結合であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
−Ｎ（R4）−、−NH−、−Ｎ（COR4）−および−Ｎ（SO
2R4）−から選択される基であり（ここでｐは０〜２の
整数でありそしてR4はアルキルである）； Ｂは炭素原子数２〜８のアルキレンを表し、アルキレン
は−OH、−Ｆ、炭素原子数１〜４のアルキル、−CH2O
H、−CHO、−CO2Ｈ、−COR3（ここでR3は−NHR4、−Ｎ
（R4）2、および−OR4から選択され、R4は先に定義した
通りである）および−CNから選択される基で任意に置換
されていてもよく、但しＷが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
−NH−、−Ｎ（R4）−、−Ｎ（COR4）−または−Ｎ（SO
2R4）−である場合、Ｗに隣接した炭素原子上にOHまた
はＦは存在せず、Ｂはまた１つまたはそれ以上の二重結
合をもつ非置換アルキレンを表すこともでき； Ｑは３個までの下記に定義する置換基Ｙで任意に置換さ
れていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基を表
し；そして Ｙ置換基はそれぞれ独立して−OH、ヒドロキシメチル、
アルキル、ハロ、−NO2、アルコキシ、−CF3、−CN、シ
クロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
−Ｓ（Ｏ）ｐ−R4（ここでR4およびｐは先に定義した通
りである）、−CO−R5（ここでR5は−OH、−NH2、−NHR
4、−Ｎ（R4）2または−OR4を表し、R4は先に定義した
通りである）、−Ｏ−Ｄ−COR5（ここでＤは炭素原子数
１〜４のアルキレンを表し、R5は先に定義した通りであ
る）、−NH2、−NHR4、−Ｎ（R4）2（ここでR4は先に定
義した通りである）および−NHCOHから選択される〕 Ｗが酸素または共有結合である式Ｉの化合物が好適であ
る。また、Ａは好ましくは酸素であり、一方Ｘは好まし
くはCHである。基−Ｂ−Ｗ−は好ましくはアルキレンま
たはアルキレンオキシ基であり、例えば−（CH2）4−、
−（ＣH2）5−、−（CH2）3Ｏ−または−（CH2）4Ｏ−
である。その他の適当な−Ｂ−Ｗ−基には−CH（OH）
（CH2）3−、CH2CH（OH）（CH2）2−、−（CH2）CH（O
H）CH2−、−（CH2）3CHOH−、−CH（CH2OH）（CH2）3
−、−CH2CH（CH2OH）CH2−、−（CH2）3CH（CH2OH）
−、−CH（OH）（CH2）4Ｏ−、−CH2CH（OH）（CH2）3
−、−（CH2）2−CH（OH）（CH2）2−、−（CH2）3CH−
（OH）CH2−、−（CH2）4CH（OH）−、−CH（CH2OH）
（CH2）4−、−CH2CH（CH2OH）（CH2）3−、−（CH2）2
（CH2OH）（CH2）2−、−CH2CH（OH）CH2Ｏ−、−CH（C
H2OH）（CH2）2Ｏ−、−CH2CH（CH2OH）CH2Ｏ−、−（C
H2）2CH（CH2OH）Ｏ−、−CH（OH）（CH2）3Ｏ−、−CH
2CH（OH）（CH2）2Ｏ−、−（CH2）2CH（OH）CH2Ｏ−、
−CH（CH2OH）（CH2）3Ｏ−、−CH2CH（CH2OH）（CH2）
2Ｏ−、−（CH2）2CH（CH2OH）CH2Ｏ−、および−（C
H2）3CH（CH2OH）Ｏ−が含まれる。ｎは好ましくはゼロ
であり、ｍも好ましくはゼロである。Ｑは好ましくはフ
エニルまたはＹ−置換フエニルであり、後者の場合にＱ
フエニル環上の各Ｙ置換基は好ましくはクロロ、ニト
ロ、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択され
る。ニトロ、メトキシおよびトリフルオロメチル置換基
のための最適な位置はメタ位である。
好適な化合物は式IIで表される： （式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｎおよびＹは先に定義した通りで
あり、ｑは０〜２である） 本明細書中で用いられる下記の用語は次の範囲を有す
る： ハロゲン−フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表
す； アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）およびア
ルキレン−直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を表し、特に
限定しない限り１〜６個の炭素原子を含む； アルケニルオキシ−少なくとも１つの炭素−炭素二重結
合をもつ直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し、特に指
定しない限り３〜６個の炭素原子を含み、そのアルケニ
ル基は酸素原子を介して隣接構造要素に結合される； アルキニルオキシ−少なくとも１つの炭素−炭素三重結
合をもつ直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖を表し、特に指
定しない限り３〜６個の炭素原子を含み、そのアルキニ
ル基は酸素原子を介して隣接構造要素に結合される； シクロアルキル−炭素原子数３〜７の飽和炭素環を表
す； アリール−少なくとも１つのベンゼン環をもつ炭素原子
数６〜15の炭素環式基を表し、すべての利用できる置換
可能なその炭素原子は（CR1R2）m基またはＮ原子（ｍが
ゼロである場合）へ結合し得る結合点である。より好ま
しくは、アリールはフエニルまたはＹ−置換フエニルで
ある。適当なアリール基には例えばフエニル、ナフチ
ル、インデニル、インダニル、３−クロロフエニル、４
−クロロフエニル、４−フルオロフエニルなどが含まれ
る； 芳香族複素環式基−環構造中に少なくとも１個のＯ、Ｓ
および／またはＮをもち且つ芳香族性を付与するのに十
分な数の非局在下パイ電子をもつ環式基を表し、その芳
香族複素環式基は好ましくは３〜14個の炭素原子を含
み、例えば２−、３−または４−ピリジル、２−または
３−フリル、２−または３−チエニル、２−、４−また
は５−チアゾリル、２−、４−または５−イミダゾリ
ル、２−、４−、５−または６−ピリミジル、２−また
は３−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３
−、５−または６−〔1,2,4−トリアジニル〕、２−、
３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル、２
−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、３
−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−
オキサゾリルなどである。すべての利用できる置換可能
なその炭素原子は（CR1R2）m基またはＮ原子（ｍがゼロ
である場合）へ結合し得る結合点である。
本発明は、その医薬組成物の面において、薬学的に受容
される担体と組み合わせた上記の化合物から成る。
本発明はまた抗アレルギー有効量の上記医薬組成物を哺
乳動物に投与することから成る哺乳動物のアレルギー反
応の治療方法を包含する。
第２の治療方法の面において、本発明は抗炎症有効量の
上記医薬組成物を哺乳動物に投与することから成る哺乳
動物の炎症の治療方法に関する。
本発明は、第３の治療方法の面において、細胞保護有効
量の上記医薬組成物を哺乳動物に投与することから成る
哺乳動物の消化性潰瘍の治療方法に関する。
本発明は、第４の治療方法の面において、有効量の上記
医薬組成物を哺乳動物に局所投与することからなる哺乳
動物の高増殖性皮膚病（例えば、乾癬、苔蘚化湿疹また
は脂漏性皮膚炎）の治療方法に関する。
本発明は、第５の治療方法の面において、免疫抑制有効
量の上記医薬組成物をこの種の治療を必要とする哺乳動
物に投与することから成る哺乳動物の免疫応答の抑制方
法に関する。
本発明の別の面は式Ｉの化合物の製造方法であり、その
方法は ａ）式IV: の化合物をハメツト酸度関数がマイナス12より小さい超
酸（superacid）で処理して式Ｉの化合物を製造する； ｂ）式XI: の化合物を有機または無機の強酸と接触させて式Ｉの化
合物を製造する； ｃ）式XIV: の化合物を強塩基と接触させて式Ｉの化合物を製造す
る；または ｄ）次式： の化合物を還元剤と接触させて次式： の化合物を製造する； ことから成り、但し上記各式中、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、Ｗ、
Ｂ、Ｑ、Ｙ、R1、R2は先に定義した通りであり、R6は炭
素原子数２〜８のアルキル基であり、R10、R11、R12、R
13およびR14は独立してＨまたは炭素原子数１〜４のア
ルキル基であり、そしてｒは０または１である。
式Ｉの化合物は各R1基および各R2基が別個に変化しうる
−（CR1R2）m−基を含む。こうして、例えばｍが２であ
る場合に、次の置換形式（置換基R1またはR2を表すため
に水素原子およびCH3を使用する）：−Ｃ（CH3）2CH
2−、−CH2Ｃ（CH3）2−、−CH2CH（CH3）−、−CH（CH
3）CH2−、−（Ｃ（CH3）Ｈ）2−などが考えられる。
先に述べたように、本発明化合物は融合環系上に１個ま
たは２個のＹ置換基を含むことができる。また、Ｑ基は
利用可能な置換位置に応じて３個までのＹ置換基を含み
うる。１個より多いこのようなＹ置換基が存在する化合
物において、それらは同一であつても異なつていてもよ
い。従つて、相異なるＹ置換基の組合せをもつ化合物は
本発明の範囲内に包含される。適当なＹ置換基の例には
ヒドロキシ、メチル、クロロ、ブロモ、メトキシ、シク
ロヘキシル、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、メ
チルチオ、メチルスルホニル、カルボキシ、アセトキ
シ、Ｎ−メチルアミノカルボニル、アセトキシメトキ
シ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノなどが含
まれる。
式Ｉおよび式IIの本発明化合物は非溶媒和物、および水
和物（例えば羊水和物）を含めた溶媒和物の形で存在し
得る。一般に、薬学的に受容される溶媒（例えば水、エ
タノールなど）との溶媒和物は本発明の目的にとつて非
溶媒和物と均等である。
本発明のいくつかの化合物は異性体として存在しうる。
本発明は純粋な形および混合物（ラセミ混合物を含む）
の形のこのような異性体をすべて包含する。
本発明のいくつかの化合物はまた有機酸および無機酸と
薬学的に受容できる塩を形成し、例えばピリド−または
ピラジノ−窒素原子は強酸と塩を形成し、一方アミノ基
のような塩基性Ｙ置換基をもつ化合物は強酸と塩を形成
する。塩形成用の適当な酸の例は塩酸、硫酸、燐酸、酢
酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ
酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸ならびに当分野でよく知られた他
の無機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形を十
分量の所望酸と接触させることにより慣用方法で製造さ
れる。遊離塩基形は適当な塩基（例えば水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウ
ム）の希薄水溶液で塩を処理することにより再生しう
る。遊離塩基形はある種の物理的性質（例えば極性溶媒
中での溶解性）がそれらの個々の塩形とやや異なるが、
その他の点では塩は本発明の目的にとつてそれらの個々
の遊離塩基形と均等である。
また、本発明のいくつかの化合物は例えばＹがOHである
とき酸性を示し、無機および有機の塩基と塩を形成する
ことができる。
本発明化合物は下記式IIIの対応する３−スピロ−４−
ケト類似体から合成することができ、 式IIIの化合物は米国特許第4762564号（1987年３月24日
付け）および欧州特許出願第0144996号（1985年６月19
日発行）に記載の方法に従つて合成することができる。
これらの出発物質および代用しうる変異形を製造するた
めの別の合成経路は、当分野で通常の知識を有する者に
よつて達成されるだろう。
本方法は式IIIの化合物の４−ケト基の選択的還元、そ
の後の有機または無機強酸の存在下での脱水および転位
を伴う。特に、式IIIの化合物は酸性媒体中でアミド基
の存在下にケトンを還元しうる還元剤（例えば水素化物
還元剤）を用いて４位を選択的に還元し、それにより式
IVの化合物を製造する。
この工程のための適当な還元剤の例はシアノ水素化ホウ
素ナトリウムおよびｔ−ブチルアミンボランである。こ
の種の選択的還元剤の論議については例えばブラウン
（Herbert C.Brown）の有機化学におけるボラン類（Bor
anes in Organic Chemistry）、コーネル大学プレス、
イタケー・アンド・ロンドン、1972を参照されたい。反
応は冷却しながら、加熱しながらまたは室温で、適宜
に、処理すべきそれぞれの物質に応じて、例えば約０℃
から約40℃までの温度で行われる。一般に、この反応は
数分間で本質的に完結するが、いくつかの反応は最大収
率を得るために数日を要する。
適切な溶媒は出発物質を溶解することができ、しかも還
元剤と反応してその溶液を塩基性化しないものであり、
例えば弱い無機酸またはカルボン酸（例えば酢酸）と組
み合わせた水性アルコールおよび水性テトラヒドロフラ
ンである。
構造式IVの化合物は粗製状態で、または当分野で周知の
手法（例えばクロマトグラフイー）を使用する適当な精
製後に、有機または無機強酸〔例えばH2SO4、メタンス
ルホン酸、イートン試薬（Eaton′s reagent）、ポリリ
ン酸など〕または強酸性塩（例えばNaHSO4）で処理され
る。ハメツト酸度関数（Hammett acidity function）が
約マイナス12より小さい（すなわちマイナス13、マイナ
ス14などの）超酸がこの方法において特に有利な結果を
もたらす。適当な超酸にはトリフルオロメタンスルホン
酸、HF/BF3、CH3SO3H/BF3などが含まれる。酸度の測定
はハメツト（Hammett,Louis P.）およびデイアツプ（De
yup,Alden J.）のJournal of the American Chemical S
ociety,Vol.54、p.2721、1932に定義されている。反応
の時間および温度は使用する酸に応じて変化する。例え
ば、酸としてCF3SO3Hを用いる場合、温度は一般にほぼ
室温（例えば25℃）またはそれ以下から約150℃までの
範囲である。これより低い温度（例えは約−78℃〜約25
℃）も例えばHF/BF3を用いるときに使用し得る。酸は一
般に過剰量、例えば約1.5〜約30当量の量で使用され
る。特定の反応機構に拘束されることを望まないが、こ
の処理はスピロ環の転位を生じさせ、水の除去により次
式の環： を形成し、それにより式Ｉの化合物をもたらすと考えら
れる。希釈剤は必要としないが、ハロゲン化炭化水素
（例えば塩化メチレン）のような不活性補助溶媒を使用
してもよい。
本発明のいくつかの化合物は出発物質として式Ｖの化合
物を使用する別の反応方法により製造される。
（式中R1、R2、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは先に定義した
通りであり、R6は炭素原子数２〜８のアルキル基であ
る） この種の化合物は米国特許第4492702号に記載の方法、
または式VIの化合物と式VIIの化合物との反応により製
造することができる。
（式中R1、R2、R6、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは先に定義
した通りであり、R7およびR8は同一かまたは相異なり、
炭素原子数１〜８のアルキルである） この別法において、式Ｖの化合物はまず初めに求電子性
のハロゲン化剤（例えばBr2、I2＋KI、IClなど）と反応
して式VIIIの化合物（式中Ｚはハロゲンである）を与え
る。
この反応は不活性溶媒中適当な温度、好ましくは室温ま
たはそれ以下で行われる。
式VIIIの化合物はアルコール（例えばメタノールのよう
なアルカノールまたはベンジルアルコールのようなアラ
ルカノール）による求核置換に付される。例えば、式VI
IIの化合物を1,8−ジアゾビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−
７−エン〔DBU〕およびアルコールと反応させ、アルコ
ール基をハライド基と置換することにより式IXの化合物
を製造する。
（式中R9はアルコールの残基であり、例えばメチルのよ
うなアルキル基またはベンジルのようなアラルキル基で
ある） この反応は不活性溶媒中適当な温度、好ましくはこの場
合も室温またはそれ以下で行われる。
式IXの化合物は式:M−（CR10R11）rCR12＝CR13R14〔式
中ＭはLiのようなアルカリ金属またはMg−Ｚ（ここでＺ
はハロゲンである）であり；R10、R11、R12、R13および
R14は同一かまたは相異なり、それぞれＨまたは炭素原
子数１〜４のアルキルから選択され；そしてｒは０また
は１である〕の化合物と反応して、式Ｘの化合物を与え
る。
この反応は慣用条件下で、例えばTHFまたはジエチルエ
ーテルのような不活性溶媒中還流温度までの適当な温度
で行われる。
その後、R9基はエーテル開裂試薬（例えばCF3SO3H、BBr
3、C2H5SHおよびAlCl3、DMF中のK+C2H5S-、DMF中のNa+C
2H5S-など）によりこの種の反応のための通常の反応条
件下で除去され、式XIの化合物を製造する。
R6アルキル基を除去し、CF3SO3H、ポリリン酸、イート
ン試薬、CHCl3中のP2O5のような有機または無機強酸の
使用により環化／脱水を行つて、R6基からのアルケンお
よび式XIIの化合物を製造する。
ｒが１である場合は、下記の異性体も得られる。
この反応は溶媒なしで、あるいは不活性溶媒を用いて、
適当な温度好ましくは室温またはそれ以下で行われる。
カネコ（C.Kaneko）、ナイト−（T.Naito）およびソメ
イ（M.Somei）のT.C.S.Chem.Comm.,804（1979）に記載
の方法に類似した方法を用いて、式XIIIの化合物： （式中R1、R2、R10、R11、R12、R13、R14、Ｑ、Ｘ、
Ｙ、ｍ、ｎおよびｒは先に定義した通りである）に紫外
線（例えば約3000Å）を照射して式XIVの化合物を製造
する。
式XIIIの化合物は好ましくは不活性溶媒、例えばメタノ
ールのようなアルコールまたはメタノール／CH2Cl2中に
存在し、この反応混合物は照射中に必要に応じて冷却す
る。式XIIIの出発化合物は米国特許第4492702号に記載
の方法により製造できる。
式XIVの化合物は強塩基、例えばナトリウムまたはカリ
ウムアルコキシド（例えばNaOCH3）のようなアルコール
の塩と反応させて式XVの化合物を製造する。
この最後の反応は不活性溶媒（例えばメタノールのよう
なアルコール）中適当な温度（好ましくは約75°〜約12
5℃）で実施される。
Ａが硫黄である本発明化合物は、精製した式Ｉの２−カ
ルボニル化合物を当分野でよく知られた硫黄化試薬で処
理することにより得られる。この目的のためにはトルエ
ン中のローソン試薬〔Lawesson′s Reagent:2,4−ビス
（４−メトキシフエニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホス
フエタン−2,4−ジスルフイド〕またはその類似体の１
種、もしくはピリジン中の五硫化リンが適している。
本発明化合物から医薬組成物を調製するために、不活性
の薬学的に受容される担体が活性化合物と混合される。
薬学的に受容される担体は固体または液体でありうる。
固体製剤には粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル
剤、カシエ剤および座剤が含まれる。固体の担体は希釈
剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤また
は錠剤崩壊剤としても作用する１種またはそれ以上の物
質であり得る。それはまたカプセル物質であり得る。
液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。１
つの例として、非経口注射用の水溶液剤または水−プロ
ピレングリコール溶液剤が挙げられる。液体製剤はまた
水性ポリエチレングリコール溶液中に溶解または懸濁し
た状態で処方される。
局所適用のための製剤にはクリーム剤、エーロゾル剤、
スプレー剤、散剤、粉剤、ローシヨン剤および軟膏剤が
含まれ、これらは本発明の活性成分を局所用乾燥、液
体、クリームおよびエーロゾル製剤において通常使用さ
れる慣用希釈剤および担体と組み合わせることにより調
製される。軟膏剤およびクリーム剤は例えば適当な増粘
剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基
剤を用いて処方される。
ローシヨン剤は水性または油性基剤を用いた処方物であ
り、一般に１種またはそれ以上の次の成分：すなわち安
定化剤、乳化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤、着色
剤、香料などをさらに含有するだろう。
粉末剤は適当な粉末状基剤（例えばタルク、乳糖、澱粉
など）の助けにより処方される。点滴剤は水性または非
水性基剤を用いて処方され、さらに１種またはそれ以上
の分散助剤、懸濁化剤、可溶化剤などを含みうる。
本発明の局所用医薬組成物は１種またはそれ以上の防腐
剤または静菌剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベ
ンザルコニウムなどを含むことができる。
本発明の局所用医薬組成物はさらに抗菌剤（特に抗生物
質）、麻酔剤、鎮痛剤および止痒剤のようなその他の活
性成分を含むことができる。
使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に変換す
ることを意図している固体製剤も本発明に含まれる。こ
のような液体製剤には溶液剤、懸濁剤および乳剤が含ま
れる。
本発明化合物はまた全身的分配のために経皮的に投与さ
れる。経皮用組成物はクリーム、ローシヨンおよび／ま
たは乳液の形をとることができ、この目的のために当分
野で通常使用されるマトリツクス型または貯蔵所型の経
皮パツチの中に収容される。
好ましくは、製剤は単位剤形をしている。このような剤
形の製剤は適量の活性成分を含む単位用量にさらに分割
される。
本発明化合物は例えば喘息、アレルギー性鼻炎または季
節的鼻炎、および／または慢性気管支炎の治療に抗アレ
ルギー剤として使用し得る。
本発明の抗アレルギー方法は、抗原により誘発された気
管支収縮をもつ感作モルモツトにおけるアナフイラキシ
ー気管支痙攣の化合物による阻止を測定する試験により
判定される。
１つのこのような試験方法では、雄ハートレー（Hartle
y）モルモツト（250〜300g）を第１日目に卵アルブミン
5mgを腹腔内におよび食塩水1ml中の卵アルブミン5mgを
皮下に注射し、４日目に卵アルブミン5mgを腹腔内注射
することにより感作する。感作動物は３〜４週間後に使
用し、この時点でそれらの体重は450〜500gである。
感作モルモツトは一晩絶食させ、翌朝0.9ml/kgのジアル
ウレタン（0.1g/mlジアリルバルビツール酸、0.4g/mlエ
チル尿素および0.4g/mlウレタン）を腹腔内注射して麻
酔をかける。気管にカニユーレを挿入し、げつ歯目用ハ
ーバード（Harvard）呼吸器を用いて5mlのストローク容
量で１分当たり50ストロークの割合で通気する。気管カ
ニユーレのサイドアームを圧力変換器（ハーバード）に
接続して気管内圧を連続的に測定し、それをポリグラフ
（ハーバード）に記録する。物質を静脈内投与するため
に、頸静脈にもカニユーレを挿入する。動物はデビルビ
ス（DeVilbiss）モデル65超音波噴霧器から発生するエ
ーロゾルとして気管カニユーレを介して30秒間投与され
る抗原（0.5％卵アルブミン）によりチヤレンジする。
気管支収縮は抗原チヤレンジ後５分以内に生ずる気管内
圧のピーク増加として測定される。
感作モルモツトに1ml/kgの容量で1mg/kgプロプラノロー
ル、5mg/kgインドメタシンおよび2mg/kgメピラミンを一
緒に静脈内注射する。15分後、動物を噴霧化卵アルブミ
ンでチヤレンジする。被検化合物は卵アルブミンによる
チヤレンジの２時間前に経口投与する。アナフイラキシ
ー気管支痙攣の抑制は、ビヒクル処置対照群と比較した
気管内圧のピーク増加の抑制パーセントとして表され
る。
上記方法で試験した本発明の４種の化合物は、下記の表
Ｉに示すようにアナフイラキシー気管支痙攣を抑制する
ことが見出された： これらの化合物はまたモルモツトおよびヒトの感作組織
からのアレルゲン−誘発ヒスタミン放出を抑制すること
が見出された。
本発明化合物は有効な非アドレナリン作動性、非コリン
抑制性、抗アナフイラキシー剤である。経口投与する場
合、それらは約0.5〜25mg/kg（体重）、好ましくは0.5
〜10mg/kgの用量で活性であり；非経口投与（例えば静
脈内投与）する場合、本化合物は約0.1〜5mg/kg（体
重）、好ましくは0.1〜2.5mg/kgの用量で活性であり；
そして吸入（エーロゾルまたはネブライザ）により投与
する場合、本化合物は１回の吸入当たり約0.1〜5mgの用
量で活性であり、４時間毎に１〜４回吸入する。
本発明化合物はまた炎症の治療にも有用である。従つ
て、それらは関節炎、滑液包炎、腱炎、痛風およびその
他の炎症によつて特徴づけられる身体症状の治療に有用
である。本発明化合物の抗炎症作用は、以下で説明する
逆受動アルチユス応答法（Reversed Passive Arthus Re
sponse Technique）により証明される。
逆受動アルチユス応答（RPAR） 動物、物質および方法 チヤールス・リバー・ブリーデイング研究所から入手し
た雄ルイス近親交配ラツト（体重180〜200g）をこれら
の実験に使用する。ラツトは３匹ずつケージに入れ、餌
と水を自由に与える。各ケージ内の動物に１〜３の番号
を付け、識別のために色で表示する。
薬物および試薬の調製 すべての試薬および薬物は実験の直前に調製する。凍結
乾燥された結晶化ウシ血清アルブミン（BSA）（シグマ
・ケミカル社から入手可能）は撹拌せずに冷たい無菌の
発熱物質不含生理食塩水中に可溶化する（10mg/ml）。
凍結乾燥された抗ウシ血清アルブミン（IgG分画）（カ
ペル研究所から入手可能）は滅菌蒸留水中に懸濁し、使
用直前に冷たい発熱物質不含生理食塩水（PFS）で希釈
する。抗ウシ血清アルブミンの最終濃度は0.5mg/ml（PF
S）である。BSA溶液および抗BSA溶液は双方とも使用中
に氷で冷やす。薬物は投与直前にホモジナイザーを用い
てメチルセルロース（MC）水溶液中に懸濁または可溶化
する。
薬物投与および炎症誘発 各群の動物（１群６匹）にMC中の薬物を胃管強制栄養法
により３日間毎日１回投与する。最後の用量はBSAによ
る感作の１時間前に投与する。対照にはMCのみを与え、
そして証明のために標準薬物を各検定において使用す
る。薬物は各実験に対してmg/kg用量に等しい200g動物
のための用量を提供するように調製および希釈する。従
つて、各ラツトは約2.0c.c.の容量で経口用量を受け取
る。最後の投与の１時間後に動物を軽くエーテル麻酔
し、BSA1.0mgを含むPFS0.2mlを陰茎静脈内に注射するこ
とにより“感作”する。１時間後、抗BSA0.1mgを含むPF
S0.2mlを右後足の足底皮下に注射することにより“チヤ
レンジ”する。足底皮下注射後すぐに、右足をプレチス
モグラフ（体積変動記録器）に水銀浴の中に（外側のく
るぶしまで）浸漬する。溢れ出た水銀の体積を重量に変
換して記録する。この値は動物の対照読み取りであると
みなされる。足体積はその後チヤレンジの２時間後およ
び４時間後の炎症の発生中にプレチスモグラフにより記
録する。
結果 結果は各動物の対照読み取りからチヤレンジの２時間後
および４時間後に記録されたものまでの足体積の変化
（Δ足体積）によつて表される。すべての薬物処置群は
分散分析により有意差についてMC対照と比較する。薬物
処置群の対照との差は対照からのの変化パーセントとし
て表IIに示す。
試験結果に基づくと、約４時間毎の分割用量で約5mg/kg
（体重）／日〜約50mg/kg（体重）／日の経口投与量範
囲が適している。投与量および投与経路は使用する個々
の化合物、患者の年令および一般的な健康状態、ならび
に炎症の程度に左右される。従つて、最終的に決定され
る投与量は熟練した医師の判断に任せねばならない。
本発明化合物はまた消化性潰瘍の治療に有用である。そ
れらは消化性潰瘍の症状を緩和し、潰瘍形成を抑え、か
つ胃潰瘍および／または十二指腸潰瘍の治ゆを促進させ
うる化学療法活性を示す。本発明化合物の抗潰瘍活性
は、例えば本発明化合物を投与する前にエタノールで胃
腸障害を誘発することにより、ラツトにおける細胞保護
作用を測定する標準試験により判定される。本化合物は
アスピリン、インドメタシン、フエニルブタゾン、イブ
プロフエン、ナプロキセン、トルメチンなどの抗炎症／
鎮痛剤と同時投与される併用治療剤として有用である。
本発明化合物はこれらの薬物が原因でおこる胃腸系の刺
激および損傷などの具合の悪い副作用を抑制する。
消化性潰瘍の治療並びに薬物−誘発胃潰瘍形成の予防お
よび治療において、本発明の活性化合物は錠剤、カプセ
ル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、非経口無菌溶液剤または懸
濁剤、座剤、機械的投与器具（例えば経皮）などの単位
剤形で投与される。本発明化合物は約0.05〜50mg/kg
（体重）／日の用量で投与される。好ましくは、全投与
量を１日当たり２〜４回に分割して与える。
式Ｉの化合物は高増殖性皮膚病（例えば乾癬）の治療に
有用であり、その有用性は以下で述べるアラキドン酸マ
ウス耳試験（Arachidonic Acid Mouse Ear Test）によ
り証明される。
アラキドン酸マウス耳試験 物質および方法 チヤールス・リバー系雌CD,（SD）BRマウス（生後６週
目）を１群８匹ずつケージに入れ、使用に先立つて１〜
３週間順応させる。
アラキドン酸（AA）は試薬級アセトンに溶解し（2mg/0.
01ml）、使用前に最高１週間−20℃で貯蔵する。炎症反
応は片方の耳の両面にAA10μｌ（全量4mg）を塗布する
ことにより誘発する。
被検薬物はオパス（Opas）らのFed.Proc.43、アブスト
ラクト2983、p.1927（1984）およびヤング（Young）ら
のJ.Invest.Dermatal．82、p.367〜371（1984）によつ
て選ばれた用量と同じ用量で試薬級アセトンまたは水性
エタノール（アセトンに不溶のときのみ）のいずれかに
溶解する。これらの用量は最大応答を確保し且つ水性エ
タノールビヒクル中の薬物を適用した場合に起こりうる
局所吸収の差をなくすように使用される。被検薬物はAA
によるチヤレンジの30分前に適用する。
炎症の程度は増加した耳の重量の関数として測定する。
AAチヤレンジの１時間後6mmパンチ生検材料を採取し、
四捨五入して0.1mgの単位まで重さを量る。平均±標準
誤差およびすべての可能な比較はダンカンの多重範囲統
計学（Duncan′s Multiple Range Statistic）に従つて
行う。
式Ｉの化合物の局所投与の結果として、乾癬患者の症状
の緩解が多くの場合に期待できる。従つて、乾癬にかか
つた患者は板状鱗屑、紅斑、その斑点の大きさ、かゆみ
および乾癬に伴うその他の症状の減少を期待することが
できる。それぞれの乾癬患者を首尾よく治療するのに要
する薬物の投与量および投与期間は変化しうるが、医療
分野で習熟した者はこれらの変化を認識して、これらに
応じて治療経過を調整することができるだろう。
皮膚へ局所適用される製剤は本発明の範囲内に含まれ、
それによつて構造式Ｉで表される化合物は急速な細胞増
殖および／または異常な細胞増殖に特徴づけられる皮膚
病（例えば乾癬）の治療および予防に有効である。
本発明の好適な実施方法においては、通常約0.001〜10
％好ましくは約0.1〜５％の濃度の式Ｉの化合物を薬学
的に受容される無毒性の局所用担体と共に含有する医薬
組成物を、症状がよくなるまで患部に１日数回適用す
る。その後、有糸分裂を制御して病気の再発を防ぐため
に、適用回数を減らして（例えば１日１回）局所適用を
続ける。
上記の治療様式のすべてにおいて、投与量および投与経
路は選択される個々の化合物、患者の年令および一般的
な健康状態、ならびに症状の程度やタイプに応じて左右
される。従つて、最終的に提供される用量は熟練した医
師の判断に任せねばならない。
単位用量の製剤に含まれる活性化合物の量は個々の用
途、活性成分の効力および意図する治療に応じて1mg〜1
00mgの範囲で変化し、調整される。本組成物はまた所望
により他の治療剤を含むことができる。
非経口的（例えば静脈内）に投与する場合、本発明化合
物は約0.1〜5mg/kg（体重）の投与量を１日１回または
１日数回投与される。
本明細書において開示された発明は以下の実施例によつ
て例示されるが、これらの実施例は本発明の範囲を制限
するものではない。本発明の範囲に含まれる別の機構経
路および類似の構造が当分野で習熟した者には明らかで
あるだろう。
製造例1. １′−（３−クロロフエニル）−１′,4′−ジヒドロ−
４′−ヒドロキシ−スピロ〔シクロペンタン−1,3′
（２′Ｈ）−〔1,8〕−ナフチリジン〕−２′−オン THF/無水EtOH（1:1）176ml中の１′−（３−クロロフエ
ニル）−スピロ〔シクロペンタン−1,3′−〔1,8〕−ナ
フチリジン〕−２′,4′−（１′Ｈ）ジオン2.2g（6.73
ミリモル）の溶液に、NaBH3CN2.54g（40ミリモル）およ
び酢酸3.0mlを加えた。この溶液を室温で撹拌した。追
加のNaBH3CN0.2g（3.2ミリモル）および酢酸0.3mlを４
日目に加えた。９日後、水10mlを徐々に加えて反応を停
止させた。濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー
にかけてCHCl3／CH3OH（95:5）で溶離することにより精
製して無色固体1.82g（5.53ミリモル,82％）を得た。
CHCl3およびジエチルエーテル（Et2Ｏ）から再結晶して
表題生成物を得た。融点144〜146℃。
製造例2. （SR,RS）−１−（３−クロロフエニル）−４−ヒドロ
キシ−1,3′,4,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ−スピロ
〔1,8−ナフチリジン−３（2H）,2′〔2H〕−ピラン〕
−２−オン（化合物Ａ）および（RS,RS）−１−（３−
クロロフエニル）−４−ヒドロキシ−1,3′,4,4′,5′,
6′−ヘキサヒドロ−スピロ〔1,8−ナフチリジン−３
（2H）,2′〔2H〕−ピラン〕−２−オン（化合物Ｂ） THF/無水C2H5OH（1:1）80ml中の１−（４−クロロフエ
ニル）−３′,4′,5′,6′−テトラヒドロ−スピロ〔1,
8−ナフチリジン−3,2′−〔2H〕−ピラン〕−2,4−ジ
オン1.0g（2.92ミリモル）の溶液に、NaBH3CN0.734g（1
1.66ミリモル）および酢酸0.6mlを加えた。この溶液を
室温で５日間撹拌し、次いで水5mlを加えて反応を停止
させた。濃縮後、残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにかけ、CHCl3／CH3OH（95:5）で溶離してジ
アステレオマー化合物ＡおよびＢの混合物1.06g（95
％）を得た。これらを分離用逆相HPLCにかけてCH3CN／H
2O／CH3COOH（30:70:1）で溶離することにより分離して
融点183〜184.5℃の化合物A0.52g（54％）および融点18
6.5〜188.5℃の化合物B0.12g（12％）を得た。
製造例3. ４−ヒドロキシ−1,3′,4,4′,5′,6′−ヘキサヒドロ
−１−フエニル−スピロ〔1,8−ナフチリジン−３（2
H）,2′〔2H〕−ピラン〕−２−オン（ジアステレオマ
ーの混合物） テトラヒドロフラン（THF）200mlおよびC2H5OH200mlの
撹拌した混合溶剤中に１−フエニル−３′,4′,5′,6′
−テトラヒドロ−スピロ〔1,8−ナフチリジン−3,2′−
〔2H〕−ピラン〕−2,4−ジオン6.2gを室温で懸濁し
た。この懸濁液に酢酸2.6mlおよびｔ−ブチルアミン−
ボラン3.24gを加えた。
約１時間撹拌した後水約200ml加え、この混合物を真空
下に濃縮して約100mlの容量とした。追加の水400mlを加
え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン抽出物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、
そして濃縮した。その後エーテルを加えてこの混合物を
冷却した。得られた固体を取し、新しいエーテルで洗
い、乾燥して目的生成物をジアステレオマー混合物とし
て得た。融点211〜213℃。
製造例１〜３に記載の方法により次の化合物を製造し
た:1′,4′−ジヒドロ−４′−ヒドロキシ−１′−フエ
ニル−スピロ〔シクロペンタン−1,3′−（２′Ｈ）
〔1,8〕−ナフチリジン〕−２′−オン、融点148〜150
℃；および１′,4′−ジヒドロ−４′−ヒドロキシ−
１′−フエニル−スピロ〔フラン−2,3−（２′Ｈ）
〔1,8〕−ナフチリジン〕−２′−オン、ジアステレオ
マー混合物、融点220〜222℃。
実施例1. 7,8,9,10−テトラヒドロ−５−フエニル−ベンゾ〔ｃ〕
〔1,8〕−ナフチリジン−６−（5H）−オン トリフルオロメタンスルホン酸5.0ml中に１′,4′−ジ
ヒドロ−４′−ヒドロキシ−１′−フエニル−スピロ
〔シクロペンタン−1,3′（２′Ｈ）−〔1,8〕−ナフチ
リジン〕−２′−オン1.2g（4.07ミリモル）を含有する
溶液を室温で1.75時間撹拌した。
この溶液に水100mlを加え、得られた溶液を2N NaOHでpH
5.0に調整した。沈殿物を取し、水で洗い、CH2Cl2200
ml中に再溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3溶液50mlで２
回、次に水100mlで洗い、MgSO4で乾燥し、過し、真空
濃縮して残留物0.62g（55％）を得た。これをCHCl3／Et
2Ｏから再結晶して目的生成物を得た。融点160〜162
℃。
実施例2. 2,3−ジヒドロ−６−フエニル−1H−ピラノ〔2,3−ｃ〕
〔1,8〕−ナフチリジン−５（6H）−オン、1/4H2Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸5.0mlに、固体粉末添加
漏斗を使つてN2下に室温で１′,4′−ジヒドロ−４′−
ヒドロキシ−１′−フエニルスピロ〔フラン−2,3−
（２′Ｈ）−〔1,8〕−ナフチリジン〕−２′−オン1.0
gを少量ずつ徐々に添加した。この反応をHPLCおよびTLC
によつて監視し、一方のジアステレオマーが他方よりも
速く転位するが、合計約24時間後には両方とも最終的に
消失することがわかつた。
得られた溶液はNaOH2.26gを含有する氷水200mlの中に注
入した。1N HClでpH4に調整した。放置した際に形成さ
れた沈殿物を集め、水で洗い、シリカゲル100gのクロマ
トグラフイーにかけ、2.5％メタノールを含むCH2Cl2で
溶離して目的生成物を得た。融点250〜252℃。
類似の方法（但し反応時間が異なり、反応の進行はTLC
で監視する）により、次の化合物を製造した： ５−（３−クロロフエニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ
−ベンゾ〔ｃ〕〔1,8〕−ナフチリジン−６〔5H〕−オ
ン、融点133〜135℃； ７−フエニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−オキセピノ
〔2,3−ｃ〕〔1,8〕−ナフチリジン−６（7H）−オン、
融点191〜193℃；および ７−（３−クロロフエニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−オキセピノ〔2,3−ｃ〕〔1,8〕−ナフチリジン−６
（7H）−オン、融点215〜217℃。
実施例3. 2,3−ジヒドロ−６−フエニル−1H−ピラノ〔2,3−ｃ〕
〔1,8〕−ナフチリジン−５（6H）−チオン 乾燥トルエン中の2,3−ジヒドロ−６−フエニル−1H−
ピラノ〔2,3−ｃ〕〔1,8〕−ナフチリジン−５（6H）−
オンの懸濁液を、わずかに過剰のローソン試薬〔Lawess
on′s Reagent;2,4−ビス（４−メトキシフエニル）−
1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン−2,4−ジスルフイ
ド〕と共にＮ2雰囲気下50℃で、その後徐々に温度を上
げて（15℃間隔で還流温度まで）TLCが反応の進行を示
すまで撹拌下に加熱した。本質的に出発物質がなくなる
まで加熱を続け、次いで混合物を冷却し、過し、蒸発
させ、クロマトグラフイーで精製して目的生成物を得
た。
実施例３の方法、または当分野でよく知られた変法を使
用することにより、本発明の他の硫黄含有類似体を製造
することができる。
実施例4. 1,2−ジヒドロ−５−フエニルフロ〔2,3−ｃ〕〔1,8〕
−ナフチリジン−４（5H）−オン CH2Cl2１中に３−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−
フエニル−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン10gを溶
解した。CH2Cl230ml中のBr21.74ml（5.43g）の溶液を徐
々に加えた。添加後少しの間撹拌し、次に水で洗つて蒸
発させた。中間ブロモ化合物〔３−ブロモ−３−ｎ−ブ
チル−１−フエニル−1,8−ナフチリジン−2,4（1H）−
ジオン〕をCH2Cl2／ジエチルエーテル／ヘキサンから再
結晶し、それをCH2Cl2200mlおよびCH3OH75ml中に再溶解
した。DBU12ml（約３当量）を加えて室温で撹拌した。
約１時間後溶媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2750ml中に
溶解した。H2Ｏを加え、水層を1NHClで約pH4に調節し
た。MgSO4で乾燥して蒸発させた。生成物〔３−ｎ−ブ
チル−３−メトキシ−１−フエニル−1,8−ナフチリジ
ン−2,4（1H）−ジオン〕をジエチルエーテル／CH2Cl2
から再結晶した。必要に応じてシリカゲルのクロマトグ
ラフイーにかけ、５％酢酸エチルを含むCH2Cl2で溶離す
ることにより精製する。
精製した生成物5gを乾燥テトラヒドロフラン（THF）50m
l中に溶解し、０℃以下に冷却した。わずかに過剰の臭
化ビニルマグネシウム（THF中1M）を加え、１時間反応
させた後室温まで温めた。NH4Cl水溶液50mlを加え、THF
を蒸発させ、そしてCH2Cl2２×50mlで抽出した。H2O２
×50mlで洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させてジアステレ
オマーアルコールの混合物〔３−ｎ−ブチル−４−エテ
ニル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−フエニル−
1,8−ナフチリジン−２（1H）−オンのジアステレオマ
ー〕を得た。
この混合物をCH2Cl250mlに溶解し、−78℃に冷却した。
CH2Cl210ml中のわずかに過剰のBBr3を加えて１時間撹拌
した。室温まで温め、H2O25mlを加えて水層のpHを４に
調整した。有機層を分離し、水２×25mlで洗い、Na2SO4
で乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物〔３−ｎ−ブチ
ル−４−エテニル−3,4−ジヒドロキシ−１−フエニル
−1,8−ナフチリジン−２（1H）−オン〕を冷CF3SO3H
（０℃以下）20ml中に溶解し、少量の試料のHPLC分析が
反応の完了を示すまで撹拌した。室温まで温めた後氷水
の中に注入し、pH4に調整し、CH2Cl2２×50mlで抽出し
た。有機層をH2O２×25mlで洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発
させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフイーにかけて
CH2Cl2中の漸増濃度の酢酸エチルで溶離した。生成物含
有画分を蒸発させ、再結晶して目的生成物を得た。
実施例5. 1,2−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−フエ
ニル−シクロブタ（ｃ）〔1,8〕ナフチリジン−３（4
H）−オン 窒素雰囲気下でメタノール350ml中の４−（２−プロペ
ニルオキシ）−１−フエニル−1,8−ナフチリジン−２
（1H）−オン1.0gの溶液に3000Åで3 1/2日間照射し
た。溶媒を真空下に除去し、反応生成物をシリカゲルの
クロマトグラフイーにかけ、10％酢酸エチルを含むCH2C
l2で溶離することにより精製した。生成物を含む画分を
合わせ、蒸発させて３（SR）,9b（RS）−3,3a−ジヒド
ロ−５−フエニル−3,9b−メタノ−2H−フロ〔3,2−
ｃ〕〔1,8〕ナフチリジン−４〔5H〕−オンを得、これ
をCH2Cl2／ジエチルエーテルから再結晶した。融点198
〜199.5℃。
この化合物1.5gをCH3OH100mlに溶解した。この溶液にナ
トリウムメトキシド320mgを加え、この混合物を窒素雰
囲気下90℃で約2.5時間加熱した。溶媒を真空下に除去
し、残留物を水に懸濁して1N HClでpH4に調整した。生
成物をCH2Cl2３×100mlで抽出し、合わせた抽出物を水1
00mlで洗い、MgSO4で乾燥し、そして一部蒸発させた後
でシリカゲルのカラムクロマトグラフイーにかけた。初
めに10％酢酸エチルを含むCH2Cl2で溶離し、次に５％CH
3OHを含むCH2Cl2で溶離して関連する画分から生成物を
単離した。融点204〜206℃。
適当に置換された試薬類を使用して実施例１〜５の方法
を行うことにより、表IIIに示す化合物を製造すること
ができる。
以下の処方例は本発明組成物のいくつかの剤形を例示す
るものである。それぞれにおいて、“活性化合物”なる
用語は７−フエニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−オキセ
ピノ〔2,3−ｃ〕〔1,8〕−ナフチリジン−６（7H）−オ
ンを表す。しかしながら、この化合物は等しく有効な量
の他の式Ｉの化合物によつて置換することができるだろ
う。
製剤の実施例 実施例Ａ 製法 番号１および２の成分を適当なミキサーで10〜15分混合
する。この混合物を番号３の成分で顆粒状となす。湿つ
た顆粒を必要に応じて目の荒い篩（例えば1/4インチ）
に通す。湿つた顆粒を乾かす。乾いた顆粒を必要に応じ
て篩にかけ、番号４の成分を加えて10〜15分混合する。
番号５の成分を加えて１〜３分混合する。この混合物を
適当な打錠機で所望の大きさおよび重さの錠剤に圧縮す
る。
実施例Ｂ 製法 番号１、２および３の成分を適当なブレンダーで10〜15
分混合する。番号４の成分を加えて１〜３分混合する。
この混合物をカプセル封入機を用いて適当な２つの部分
から成る硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ非経口製剤 成 分 mg／バイアル mg／バイアル 活性化合物の無菌粉末 100 500 注射用滅菌水または注射用静菌水に加えて、用時調製す
る。
実施例Ｄ注射剤 成 分 mg／バイアル 活性化合物 100 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8 ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.2 重亜硫酸ナトリウム 3.2 エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.1 硫酸ナトリウム 0.1 注射用精製水 適量 2.6 全量 1.0ml 製法（1000個のバイアル） 1. ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを注
射用精製水の一部（最終容量の85％）に65〜70℃で溶解
する。
2. 25〜35℃に冷やす。重亜硫酸ナトリウム、エチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを加
えて溶解する。
3. 活性化合物を加えて溶解する。
4. この溶液に注射用精製水を加えて最終容量となす。
5. この溶液を0.22膜に通し、適当な容器に入れる。
6. 最後にオートクレーブ滅菌する。
実施例Ｅ鼻スプレー剤 成 分 mg／ml 活性化合物 10.0 酢酸フエニル水銀 0.02 アミノ酢酸 USP 3.7 ソルビトール溶液 USP 57.0 塩化ベンザルコニウム溶液 0.2 pH調整用の1N水酸化ナトリウム溶液 − 精製水 USP 全量 1.0ml 以下の処方例は本発明の抗乾癬剤の剤形を例示するもの
である。
実施例Ｆ軟膏剤 成 分 mg/g 活性化合物 1.0〜20.0 ベンジルアルコールNF 20.0 鉱油 USP 50.0 白色ワセリン USP 全量 1.0g 製法 鉱油の一部に活性化合物を分散させる。測定量の白色ワ
セリン、残りの鉱油およびベンジルアルコールを混合し
て65℃に加熱し、撹拌しながら50〜55℃に冷却する。こ
の混合物に上記の分散させた活性化合物を撹拌しながら
加える。室温まで冷却する。
実施例Ｇクリーム剤 成 分 mg/g 活性化合物 1.0〜20.0 ステアリン酸 USP 60.0 グリセリルモノステアレート 100.0 プロピレングリコール USP 50.0 ポリエチレンソルビタン 50.0 モノパルミテート ソルビトール溶液 USP 30.0 ベンジルアルコールNF 10.0 精製水 USP 全量 1.0g 製法 ステアリン酸、グリセリルモノステアレートおよびポリ
エチレンソルビタンモノパルミテートを70℃に加熱す
る。別の容器にソルビトール溶液、ベンジルアルコー
ル、水および半量のプロピレングリコールを溶解して70
℃に加熱する。高速撹拌下に水相を油相に加える。活性
化合物を残りのプロピレングリコールに溶解し、上記エ
マルジヨンの温度が37〜40℃になつたときそのエマルジ
ヨンに加える。撹拌しながら均質に混合して室温まで冷
却する。
実施例Ｈゲル剤 成 分 mg/g 活性化合物 1.0〜20.0 プロピレングリコール USP 300.0 ブチル化ヒドロキシトルエン 5.0 カルボマー（carbomer）940 5.0 水酸化ナトリウム（1w/w％ プロピレングリコール溶液 0.7 として添加） ポリエチレングリコール400 669.3〜688 USP 製法 水酸化ナトリウムの１％プロピレングリコール溶液を調
製する。残りのプロピレングリコールのほぼ半分および
ポリエチレングリコール400を適当な容器に加えて混合
する。この溶液にブチル化ヒドロキシトルエンを溶解す
る。この混合物にカルボマー940を激しくかきまぜなが
ら分散させる。水酸化ナトリウム溶液を高速撹拌下に加
えてpH7に上昇させ、そして濃厚ゲルが形成されるまで
混合する。残りのプロピレングリコールに活性化合物を
溶解し、ゲルを絶えず混合しながらゲルに少しずつ加え
る。
実施例Ｉローシヨン剤 成 分 mg/g 活性化合物 1.0〜20.0 カルボマー940 3.0 水酸化ナトリウム（4w/w％ 0.05 水溶液として添加） イソプロピルアルコール 40.00 精製水 USP 全量 1.0g 製法 水酸化ナトリウムの４％水溶液を調製する。精製水を60
℃に温める。カルボマー940を加え、高速混合して分散
させる。上記混合物を室温まで冷やし、水酸化ナトリウ
ム溶液を均質になるまで徐々に加える。この混合物にイ
ソプロピルアルコールの80％を混合しながら加える。残
りのイソプロピルアルコールに活性化合物を溶解する。
これを上記混合物に撹拌しながら加える。必要に応じて
水酸化ナトリウムでpHを5.0〜5.5に調整する。
実施例Ｊ局所エーロゾル剤 成 分 mg/g 活性化合物 1.0〜20.0 カプリル酸／カプリン酸トリ 50.00 グリセリド 鉱油 20.00 変性アルコール 150.00 炭化水素エーロゾル噴射剤 全量 1.0g 製法 適当な配合用タンクにカプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリド、鉱油および特別に変性したアルコールを加えて
混合する。活性化合物を加え、活性化合物が溶解するか
または均質に分散するまで混合を続ける。この濃縮物を
缶の中に充填し、その後必要量の炭化水素エーロゾル噴
射剤を充填する。
本発明は上記の特定の実施態様に関連して説明された
が、当分野で通常の知識を有する者には多くの別法、修
飾および変更が明らかであるだろう。このような別法、
修飾および変更はすべて本発明の精神および範囲に含ま
れるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１２ Ｚ 491/147 7019−4Ｃ 495/14 Ｄ Ｆ Ｚ (72)発明者 マーヴィン・アイラ・シーゲル アメリカ合衆国ニュージャージー州07095、 ウッドブリッジ、メイプル・ヒル・ドライ ブ 507 (72)発明者 シドニー・ランドール・スミス アメリカ合衆国ニュージャージー州07540、 リッジウッド、スプリング・アベニュー 700

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式I: ［式中、ＸはCHまたはＮを表し； ＡはＯまたはＳを表し； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； R1およびR2は同一であるかまたは相異なり、それぞれ独
    立してＨまたはアルキルから選択され； Ｗは共有結合であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
    −Ｎ（R4）−、−NH−、−Ｎ（COR4）−および−Ｎ（SO
    2R4）−から選択される基であり（ここでｐは０〜２の
    整数でありそしてR4はアルキルである）； Ｂは炭素原子数２〜８のアルキレンを表し、アルキレン
    は−OH、−Ｆ、炭素原子数１〜４のアルキル、−CH2O
    H、−CHO、−CO2H、−COR3（ここでR3は−NHR4、−Ｎ
    （R4）2、および−OR4から選択され、R4は先に定義した
    通りである）および−CNから選択される基で任意に置換
    されていてもよく、但しＷが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
    −NH−、−Ｎ（R4）−、−Ｎ（COR4）−または−Ｎ（SO
    2R4）−である場合、Ｗに隣接した炭素原子上にOHまた
    はＦは存在せず、Ｂはまた１つまたはそれ以上の二重結
    合をもつ非置換アルキレンを表すこともでき； Ｑは３個までの下記に定義する置換基Ｙで任意に置換さ
    れていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基を表
    し；そして Ｙ置換基はそれぞれ独立して−OH、ヒドロキシメチル、
    アルキル、ハロ、−NO2、アルコキシ、−CF3、−CN、シ
    クロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
    −Ｓ（Ｏ）ｐ−R4（ここでR4およびｐは先に定義した通
    りである）、−CO−R5（ここでR5は−OH、−NH2、−NHR
    4、−Ｎ（R4）2または−ＯR4を表し、R4は先に定義した
    とおりである）、−Ｏ−Ｄ−COR5（ここでＤは炭素原子
    数１〜４のアルキレンを表し、R5は先に定義したとおり
    である）、−NH2、−NHR4、−Ｎ（R4）2（ここでR4は先
    に定義したとおりである）および−NHCOHから選択され
    る］ で表される化合物またはその薬学的に受容される塩。
  2. 【請求項２】式II: （式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｙおよびｎは先に定義したとおり
    であり、ｑは０〜２であり、そしてｎ＋ｑが１より大き
    い場合にＹは同一であっても異なっていてもよい） で表される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】５−フエニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
    ベンゾ［ｃ］［1,8］−ナフチリジン−６（5H）−オ
    ン； ５−（３−クロロフエニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ
    −ベンゾ［ｃ］［1,8］−ナフチリジン−６（5H）−オ
    ン； ７−フエニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−オキセピノ
    ［2,3−ｃ］［1,8］−ナフチリジン−６（7H）−オン； ７−（３−クロロフエニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
    −オキセピノ［2,3−ｃ］［1,8］−ナフチリジン−６
    （7H）−オン； 2,3−ジヒドロ−６−フエニル−1H−ピラノ［2,3−ｃ］
    ［1,8］−ナフチリジン−５（6H）−オン； 1,2−ジヒドロ−５フエニルフロ［2,3−ｃ］［1,8］−
    ナフチリジン−４［5H］−オン； 1,2−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−フエ
    ニル−シクロブタ［ｃ］［1,8］−ナフチリジン−３（4
    H）−オン； ７−（３−クロロフエニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
    −オキセピノ［2,3−ｃ］［1,8］−ナフチリジン−６
    （7H）−オン；および ５−フエニル−8,9−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
    ［ｃ］［1,8］−ナフチリジン−６（5H）−オン1/4H
    2O； から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】抗アレルギー有効量の以下の構造式Ｉの化
    合物またはその薬学的に受容される塩を薬学的に受容さ
    れる担体と共に含有してなるアレルギー反応治療用医薬
    組成物： 構造式I: ［式中、ＸはCHまたはＮを表し； ＡはＯまたはＳを表し； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； R1およびR2は同一であるかまたは相異なり、それぞれ独
    立してＨまたはアルキルから選択され； Ｗは共有結合であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
    −Ｎ（R4）−、−NH−、−Ｎ（COR4）−および−Ｎ（SO
    2R4）−から選択される基であり（ここでｐは０〜２の
    整数でありそしてR4はアルキルである）； Ｂは炭素原子数２〜８のアルキレンを表し、アルキレン
    は−OH、−Ｆ、炭素原子数１〜４のアルキル、−CH2OH
    −CHO、−CO2H、−COR3（ここでR3は−NHR4、−Ｎ
    （R4）2、および−OR4から選択され、R4は先に定義した
    通りである）および−CNから選択される基で任意に置換
    されていてもよく、但しＷが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
    −NH−、−Ｎ（R4）−、−Ｎ（COR4）−または−Ｎ（SO
    2R4）−である場合、Ｗに隣接した炭素原子上にOHまた
    はＦは存在せず、Ｂはまた１つまたはそれ以上の二重結
    合をもつ非置換アルキレンを表すこともでき； Ｑは３個までの下記に定義する置換基Ｙで任意に置換さ
    れていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基を表
    し；そして Ｙ置換基はそれぞれ独立して−OH、ヒドロキシメチル、
    アルキル、ハロ、−NO2、アルコキシ、−CF3、−CN、シ
    クロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
    −Ｓ（Ｏ）ｐ−R4（ここでR4およびｐは先に定義した通
    りである）、−CO−R5（ここでR5は−OH、−NH2、−NHR
    4、−Ｎ（R4）2または−OR4を表し、R4は先に定義した
    とおりである）、−Ｏ−Ｄ−DOR5（ここでＤは炭素原子
    数１〜４のアルキレンを表し、R5は先に定義したとおり
    である）、−NH2、−NHR4、−Ｎ（R4）2（ここでR4は先
    に定義したとおりである）および−NHCOHから選択され
    る］。
  5. 【請求項５】抗炎症有効量の以下の構造式Ｉの化合物又
    はその薬学的に受容される塩を薬学的に受容される担体
    と共に含有してなる炎症治療用医薬組成物： 構造式I: ［式中、ＸはCHまたはＮを表し； ＡはＯまたはＳを表し； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； R1およびR2は同一であるかまたは相異なり、それぞれ独
    立してＨまたはアルキルから選択され； Ｗは共有結合であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
    −Ｎ（R4）−、−NH−、−Ｎ（COR4）−および−Ｎ（SO
    2R4）−から選択される基であり（ここでｐは０〜２の
    整数でありそしてR4はアルキルである）； Ｂは炭素原子数２〜８のアルキレンを表し、アルキレン
    は−OH、−Ｆ、炭素原子数１〜４のアルキル、−CH2O
    H、−CHO、−CO2H、−COR3（ここでR3は−NHR4、−Ｎ
    （R4）2、および−OR4から選択され、R4は先に定義した
    通りである）および−CNから選択される基で任意に置換
    されていてもよく、但しＷが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
    −NH−、−Ｎ（R4）−、−Ｎ（COR4）−または−Ｎ（SO
    2R4）−である場合、Ｗに隣接した炭素原子上にOHまた
    はＦは存在せず、Ｂはまた１つまたはそれ以上の二重結
    合をもつ非置換アルキレンを表すこともでき； Ｑは３個までの下記に定義する置換基Ｙで任意に置換さ
    れていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基を表
    し；そして Ｙ置換基はそれぞれ独立して−OH、ヒドロキシメチル、
    アルキル、ハロ、−NO2、アルコキシ、−CF3、−CN、シ
    クロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
    −Ｓ（Ｏ）ｐ−R4（ここでR4およびｐは先に定義した通
    りである）、−CO−R5（ここでR5は−OH、−NH2、−NHR
    4、−Ｎ（R4）2または−OR4を表し、R4は先に定義した
    とおりである）、−Ｏ−Ｄ−DOR5（ここでＤは炭素原子
    数１〜４のアルキレンを表し、R5は先に定義したとおり
    である）、−NH2、−NHR4、−Ｎ（R4）2（ここでR4は先
    に定義したとおりである）および−NHCOHから選択され
    る］。
  6. 【請求項６】有効量の以下の構造式Ｉの化合物またはそ
    の薬学的に受容される塩を薬学的に受容される担体と共
    に含有してなる高増殖性皮膚病治療用医薬組成物： 構造式I: ［式中、ＸはCHまたはＮを表し； ＡはＯまたはＳを表し； ｍは０〜２の整数であり； ｎは０〜２の整数であり； R1およびR2は同一であるかまたは相異なり、それぞれ独
    立してＨまたはアルキルから選択され； Ｗは共有結合であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
    −Ｎ（R4）−、−NH−、−Ｎ（COR4）−および−Ｎ（SO
    2R4）−から選択される基であり（ここでｐは０〜２の
    整数でありそしてR4はアルキルである）； Ｂは炭素原子数２〜８のアルキレンを表し、アルキレン
    は−OH、−Ｆ、炭素原子数１〜４のアルキル、−CH2O
    H、−CHO、−CO2H、−COR3（ここでR3は−NHR4、−Ｎ
    （R4）2、および−OR4から選択され、R4は先に定義した
    通りである）および−CNから選択される基で任意に置換
    されていてもよく、但しＷが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
    −NH−、−Ｎ（R4）−、−Ｎ（COR4）−または−Ｎ（SO
    2R4）−である場合、Ｗに隣接した炭素原子上にOHまた
    はＦは存在せず、Ｂはまた１つまたはそれ以上の二重結
    合をもつ非置換アルキレンを表すこともでき； Ｑは３個までの下記に定義する置換基Ｙで任意に置換さ
    れていてもよいアリールまたは芳香族複素環式基を表
    し；そして Ｙ置換基はそれぞれ独立して−OH、ヒドロキシメチル、
    アルキル、ハロ、−NO2、アルコキシ、−CF3、−CN、シ
    クロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
    −Ｓ（Ｏ）ｐ−R4（ここでR4およびｐは先に定義した通
    りである）、−CO−R5（ここでR5は−OH、−NH2、−NHR
    4、−Ｎ（R4）2または−OR4を表し、R4は先に定義した
    とおりである）、−Ｏ−Ｄ−DOR5（ここでＤは炭素原子
    数１〜４のアルキレンを表し、R5は先に定義したとおり
    である）、−NH2、−NHR4、−Ｎ（R4）2（ここでR4は先
    に定義したとおりである）および−NHCOHから選択され
    る］。
  7. 【請求項７】式IV: の化合物をハメット酸度関数がマイナス12より小さい超
    酸で処理することからなる式I: の化合物の製造方法（但し、上記各式中、Ｘ、Ａ、ｍ、
    ｎ、Ｗ、Ｂ、Ｑ、Ｙ、R1、R2は先に定義したとおりであ
    る）。
  8. 【請求項８】式XI: の化合物を有機または無機の強酸と接触させることから
    なる式I: の化合物の製造方法（但し、上記各式中、Ｘ、Ａ、ｍ、
    ｎ、Ｗ、Ｂ、Ｑ、Ｙ、R1、R2は先に定義したとおりであ
    り、R6は炭素原子数２〜８のアルキル基であり、R10、R
    11、R12、R13およびR14は独立してＨまたは炭素原子数
    １〜４のアルキル基であり、そしてｒは０または１であ
    る）。
  9. 【請求項９】式XIV: の化合物を強度基と接触させることからなる式I: の化合物の製造方法（但し、上記各式中、Ｘ、Ａ、ｍ、
    ｎ、Ｗ、Ｂ、Ｑ、Ｙ、R1、R2は先に定義したとおりであ
    り、R10、R11、R12、R13およびR14は独立してＨまたは
    炭素原子数１〜４のアルキル基であり、そしてｒは０ま
    たは１である）。
  10. 【請求項１０】次式： の化合物を還元剤と接触させて次式： の化合物を製造する； ことからなる式I: の化合物の製造方法（但し、上記各式中、Ｘ、Ａ、ｍ、
    ｎ、Ｗ、Ｂ、Ｑ、Ｙ、R1、R2は先に定義したとおりであ
    る）。
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