JPS634559B2 - - Google Patents
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- JPS634559B2 JPS634559B2 JP55091702A JP9170280A JPS634559B2 JP S634559 B2 JPS634559 B2 JP S634559B2 JP 55091702 A JP55091702 A JP 55091702A JP 9170280 A JP9170280 A JP 9170280A JP S634559 B2 JPS634559 B2 JP S634559B2
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- salt
- alkali metal
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- reaction
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、N6，O2′―ジアシルアデノシン―3′，
5′―環状燐酸エステル―アルカリ金属塩の改善さ
れた製造法に関する。
5′―環状燐酸エステル―アルカリ金属塩の改善さ
れた製造法に関する。
N6，O2′―ジアシルアデノシン―3′，5′―環状
燐酸エステル―アルカリ金属塩（以下ジアシル―
Ｃ―AMP―アルカリ金属塩と略称する）、特にナ
トリウム塩は、医薬及び生化学研究用試薬として
有用である。
燐酸エステル―アルカリ金属塩（以下ジアシル―
Ｃ―AMP―アルカリ金属塩と略称する）、特にナ
トリウム塩は、医薬及び生化学研究用試薬として
有用である。
ジアシル―Ｃ―AMP―ナトリウム塩は、例え
ば発癌剤である３―メチルコラントレンにより試
験管内反応で誘導された肉腫細胞及びRSV―誘
導ラツテ肉腫細胞に作用して、顕微鏡による形態
的観察においても正常な細胞とほとんど区別でき
ない細胞にまで変化させる作用を有するといわれ
ている（プロシーデイングス・オブ・ザ・ナシヨ
ナル・アカデミー・オブ・サイエンス68巻425頁
1971年参照）。
ば発癌剤である３―メチルコラントレンにより試
験管内反応で誘導された肉腫細胞及びRSV―誘
導ラツテ肉腫細胞に作用して、顕微鏡による形態
的観察においても正常な細胞とほとんど区別でき
ない細胞にまで変化させる作用を有するといわれ
ている（プロシーデイングス・オブ・ザ・ナシヨ
ナル・アカデミー・オブ・サイエンス68巻425頁
1971年参照）。
従来ジアシル―Ｃ―AMP―アルカリ金属塩、
特にナトリウム塩の製造法としては、種々の方法
が知られている。例えばピリジン等の溶媒中でＣ
―AMP―トリエチルアミン塩を無水―ｎ―酪酸
と反応させ、反応終了後、反応混合物に水を加
え、４℃の温度で５時間放置して過剰の無水―ｎ
―酪酸をｎ―酪酸に分解したのちこれをエーテル
で抽出して分離し、抽出後の残留液をナトリウム
型陽イオン交換樹脂で処理してトリエチルアミン
塩をナトリウム塩に変えると、ジ―ｎ―ブチリル
―Ｃ―AMP―ナトリウム塩が得られる（特公昭
52−16119号公報参照）。他の公知方法において
は、Ｃ―AMP又はその三級アミン塩から出発し、
溶剤及び／又は酸結合剤としての三級アミン例え
ばトリエチルアミン、ピリジン等が用いられ、あ
るいは三級アミンと有機溶剤例えばハロゲン化炭
化水素、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル又はエー
テルが併用される。
特にナトリウム塩の製造法としては、種々の方法
が知られている。例えばピリジン等の溶媒中でＣ
―AMP―トリエチルアミン塩を無水―ｎ―酪酸
と反応させ、反応終了後、反応混合物に水を加
え、４℃の温度で５時間放置して過剰の無水―ｎ
―酪酸をｎ―酪酸に分解したのちこれをエーテル
で抽出して分離し、抽出後の残留液をナトリウム
型陽イオン交換樹脂で処理してトリエチルアミン
塩をナトリウム塩に変えると、ジ―ｎ―ブチリル
―Ｃ―AMP―ナトリウム塩が得られる（特公昭
52−16119号公報参照）。他の公知方法において
は、Ｃ―AMP又はその三級アミン塩から出発し、
溶剤及び／又は酸結合剤としての三級アミン例え
ばトリエチルアミン、ピリジン等が用いられ、あ
るいは三級アミンと有機溶剤例えばハロゲン化炭
化水素、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル又はエー
テルが併用される。
これらの公知方法はいずれも製造工程が煩雑で
あり、使用される溶剤又は酸結合剤特にピリジン
等が高価であるため経剤的に不利であり、そのほ
か得られたジアシル―Ｃ―AMP―三級アミン塩
を、有用なナトリウム塩に変えるため塩交換が必
要である。
あり、使用される溶剤又は酸結合剤特にピリジン
等が高価であるため経剤的に不利であり、そのほ
か得られたジアシル―Ｃ―AMP―三級アミン塩
を、有用なナトリウム塩に変えるため塩交換が必
要である。
本発明者らはこれらの欠点を除くため種々検討
した結果、一般式 （式中Ｚはアルカリ金属原子を意味する）で表
わされるアデノシン―3′，5′―環状燐酸エステル
―アルカリ金属塩に、炭素数４以下のカルボン酸
の無水物を70℃以上の温度で作用させることによ
り、一般式 （式中Ｚはアルカリ金属原子、Ｒはアシル基を
意味する）で表わされるN6，O2′―ジアシルアデ
ノシン―3′，5′―環状燐酸エステル―アルカリ金
属塩が有利に得られることを見出した。
した結果、一般式 （式中Ｚはアルカリ金属原子を意味する）で表
わされるアデノシン―3′，5′―環状燐酸エステル
―アルカリ金属塩に、炭素数４以下のカルボン酸
の無水物を70℃以上の温度で作用させることによ
り、一般式 （式中Ｚはアルカリ金属原子、Ｒはアシル基を
意味する）で表わされるN6，O2′―ジアシルアデ
ノシン―3′，5′―環状燐酸エステル―アルカリ金
属塩が有利に得られることを見出した。
本発明方法によれば、従来法に比して簡単かつ
経済的な手段で式の目的物質が良好な収率で得
られる。従来行われていた塩交換が不要であるた
め製造工程が簡略化され、また高価な溶媒の使用
を必要としないため精製操作もより容易に行うこ
とができる。したがつて本方法は工業的規模での
実施例に特に適している。
経済的な手段で式の目的物質が良好な収率で得
られる。従来行われていた塩交換が不要であるた
め製造工程が簡略化され、また高価な溶媒の使用
を必要としないため精製操作もより容易に行うこ
とができる。したがつて本方法は工業的規模での
実施例に特に適している。
式の出発物質は、例えばアデノシン―3′，
5′―環状燐酸エステル（Ｃ―AMP）の燐酸部を、
常法により例えばアルカリ金属の水酸化物等で中
和することにより得られる。アルカリ金属塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等があげ
られ、特にナトリウム塩が好適である。
5′―環状燐酸エステル（Ｃ―AMP）の燐酸部を、
常法により例えばアルカリ金属の水酸化物等で中
和することにより得られる。アルカリ金属塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等があげ
られ、特にナトリウム塩が好適である。
炭素数４以下のカルボン酸の無水物としては、
例えば無水酢酸、無水プロピオン酸又は無水酪酸
が用いられ、特に無水酪酸が重要である。
例えば無水酢酸、無水プロピオン酸又は無水酪酸
が用いられ、特に無水酪酸が重要である。
本発明方法は、例えば次のように実施すること
ができる。Ｃ―AMP―アルカリ金属塩（）を
炭素数４以下のカルボン酸の無水物と、70℃以
上、好ましくは110〜200℃の温度で反応させる。
反応時間は通常は数時間ないし数日間である。カ
ルボン酸の無水物はＣ―AMP―アルカリ金属塩
（）に対して通常は３倍モル以上、好ましくは
４〜50倍モル量で用いられる。
ができる。Ｃ―AMP―アルカリ金属塩（）を
炭素数４以下のカルボン酸の無水物と、70℃以
上、好ましくは110〜200℃の温度で反応させる。
反応時間は通常は数時間ないし数日間である。カ
ルボン酸の無水物はＣ―AMP―アルカリ金属塩
（）に対して通常は３倍モル以上、好ましくは
４〜50倍モル量で用いられる。
本反応は好ましくは過剰のカルボン酸無水物を
用いて行われるが、所望により極性溶媒、例えば
水、カルボン酸又はその混合物を共存させると反
応時間を短縮できる。
用いて行われるが、所望により極性溶媒、例えば
水、カルボン酸又はその混合物を共存させると反
応時間を短縮できる。
目的化合物の分離、精製は常法により行うこと
ができる。例えば減圧下に蒸留するか、エーテル
等の有機溶剤を用いて過剰の試薬を抽出分離した
のち、常法により結晶化するか、あるいはシリカ
ゲル、アルミナ等を使用するカラム分離法等によ
り、純粋な目的化合物（）が得られる。
ができる。例えば減圧下に蒸留するか、エーテル
等の有機溶剤を用いて過剰の試薬を抽出分離した
のち、常法により結晶化するか、あるいはシリカ
ゲル、アルミナ等を使用するカラム分離法等によ
り、純粋な目的化合物（）が得られる。
実験例
反応温度について検討するため、下記の実験を
行つた。
行つた。
Ｃ―AMP―Na塩200mgを無水―ｎ―酪酸4.0ml
中に懸濁させ、種々の温度で撹拌下に40時間反応
させた。反応終了後、反応液5μを東洋紙No.
51Aにスポツトし、0.5M―酢酸アンモニウム／
エタノール（容量比２：５）の混合溶媒を用いて
16時間展開を行つた。次いでジ―ｎ―ブチリル―
Ｃ―AMP―Na塩を含む部分を切り取り、メタノ
ールで抽出し、メタノール層について波長272mμ
における吸光度値を測定した。
中に懸濁させ、種々の温度で撹拌下に40時間反応
させた。反応終了後、反応液5μを東洋紙No.
51Aにスポツトし、0.5M―酢酸アンモニウム／
エタノール（容量比２：５）の混合溶媒を用いて
16時間展開を行つた。次いでジ―ｎ―ブチリル―
Ｃ―AMP―Na塩を含む部分を切り取り、メタノ
ールで抽出し、メタノール層について波長272mμ
における吸光度値を測定した。
こうして得られた各吸光度値を、標準検量線
（既知の種々の濃度のジ―ｎ―ブチリル―Ｃ―
AMP―Na塩のメタノール溶液とその吸光度値か
ら求められる）に当てはめて目的化合物の生成量
を定量し、これから収率を算出した。各反応温度
に対するジ―ｎ―ブチリル―Ｃ―AMP―Na塩の
収率の変化を図面に示す。
（既知の種々の濃度のジ―ｎ―ブチリル―Ｃ―
AMP―Na塩のメタノール溶液とその吸光度値か
ら求められる）に当てはめて目的化合物の生成量
を定量し、これから収率を算出した。各反応温度
に対するジ―ｎ―ブチリル―Ｃ―AMP―Na塩の
収率の変化を図面に示す。
室温（20℃）で反応を行つた場合は目的化合物
はほとんど生成しないが、70℃以上の反応温度で
は温度が上昇するとともに収率が急激に増大する
ことが明らかである。110℃の反応温度で約50％
の収率が得られ、140℃で収率は約100％に達し
た。反応温度の上限は、カルボン酸無水物の沸点
との関係から約200℃が好ましい。
はほとんど生成しないが、70℃以上の反応温度で
は温度が上昇するとともに収率が急激に増大する
ことが明らかである。110℃の反応温度で約50％
の収率が得られ、140℃で収率は約100％に達し
た。反応温度の上限は、カルボン酸無水物の沸点
との関係から約200℃が好ましい。
実施例 １
Ｃ―AMP―Na塩400mgに、無水―ｎ―酪酸2.0
mlを添加し、140℃で16時間撹拌しながら反応さ
せる。反応混合物を過し、液にジエチルエー
テル15mlを加え、析出した沈殿を別する。得ら
れた粗結晶をジエチルエーテルを用いて洗浄した
のち、含水アセトンから再結晶すると、ジブチリ
ル―Ｃ―AMP―Na塩450mgが得られる。これは
出発物質に対するモル比率で80％の収率に相当す
る。
mlを添加し、140℃で16時間撹拌しながら反応さ
せる。反応混合物を過し、液にジエチルエー
テル15mlを加え、析出した沈殿を別する。得ら
れた粗結晶をジエチルエーテルを用いて洗浄した
のち、含水アセトンから再結晶すると、ジブチリ
ル―Ｃ―AMP―Na塩450mgが得られる。これは
出発物質に対するモル比率で80％の収率に相当す
る。
こうして得られたジブチリル―Ｃ―AMP―Na
塩の理化学的性質は次のとおりである。
塩の理化学的性質は次のとおりである。
DEAEセルロース薄層クロマトグラフイー
展開溶媒：エタノール／0.5M―酢酸アンモニ
ウム（容量比７：２） Rf値：0.57 検出方法：ペン・レイ・クオーツランプ（シヨ
ート・ウエーブUV） 紫外線吸収スペクトル λC2H5OH nax 272mμ 赤外線吸収スペクトル 1740、1720、1610、1460、1245cm-1 融点（微量融点測定装置により測定） 203〜205℃ 実施例 ２ Ｃ―AMP1.0ｇに1N―水酸化ナトリウム水溶
液を中和するまで添加して溶解し、溶液を蒸発乾
固し、さらに乾燥する。
ウム（容量比７：２） Rf値：0.57 検出方法：ペン・レイ・クオーツランプ（シヨ
ート・ウエーブUV） 紫外線吸収スペクトル λC2H5OH nax 272mμ 赤外線吸収スペクトル 1740、1720、1610、1460、1245cm-1 融点（微量融点測定装置により測定） 203〜205℃ 実施例 ２ Ｃ―AMP1.0ｇに1N―水酸化ナトリウム水溶
液を中和するまで添加して溶解し、溶液を蒸発乾
固し、さらに乾燥する。
こうして得られたＣ―AMP―Na塩に無水―ｎ
―酪酸45ml及びｎ―酪酸５mlを添加し、充分に混
和させたのち、120℃で16時間撹拌しながら反応
させる。次いで反応混合物にジエチルエーテル
500mlを添加し、水各10mlで３回抽出し、水層を
合わせ、減圧濃縮し、残査にエタノール及びジエ
チルエーテルを順次添加することにより、ジ―ｎ
―ブチリル―Ｃ―AMP―Na塩1.15ｇが得られ
る。これは出発物質に対するモル比率で77％の収
率に相当する。こうして得られたジ―ｎ―ブチリ
ル―Ｃ―AMP―Na塩の理化学的性質は、実施例
１により得られた化合物のそれと一致した。
―酪酸45ml及びｎ―酪酸５mlを添加し、充分に混
和させたのち、120℃で16時間撹拌しながら反応
させる。次いで反応混合物にジエチルエーテル
500mlを添加し、水各10mlで３回抽出し、水層を
合わせ、減圧濃縮し、残査にエタノール及びジエ
チルエーテルを順次添加することにより、ジ―ｎ
―ブチリル―Ｃ―AMP―Na塩1.15ｇが得られ
る。これは出発物質に対するモル比率で77％の収
率に相当する。こうして得られたジ―ｎ―ブチリ
ル―Ｃ―AMP―Na塩の理化学的性質は、実施例
１により得られた化合物のそれと一致した。
図面は、反応温度とジ―ｎ―ブチリル―Ｃ―
AMP―Na塩の収率との関係を示すグラフであ
る。
AMP―Na塩の収率との関係を示すグラフであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｚはアルカリ金属原子を意味する）で表
わされるアデノシン―3′，5′―環状燐酸エステル
―アルカリ金属塩に、炭素数４以下のカルボン酸
の無水物を70℃以上の温度で作用させることを特
徴とする、一般式 （式中Ｚはアルカリ金属原子、Ｒはアシル基を
意味する）で表わされるN6，O2′―ジアシルアデ
ノシン―3′，5′―環状燐酸エステル―アルカリ金
属塩の製造法。 ２ 反応温度が110〜200℃であることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9170280A JPS5718698A (en) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | Preparation of n6, o2'-diacyladenosine-3',5'-cyclic phosphoric ester-alkali metal salt |
| US06/336,612 US4458067A (en) | 1980-07-07 | 1981-12-30 | Process for producing N6,O2' -diacyladenosine-3',5'-cyclic phosphoric ester alkali metal salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9170280A JPS5718698A (en) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | Preparation of n6, o2'-diacyladenosine-3',5'-cyclic phosphoric ester-alkali metal salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5718698A JPS5718698A (en) | 1982-01-30 |
| JPS634559B2 true JPS634559B2 (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=14033845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9170280A Granted JPS5718698A (en) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | Preparation of n6, o2'-diacyladenosine-3',5'-cyclic phosphoric ester-alkali metal salt |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4458067A (ja) |
| JP (1) | JPS5718698A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567254A (en) * | 1984-09-19 | 1986-01-28 | Kikkoman Corporation | Method for preparing N6,8-disubstituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof |
| JP2640980B2 (ja) * | 1989-08-25 | 1997-08-13 | キッコーマン株式会社 | Ｎ▲上６▼，ｎ▲上６▼―ジ置換―アデノシン―３’，５’―環状リン酸及びその製法 |
| US20040186282A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-23 | Chait Edward M. | Synthesis and method of purification of cyclic nucleotide derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3849397A (en) * | 1971-08-04 | 1974-11-19 | Int Chem & Nuclear Corp | 3',5'-cyclic monophosphate nucleosides |
| US3810883A (en) * | 1972-06-01 | 1974-05-14 | Upjohn Co | Adenosine 3,5-cyclic monophosphate palmitates |
| US4058659A (en) * | 1974-05-31 | 1977-11-15 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 6,8-Disubstituted purine derivatives of 9-β-D-ribofuranosyl 3',5'-cyclic phosphate |
| JPS6024119B2 (ja) * | 1975-09-26 | 1985-06-11 | 第一製薬株式会社 | ジプチリルアデノシン類の製法 |
-
1980
- 1980-07-07 JP JP9170280A patent/JPS5718698A/ja active Granted
-
1981
- 1981-12-30 US US06/336,612 patent/US4458067A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4458067A (en) | 1984-07-03 |
| JPS5718698A (en) | 1982-01-30 |
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