JPS634558B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、一般式
（式中Ｒは炭素数２〜４のアシル基、Ｘは水素
原子、アルカリ金属原子又はアンモニウム基を意
味する）で表わされる新規な２―フルオロ―N6，
O2′―ジアシル―アデノシン―3′，5′―環状リン
酸、その製法及びそれを有効成分として含有する
制癌剤に関する。 本発明の新規な化合物は、例えば下記のもので
ある。２―フルオロ―N6，O2′―ジアセチル―ア
デノシン―3′，5′―環状リン酸、２―フルオロ―
N6，O2′―ジプロピリル―アデノシン―3′，5′―
環状リン酸、２―フルオロ―N6，O2′―ジブチリ
ル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸ならびにそ
れらのアルカリ金属塩、例えばカリウム塩又はナ
トリウム塩、アンモニウム塩好ましくは有機アン
モニウム塩、例えばトリエチルアンモニウム塩、
トリブチルアンモニウム塩等。 式の新規化合物は、毒性が著しく少なく優れ
た制癌作用を有するため制癌剤として有用であ
る。 式の化合物は、一般式 （式中Ｒ及びＸは前記の意味を有する）で表わ
される２―フルオロ―O2′―モノアシル―アデノ
シン3′，5′―環状リン酸又はその塩を、無機酸の
存在下に一般式 ROH で表わされるカルボン酸及び一般式 （これらの式中Ｒは前記の意味を有する）で表
わされる酸無水物と反応させることにより製造さ
れる。 式の化合物は、一般式 （式中Ｘは前記の意味を有する）で表わされる
２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン酸
又はその塩を一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる
酸無水物と反応させることにより製造することが
できる（特開昭56−29599号公報参照）。 式の出発化合物のうち、２―フルオロ―アデ
ノシン―3′，5′―環状リン酸（Ｘ＝Ｈ、ａ）
は、例えば２―フルオロ―アデノシン―5′―リン
酸（）をジシクロヘキシカルボジイミドと反応
させて化合物（）のリン酸部を3′位において閉
環させるか（トーマスら著、ザ・ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリイ、251巻6757
〜6766頁1976年参照）、あるいは２―アミノ―ア
デノシン―3′，5′―環状リン酸（）に硼弗化水
素酸と亜硝酸化合物とを作用させ、シーマン反応
を行うこと（山次ら著、ケミカル・アンド・フア
ーマシユ―テイカル・ブルチン、26巻2391〜2395
頁1978年参照）により製造することができる。 ２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン
酸（ａ）のリン酸部における塩も、本発明方法
の出発化合物として同様に用いることができ、こ
れらの塩は式ａの化合物にアルカリ金属化合物
例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、三
級アミン例えばトリエチルアミン、トリブチルア
ミン等を作用させることにより得られる。 式の化合物を製造するには、例えば次のよう
に操作することができる。２―フルオロ―アデノ
シン―環状リン酸又はその塩（）を有機溶剤、
例えばピリジン、ピコリン、ルチジン等のアミン
類、メタノール、エタノール、グリセリン等のア
ルコール類、ジオキサン等のエーテル類、ジメチ
ルスルホキシド等又はそれらの混合物に溶解し、
これに式
原子、アルカリ金属原子又はアンモニウム基を意
味する）で表わされる新規な２―フルオロ―N6，
O2′―ジアシル―アデノシン―3′，5′―環状リン
酸、その製法及びそれを有効成分として含有する
制癌剤に関する。 本発明の新規な化合物は、例えば下記のもので
ある。２―フルオロ―N6，O2′―ジアセチル―ア
デノシン―3′，5′―環状リン酸、２―フルオロ―
N6，O2′―ジプロピリル―アデノシン―3′，5′―
環状リン酸、２―フルオロ―N6，O2′―ジブチリ
ル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸ならびにそ
れらのアルカリ金属塩、例えばカリウム塩又はナ
トリウム塩、アンモニウム塩好ましくは有機アン
モニウム塩、例えばトリエチルアンモニウム塩、
トリブチルアンモニウム塩等。 式の新規化合物は、毒性が著しく少なく優れ
た制癌作用を有するため制癌剤として有用であ
る。 式の化合物は、一般式 （式中Ｒ及びＸは前記の意味を有する）で表わ
される２―フルオロ―O2′―モノアシル―アデノ
シン3′，5′―環状リン酸又はその塩を、無機酸の
存在下に一般式 ROH で表わされるカルボン酸及び一般式 （これらの式中Ｒは前記の意味を有する）で表
わされる酸無水物と反応させることにより製造さ
れる。 式の化合物は、一般式 （式中Ｘは前記の意味を有する）で表わされる
２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン酸
又はその塩を一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる
酸無水物と反応させることにより製造することが
できる（特開昭56−29599号公報参照）。 式の出発化合物のうち、２―フルオロ―アデ
ノシン―3′，5′―環状リン酸（Ｘ＝Ｈ、ａ）
は、例えば２―フルオロ―アデノシン―5′―リン
酸（）をジシクロヘキシカルボジイミドと反応
させて化合物（）のリン酸部を3′位において閉
環させるか（トーマスら著、ザ・ジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリイ、251巻6757
〜6766頁1976年参照）、あるいは２―アミノ―ア
デノシン―3′，5′―環状リン酸（）に硼弗化水
素酸と亜硝酸化合物とを作用させ、シーマン反応
を行うこと（山次ら著、ケミカル・アンド・フア
ーマシユ―テイカル・ブルチン、26巻2391〜2395
頁1978年参照）により製造することができる。 ２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン
酸（ａ）のリン酸部における塩も、本発明方法
の出発化合物として同様に用いることができ、こ
れらの塩は式ａの化合物にアルカリ金属化合物
例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、三
級アミン例えばトリエチルアミン、トリブチルア
ミン等を作用させることにより得られる。 式の化合物を製造するには、例えば次のよう
に操作することができる。２―フルオロ―アデノ
シン―環状リン酸又はその塩（）を有機溶剤、
例えばピリジン、ピコリン、ルチジン等のアミン
類、メタノール、エタノール、グリセリン等のア
ルコール類、ジオキサン等のエーテル類、ジメチ
ルスルホキシド等又はそれらの混合物に溶解し、
これに式
【式】の酸無水物を加え、混合物を通
常は約30〜110℃好ましくは50〜70℃で、必要に
より撹拌下に約20分ないし24時間反応させる。 酸無水物としては、例えば無水酪酸、無水プロ
ピオン酸、無水酢酸等が用いられ、その添加量は
化合物（）に対し通常は１〜50倍モル程度であ
る。 次いでこうして得られた２―フルオロ―O2′―
モノアシル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸又
はその塩（）を、反応混合物の形で又は好まし
くは常法により単離したのち、無機酸好ましくは
硫酸の存在下に式ROHのカルボン酸及び式
より撹拌下に約20分ないし24時間反応させる。 酸無水物としては、例えば無水酪酸、無水プロ
ピオン酸、無水酢酸等が用いられ、その添加量は
化合物（）に対し通常は１〜50倍モル程度であ
る。 次いでこうして得られた２―フルオロ―O2′―
モノアシル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸又
はその塩（）を、反応混合物の形で又は好まし
くは常法により単離したのち、無機酸好ましくは
硫酸の存在下に式ROHのカルボン酸及び式
【式】の酸無水物と、通常は約80〜120℃好ま
しくは90〜110℃で、必要により撹拌下に約５分
ないし30分間反応させる。 カルボン酸としては、例えば酪酸、プロピオン
酸、酢酸等、酸無水物としては無水酪酸、無水プ
ロピオン酸、無水酢酸等が用いられ、これらは式
の化合物に対しそれぞれ１〜300倍モル程度の
量で添加することが好ましい。 目的化合物（）の単離、精製は常法により、
例えば活性炭、イオン交換樹脂、アルミナ、シリ
カゲル等を用いるカラムクロマトグラフイ法、あ
るいはエーテル、クロロホルム、ヘキサン等の有
機溶媒を用いる有機溶媒沈殿法などを適宜組合わ
せて用いることにより行うことができる。ＸがＨ
である式Ｉの化合物は、アルカリ金属化合物例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、あるい
はアミン好ましくは三級アミンを作用させること
により環状リン酸部における対応する塩に導くこ
とができ、これらの塩に酸を作用させることによ
りＸがＨである式の遊離環状リン酸が得られ
る。またＸがアンモニウム基例えばトリエチルア
ンモニウム基である式の化合物は、アルカリ金
属型陽イオン交換樹脂で処理することにより、そ
のアルカリ金属塩に導くことができる。 本発明方法によれば、式の化合物が約35〜45
％の良好な収率で得られる。 式の新規化合物は、著しく低い毒性において
優れた制癌作用を示すため、制癌剤として有用で
ある。 従つて本発明はさらに、式の化合物を有効成
分として含有する制癌剤である。本制癌剤は副作
用がほとんどない点でも優れている。 式の有効成分は単独で又は２種以上の混合物
としてそのまま用いてもよいが、通常は賦形剤も
しくは希釈剤又は補助剤と混合して常法により製
剤化して用いられる。賦形剤、希釈剤及び補助剤
としては、有効成分に影響を及ぼさない普通の固
体ないし液状物、例えば水、植物油、浮化剤、界
面活性剤、ゼラチン、カカオ脂、ラウリン脂、グ
リセラチン、マクロゴール類、糖類、ステアリン
酸マグネシウム、保存剤等が用いられる。 本制癌剤は静脈内注射、経口的投与、粘膜適用
等により適用することが好ましく、これらの投与
法に適する剤形の製剤としては、特に注射剤、カ
プセル剤、坐剤等があげられる。本制癌剤の投力
量は治療すべき症状、年令、投与形態等によつて
適宜選択されるが、通常は成人につき１日当たり
有効成分１〜300mg／Kg好ましくは10〜60mg／Kg
程度で、一度に又は数回に分けて投与される。 式の化合物の制癌効果及び急性毒性を測定す
るため、下記の動物実験を行なつた。 実験例１ （マウスに対する制癌作用） 使用動物： ICR系マウス（雌）、５週令、体重20〜23ｇ、
１群６匹。 実験方法： ICR系マウスにあらかじめザルコーマ180（Ｓ―
180）腹水癌を移植し、移植７日目に腹水を注射
器で抜き取つた。この腹水液0.1ml／匹（癌細胞
数：１×106個）を実験動物（１群６匹）の腹腔
内にそれぞれ移植した。移植２日目から、有効成
分としての２―フルオロ―N6，O2′―ジブチリル
―アデノシン―3′，5′―環状リン酸ナトリウム塩
を所定の投与量で１日１回５日間、腹水癌移植マ
ウスに腹腔内投与した。有効成分は、カルボキシ
メチルセルロースを0.5％添加した生理食塩水に
懸濁して投与した。移植後７日目に各マウスから
腹水を取り、腹水重量と癌細胞重量との比を求
め、この比に腹水重量を乗じ、これより総癌細胞
重量を算出した。また腫瘍生成率（％）を次式 総癌細胞重量／対照の総癌細胞重量×100 から求め、制癌活性を次のように判定した。 制癌活性 腫瘍生成率 ＋ 65〜41％ 40〜11％ 10〜０％ 次表に示す結果から明らかなように、本発明の
化合物は腹水癌細胞に対し極めて強い制癌効果を
示す。
ないし30分間反応させる。 カルボン酸としては、例えば酪酸、プロピオン
酸、酢酸等、酸無水物としては無水酪酸、無水プ
ロピオン酸、無水酢酸等が用いられ、これらは式
の化合物に対しそれぞれ１〜300倍モル程度の
量で添加することが好ましい。 目的化合物（）の単離、精製は常法により、
例えば活性炭、イオン交換樹脂、アルミナ、シリ
カゲル等を用いるカラムクロマトグラフイ法、あ
るいはエーテル、クロロホルム、ヘキサン等の有
機溶媒を用いる有機溶媒沈殿法などを適宜組合わ
せて用いることにより行うことができる。ＸがＨ
である式Ｉの化合物は、アルカリ金属化合物例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、あるい
はアミン好ましくは三級アミンを作用させること
により環状リン酸部における対応する塩に導くこ
とができ、これらの塩に酸を作用させることによ
りＸがＨである式の遊離環状リン酸が得られ
る。またＸがアンモニウム基例えばトリエチルア
ンモニウム基である式の化合物は、アルカリ金
属型陽イオン交換樹脂で処理することにより、そ
のアルカリ金属塩に導くことができる。 本発明方法によれば、式の化合物が約35〜45
％の良好な収率で得られる。 式の新規化合物は、著しく低い毒性において
優れた制癌作用を示すため、制癌剤として有用で
ある。 従つて本発明はさらに、式の化合物を有効成
分として含有する制癌剤である。本制癌剤は副作
用がほとんどない点でも優れている。 式の有効成分は単独で又は２種以上の混合物
としてそのまま用いてもよいが、通常は賦形剤も
しくは希釈剤又は補助剤と混合して常法により製
剤化して用いられる。賦形剤、希釈剤及び補助剤
としては、有効成分に影響を及ぼさない普通の固
体ないし液状物、例えば水、植物油、浮化剤、界
面活性剤、ゼラチン、カカオ脂、ラウリン脂、グ
リセラチン、マクロゴール類、糖類、ステアリン
酸マグネシウム、保存剤等が用いられる。 本制癌剤は静脈内注射、経口的投与、粘膜適用
等により適用することが好ましく、これらの投与
法に適する剤形の製剤としては、特に注射剤、カ
プセル剤、坐剤等があげられる。本制癌剤の投力
量は治療すべき症状、年令、投与形態等によつて
適宜選択されるが、通常は成人につき１日当たり
有効成分１〜300mg／Kg好ましくは10〜60mg／Kg
程度で、一度に又は数回に分けて投与される。 式の化合物の制癌効果及び急性毒性を測定す
るため、下記の動物実験を行なつた。 実験例１ （マウスに対する制癌作用） 使用動物： ICR系マウス（雌）、５週令、体重20〜23ｇ、
１群６匹。 実験方法： ICR系マウスにあらかじめザルコーマ180（Ｓ―
180）腹水癌を移植し、移植７日目に腹水を注射
器で抜き取つた。この腹水液0.1ml／匹（癌細胞
数：１×106個）を実験動物（１群６匹）の腹腔
内にそれぞれ移植した。移植２日目から、有効成
分としての２―フルオロ―N6，O2′―ジブチリル
―アデノシン―3′，5′―環状リン酸ナトリウム塩
を所定の投与量で１日１回５日間、腹水癌移植マ
ウスに腹腔内投与した。有効成分は、カルボキシ
メチルセルロースを0.5％添加した生理食塩水に
懸濁して投与した。移植後７日目に各マウスから
腹水を取り、腹水重量と癌細胞重量との比を求
め、この比に腹水重量を乗じ、これより総癌細胞
重量を算出した。また腫瘍生成率（％）を次式 総癌細胞重量／対照の総癌細胞重量×100 から求め、制癌活性を次のように判定した。 制癌活性 腫瘍生成率 ＋ 65〜41％ 40〜11％ 10〜０％ 次表に示す結果から明らかなように、本発明の
化合物は腹水癌細胞に対し極めて強い制癌効果を
示す。
【表】
実験例２ （急性毒性）
使用動物：
ICR系マウス（雌）、５週令、体重20〜23ｇ、
１群６匹。 実験方法： 被験化合物の１％（ｗ／ｖ）生理食塩溶液0.1
〜0.5mlを動物に腹腔内に一括投与した。LD50値
はリツチフイールド―ウイルコクソン法により、
投与後２日目の動物の生死の数から算出した。 ２―フルオロ―N6，O2′―ジブチル―アデノシ
ン環状リン酸ナトリウム塩のLD50は193mg／Kgで
あつた。 式の化合物の製造： 例 Ａ ２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン
酸500mgに少量のトリエチルアミンを加え、２―
フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン酸トリ
エチルアンモニウム塩となし、これをＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、ピリジン10ml
及び無水酪酸10mlを加え、50〜70℃で５時間反応
させる。 反応終了後、反応混合物にエーテル500mlを加
え、５℃に放置する。析出した結晶を過し、エ
ーテルで洗浄したのち乾燥すると、２―フルオロ
―O2′―モノブチリル―アデノシン―3′，5′―環状
リン酸トリエチルアンモニウム塩の粗結晶607mg
が得られる。 得られた粗結晶をシリカゲル0.2ｇと混合して
シリカゲルに付着させ、乾燥したのち、シリカゲ
ルカラム（直径1.7cm、長さ12cm）の上に載せ、
クロロホルム／メタノール（容量比80：20）で溶
出し、目的物質を含有する区分を蒸発乾固する
と、精製２―フルオロ―O2′―モノブチル―アデ
ノシン―3′，5′―環状リン酸トリエチルアンモニ
ウム塩が得られる。 融点：166〜168℃（分解） 紫外線吸収スペクトル： λPH7.0 nax（nm） 261.5、269、０（肩） 赤外線吸収スペクトル（KBr法）： 1020、1090、1250、1375、1493、1590、1610、
1655、1743、2495、2675cm-1に吸収極大を示
す。 マススペクトル〔トリメチルシリル化法（ロー
ソンら著、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエテイ、93巻1014頁1971年参照）〕： 分子イオンのピーク：Ｍ（TMS）2561m／ｅ NMRスペクトル（D2O）： δ（ppm）0.68（ｔ）、1.32（ｍ）、2.26（ｔ）、4.1
6
（ｓ）4.71（ｍ）、5.36(d)、5.48（ｓ）、7.89
（ｓ） 紙クロマトグラフイ： 東洋紙製No.51A使用 展開溶媒：エタノール／0.5M―酢酸アンモニ
ウム（容量比５：２） Rf値＝0.70 薄層クロマトグラフイ： DEAEセルロース使用 展開溶媒：クロロホルム／メタノール（容量比
１：１） Rf値＝0.46 例 Ｂ ２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン
酸500mgを水８mlに懸濁し、これに少量のトリエ
チルアミンを滴加して溶解したのち過し、液
を濃縮乾固すると、２―フルオロ―アデノシン―
3′，5′―環状リン酸トリエチルアンモニウム塩が
得られる。この塩601mgをＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解し、ピリジン10mlを加え、さ
らに無水酪酸10mlを加えて50〜70℃で５時間反応
させる。 反応終了後、反応混合物にエーテル500mlを加
え、５℃に放置し、析出した結晶を過し、エー
テルで洗浄して乾燥する。得られた２―フルオロ
―O2′―モノブチリル―アデノシン―3′，5′―環状
リン酸トリエチルアンモニウム塩の粗結晶200mg
を水２mlに溶解し、弱酸性イオン交換樹脂IRC―
50（ローム・アンド・ハース社製）のカラム（直
径1.7cm、長さ25cm）に吸着させたのち、水で溶
出し、目的化合物を含有する区分を減圧濃縮す
る。得られた濃縮物をシリカゲル0.2ｇと混合し
てシリカゲルに付着させ、乾燥したのち、これを
シリカゲルカラム（直径1.7cm、長さ12cm）の上
に載せ、クロロホルム／メタノール（容量比80：
20）で溶出し、目的物質を含有する区分を蒸発乾
固すると、２―フルオロ―O2′―モノブチリル―
アデノシン―3′，5′―環状リン酸ナトリウム塩
167mgが得られる。 融点：205〜207℃（分解） 紫外線吸収スペクトル： λPH7.0 nax（nm） 261.5、269.0（肩） 赤外線吸収スペクトル（KBr法）： 1020、1090、1250、1375、1493、1590、1610、
1655、1743cm-1に吸収極大を示す。 マススペクトル（トリメチルシリル化法）： 分子イオンのピーク：Ｍ（TMS）2561m／ｅ 元素分析（C14H16O7N5PFNa・1.5H2Oとし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 36.06 4.11 15.02 実測値（％） 35.98 4.16 14.57 紙クロマトグラフイ： 紙及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.70 薄層クロマトグラフイ： 吸着剤及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.46 実施例 １ 例Ａで得られた２―フルオロ―O2′―モノブチ
リル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸トリエチ
ルアンモニウム塩300mgを、無水酪酸10ml及びｎ
―酪酢10mlに溶解し、濃硫酸（97％）を２〜３適
加え、95〜105℃で15分間反応させる。 反応終了後、反応混合物にエーテル300mlを加
え、次いで５℃に放置し、析出した結晶を過
し、エーテルで洗浄したのち乾燥すると、２―フ
ルオロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノシン―3′，
5′―環状リン酸トリエチルアンモニウム塩の粗結
晶419mgが得られる。次いでこの結晶をシリカゲ
ル0.2ｇと混合してシリカゲルに付着させ、乾燥
したのち、これをシリカゲルカラム（直径1.7cm、
長さ12cm）の上に載せ、クロロホルム／メタノー
ル（容量比80：20）を用いて溶出し、目的物質を
含有する区分を蒸発乾固すると、精製２―フルオ
ロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノシン―3′，
5′―環状リン酸トリエチルアンモニウム塩が得ら
れる。 融点：137〜139℃（分解） 紫外線吸収スペクトル： λpH7.0 nax（nm）242.0（肩）、248.5、278.0、287.0
（肩） マススペクトル（トリメチルシリル化法）： 分子イオンのピーク：Ｍ（TMS）1 559m／ｅ 赤外線吸収スペクトル（KBr法）： 1016、1098、1252、1382、1477、1617、1732、
2495、2675cm-1に吸収極大を示す。 NMRスペクトル（D2O）： δ（ppm）0.89（２個のｔ）、1.67（ｍ）、2.47
（ｍ）、4.29（ｓ）、4.93（ｍ）、5.59(d)、
6.17（ｓ）、8.35（ｓ） 紙クロマトグラフイ： 紙及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.85 薄層クロマトグラフイ： 吸着剤及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.64 実施例 ２ 実施例１で得られた２―フルオロ―N6，O2′―
ジブチリル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸ト
リエチルアンモニウム塩の粗結晶200mgを水２ml
に溶解し、IRC―50のカラム（直径1.7cm、長さ
25cm）に吸着させたのち水で溶出し、目的化合物
を含有する区分を減圧濃縮する。得られた濃縮物
をシリカゲル0.2ｇと混合してシリカゲルに付着
させ、乾燥したのち、これをシリカゲルカラム
（直径1.7cm、長さ12cm）に上に載せ、クロロホル
ム／メタノール（容量比80：20）で溶出し、目的
物質を含有する区分を蒸発乾固すると、２―フル
オロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノシン―3′，
5′―環状リン酸ナトリウム塩112mgが得られる。 融点：165〜167℃（分解） 紫外線吸収スペクトル： λpH7.0 nax（nm）242.0（肩）、248.5、278.0、287.0
（肩） 赤外線吸収スペクトル（KBr法） 1016、1098、1252、1382、1477、1617、1732cm
-1に吸収極大を示す。 マススペクトル（トリメチルシリル化法）： 分子イオンのピーク：Ｍ（TMS）1559m／ｅ 元素分析（C18H22O8N5PFNa・1.5H2Oとし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 40.31 4.70 13.06 実測値（％） 40.19 4.78 12.56 紙クロマトグラフイ： 紙及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.85 薄層クロマトグラフイ： 吸着剤及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.64 実施例３ （注射剤） ２―フルオロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノ
シン―3′，5′―環状リン酸ナトリウム塩５ｇに食
塩4.1ｇ及び注射用蒸留水を加えて全量500mlとす
る。この溶液２mlをアンプルに分注したのち熔閉
し（１アンプル中に有効成分20mg含有）、次いで
高圧蒸気殺菌して注射剤とする。 実施例４ （坐剤） マクロゴール1000 150ｇ及びマクロゴール4000
45ｇを低温で水浴上で溶解し、２―フルオロ―
N6，O2′―ジブチリル―アデノシン―3′，5′―環
状リン酸ナトリウム塩５ｇを加え、均一に分布す
るまで撹拌し、これを100個の坐剤型を注入し、
放冷固化して坐剤とする。 実施例５ （カプセル剤） ２―フルオロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノ
シン―3′，5′―環状リン酸ナトリウム３ｇ、結晶
セルロース１ｇ、ステアリン酸マグネシウム50
mg、乳糖２ｇ及びばれいしよ殿粉2.5ｇをよく混
和し、これを100個のカプセルに充填してカプセ
ル剤とする。
１群６匹。 実験方法： 被験化合物の１％（ｗ／ｖ）生理食塩溶液0.1
〜0.5mlを動物に腹腔内に一括投与した。LD50値
はリツチフイールド―ウイルコクソン法により、
投与後２日目の動物の生死の数から算出した。 ２―フルオロ―N6，O2′―ジブチル―アデノシ
ン環状リン酸ナトリウム塩のLD50は193mg／Kgで
あつた。 式の化合物の製造： 例 Ａ ２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン
酸500mgに少量のトリエチルアミンを加え、２―
フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン酸トリ
エチルアンモニウム塩となし、これをＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド10mlに溶解し、ピリジン10ml
及び無水酪酸10mlを加え、50〜70℃で５時間反応
させる。 反応終了後、反応混合物にエーテル500mlを加
え、５℃に放置する。析出した結晶を過し、エ
ーテルで洗浄したのち乾燥すると、２―フルオロ
―O2′―モノブチリル―アデノシン―3′，5′―環状
リン酸トリエチルアンモニウム塩の粗結晶607mg
が得られる。 得られた粗結晶をシリカゲル0.2ｇと混合して
シリカゲルに付着させ、乾燥したのち、シリカゲ
ルカラム（直径1.7cm、長さ12cm）の上に載せ、
クロロホルム／メタノール（容量比80：20）で溶
出し、目的物質を含有する区分を蒸発乾固する
と、精製２―フルオロ―O2′―モノブチル―アデ
ノシン―3′，5′―環状リン酸トリエチルアンモニ
ウム塩が得られる。 融点：166〜168℃（分解） 紫外線吸収スペクトル： λPH7.0 nax（nm） 261.5、269、０（肩） 赤外線吸収スペクトル（KBr法）： 1020、1090、1250、1375、1493、1590、1610、
1655、1743、2495、2675cm-1に吸収極大を示
す。 マススペクトル〔トリメチルシリル化法（ロー
ソンら著、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエテイ、93巻1014頁1971年参照）〕： 分子イオンのピーク：Ｍ（TMS）2561m／ｅ NMRスペクトル（D2O）： δ（ppm）0.68（ｔ）、1.32（ｍ）、2.26（ｔ）、4.1
6
（ｓ）4.71（ｍ）、5.36(d)、5.48（ｓ）、7.89
（ｓ） 紙クロマトグラフイ： 東洋紙製No.51A使用 展開溶媒：エタノール／0.5M―酢酸アンモニ
ウム（容量比５：２） Rf値＝0.70 薄層クロマトグラフイ： DEAEセルロース使用 展開溶媒：クロロホルム／メタノール（容量比
１：１） Rf値＝0.46 例 Ｂ ２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン
酸500mgを水８mlに懸濁し、これに少量のトリエ
チルアミンを滴加して溶解したのち過し、液
を濃縮乾固すると、２―フルオロ―アデノシン―
3′，5′―環状リン酸トリエチルアンモニウム塩が
得られる。この塩601mgをＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解し、ピリジン10mlを加え、さ
らに無水酪酸10mlを加えて50〜70℃で５時間反応
させる。 反応終了後、反応混合物にエーテル500mlを加
え、５℃に放置し、析出した結晶を過し、エー
テルで洗浄して乾燥する。得られた２―フルオロ
―O2′―モノブチリル―アデノシン―3′，5′―環状
リン酸トリエチルアンモニウム塩の粗結晶200mg
を水２mlに溶解し、弱酸性イオン交換樹脂IRC―
50（ローム・アンド・ハース社製）のカラム（直
径1.7cm、長さ25cm）に吸着させたのち、水で溶
出し、目的化合物を含有する区分を減圧濃縮す
る。得られた濃縮物をシリカゲル0.2ｇと混合し
てシリカゲルに付着させ、乾燥したのち、これを
シリカゲルカラム（直径1.7cm、長さ12cm）の上
に載せ、クロロホルム／メタノール（容量比80：
20）で溶出し、目的物質を含有する区分を蒸発乾
固すると、２―フルオロ―O2′―モノブチリル―
アデノシン―3′，5′―環状リン酸ナトリウム塩
167mgが得られる。 融点：205〜207℃（分解） 紫外線吸収スペクトル： λPH7.0 nax（nm） 261.5、269.0（肩） 赤外線吸収スペクトル（KBr法）： 1020、1090、1250、1375、1493、1590、1610、
1655、1743cm-1に吸収極大を示す。 マススペクトル（トリメチルシリル化法）： 分子イオンのピーク：Ｍ（TMS）2561m／ｅ 元素分析（C14H16O7N5PFNa・1.5H2Oとし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 36.06 4.11 15.02 実測値（％） 35.98 4.16 14.57 紙クロマトグラフイ： 紙及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.70 薄層クロマトグラフイ： 吸着剤及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.46 実施例 １ 例Ａで得られた２―フルオロ―O2′―モノブチ
リル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸トリエチ
ルアンモニウム塩300mgを、無水酪酸10ml及びｎ
―酪酢10mlに溶解し、濃硫酸（97％）を２〜３適
加え、95〜105℃で15分間反応させる。 反応終了後、反応混合物にエーテル300mlを加
え、次いで５℃に放置し、析出した結晶を過
し、エーテルで洗浄したのち乾燥すると、２―フ
ルオロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノシン―3′，
5′―環状リン酸トリエチルアンモニウム塩の粗結
晶419mgが得られる。次いでこの結晶をシリカゲ
ル0.2ｇと混合してシリカゲルに付着させ、乾燥
したのち、これをシリカゲルカラム（直径1.7cm、
長さ12cm）の上に載せ、クロロホルム／メタノー
ル（容量比80：20）を用いて溶出し、目的物質を
含有する区分を蒸発乾固すると、精製２―フルオ
ロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノシン―3′，
5′―環状リン酸トリエチルアンモニウム塩が得ら
れる。 融点：137〜139℃（分解） 紫外線吸収スペクトル： λpH7.0 nax（nm）242.0（肩）、248.5、278.0、287.0
（肩） マススペクトル（トリメチルシリル化法）： 分子イオンのピーク：Ｍ（TMS）1 559m／ｅ 赤外線吸収スペクトル（KBr法）： 1016、1098、1252、1382、1477、1617、1732、
2495、2675cm-1に吸収極大を示す。 NMRスペクトル（D2O）： δ（ppm）0.89（２個のｔ）、1.67（ｍ）、2.47
（ｍ）、4.29（ｓ）、4.93（ｍ）、5.59(d)、
6.17（ｓ）、8.35（ｓ） 紙クロマトグラフイ： 紙及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.85 薄層クロマトグラフイ： 吸着剤及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.64 実施例 ２ 実施例１で得られた２―フルオロ―N6，O2′―
ジブチリル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸ト
リエチルアンモニウム塩の粗結晶200mgを水２ml
に溶解し、IRC―50のカラム（直径1.7cm、長さ
25cm）に吸着させたのち水で溶出し、目的化合物
を含有する区分を減圧濃縮する。得られた濃縮物
をシリカゲル0.2ｇと混合してシリカゲルに付着
させ、乾燥したのち、これをシリカゲルカラム
（直径1.7cm、長さ12cm）に上に載せ、クロロホル
ム／メタノール（容量比80：20）で溶出し、目的
物質を含有する区分を蒸発乾固すると、２―フル
オロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノシン―3′，
5′―環状リン酸ナトリウム塩112mgが得られる。 融点：165〜167℃（分解） 紫外線吸収スペクトル： λpH7.0 nax（nm）242.0（肩）、248.5、278.0、287.0
（肩） 赤外線吸収スペクトル（KBr法） 1016、1098、1252、1382、1477、1617、1732cm
-1に吸収極大を示す。 マススペクトル（トリメチルシリル化法）： 分子イオンのピーク：Ｍ（TMS）1559m／ｅ 元素分析（C18H22O8N5PFNa・1.5H2Oとし
て）： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 40.31 4.70 13.06 実測値（％） 40.19 4.78 12.56 紙クロマトグラフイ： 紙及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.85 薄層クロマトグラフイ： 吸着剤及び展開溶媒は例Ａと同じ Rf値＝0.64 実施例３ （注射剤） ２―フルオロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノ
シン―3′，5′―環状リン酸ナトリウム塩５ｇに食
塩4.1ｇ及び注射用蒸留水を加えて全量500mlとす
る。この溶液２mlをアンプルに分注したのち熔閉
し（１アンプル中に有効成分20mg含有）、次いで
高圧蒸気殺菌して注射剤とする。 実施例４ （坐剤） マクロゴール1000 150ｇ及びマクロゴール4000
45ｇを低温で水浴上で溶解し、２―フルオロ―
N6，O2′―ジブチリル―アデノシン―3′，5′―環
状リン酸ナトリウム塩５ｇを加え、均一に分布す
るまで撹拌し、これを100個の坐剤型を注入し、
放冷固化して坐剤とする。 実施例５ （カプセル剤） ２―フルオロ―N6，O2′―ジブチリル―アデノ
シン―3′，5′―環状リン酸ナトリウム３ｇ、結晶
セルロース１ｇ、ステアリン酸マグネシウム50
mg、乳糖２ｇ及びばれいしよ殿粉2.5ｇをよく混
和し、これを100個のカプセルに充填してカプセ
ル剤とする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは炭素数２〜４のアシル基、Ｘは水素
原子、アルカリ金属原子又はアンモニウム基を意
味する）で表わされる２―フルオロ―N6，O2′―
ジアシル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸又は
その塩。 ２ 一般式 （式中Ｒ及びＸは後記の意味を有する）で表わ
される２―フルオロ―O2′―モノアシル―アデノ
シン―3′，5′―環状リン酸又はその塩を、無機酸
の存在下に一般式 ROH で表わされるカルボン酸及び一般式 （これらの式中Ｒは後記の意味を有する）で表
わされる酸無水物と反応させることを特徴とす
る、一般式 （式中Ｒは炭素数２〜４のアシル基、Ｘは水素
原子、アルカリ金属原子又はアンモニウム基を意
味する）で表わされる２―フルオロ―N6，O2′―
ジアシル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸又は
その塩の製法。 ３ 一般式 （式中Ｘは後記の意味を有する）で表わされる
２―フルオロ―アデノシン―3′，5′―環状リン酸
又はその塩を、一般式 （式中Ｒは後記の意味を有する）で表わされる
酸無水物と反応させ、得られた一般式 （式中Ｒ及びＸは後記の意味を有する）で表わ
される２―フルオロ―O2′―モノアシル―アデノ
シン―3′，5′―環状リン酸又はその塩を、無機酸
の存在下に一般式 ROH で表わされるカルボン酸及び一般式 （これらの式中Ｒは後記の意味を有する）で表
わされる酸無水物と反応させることを特徴とす
る、一般式 （式中Ｒは炭素数２〜４のアシル基、Ｘは水素
原子、アルカリ金属原子又はアンモニウム基を意
味する）で表わされる２―フルオロ―N6，O2′―
ジアシル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸又は
その塩の製法。 ４ 一般式 （式中Ｒは炭素数２〜４のアシル基、Ｘは水素
原子、アルカリ金属原子又はアンモニウム基を意
味する）で表わされる２―フルオロ―N6，O2′―
ジアシル―アデノシン―3′，5′―環状リン酸又は
その塩を有効成分として含有する制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10496679A JPS5629600A (en) | 1979-08-20 | 1979-08-20 | Novel 2-fluoro-n6,o2'-diacyl-adenosine-3',5'-cyclic phosphate, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10496679A JPS5629600A (en) | 1979-08-20 | 1979-08-20 | Novel 2-fluoro-n6,o2'-diacyl-adenosine-3',5'-cyclic phosphate, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5629600A JPS5629600A (en) | 1981-03-24 |
| JPS634558B2 true JPS634558B2 (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=14394837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10496679A Granted JPS5629600A (en) | 1979-08-20 | 1979-08-20 | Novel 2-fluoro-n6,o2'-diacyl-adenosine-3',5'-cyclic phosphate, its preparation, and carcinostatic agent containing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5629600A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6153448B2 (ja) * | 2013-10-22 | 2017-06-28 | 株式会社オーディオテクニカ | エレクトレットコンデンサヘッドホンユニット |
-
1979
- 1979-08-20 JP JP10496679A patent/JPS5629600A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5629600A (en) | 1981-03-24 |
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