JPH01275581A - 抗腫瘍性物質ｓｆ２５８２誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １寒よΔ稚且π！ 本発明は抗腫瘍活性を有する新規な抗生物質５Ｆ２５８
２物質の誘導体に関する。

従来の技術と　′すべさ課題 抗腫瘍性抗生物質５Ｆ２５８２Ａ及ＩＢ物質はストレプ
トフイセス属に属する一放＃ｌ薗ＳＦ２５８２株（機工
ａ薗寄第９６７２号）の培養液中から分離された新規抗
生物質であり１種々の腫瘍細胞に対し１者しい障害性を
示し、またマウスを用いた感染治療実験において、治療
効果を示す（本出願人の出願に係る特願昭６２−２９７
４７６号明細書参照）。

５Ｆ２５８２Ａ及びＢ物質は、詳細なＮＭＲスペクトル
及びＸＭ結晶構造解析を用いた発明者らのその後の研究
から９式［１１［］（ＳＦ２５８２Ａ）及１式１”１Ｖ
）（ＳＦ２５８２Ｂ）で示される化学構造を有すること
が明らかにされた。

また、これら抗腫瘍性抗生物質５Ｆ２Ｓ８２Ａ及びＢ物
質を生産する５Ｆ２５８２株の培養液中には第３の成分
として式（Ｖ）で示される新規抗生物質５Ｆ２５８２Ｃ
物質が含まれることも明らかになった（本出願人の出願
に係る昭和６３年４月１９日出願の明細書参照）。

しかしながら、５Ｆ２５８２Ｃ物質は、その化学構造が
、５Ｆ２５８２Ａ及びＢ物質に極めて類似しているにも
ががわらず、その抗腫瘍活性は。

５Ｆ２５８２Ａ及びＢ物質に比較し、微弱であって、低
濃度では実験腫瘍細胞系に、顕著な細胞障害性を示さな
い、従って貴重な天然物資源である５Ｆ２５８２Ｃ物質
を有効的に利用するには、単に微生物発酵技術により５
Ｆ２５８２Ｃ物質を製造するだけでなく、得られた５Ｆ
２５８２Ｃ物質に何らかの化学処理を加え、誘導体とし
て、抗腫瘍活性その他の生理活性を発現させることが望
まれた。

本発明者らは、５Ｆ２５８２Ａ及びＢ物質と５Ｆ２５８
２Ｃ物質の抗腫瘍性の違いは１分子内における塩素原子
の存在に深く関連するものと考慮し、５Ｆ２５８２Ｃ物
質の化学修節により９分子内に、塩素原子と同様の活性
基を導入すれば、新らたな活性化合物が創製できるもの
と期待した。

そこで本発明者らは、５Ｆ２５８２Ｃ物質を出発原料と
して、様々の化学反応性を調べ、誘導体を合成し、その
抗腫瘍性を調べたところ以下の式（１）で示される５Ｆ
２５８２Ｃ物質の硫酸エステル、及びアルキルもしくは
アリールスルホン酸エステルＭ及び１式（ＩＩ）で示さ
れるシクロプロパン誘導体が１強い抗腫瘍活性を示すこ
とを見い出した。

課題を解決するための手段 従って本発明の要皆とするところは、５Ｆ２５８２Ｃ物
質の化学変換により得られる弐Ｎ）〔式（１）中Ｘ及び
ＹはＲ３０２−基（式中Ｒはｐ−）リル基、メチル基も
しくは水酸基を表す）もしくは水素原子を表す。但しＸ
及びＹが同時に水素原子である場合を除く、〕で示され
る誘導体類、及び式［Ｉ［） で示される新規な５Ｆ２５８２Ｃ物質誘導体にある６本
発明により提供される式（１）の化合物は５Ｆ２５８２
Ｃ物質を、不活性溶媒中、塩基の存在下、スルホン酸無
水物、スルホニルハライド。

無水硫酸−ピリジンコンプレックスもしくは、クロルス
ルホン酸と反応させ、水酸基をエステル化して得られる
ものである。使用される不活性溶媒の例として１例えば
ベンゼン、）ルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド等があげら
れ、塩基の例として、トリエチルアミンで代表されるア
ルキル７ミン類及びピリジン塩基があげられる。エステ
ル化反応は、常温下に容易に進行するが、５Ｆ２５８２
Ｃ物質は式（Ｖ）に示したごとく分子内に２個の水酸基
を有するので、モノエステル製造にあたっては、制限さ
れた量、好ましくは１〜１．２倍モルのエステル化試薬
を用い、低温下に反応を行なわせることが効果的である
。

次に本発明により提供される式（ＩＩ）の化合物は５Ｆ
２５８２Ｃ物質を不活性溶媒中脱水縮合剤と反応させ１
分子内脱水綿合を行なわせて得られる。用いられる脱水
縮合剤の例としては、トリフェニルホスフィン−７ゾ７
カルボン酸エステル系のごとき、比較的緩和な条件下に
進行するものが好ましく１本脱水縮合剤についてはｒ　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ誌、１頁（１９！３４年）に記述さ
れている。

寒嵐霞 以下に１本発明により提供される誘導体の有用性を実証
するものとして化合物製造の実施例、及ｖＰ−３８８白
血＠細胞障害活性及びマウスＰ−３８８白血病治療実験
の結果（第１表及び第２衰）を示す。

治療実験は、腹腔内にＰ−３８８腫瘍細胞を移植したマ
ウスに試験化合物を１日１回、２日間腹腔内投与して行
ない、その効果はＩＬＳ（％）で表示した。

実施例１゜ ５Ｆ２５８２Ｃモノメタンスルホン酸エステル（化合Ｉ
Ｊ　２　）及び５Ｆ２５８２Ｃジメタンスルホン酸エス
テル（化合物１）の製造 ５Ｆ２５８２Ｃ物質４０ｍｇを無水Ｎ、Ｎ−ジメチルメ
チム７ミド５ｍ／に溶解し、トリエチルアミン０．１１
１１及びメタンスルホン酸無水物５０ｍｇを加え。

２５℃で１０分間反応させた０反応液にベンゼン２０ｍ
１及び水２０ｍ１’を加え抽出し、ベンゼン層を分離後
水洗し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナ
トリウムをろ過して得たベンゼン溶液を減圧下に濃縮す
ると黄色固体が残留した０本物質をさらにシリカゾルク
ロマトグラフィー（溶媒系；ベンゼン／酢酸エチル＝　
１７１　）で精製し９次の三分画を得た。

分１ｆｌ；５Ｆ２５８２Ｃジメタンスルホン酸エステル
（化合物１）Ｓｆｆ量４１ｍｇ ’ＨＮＨＲ（ＣＤＣムｔ　ｐｐｍＧ９．３６（ｓ）、　
８．６０（ｓ）＋　６．９５（ｄ）６．８６（ｓ）、　
５．７６（ｓ）、　４．７７（ｄｄ）、　４．６５（ｄ
）、　４．４８（ｄｄ）４．２１（ａ＋）、　４．０７
（ｓ）、　３．９４（ｓ）、　３．９１（ｓ）、　３．
７８（ｓ）。

３．３２（ｓ）、　３．０３（ｓ）、　１．７０（ｓ）
ＦＤ　ｍａｓｓ　；　６８２（Ｍ＋１）＋分画２．化合
物１及Ｖ２の混合物；収量６．３Ｂ分！３．５Ｆ２５８
２Ｃモノメタンスルホン酸エステル（化合物２）；収量
３．７ｍｇ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｚｅ　ｐＩＩＴｌｌ
）；９，７３（ｓ）＋　８．６０（ｓ）＋　６．９５（
ｄ）６．８３（ｓ）、　５．７３（ｓ）、　４．５９（
ｄ）、　４．０７（Ｓ）＋　４．０１（ｍ）＋３．９３
（ｓ）＋　　３．９１（ｍ）、　　３．９０（ｓ）、　
　３．８７（ｍ）＋　　３．７７（ｓ）＋３．３１（ｓ
）、　１．６９（ｓ） ＦＤ　ｍａｓｓ　：　６０３（Ｍ）＋ 実施例２゜ ３Ｆ２５８２Ｃモ／トルエンスルホン酸エステル（化合
物３）の製造 ５Ｆ２５８２Ｃ物質１０Ｂを無水Ｎ、Ｎ−シメナルホル
ムアミド１．５社に溶解し、トリエチルアミン０．２ｍ
ｆ及びＰ−）ルエンスルホニルクロリｔ’　１０ｍｇを
加え、２５℃で３０分間反応させた。反応液にベンゼン
２０−及び水２０社を加え抽出し、ベンゼン層を分離後
、水洗、乾燥した。ベンゼン溶液を減圧下に濃縮して得
た残留物（黄色固体）をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒系；ベンゼン／酢酸エチル＝　１／１　）で精製
し、５Ｆ２５８２Ｃモ／−ｐ−）ルエンスルホン酸エス
テルヲｉｌｌり、　収量１２．６Ｈ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ、　ｐｐＬｌ）：９．３Ｈｓ）、　８．２３（ｓ）、
　７．８７（ｄ）。

７．３８（ｃｌ）−６，９１（ｄ）、　６．８２（ｓ）
、　５．６５（ｓ）、　４．５３（ｍ）。

４．０７（ｓ）、３．９８（ｍ）、　３．９３（ｓ）、
　３．９０（ｓ）、　３．７７（ｓ）。

２．４７（ｓ）、　１．６４（ｓ） ＦＤ　ｍａｓｓ：６７９（ＨＪ’ 実施例３゜ ５Ｆ２５８２Ｃ硫酸エステル（化合物４）の製造５Ｆ２
５８２Ｃ物質５ＩＩ１ｇを無水ヒ’Ｊ　’）　ンＩ　Ｊ
に溶解し、無水硫酸−ピリジンコンプレックス１５ｍｇ
を加えて２５℃で１８時間反応させた０反応液を減圧下
に濃縮して得た残留物をセファデックスＬＨ−２０を用
いたカラムクロマトグラフィー（溶媒系；メタ／−ル／
水＝１／１）ｔ’Ｍ製Ｌ　＋　シリア＞　Ｙ　）ｋＴＬ
Ｃ（／ルク社、展開溶媒；　クロロホルム／メタ７−ル
＝９７１）でＲＩ＆０．０３を示す分画を集め、メタノ
ールをｊ威圧下に除去後凍結乾燥して、５Ｆ２５８２Ｃ
硫酸エステノ喧ピリジン塩）を得た。収量６ｍｇ５ｌ　
ｍａｓｓ；　６０６（Ｈ＋１７ 実施例４゜ ５Ｆ２５８２Ｃシクロプロパン誘導体（化合物５）の製
造 ５Ｆ２５８２Ｃ物質５２ＩＩ１ｇを無水テトラヒドロ７
ラン１０ＩＩＩＩに溶解し、トリフェニルホスフィン３
９ｍｇ及びアゾジカルボン酸ジエチル３５ＩＩＩｇを加
えて２５℃で３時間反応させた０反応液を減圧下に濃縮
し。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒系；ベン
ゼン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、粗粉末２４．２
Ｂを得た。この粉末をさらにセファデックスＬＨ−２０
を用いたカラムクロマトグラフィー（溶媒系；メタノー
ル）で精製し、シクロプロパン誘導体（化合物５）を得
た。ａ量１６．　ＩＢ ＩＨＩＩＨＲ（ＣＤＣム＊　ｐｐａ＋）：９．２５（ｄ
）、７．１８（ｓ）、８．９５（ｄ）。

６．７８（ｓ）、　６．０５（ｓ）、　４．４４（ｍ）
、　４．０７（ｓ）、　３．９４（ｓ）。

３．８９（ｓ）＋　３．７５（ｓ）＊　２，２５（ｍ）
＋　１．６７（ｓ）、　１．５７（ｓ）Ｉ３ＣＮＨＲ（
ＣＤＣＮｓｗ　Ｉｌｌ）ｍ）：　　１９４．７，１７９
，７，１６７．９゜１６５．０．１６４．３．１６１．
１．１５０，６．１４１．２．１３８．８゜１２８．０
．１２６．５．１２３．２．１１３．２．１１２．１．
　ＩＯ２，１゜９フ、５．　　７１．３．　　６１．５
．　　６１．２．　　５６．２．　　５５．３゜５３．
４．　３０．６．　２２，２．　２１．２ＦＤ　ｍａｓ
ｓ：　５０７（岐 第１表　Ｐ−３８８細胞障害活性 ５０．２ ＩＣ，。；　Ｐ−３８８腫瘍細胞に対する５０％生育阻
害濃度（３７℃、５％Ｃ○２下で７２時間培１り第２表
　Ｐ−３８８マウス白血病治療効果（−群５匹）化合物
　　　投与量ｍｇ／ｋｔｔ　　　ＩＬＳ（％）１　　　
　　　２、４　　　　　４０ ２　　　　　　０．５　　　　　４０ ２　　　　　　０．２５　　　　１５ ＩＬＳ；　（薬物投与群での平均延命日数／無投与群で
の平均生存日数）ｘｌｏｏ（％） 発明の効果 第１表および第２表より明らかなごとく１本発明で提供
される化合物は強い抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として
の用途が期待される。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式〔 I 〕中Ｘ及びＹはＲＳＯ＿２−基（式中Ｒはｐ
   −トリル基、メチル基もしくは水酸基を表す）もしくは
   水素原子を表す、但しＸ及びＹが同時に水素原子である
   場合を除く。〕で示されるＳＦ２５８２物質誘導体。
2. （２）式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 で示されるＳＦ２５８２物質誘導体。