JPS6241702B2 - - Google Patents
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- JPS6241702B2 JPS6241702B2 JP59108268A JP10826884A JPS6241702B2 JP S6241702 B2 JPS6241702 B2 JP S6241702B2 JP 59108268 A JP59108268 A JP 59108268A JP 10826884 A JP10826884 A JP 10826884A JP S6241702 B2 JPS6241702 B2 JP S6241702B2
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- JP
- Japan
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- mixture
- butanol
- compound
- hydroxybutoxy
- formula
- Prior art date
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/04—Saturated ethers
- C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/132—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups both carbon chains being substituted by hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
薬理学的に有効な化合物として世界市場に供給
されている「ジヒドロキシジブチルエーテル」
は、ヒドロキシル化されたエーテルの異性体混合
物よりなつている。このような混合物の製造は、
１級または２級アルコールから脂肪族エーテル類
を製造するいくつかの方法のうちの１つを用いて
行なうことができる。たとえば触媒量の硫酸の存
在下で１，３−ブタンジオールを加熱することに
よりえられる。このような条件では、１級および
２級アルコール成分と、それと同種または異種の
アルコール成分との反応による生成物の混合物
が、１，３−ブタンジオール、あるいは縮合によ
つて生じるエーテルの脱水や酸化反応によつて誘
導される生成物の混合物と共にえられる。この反
応混合物を分別蒸溜することにより、容易に同定
しえないがガスクロマトグラフ分析で検出されう
る程度の低い割合で多くの副生成物が種々の量混
入したヒドロキシル化エーテルの異性体混合物が
えられる。このヒドロキシル化エーテルの異性体
混合物は、分析を目的とするような特殊な方法を
用いることにより単一の成分に分離することがで
きるが、それは非経済的であり工業的には利用し
難い。
されている「ジヒドロキシジブチルエーテル」
は、ヒドロキシル化されたエーテルの異性体混合
物よりなつている。このような混合物の製造は、
１級または２級アルコールから脂肪族エーテル類
を製造するいくつかの方法のうちの１つを用いて
行なうことができる。たとえば触媒量の硫酸の存
在下で１，３−ブタンジオールを加熱することに
よりえられる。このような条件では、１級および
２級アルコール成分と、それと同種または異種の
アルコール成分との反応による生成物の混合物
が、１，３−ブタンジオール、あるいは縮合によ
つて生じるエーテルの脱水や酸化反応によつて誘
導される生成物の混合物と共にえられる。この反
応混合物を分別蒸溜することにより、容易に同定
しえないがガスクロマトグラフ分析で検出されう
る程度の低い割合で多くの副生成物が種々の量混
入したヒドロキシル化エーテルの異性体混合物が
えられる。このヒドロキシル化エーテルの異性体
混合物は、分析を目的とするような特殊な方法を
用いることにより単一の成分に分離することがで
きるが、それは非経済的であり工業的には利用し
難い。
本発明者らの分析の結果、ジヒドロキシジブチ
ルエーテル混合物中にはつぎのヒドロキシル化エ
ーテルの各異性体が存在することが確認された。
それら各異性体の化学構造は、下記の４−（３−
ヒドロキシブトキシ）−２−ブタノール（式
（））、３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブ
タノール（式（））および３−（３−ヒドロキシ
−１−メチルプロポキシ）−１−ブタノール（式
（））である。これらのエーテルは天然にはラセ
ミ混合物およびメソ体として存在するものであ
る。
ルエーテル混合物中にはつぎのヒドロキシル化エ
ーテルの各異性体が存在することが確認された。
それら各異性体の化学構造は、下記の４−（３−
ヒドロキシブトキシ）−２−ブタノール（式
（））、３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブ
タノール（式（））および３−（３−ヒドロキシ
−１−メチルプロポキシ）−１−ブタノール（式
（））である。これらのエーテルは天然にはラセ
ミ混合物およびメソ体として存在するものであ
る。
本出願人のベルギー特許第709336号明細書によ
ると、化合物（）はジオキサン中で１，３−ブ
タンジオールを水酸化ナトリウムとｐ−トルエン
スルホクロライドとを用いて50〜60℃で処理する
ことにより製造される。これらの条件では１級の
水酸基が選択的に反応する。しかしながら少量の
異性体（）の生成は完全には避けられない。
ると、化合物（）はジオキサン中で１，３−ブ
タンジオールを水酸化ナトリウムとｐ−トルエン
スルホクロライドとを用いて50〜60℃で処理する
ことにより製造される。これらの条件では１級の
水酸基が選択的に反応する。しかしながら少量の
異性体（）の生成は完全には避けられない。
また、化合物（）が、α−メチル−γ−メト
キシプロパノールを硫酸でエーテル化し、ついで
生成するメトキシエーテルをヨウ素化水素酸で脱
アルキル化することにより製造されることが知ら
れている。この方法では使用する試薬の選択性が
低いため、高純度の生成物をうることができな
い。化合物（）は一般的にコラゴク
（colagogue）および鎮痛作用を有するとされてい
る。
キシプロパノールを硫酸でエーテル化し、ついで
生成するメトキシエーテルをヨウ素化水素酸で脱
アルキル化することにより製造されることが知ら
れている。この方法では使用する試薬の選択性が
低いため、高純度の生成物をうることができな
い。化合物（）は一般的にコラゴク
（colagogue）および鎮痛作用を有するとされてい
る。
一方、化合物（）の製造は文献には示されて
いないが、ポリマージヤーナル 9553（1977）に
はテイ・フジラニ（T.Fujirrani）、エイチ・ツジ
（H.Tsuji）、エス・サキ（S.Saki）によつて、ポ
リエーテルカーボネートポリマーのアルカリ加水
分解によりごく少量が分析を目的として合成され
たと報告されている。しかしながら、その化合物
についての薬理活性は報告されていない。
いないが、ポリマージヤーナル 9553（1977）に
はテイ・フジラニ（T.Fujirrani）、エイチ・ツジ
（H.Tsuji）、エス・サキ（S.Saki）によつて、ポ
リエーテルカーボネートポリマーのアルカリ加水
分解によりごく少量が分析を目的として合成され
たと報告されている。しかしながら、その化合物
についての薬理活性は報告されていない。
また異性体混合物のうちの一成分が、いくつか
の不斉中心をもつ化合物のラセミ体の一方と同
様、異性体混合物やラセミ混合物そのものと比較
して異なつた、またはより好ましい薬理学的活性
（副作用および作用強度などに関する限りにおい
て）を発揮することが知られている。
の不斉中心をもつ化合物のラセミ体の一方と同
様、異性体混合物やラセミ混合物そのものと比較
して異なつた、またはより好ましい薬理学的活性
（副作用および作用強度などに関する限りにおい
て）を発揮することが知られている。
本発明は前記異性体（）と（）と（）の
精製された混合物から異性体（）、３−（３−ヒ
ドロキシブトキシ）−１−ブタノールを分離する
方法に関する。
精製された混合物から異性体（）、３−（３−ヒ
ドロキシブトキシ）−１−ブタノールを分離する
方法に関する。
不飽和脱水生成物などの不純物を含有する異性
体（）と（）と（）の混合物、たとえば市
販の「ジヒドロキシジブチルエーテル」からの不
純物の除去は、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサ
ン、ヘプタン、リグロインなどを含まない溶媒で
希釈されているかまたはされていない市販の混合
物である「ジヒドロキシジブチルエーテル」を脂
肪族炭化水素で抽出する操作を繰り返すことによ
り行なわれる。
体（）と（）と（）の混合物、たとえば市
販の「ジヒドロキシジブチルエーテル」からの不
純物の除去は、脂肪族炭化水素、たとえばヘキサ
ン、ヘプタン、リグロインなどを含まない溶媒で
希釈されているかまたはされていない市販の混合
物である「ジヒドロキシジブチルエーテル」を脂
肪族炭化水素で抽出する操作を繰り返すことによ
り行なわれる。
異性体（）および（）からの異性体（）
の分離は、１級および２級の水酸基のトリチルク
ロライドに対する反応性の相異を利用し、それぞ
れの条件に応じて行なう。実際には、室温から
100℃までの温度でピリジン（溶媒としてもまた
よく使用される）の存在下にアルコールとトリフ
エニルメチルクロライドとを反応させる古典的な
トリチル化法を実施すると、反応は選択的には進
まず、１級および２級の両方の水酸基が（試薬が
不足した状態であつても）トリチル化される。ま
た、室温でトリエチルアミンと触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下に非極性溶媒（たと
えばCH2Cl2など）中でトリフエニルメチルクロ
ライドと反応させると選択性が驚くほど上昇す
る。これらのような条件下では、実際、化合物
（）および（）に存在する１級水酸基だけが
反応し、それぞれモノトリチルエーテル（）お
よびジトリチルエーテル（）が生成する。一方
化合物（）および（）に存在している２級水
酸基は反応せずに残る。
の分離は、１級および２級の水酸基のトリチルク
ロライドに対する反応性の相異を利用し、それぞ
れの条件に応じて行なう。実際には、室温から
100℃までの温度でピリジン（溶媒としてもまた
よく使用される）の存在下にアルコールとトリフ
エニルメチルクロライドとを反応させる古典的な
トリチル化法を実施すると、反応は選択的には進
まず、１級および２級の両方の水酸基が（試薬が
不足した状態であつても）トリチル化される。ま
た、室温でトリエチルアミンと触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下に非極性溶媒（たと
えばCH2Cl2など）中でトリフエニルメチルクロ
ライドと反応させると選択性が驚くほど上昇す
る。これらのような条件下では、実際、化合物
（）および（）に存在する１級水酸基だけが
反応し、それぞれモノトリチルエーテル（）お
よびジトリチルエーテル（）が生成する。一方
化合物（）および（）に存在している２級水
酸基は反応せずに残る。
反応しなかつた４−（３−ヒドロキシブトキ
シ）−２−ブタノール（）は、この段階で反応
生成物を繰り返し水で洗い、その水を蒸溜するこ
とにより高純度にて容易に抽出され、再生されう
る。つづくモノトリチルエーテル（）からのジ
トリチルエーテル（）の分離は、これら２つの
化合物の直鎖および分岐鎖脂肪族アルコール（た
とえばCH3OH、EtOH、プロパノール、イソプ
ロパノールなど）に対する10％から90％に及ぶ予
想外の驚くべき溶解性の差に基づいて行なわれ
る。結果として、化合物（）と（）の混合物
を上記のアルコールまたはアルコールと脂肪族炭
化水素の混合物で処理することによりジトリチル
エーテル（）が結晶性固体として生成し、溶液
中に残つたモノトリチルエーテル（）から濾過
することにより分離される。最後に、精製された
化合物（）と（）をジオキサンやメチレンク
ロライドのような溶媒中で、たとえばHClやHBr
のような無機酸または酢酸のような有機酸で酸加
水分解することによりそれぞれ異性体（）およ
び（）が純粋な状態でえられる。
シ）−２−ブタノール（）は、この段階で反応
生成物を繰り返し水で洗い、その水を蒸溜するこ
とにより高純度にて容易に抽出され、再生されう
る。つづくモノトリチルエーテル（）からのジ
トリチルエーテル（）の分離は、これら２つの
化合物の直鎖および分岐鎖脂肪族アルコール（た
とえばCH3OH、EtOH、プロパノール、イソプ
ロパノールなど）に対する10％から90％に及ぶ予
想外の驚くべき溶解性の差に基づいて行なわれ
る。結果として、化合物（）と（）の混合物
を上記のアルコールまたはアルコールと脂肪族炭
化水素の混合物で処理することによりジトリチル
エーテル（）が結晶性固体として生成し、溶液
中に残つたモノトリチルエーテル（）から濾過
することにより分離される。最後に、精製された
化合物（）と（）をジオキサンやメチレンク
ロライドのような溶媒中で、たとえばHClやHBr
のような無機酸または酢酸のような有機酸で酸加
水分解することによりそれぞれ異性体（）およ
び（）が純粋な状態でえられる。
上記の方法は以下の理由により工業的価値を有
している。１）操作が容易であること。２）用い
る試薬が安価であること。トリフエニルメチルク
ロライドは例外であるが、トリフエニルメチルカ
ルビノールとして再生され、ついでハロゲン化す
ることにより再使用しうる。３）異性体（）の
他に異性体（）と（）もまた純粋な形でうる
ことができること。
している。１）操作が容易であること。２）用い
る試薬が安価であること。トリフエニルメチルク
ロライドは例外であるが、トリフエニルメチルカ
ルビノールとして再生され、ついでハロゲン化す
ることにより再使用しうる。３）異性体（）の
他に異性体（）と（）もまた純粋な形でうる
ことができること。
かくしてえられた化合物（）は２種のラセミ
体（3R*，3′R*）と（3R*，3′S*）の混合物
よりなり、必要に応じてこれらの２つのラセミ体
をそれぞれ純粋な状態に単離することができる。
空間配置が確定されていない２つの異性体の１つ
は、この混合物を芳香族アシルハライド（たとえ
ばベンゾイルクロライド、ｐ−ニトロベンゾイル
クロライド、２，４−ジニトロベンゾイルクロラ
イドなど）で処理し、アシル誘導体を純粋なラセ
ミ化合物として分離し、分別的に結晶化し、つい
でそのラセミアシル誘導体を加水分解することに
より純粋な状態で単離しうる。たとえば、ラセミ
混合物（）をピリジン中でｐ−ニトロベンゾイ
ルクロライドで処理し、えられる生成物をメタノ
ールから結晶化させることにより純粋なラセミ化
合物（）のビス−ｐ−ニトロベンゾエイトが単
離される。これから酸加水分解（たとえばHClま
たはH2SO4存在下ジオキサン／水中）またはアル
カリ加水分解（たとえばEtOH中KOH）により純
粋なラセミ化合物そのものが単離されうる。
体（3R*，3′R*）と（3R*，3′S*）の混合物
よりなり、必要に応じてこれらの２つのラセミ体
をそれぞれ純粋な状態に単離することができる。
空間配置が確定されていない２つの異性体の１つ
は、この混合物を芳香族アシルハライド（たとえ
ばベンゾイルクロライド、ｐ−ニトロベンゾイル
クロライド、２，４−ジニトロベンゾイルクロラ
イドなど）で処理し、アシル誘導体を純粋なラセ
ミ化合物として分離し、分別的に結晶化し、つい
でそのラセミアシル誘導体を加水分解することに
より純粋な状態で単離しうる。たとえば、ラセミ
混合物（）をピリジン中でｐ−ニトロベンゾイ
ルクロライドで処理し、えられる生成物をメタノ
ールから結晶化させることにより純粋なラセミ化
合物（）のビス−ｐ−ニトロベンゾエイトが単
離される。これから酸加水分解（たとえばHClま
たはH2SO4存在下ジオキサン／水中）またはアル
カリ加水分解（たとえばEtOH中KOH）により純
粋なラセミ化合物そのものが単離されうる。
純粋なラセミ化合物（）そのものは「ジヒド
ロキシジブチルエーテル」として商品化されてい
る異性体（）、（）および（）の混合物を過
剰のｐ−ニトロベンゾイルクロライドで処理し、
えられる誘導体の混合物を繰り返して分別的に結
晶化させ、ついで、かくして単離された純粋なラ
セミ化合物のビス−ｐ−ニトロベンゾエイトを加
水分解することによつてもまたえられる。
ロキシジブチルエーテル」として商品化されてい
る異性体（）、（）および（）の混合物を過
剰のｐ−ニトロベンゾイルクロライドで処理し、
えられる誘導体の混合物を繰り返して分別的に結
晶化させ、ついで、かくして単離された純粋なラ
セミ化合物のビス−ｐ−ニトロベンゾエイトを加
水分解することによつてもまたえられる。
化合物（）（そのジアステレオマーおよび光
学活性体を含む）は肝障害予防および胆汁分泌作
用の他、胆石や異常脂血症の予防や治療に有効で
あることが判明しており、著明な利尿作用を有し
ている。
学活性体を含む）は肝障害予防および胆汁分泌作
用の他、胆石や異常脂血症の予防や治療に有効で
あることが判明しており、著明な利尿作用を有し
ている。
本化合物は経口および非経口的に、バイアル、
シロツプ、点滴剤、ゼラチン丸剤、錠剤、顆粒剤
といつた適正な剤形で投与しうる。
シロツプ、点滴剤、ゼラチン丸剤、錠剤、顆粒剤
といつた適正な剤形で投与しうる。
１日あたりの用量は50〜2000mgである。このよ
うな製剤では化合物（）は単独で、あるいは異
性体（）および（）と併用して活性成分とす
ることができる他、比率をいろいろと変化させて
もまた薬理学的に有効である。とくに化合物
（）、（）および（）の比率がそれぞれ13：
60：27であると好ましい。
うな製剤では化合物（）は単独で、あるいは異
性体（）および（）と併用して活性成分とす
ることができる他、比率をいろいろと変化させて
もまた薬理学的に有効である。とくに化合物
（）、（）および（）の比率がそれぞれ13：
60：27であると好ましい。
以下、実施例および参考例に基づいて本発明を
さらに詳しく説明するが、もとより本発明はかか
る実施例のみに限定されるものではない。
さらに詳しく説明するが、もとより本発明はかか
る実施例のみに限定されるものではない。
なお、以下の実施例および参考例において沸点
および融点は正確な値ではなく、各化合物の同定
および純度は元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）やIR、
UV、H1および13C−NMR分光分析を用いて決定
した。
および融点は正確な値ではなく、各化合物の同定
および純度は元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）やIR、
UV、H1および13C−NMR分光分析を用いて決定
した。
参考例 １
〔「ジヒドロキシジブチルエーテル」の精製〕
ａ １，３−ブタンジオール35Kgを触媒量の9N
硫酸（240ml）の存在下、170℃で１時間加熱し
た。反応中に生成した水を真空下で除去したの
ち、反応混合物を冷却し、希NaOHにて中和
し、ついで真空下で蒸溜することにより９Kgの
「ジヒドロキシジブチルエーテル」をえた。沸
点は156〜161℃／20mmであつた。
硫酸（240ml）の存在下、170℃で１時間加熱し
た。反応中に生成した水を真空下で除去したの
ち、反応混合物を冷却し、希NaOHにて中和
し、ついで真空下で蒸溜することにより９Kgの
「ジヒドロキシジブチルエーテル」をえた。沸
点は156〜161℃／20mmであつた。
ガスクロマトグラフ分析（カーボワツクス
20M カラム）によると本品は３つのエーテル
の異性体（）、（）および（）の混合物よ
りなり、不純物は主に不飽和脱水生成物である
ことがわかつた。
20M カラム）によると本品は３つのエーテル
の異性体（）、（）および（）の混合物よ
りなり、不純物は主に不飽和脱水生成物である
ことがわかつた。
ｂ この混合物を加熱し、撹拌しながら等容量の
石油エーテルで処理した。炭化水素相を捨て、
残留物を再び石油エーテルで処理した。この操
作を不飽和生成物がガスクロマトグラフ分析で
もはや検出されなくなるまで繰り返した。
石油エーテルで処理した。炭化水素相を捨て、
残留物を再び石油エーテルで処理した。この操
作を不飽和生成物がガスクロマトグラフ分析で
もはや検出されなくなるまで繰り返した。
生成物を真空下で蒸溜した。沸点は156〜161
℃／20mmであつた。
℃／20mmであつた。
実施例 １
〔トリフエニルメチルクロライドとの反応〕
2.44Kgの「ジヒドロキシジブチルエーテル」
（参考例１に記載した方法で精製したもの）を54
のCH2Cl2に溶かした溶液に、４−ジメチルア
ミノピリジン96ｇ、トリエチルアミン3.6Kgおよ
びトリフエニルメチルクロライド６Kgを加えた。
この混合物を室温で撹拌しながら48時間放置し、
ついで蒸溜水を加えて各層を分離せしめた。有機
層を水で数回洗浄し、水層を集めて真空下で蒸発
せしめ、残留物をアセトンとエチルエーテルで処
理した。分離された有機塩および無機塩を濾過
し、溶液を蒸発せしめた。油性残留物を真空下で
蒸溜することにより、165ｇの４−（３−ヒドロキ
シブトキシ）−２−ブタノール（）がラセミ体
およびメソ体の混合物としてえられた。
（参考例１に記載した方法で精製したもの）を54
のCH2Cl2に溶かした溶液に、４−ジメチルア
ミノピリジン96ｇ、トリエチルアミン3.6Kgおよ
びトリフエニルメチルクロライド６Kgを加えた。
この混合物を室温で撹拌しながら48時間放置し、
ついで蒸溜水を加えて各層を分離せしめた。有機
層を水で数回洗浄し、水層を集めて真空下で蒸発
せしめ、残留物をアセトンとエチルエーテルで処
理した。分離された有機塩および無機塩を濾過
し、溶液を蒸発せしめた。油性残留物を真空下で
蒸溜することにより、165ｇの４−（３−ヒドロキ
シブトキシ）−２−ブタノール（）がラセミ体
およびメソ体の混合物としてえられた。
沸点：156〜161℃／20mm13
C−NMR（CDCl3）：
δ23.5（Ｃ−１とＣ−4′）、
38.4（Ｃ−３とＣ−2′）、
65.8（Ｃ−２またはＣ−3′）、
66.0（Ｃ−２またはＣ−3′）、
68.8（Ｃ−４またはＣ−1′）、
69.0（Ｃ−４またはＣ−1′）
参考例2a）に記載されている方法に従つて、30
mlのピリジンに溶解した32ｇの異性体混合物とし
ての（）を、84ｇのｐ−ニトロベンゾイルクロ
ライドで処理することにより、（）の２つの異
性体のうちのどちらか１方のビス−ｐ−ニトロベ
ンゾエイト（融点84〜86℃、EtOHより）30ｇが
単離された。その空間配置は決定されなかつた。
これから参考例３に記載されている方法に従つ
て、アルカリ加水分解することにより９ｇの４−
（３−ヒドロキシブトキシ）−２−ブタノール
（）（ラセミ体またはメソ体）がえられた。
mlのピリジンに溶解した32ｇの異性体混合物とし
ての（）を、84ｇのｐ−ニトロベンゾイルクロ
ライドで処理することにより、（）の２つの異
性体のうちのどちらか１方のビス−ｐ−ニトロベ
ンゾエイト（融点84〜86℃、EtOHより）30ｇが
単離された。その空間配置は決定されなかつた。
これから参考例３に記載されている方法に従つ
て、アルカリ加水分解することにより９ｇの４−
（３−ヒドロキシブトキシ）−２−ブタノール
（）（ラセミ体またはメソ体）がえられた。
沸点：156〜161℃／20mm13
C−NMR（CDCl3）：
δ23.5（Ｃ−１とＣ−4′）、
38.4（Ｃ−３とＣ−2′）、
66.0（Ｃ−２またはＣ−3′）、
69.0（Ｃ−４またはＣ−1′）
有機層をNa2SO4で乾燥させたのち、濾過し、
蒸発せしめた。油性残留物を暖めながらエタノー
ルに溶解した。
蒸発せしめた。油性残留物を暖めながらエタノー
ルに溶解した。
ゆるやかに結晶化することにより、３−（３−
ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）−１−ブタ
ノールのジトリチル誘導体（化合物（））とト
リフエニルカルビノールの混合物が析出した。エ
タノール性の母液を蒸発させ、ヘキサンに溶解し
た。24時間後、トリフエニルカルビノールと混ざ
つてさらにいくらかのジトリチル誘導体（）が
析出した。これを濾取し、先に析出したものに追
加した。ヘキサン性母液を中性アルミナで処理
し、２時間撹拌した。アルミナは濾過し、ヘキサ
ンで数回洗つた。アルミナをエタノール中に懸濁
せしめ、濾過してエタノールで洗浄した。エタノ
ール性溶液を集めて蒸発させた。３−（３−ヒド
ロキシブトキシ）−１−ブタノールのモノトリチ
ル誘導体（化合物（））に相当する残留物（3.7
Kg）を以下の反応に使用した。
ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）−１−ブタ
ノールのジトリチル誘導体（化合物（））とト
リフエニルカルビノールの混合物が析出した。エ
タノール性の母液を蒸発させ、ヘキサンに溶解し
た。24時間後、トリフエニルカルビノールと混ざ
つてさらにいくらかのジトリチル誘導体（）が
析出した。これを濾取し、先に析出したものに追
加した。ヘキサン性母液を中性アルミナで処理
し、２時間撹拌した。アルミナは濾過し、ヘキサ
ンで数回洗つた。アルミナをエタノール中に懸濁
せしめ、濾過してエタノールで洗浄した。エタノ
ール性溶液を集めて蒸発させた。３−（３−ヒド
ロキシブトキシ）−１−ブタノールのモノトリチ
ル誘導体（化合物（））に相当する残留物（3.7
Kg）を以下の反応に使用した。
実施例 ２
〔３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノ
ール（（）ラセミ混合物）〕 37％塩酸0.37と１：１塩酸0.37を、実施例
１に示された方法でえられた３−（３−ヒドロキ
シブトキシ）−１−ブタノールのモノトリチル誘
導体（化合物（））（3.7Kg）を14ののジオキ
サンに溶かした溶液に加えた。その混合物を100
℃で１時間加熱した。冷却後、水で希釈し、析出
したトリフエニルカルビノールを濾過して除き、
水性溶液を希水酸化ナトリウムで中和し、ついで
蒸発せしめた。固形残留物をアセトンとエチルエ
ーテルに混合せしめた。無機塩を濾過し、溶液を
蒸発せしめた。油性残留物を真空下で蒸溜するこ
とにより、0.76Kgの３−（３−ヒドロキシブトキ
シ）−１−ブタノール（）（ラセミ混合物とし
て）がえられた。
ール（（）ラセミ混合物）〕 37％塩酸0.37と１：１塩酸0.37を、実施例
１に示された方法でえられた３−（３−ヒドロキ
シブトキシ）−１−ブタノールのモノトリチル誘
導体（化合物（））（3.7Kg）を14ののジオキ
サンに溶かした溶液に加えた。その混合物を100
℃で１時間加熱した。冷却後、水で希釈し、析出
したトリフエニルカルビノールを濾過して除き、
水性溶液を希水酸化ナトリウムで中和し、ついで
蒸発せしめた。固形残留物をアセトンとエチルエ
ーテルに混合せしめた。無機塩を濾過し、溶液を
蒸発せしめた。油性残留物を真空下で蒸溜するこ
とにより、0.76Kgの３−（３−ヒドロキシブトキ
シ）−１−ブタノール（）（ラセミ混合物とし
て）がえられた。
沸点：156〜161℃／20mm13
C−NMR（CDCl3）：
δ19.6（Ｃ−４）、
38.8（Ｃ−2′）、
39.2（Ｃ−２）、
59.3および59.5（Ｃ−１）、
65.9および66.5（Ｃ−3′）、
66.2および66.5（Ｃ−１）、
73.8および74.1（Ｃ−３）
参考例 ２
〔３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノ
ールのビス−ｐ−ニトロベンゾエイト（純粋な
ラセミ体）〕 ａ 627ｇのｐ−ニトロベンゾイルクロライド
を、３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタ
ノール（（）、実施例２に示されている方法で
えられたラセミ混合物）246ｇを2.5mlの無水ピ
リジンに溶解した溶液に分割して加えた。この
混合物を１時間かけて125℃に加熱した。冷却
後、混合物を氷水中に注ぎ、希塩酸でPH３に酸
性化し、CH2Cl2で数回抽出した。
ールのビス−ｐ−ニトロベンゾエイト（純粋な
ラセミ体）〕 ａ 627ｇのｐ−ニトロベンゾイルクロライド
を、３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタ
ノール（（）、実施例２に示されている方法で
えられたラセミ混合物）246ｇを2.5mlの無水ピ
リジンに溶解した溶液に分割して加えた。この
混合物を１時間かけて125℃に加熱した。冷却
後、混合物を氷水中に注ぎ、希塩酸でPH３に酸
性化し、CH2Cl2で数回抽出した。
分離した有機層を、初め飽和NaHCO3溶液、
ついで水で洗浄し中和した。Na2SO4で乾燥さ
せたのち、混合物を濾過して蒸発せしめた。油
性残留物をメタノール処理により固体化させ、
ついでメタノールから結晶化せしめることによ
り３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノ
ール（）のビス−ｐ−ニトロベンゾエイト
（純粋なラセミ化合物）がえられた。融点は77
〜78℃であつた。
ついで水で洗浄し中和した。Na2SO4で乾燥さ
せたのち、混合物を濾過して蒸発せしめた。油
性残留物をメタノール処理により固体化させ、
ついでメタノールから結晶化せしめることによ
り３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノ
ール（）のビス−ｐ−ニトロベンゾエイト
（純粋なラセミ化合物）がえられた。融点は77
〜78℃であつた。
ｂ ｐ−ニトロベンゾイルクロライド265ｇを、
参考例１で示した方法により精製した「ジヒド
ロキシジブチルエーテル」100ｇを1.25の無
水ピリジンに溶解した溶液に分解して加えた。
混合物を１時間かけて125℃にまで加熱し、つ
いで先に述べた方法と同様の操作を行なつた。
えられた固体をメタノールから何度も結晶化す
ることにより、上述の３−（３−ヒドロキシブ
トキシ）−１−ブタノール（）のビス−ｐ−
ニトロベンゾエイト（純粋のラセミ体）がえら
れた。融点は77〜78℃であつた。
参考例１で示した方法により精製した「ジヒド
ロキシジブチルエーテル」100ｇを1.25の無
水ピリジンに溶解した溶液に分解して加えた。
混合物を１時間かけて125℃にまで加熱し、つ
いで先に述べた方法と同様の操作を行なつた。
えられた固体をメタノールから何度も結晶化す
ることにより、上述の３−（３−ヒドロキシブ
トキシ）−１−ブタノール（）のビス−ｐ−
ニトロベンゾエイト（純粋のラセミ体）がえら
れた。融点は77〜78℃であつた。
参考例 ３
〔３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノ
ール（（）、純粋なラセミ体）〕 44ｇの水酸化カリウムを、参考例２で示した方
法で製造した３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１
−ブタノールのビス−ｐ−ニトロベンゾエイト
（純粋のラセミ体）125ｇを1.9のエタノールに
溶解した溶液に加えた。この混合物を１時間還流
し、ついで冷却し、濾過し、蒸発せしめた。残留
物を飽和食塩水で処理し、CH2Cl2を用いて数回
抽出した。
ール（（）、純粋なラセミ体）〕 44ｇの水酸化カリウムを、参考例２で示した方
法で製造した３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１
−ブタノールのビス−ｐ−ニトロベンゾエイト
（純粋のラセミ体）125ｇを1.9のエタノールに
溶解した溶液に加えた。この混合物を１時間還流
し、ついで冷却し、濾過し、蒸発せしめた。残留
物を飽和食塩水で処理し、CH2Cl2を用いて数回
抽出した。
有機層を集め、飽和NaHCO2溶液、ついで水で
洗浄した。Na2SO4で乾燥したのち、溶媒を蒸発
せしめた。残留物を蒸溜することにより３−（３
−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノール
（（）、純粋なラセミ体）が無色の油性物質とし
てえられた。
洗浄した。Na2SO4で乾燥したのち、溶媒を蒸発
せしめた。残留物を蒸溜することにより３−（３
−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノール
（（）、純粋なラセミ体）が無色の油性物質とし
てえられた。
沸点：156〜161℃／20mm13
C−NMR（CDCl3）：
δ19.6（Ｃ−４）、
23.5（Ｃ−4′）、
38.8（Ｃ−2′）、
39.2（Ｃ−２）、
59.3（Ｃ−１）、
66.0（Ｃ−3′）、
66.2（Ｃ−1′）、
73.9（Ｃ−３）
参考例 ４
〔３−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロポキ
シ）−１−ブタノール（）〕 １：１塩酸30mlと37％塩酸30mlを、実施例１で
示した方法でえられた３−（１−メチル−３−ヒ
ドロキシプロポキシ）−１−ブタノール（）の
ジトリチル誘導体（化合物（））300ｇを1.8
のジオキサンに溶解した溶液に加えた。混合物を
１時間かけて100℃にまで加熱し、ついで冷却し
たのち水で希釈した。析出したトリフエニルカル
ビノールを濾過し、水性溶液を希水酸化ナトリウ
ムで中和したのち蒸発せしめた。エーテルを用い
て処理することにより残留物から無機塩を除去し
たのち、蒸溜することにより３−（３−ヒドロキ
シ−１−メチルプロポキシ）−１−ブタノール
（（）ラセミ体とメソ体の混合物）がえられた。
シ）−１−ブタノール（）〕 １：１塩酸30mlと37％塩酸30mlを、実施例１で
示した方法でえられた３−（１−メチル−３−ヒ
ドロキシプロポキシ）−１−ブタノール（）の
ジトリチル誘導体（化合物（））300ｇを1.8
のジオキサンに溶解した溶液に加えた。混合物を
１時間かけて100℃にまで加熱し、ついで冷却し
たのち水で希釈した。析出したトリフエニルカル
ビノールを濾過し、水性溶液を希水酸化ナトリウ
ムで中和したのち蒸発せしめた。エーテルを用い
て処理することにより残留物から無機塩を除去し
たのち、蒸溜することにより３−（３−ヒドロキ
シ−１−メチルプロポキシ）−１−ブタノール
（（）ラセミ体とメソ体の混合物）がえられた。
沸点：156〜161℃／20mm13
C−NMR（CDCl3）：
δ19.9および21.4（Ｃ−４とＣ−1″）、
39.6（Ｃ−２とＣ−2′）、
59.0および59.2（Ｃ−１とＣ−3′）、
70.5および71.6（Ｃ−３とＣ−1′）
このラセミ体とメソ体は、これらのジトリチル
誘導体をメチルエチルケトンから分別的に結晶化
せしめ、分離された純粋な化合物（ラセミ体のジ
トリチル誘導体：融点149〜151℃、メソ体のジト
リチル誘導体：融点130〜132℃）を既述の条件に
て加水分解することにより分離することができ
た。
誘導体をメチルエチルケトンから分別的に結晶化
せしめ、分離された純粋な化合物（ラセミ体のジ
トリチル誘導体：融点149〜151℃、メソ体のジト
リチル誘導体：融点130〜132℃）を既述の条件に
て加水分解することにより分離することができ
た。
（） （ラセミ体）
沸点：156〜161℃／20mm13
C−NMR（CDCl3）：
δ19.9（Ｃ−４とＣ−1″）、
39.6（Ｃ−２とＣ−2′）、
59.2（Ｃ−１とＣ−3′）、
70.5（Ｃ−３とＣ−1′）
（） （メソ体）
沸点：156〜161℃／20mm13
C−NMR（CDCl3）：
δ21.4（Ｃ−４とＣ−1″）、
39.6（Ｃ−２とＣ−2′）、
59.0（Ｃ−１とＣ−3′）、
71.6（Ｃ−３とＣ−1′）
参考例 ５
剤形：シロツプ剤
３−（３−ヒドロキシブトキシ）
−１−ブタノール ７ｇ
シヨ糖 42ｇ
メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエイト 0.15ｇ
プロピル−ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエイト 0.015ｇ
精製水100mlにて調製した。
参考例 ６
剤形：カプセル剤
３−（３−ヒドロキシブトキシ）
−１−ブタノール 150mg
軟ゼラチンカプセル 100mg
参考例 ７
剤形：点滴剤
３−（３−ヒドロキシブトキシ）
−１−ブタノール 35ｇ
無水エタノール 35ｇ
アネトール 1.5ｇ
精製水100mlにて調製した。
参考例 ８
剤形：カプセル剤
３−（３−ヒドロキシブトキシ）
−１−ブタノール 100mg
４−（３−ヒドロキシブトキシ）
−２−ブタノール 50mg
軟ゼラチンカプセル 100mg
参考例 ９
剤形：シロツプ剤
３−（３−ヒドロキシブトキシ）
−１−ブタノール 4.2ｇ
３−（３−ヒドロキシ−１−メチル
プロポキシ）−１−ブタノール 1.89ｇ
４−（３−ヒドロキシブトキシ）
−２−ブタノール 0.19ｇ
シヨ糖 42ｇ
メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエイト 0.15ｇ
プロピル−ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエイト 0.015ｇ
精製水100mlにて調製した。
参考例 10
剤形：カプセル剤
３−（３−ヒドロキシブトキシ）
−１−ブタノール 90mg
３−（３−ヒドロキシ−１−メチル
プロポキシ）−１−ブタノール 40.5mg
４−（３−ヒドロキシブトキシ）
−２−ブタノール 19.5mg
軟ゼラチンカプセル 100mg
参考例 11
剤形：点滴剤
３−（３−ヒドロキシブトキシ）
−１−ブタノール 21ｇ
３−（３−ヒドロキシ−１−メチル
プロポキシ）−１−ブタノール 9.45ｇ
４−（３−ヒドロキシブトキシ）
−２−ブタノール 4.55ｇ
無水エタノール 35ｇ
精製水100mlにて調製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で示される化合物と、式（）： で示される化合物と、式（）： で示される化合物からなる精製された混合物をト
リエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下に非極性溶媒中でトリフエニ
ルメチルクロライドと室温で反応させ、反応混合
物から水洗により未反応の化合物（）を除去
し、えられた式（）： で示される化合物と、式（）： で示される化合物（）との混合物を１種または
２種以上の直鎖状または分岐鎖状の脂肪族アルコ
ールまたはこれらと脂肪族炭化水素との混合物で
処理することにより化合物（）を沈殿せしめて
除去し、残つた化合物（）を無機または有機酸
で加水分解することを特徴とする式（）で示さ
れる３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノ
ールの分離方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21352/83A IT1164254B (it) | 1983-05-30 | 1983-05-30 | 3-(3-idrossibutossi)-1-butanolo e suo metodo di preparazione |
| IT21352A/83 | 1983-05-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS604146A JPS604146A (ja) | 1985-01-10 |
| JPS6241702B2 true JPS6241702B2 (ja) | 1987-09-04 |
Family
ID=11180528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59108268A Granted JPS604146A (ja) | 1983-05-30 | 1984-05-28 | ３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノ−ルの分離方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584321A (ja) |
| JP (1) | JPS604146A (ja) |
| BE (1) | BE899790A (ja) |
| DE (1) | DE3419947A1 (ja) |
| ES (1) | ES8507449A1 (ja) |
| FR (1) | FR2547813B1 (ja) |
| GB (1) | GB2142623B (ja) |
| IT (1) | IT1164254B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6459003B1 (en) | 1999-04-01 | 2002-10-01 | Esperion Therapeutics, Inc. | Ether compounds |
| JP2004531459A (ja) | 2000-10-11 | 2004-10-14 | エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド | コレステロールマネージメント用スルホキシドおよびビススルホキシド化合物ならびに組成物および関連する使用 |
| WO2002030884A2 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Esperion Therapeutics, Inc. | Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| US20040122091A1 (en) * | 2000-10-11 | 2004-06-24 | Esperion Therapeutics, Inc. | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| CN1962596A (zh) | 2000-10-11 | 2007-05-16 | 埃斯佩里安医疗公司 | 用于控制胆固醇以及相关用途的酮化合物以及组合物 |
| US7304093B2 (en) * | 2000-10-11 | 2007-12-04 | Esperion Therapeutics, Inc. | Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| MXPA03003021A (es) | 2000-10-11 | 2003-07-14 | Esperion Therapeutics Inc | Compuestos de eter y composiciones para el control del colesterol y usos relacionados. |
| US20050020694A1 (en) * | 2001-10-11 | 2005-01-27 | Dasseux Jean-Louis Henri | Sulfide and disulfide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| US20040204502A1 (en) * | 2001-10-11 | 2004-10-14 | Dasseux Jean-Louis Henri | Sulfoxide and bis-sulfoxide compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| US20040192771A1 (en) * | 2001-10-11 | 2004-09-30 | Dasseux Jean-Louis Henri | Ether compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| CA2480415A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Esperion Therapeutics, Inc. | Mimics of acyl coenzyme-a, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses |
| US7335689B2 (en) | 2003-01-23 | 2008-02-26 | Esperion Therapeutics, Inc. | Dihydroxyl compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| US7705177B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-04-27 | Esperion Therapuetics, Inc. | Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| CN103848726B (zh) * | 2012-12-09 | 2017-09-05 | 河北凯盛医药科技有限公司 | 一种高纯度二羟二丁基醚及其制备方法 |
| CN103304383B (zh) * | 2013-06-18 | 2015-04-08 | 重庆医科大学 | 保胆健素的新合成方法 |
| CN103333057A (zh) * | 2013-06-24 | 2013-10-02 | 大连理工大学 | 一种二羟基二丁醚的制备方法 |
| CN103319316B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-06-10 | 大连理工大学 | 一种二羟基二丁醚的绿色制备方法 |
| CN104230674A (zh) * | 2014-08-28 | 2014-12-24 | 成都邦泽生物医药科技有限公司 | 一种二羟基二丁醚的制备方法 |
| MX392182B (es) | 2015-03-13 | 2025-03-21 | Esperion Therapeutics Inc | Combinaciones de dosis fija y formulaciones que comprenden ácido 8-hidroxi-2,2,14,14 tetrametilpentadecanodioico (etc1002) y ezetimiba y métodos para tratar o reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. |
| MA41793A (fr) | 2015-03-16 | 2018-01-23 | Esperion Therapeutics Inc | Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire |
| CN112437765A (zh) | 2019-06-21 | 2021-03-02 | 艾斯柏伦治疗公司 | 贝派地酸的盐形式及其使用方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT957008B (it) * | 1967-11-09 | 1973-10-10 | Luso Farmaco Inst | Processo per la preparazione di eteri simmetrici di glicoli re canti ossidrili primari e secon dari |
| DE2218935C3 (de) * | 1972-04-19 | 1980-01-31 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Lösungen von N-Vinylpyrrolidonpolymerisaten |
-
1983
- 1983-05-30 IT IT21352/83A patent/IT1164254B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1984
- 1984-04-23 US US06/603,134 patent/US4584321A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-03 GB GB08411356A patent/GB2142623B/en not_active Expired
- 1984-05-25 ES ES532802A patent/ES8507449A1/es not_active Expired
- 1984-05-28 JP JP59108268A patent/JPS604146A/ja active Granted
- 1984-05-28 DE DE19843419947 patent/DE3419947A1/de active Granted
- 1984-05-30 FR FR848408571A patent/FR2547813B1/fr not_active Expired
- 1984-05-30 BE BE0/213036A patent/BE899790A/fr not_active IP Right Cessation
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|---|---|
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