JPS6346069B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗真菌活性をもち、ヒトの真菌感染の
治療に有用な新規なトリアゾール誘導体に関す
る。 より詳細には本発明はヒトその他の動物の真菌
感染の治療のために経口薬および局所薬として特
に有用な特定の３−ヘテロサイクリルメチルチオ
−および３−アリルメチルチオ−１−トリアゾリ
ル−２−プロパノール誘導体、ならびにこれらの
化合物を含有する薬剤組成物に関する。 欧州特許出願第0061835号明細書には一般式 〔式中R¹およびR²は同一でも異なつてもよく、
水素原子、アルキル基、置換されていてもよいシ
クロアルキル基、シクロアルキルメチル基、アル
ケニル基、ヘテロサイクリル基、アリール基また
はアルアルキル基（ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、フエ
ニル基、フエノキシ基、ベンジル基、ベンジルオ
キシ基、ハロフエニル基またはハロアルコキシ基
により置換されていてもよい）であり、R³は水
素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アルアルキル基またはアシル基であり、R⁴
およびR⁵は同一でも異なつてもよく、水素原子、
アルキル基、アルケニル基、または置換されてい
てもよいアリール基であり、R⁶およびR⁷は同一
でも異なつてもよく、水素原子、アルキル基、ア
ルケニル基または場合により置換されたアリール
基であり、Ｘは酸素原子、硫黄原子、SOもしく
はSO₂であり、Azは１，２，４−もしくは１，
３，４−トリアゾール環またはイミダゾール環で
ある〕をもつ広い一群のトリアゾール化合物およ
びイミダゾール化合物、ならびにそれらの異性
体、酸付加塩および金属錯体が記載されている。 これらの化合物は主として植物の殺菌剤として
殺菌活性をもち、また植物の生長調節剤でもある
と述べられている。これらの化合物がカンジダ症
およびヒトの皮膚糸状菌感染の治療に有用である
という短かい記載もある。 本発明者らは、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷がＨ
であり、ＸがＳまたはSOであり、そしてR²がア
リールメチル基である式(A)の範囲内の例示されて
いない特定の群の化合物が意外にもヒトの抗真菌
薬として特に有効であり、この特性は前記欧州特
許明細書に例示されたＸがＳである唯一の化合物
であるR²がアリールの化合物には共有されない
ことを見出した。 本発明には欧州特許出願第0061835号明細書の
範囲内には含まれない対応するヘテロサイクリル
メチル誘導体も含まれる。 従つて本発明によれば、次式 ［式中 ｎは０または１であり、そして Ｒは１〜３個の置換基により置換されたフエニ
ル基（各置換基は互いに無関係にハロゲン原子、
C₁−C₄アルコキシ基またはC₂−C₅アルコキシカ
ルボニル基である）またはフリル基、ピリジル
基、１−アルキルイミダゾリル基、２−アミノチ
アゾリル基または１−アルキルテトラゾリル基で
ある］ の化合物およびそれらの塩形のものが提供され
る。 “ハロゲン原子”はＦ、Cl、BrまたはＩを意
味する。 本発明によれば、式（）の化合物またはそれ
らの薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受
容できる希釈剤またはキヤリヤーを含む薬剤組成
物も提供される。 本発明によればさらに、ヒトを含む動物におけ
る真菌感染の治療に用いられる式（）の化合物
またはそれらの薬学的に受容できる塩が提供され
る。 ｎは好ましくは０である。 Ｒは好ましくは複素環族基、特に２−ピリジル
基、１−メチル−２−イミダゾリル基、２−アミ
ノ−４−チアゾリル基または１−メチル−５−テ
トラゾリル基である。 本発明の特に好ましい個々の化合物には下記の
ものが含まれる。 １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（２−ピリジルメチルチオ）プ
ロピル〕１，２，４−トリアゾール、 １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−イミダゾリ
ルメチルチオ）プロピル〕１，２，４−トリアゾ
ール、 １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４−チアゾリル
メチルチオ）プロピル〕１，２，４−トリアゾー
ルおよび １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
ルメチルチオ）プロピル〕１，２，４−トリアゾ
ール。 式（）の化合物は本発明により種々の方法で
得られる。 １ 一方法においては、ｎが０である式（）の
化合物を次式 のオキシランから次式 Ｒ−CH₂−SH …（） のチオールとの反応により製造できる。上記各
式においてArおよびＲは先きに定義されたも
のである。 本反応はある程度反応関与体の厳密な性質に
応じて種々の条件下で行うことができる。一般
に常法によりオキシラン（）をその遊離塩基
として有機溶剤たとえばジオキサン中で過剰の
チオール（）と共に単に加熱することにより
反応を行うことができる。還流温度で３日間ま
での期間が一般に十分であるが、触媒量の希水
酸化ナトリウム溶液の添加によりしばしば収率
が改善され、反応時間が短縮される。生成物は
常法により、たとえば溶剤を蒸発させ、生成物
を水と混和しうる有機溶剤に入れ、この溶液を
希水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム溶液で
抽出して未反応のチオールを除去し、乾燥さ
せ、溶剤を蒸発させることにより単離および精
製できる。所望により生成物を結晶化またはク
ロマトグラフイーによりさらに精製できる。 代替法として、メタンスルホン酸塩としての
オキシランおよびチオールを有機溶剤たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒ
ドロフラン中で、塩基たとえば炭酸カリウムま
たは水素化ナトリウムの存在下で加熱する。60
〜80℃の温度が一般に用いられ、これらの条件
下で反応は一般に数時間以内に実質的に終了す
る。生成物は前記により単離および精製され
る。 他の変法として、オキシランをそのメタンス
ルホネート塩として還流下に氷酢酸中で数時
間、過剰の複素環式チオールと共に加熱する。 オキシラン（）は常法により、一般に対応
するケトン（） から、ジメチルスルホキソニウムメチリード
（ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと水素化
ナトリウムからジメチルスルホキシド中で、ま
たはヨウ化トリメチルスルホキソニウムからセ
トリミドおよび水酸化ナトリウムを用いて水お
よびトルエンの混合物中で製造されたもの）と
の反応により得られる。 水素化ナトリウムを用いる反応は一般に粉末
状のヨウ化トリメチルスルホキソニウムをジメ
チルスルホキシド中の水素化ナトリウム懸濁液
に添加することにより達成される。室温で30分
間撹拌したのちケトン（）をほぼ等モル量
（ジメチルスルホキシド中）添加する。反応混
合物を加温して反応を促進することができ、50
〜80℃で数時間後に反応混合物を常法により単
離することができる。 セトリミドを用いる反応は一般にケトン
（）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよ
びセトリミドを一緒にトルエンおよび水酸化ナ
トリウム溶液の混合物中で約１時間、約100℃
までで激しく撹拌することにより達成される。
次いで生成物オキシランを常法により単離する
ことができる。 ケトン（）は既知の化合物であるか、また
は先行技術のものと類似の方法により得ること
ができる。たとえば２−ブロム−2′，4′−ジク
ロルアセトフエノン、１，２，４−トリアゾー
ルおよび炭酸カリウムからの２−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−2′，4′−
ジクロルアセトフエノンの製造は、英国特許第
1512918号明細書の例１に記載されており、こ
れは溶剤としてアセトニトリルを還流下に20時
間使用する。本発明者らはこの型の反応は一般
にアセトン中で０〜20℃において行うことが最
良であり、この場合これは一般に短期間、たと
えば４時間以下で終了することを見出した。 式（）のチオールは一般に既知の化合物で
あるか、またはこれらは容易に得られる出発物
質から通常の反応により製造される。 ２ 他の合成法においては、ｎが０である式
（）の化合物は次式 のチオールから次式 Ｘ−CH₂−Ｒ ……（） のハロゲン化物との反応により製造できる。上
記各式中ArおよびＲは先きに定義されたもの
であり、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子である。この反応は一般に反応関与体を一
緒に不活性有機溶剤たとえばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で、塩基たとえばNaOHまた
はK₂CO₃の存在下に撹拌することにより行わ
れる。室温で数時間の期間で一般に十分である
が、必要な場合には反応混合物を加熱して反応
を促進することができる。生成物は常法により
単離および精製することができる。 式（）のチオールは式（）のオキシラン
からまずチオール酢酸と反応させ、次いで得ら
れた生成物をたとえばエタノール中のナトリウ
ムエトキシドを用いて脱アシル化したのち塩酸
で酸性化することにより製造できる。 式（）のハロゲン化物は一般に既知の化合
物であるか、または文献記載の先例に従つて常
法により製造できる。 ３ ｎが１である式（）の化合物（スルホキシ
ド）はｎ＝０である対応する化合物の制御され
た酸化により製造できる。 好ましい酸化剤はｍ−クロル過安息香酸であ
り、スルホキシドを製造するためには約１当量
を使用すべきである。 代表的手順においては、チオ化合物をイソプ
ロパノールおよびクロロホルム（１：１、υ／
υ）の混合物に溶解し、溶液を氷浴中で５℃以
下に冷却する。１当量よりもわずかに少ないｍ
−クロル過安息香酸を少量ずつ数分間にわたつ
て添加する。次いで混合物を約２時間撹拌す
る。薄層クロマトグラフイーにより未反応の出
発物質が示された場合はさらに少量のｍ−クロ
ル過安息香酸（合計１当量まで）を添加する。
本発明のスルホキシド類は２個の不斉中心をも
ち、従つて２種のジアステレオマー形で存在す
る。従つて酸化反応の生成物スルホキシド（常
法により単離できる）は２種のジアステレオマ
ーの混合物であろう。ジアステレオマーは通常
極性が異なるので、所望によりこれらのジアス
テレオマーをカラムクロマトグラフイー（たと
えばシリカ上）により分離することができる。 ４ 複素環が置換された基を含む場合、通常の化
学的転移反応を用いて単純な誘導体および関連
化合物を製造することができる。 たとえば複素環がアミノ基を含む場合、通常
のアセチル化反応（たとえばピリジン中無水酢
酸を使用）を用いてＮ−アセチル誘導体を製造
することができる。他の転移反応ならびにそれ
らの実施に必要な試薬および条件は当業者に周
知であろう。 本発明の化合物はすべて少なくとも１個の不斉
中心を含み、本発明は分割されたものおよび未分
割のもの双方を包含する。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、無毒性の酸付加塩を形成する強酸、たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シユウ酸およ
びメタンスルホン酸から形成されるものである。 塩は常法により、たとえば当モル量の遊離塩基
と希望する酸を含有する溶液を混合することによ
り得られ、必要な塩は不溶性の場合は過によ
り、または溶剤の蒸発により採取される。 式（）の化合物およびそれらの薬学的に受容
できる塩は抗真菌薬であり、ヒトを含む動物にお
いて真菌感染と戦う際に有用である。たとえばこ
れらはヒトにおいて特にカンジダ属（Candida）、
トリコフイトン属（Trichophyton）、ミクロスポ
ラム属（Microsporum）またはエピデルモフイ
トン属（Epidermophyton）の菌種により起こる
局所性真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカン
ス（C.albicans）、により起こる粘膜感染（たと
えば口腔カンジダ症および腟カンジダ症）の治療
に有用である。これらはたとえばカンジダ・アル
ビカンス、クリプトコツカス・ネオフオルマンス
（Cryptococcus neoformans）、アルペルギル
ス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）、コ
クシジオイデス属（Coccidioides）、パラコクシ
ジオイデス属（Paracoccidioides）、ヒストプラ
ズマ属（Histoplasma）またはブラストミセス属
（Blastmyces）により起こる全身性真菌感染の治
療にも用いることができる。 本化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、適
宜な培地においてその微生物の発育が起こらない
被験化合物の最低発育阻止濃度（m.i.c.）を測定
することにより行うことができる。実際には、そ
れぞれ特定濃度の被験化合物を含有する一連の寒
天平板に、たとえばカンジダ・アルビカンスの標
準培養物を接種し、次いで各平板を37℃で48時間
培養する。次いで平板を真菌の発育の有無につき
検査し、適宜なm.i.c.値を記録する。この種の試
験に用いられる他の微生物にはクリプトコツカ
ス・ネオフオルマンス、アスペルギルス・フミガ
ータス、トリコフイトンspp、ミクロスポラム
spp、エピデルモフイトン、フロツコサム（E.
floccosum）、コクシジオイデス・イミチス（C.
immitis）およびトルロプシス・グラブラータ
（Torulopsis glabrata）が含まれる。 本化合物のインビボ評価は次のようにして行
う。即ち、接種用の菌として、カンジダ・アルビ
カンス（Candida albicans）Y0102株の菌をサ
ブロー・デキストロース・アガープレート
（Saboraud dextrose agar plate）上で一晩37℃
で培養した後、培地表面から菌を洗い出すことに
より調製する。この菌の懸濁液を希釈して、0.2
ml中に約10⁷個の菌を含有する接種液を得る。試
験化合物の各投与量に対して５匹づつのタツクア
ルビノ種（Tuck albino）雌マウスのグループ
に、尾静脈から接種液を0.2mlを投与する。試験
化合物は、PH７のリン酸緩衝液に適当な溶解助剤
とともに溶解し、上記マウスに菌を接種した後１
時間、４時間および24時間目にマウスに経口又は
静脈投与する。各化合物の投与量は、10、５、
1.0、0.5および0.1mg／Kgとするが、必要であれば
増感させてよい。この試験において、試験化合物
を投与しない対照群のマウスは48時間以内に死亡
する。化合物の各投与量について、接種した菌の
感染による死亡から半数のマウスを保護する化合
物量（PD₅₀）を、接種２日後の生存マウス数か
ら統計的に計算する。PD₅₀値が小さいほど化合
物の効果は大である。 人体用には式（）の抗真菌化合物を単独で投
与することができるが、一般には意図する投与経
路および標準的製剤の実務に関連して選ばれた製
剤用キヤリヤーとの混合物として投与されるであ
ろう。たとえばデンプンもしくは乳糖などの賦形
剤を含有する錠剤の形で、または単独でもしくは
賦形剤と混合したカプセルもしくは小卵状態で、
または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリ
キシル剤もしくは懸濁液の形でこれらを経口投与
することができる。これらを静脈内、筋肉内また
は皮下に非経口的に注射することもできる。非経
口投与のためには、これらを無菌の水性液剤の形
で用いることが最良であり、これは他の物質、た
とえば液剤を血液と等張にするために十分な塩ま
たはグルコースを含有していてもよい。 患者（人体）に経口および非経口投与するため
には、式（）の抗真菌化合物の１日用量水準
は、経口的または非経口的いずれの経路で投与さ
れた場合も0.1〜10mg／Kg（分割された用量で）
であろう。従つて本化合物の錠剤またはカプセル
剤は、適宜１回に１個または２個以上投与するた
めに有効化合物５mgないし0.5ｇを含有するであ
ろう。いずれにしろ医師が個々の患者に最適と思
われる実際の用量を決定し、これはその患者の年
令、体重および反応に応じて変わるであろう。上
記の用量は平均的症例の一例であり、もちろんこ
れよりも高いかまたは低い用量範囲が有益な個々
の例もありうる。これらも本発明の範囲内であ
る。 あるいは、式（）の抗真菌化合物を坐剤また
は腟坐剤の形で投与することもでき、あるいはこ
れらをローシヨン、液剤、クリーム、軟こうまた
は散粉剤の形で局所的に適用することもできる。
たとえばこれらをポリエチレングリコールまたは
流動パラフインの水性エマルジヨンよりなるクリ
ームに含有させることもできる。あるいはこれら
を１〜10％の濃度で、白ろうまたは白色軟ろう基
剤ならびに必要な安定剤および保存剤よりなる軟
こうに含有させることもできる。 本発明の化合物は、たとえば各種のさび病、う
どん粉病およびカビを含む種々の植物病原性真菌
に対しても活性をもち、従つてこれらの化合物は
これらの病害を根絶し、または予防するために植
物および種子を処理するのに有用である。 下記の具体例は本発明を説明するものである。 実施例 １ １−〔３−（４−クロルベンジルチオ）−２−
（２，４−ジクロルフエニル）−２−ヒドロキシ
プロピル〕−１，２，４−トリアゾール ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−
オキシラン・メタンスルホネート塩（0.336ｇ、
１ミリモル）、４−クロルベンジルメルカプタン
（0.159ｇ、１ミリモル）および無水炭酸カリウム
（0.414ｇ、３ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（15ml）中で70℃において72時間撹
拌した。反応混合物を水（70ml）で希釈し、酢酸
エチル（２×70ml）で抽出した。抽出液を合わせ
て蒸発させ、油状物を得た。これは放置したとこ
ろ結晶化した。酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの
混合物から再結晶して、表題の化合物（0.23ｇ、
53％）を得た。融点106〜107℃。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ、50.74；Ｈ、3.56；Ｎ、10.14 理論値：Ｃ、50.42；Ｈ、3.76；Ｎ、 9.80 C₁₈H₁₆Cl₃N₃OS 実施例 ２ １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（２−ピリジルメチルチオ）
プロピル〕−１，２，４−トリアゾール １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−メルカプトプロピル−１，２，
４−トリアゾール（0.5ｇ、1.64ミリモル）およ
び無水炭酸カリウム（0.69ｇ、５ミリモル）を一
緒にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）中で
撹拌し、混合物を氷中で冷却した。２−クロルメ
チルピリジン塩酸塩（0.3ｇ、1.83ミリモル）を
添加し、氷中での撹拌をさらに１時間続けた。次
いで反応混合物をジクロルメタン（50ml）および
水（50ml）の混合物に注入し、有機相を分離し
た。水相をさらに５回ジクロルメタンで抽出し
（合計50ml）、有機抽出液を合わせて硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、蒸発させた。残査をシリカ上
でジクロルメタンおよびメタノール（97：３）の
混合物により溶離するクロマトグラフイー処理
し、表題の化合物を無色ゴム状物として得た
（0.58ｇ、90％）。生成物をエーテル性塩化水素で
処理し、ジ塩酸塩・１水化物を吸湿性の白色固体
として得た。融点136〜141℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ、41.97；Ｈ、3.92；Ｎ、11.68 理論値：Ｃ、41.98；Ｈ、4.11；Ｎ、11.5 C₁₇H₂₀Cl₄N₄O₂S 実施例 ３〜10 適宜な出発物質を用いて実施例１および２に記
載した一般的方法により下記の化合物を製造し
た。

【表】 実施例 11 １−〔３−（４−クロルベンジルスルフイニル）
−２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−１，２，４−トリアゾール １−〔３−（４−クロルベンジルチオ−２−（２，
４−ジクロルフエニル）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−１，２，４−トリアゾール（2.15ｇ、５ミ
リモル）をジクロルメタン（30ml）およびイソプ
ロパノール（30ml）の混合物に溶解した。溶液を
撹拌し、氷中で冷却した。この溶液にメタクロル
過安息香酸（純度85％；1.02ｇ、５ミリモル）を
３回に分けて５分間にわたつて添加した。反応を
室温で24時間進行させた。ジクロルメタン（100
ml）を添加し、有機相を分離し、水（100ml）中
の炭酸ナトリウム（2.5ｇ）の溶液で２回洗浄し
た。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、蒸発させて、２種のスルホキシドジアステレ
オマーの混合物を油状物として得た。これは放置
すると結晶化した。酢酸エチルから再結晶し、表
題の化合物を単一の純粋な異性体として得た
（TLC：Rf0.30；シリカ；酢酸エチル、メタノー
ル、水酸化アンモニウム、90：10：１）（0.34ｇ、
15％）、融点193〜195℃。 元素分析（％） 実測値：Ｃ、48.58；Ｈ、3.63；Ｎ、9.44 理論値C₁₈H₁₆Cl₃N₃O₂S： Ｃ、48.61；Ｈ、3.63；Ｎ、9.45 母液の蒸発により得られた残存する混合物をシ
リカ上で酢酸エチル、メタノールおよび濃水酸化
アンモニウム（90：10：１）により溶離するクロ
マトグラフイー処理した。関連する画分を合わせ
て蒸発させ、第２の異性体を得た（TLC；
Rf0.20；シリカ；酢酸エチル、メタノール、水酸
化アンモニウム90：10：１）。これを酢酸エチル
から再結晶した（0.25ｇ、12％）、融点191〜193
℃。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ、48.75；Ｈ、3.70；Ｎ、9.44 理論値C₁₈H₁₆Cl₃N₃O₂S： Ｃ、48.61；Ｈ、3.63；Ｎ、9.45 実施例 12 以下に真菌感染の治療のための薬剤組成物につ
いて説明する。 (1) カプセル剤：実施例１の化合物71重量部をト
ウモロコシデンプン３部および乳糖22部と共に
顆粒化し、次いでさらに３部のトウモロコシデ
ンプンおよびステアリン酸マグネシウム１部を
添加した。混合物を再度顆粒化し、硬質ゼラチ
ンカプセルに充填した。 (2) クリーム：実施例１の化合物２重量部をプロ
ピレングリコール10部に溶解し、バニシングク
リーム基剤88部に混入した。 (3) ペツサリー：実施例１の化合物２重量部を加
温液化した坐剤基剤98部に懸濁し、これを型に
注入し、放置して固化させた。 製造例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−オキシランの製造 水素化ナトリウム（3.78ｇ、0.079モル；油中
の50％分散液として）を撹拌下に乾燥ジエチルエ
ーテル20mlに懸濁した。次いでエーテルをデカン
テーシヨンにより除去し、水素化ナトリウムを乾
燥窒素気流中で乾燥させた。乾燥ジメチルスルホ
キシド100mlを添加し、次いで乾燥粉末状のヨウ
化トリメチルスルホキソニウム17.34ｇ（0.079モ
ル）を少量ずつ15分間にわたつて添加した。得ら
れた混合物を室温（20℃）で30分間撹拌した。次
いで２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−2′，4′−ジクロルアセトフエノン（18.33
ｇ、0.072モル）を乾燥ジメチルスルホキシド50
ml中の溶液として添加した。混合物を60℃で３時
間加熱し、室温に一夜放置した。反応混合物を氷
中で冷却して反応を停止させ、次いで生成物を酢
酸エチル（600ml）中に抽出した。酢酸エチル層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し
て赤色ゴム状物を得た。ゴム状物をシリカ状で、
エーテルにより溶離するカラムクロマトグラフイ
ー処理し、表題の化合物6.62ｇ（34.4％）をゴム
状物として得た。 製造例 ２ １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−メルカプトプロピル〕−1H−
１，２，４−トリアゾールの製造 ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−
オキシラン５ｇ（0.0185モル）を緩和な還流下に
チオール酢酸（CH₃COSH）（５ml）中で３時間
加熱した。次いで混合物を冷却し、氷冷した飽和
炭素水素ナトリウム溶液（200ml）および酢酸エ
チル（200ml）の混合物に添加し、水層を分離し
た。有機層を氷冷した飽和炭酸水素ナナトリウム
溶液でさらに４回洗浄し（合計200ml）、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、蒸発させて赤色ゴム状物を
得た。これをエタノール（20ml）に溶解した。こ
の溶液を、エタノール（100ml）中のナトリウム
エトキシド（3.78ｇ、0.0556モル）の溶液（撹拌
し、氷冷したもの）に15分間にわたつて滴加し
た。１時間後に混合物を1N塩酸（100ml）に注入
し、次いでこの溶液を固体炭酸水素ナトリウムの
添加により中和した。ジクロルメタン（６×50
ml）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、抽
出液を合わせて蒸発させ、ゴム状物を得た。これ
をシリカ上で酢酸エチルにより溶離するクロマト
グラフイー処理し、酢酸エチル／ヘキサンから１
回再結晶したのち表題の化合物を得た。収量2.3
ｇ、融点139〜142.5℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ、43.3；Ｈ、3.7；Ｎ、14.0 理論値C₁₁H₁₁Cl₂N₃OS： Ｃ、43.4；Ｈ、3.6；Ｎ、13.8 試験結果 (a) 実施例の化合物を前記の方法によりマウスに
投与することによりインビボ試験を行つた。50
％の保護を与える用量水準（PD₅₀）は下記の
とおりであつた。

【表】 マウスを用いて実施例４の化合物を静脈投与し
て急性毒性を調べたが、10mg／Kgの投与で急性毒
性は認められなかつた。 (b) 下記の化合物につき比較試験結果を得た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中 ｎは０または１であり、そして Ｒは１〜３個の置換基により置換されたフエニ
   ル基（各置換基は互いに無関係にハロゲン原子、
   C₁−C₄アルコキシ基またはC₂−C₅アルコキシカ
   ルボニル基である）またはフリル基、ピリジル
   基、１−アルキルイミダゾリル基、２−アミノチ
   アゾリル基または１−アルキルテトラゾリル基で
   ある］ の化合物またはそれらの塩。 ２ ｎが０である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ Ｒが２−ピリジル基、１−メチル−２−イミ
   ダゾリル基、２−アミノ−４−チアゾリル基また
   は１−メチル−５−テトラゾリル基である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 該化合物が、 １−［２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
   ヒドロキシ−３−（２−ピリジルメチルチオ）プ
   ロピル］１，２，４−トリアゾール、 １−［２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
   ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−イミダゾリ
   ルメチルチオ）プロピル］１，２，４−トリアゾ
   ール、 １−［２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
   ヒドロキシ−３−（２−アミノ−４−チアゾリル
   メチルチオ）プロピル］１，２，４−トリアゾー
   ル、または １−［２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
   ヒドロキシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリ
   ルメチルチオ）プロピル］１，２，４−トリアゾ
   ール である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式 ［式中 ｎは０または１であり、そして Ｒは１〜３個の置換基により置換されたフエニ
   ル基（各置換基は互いに無関係にハロゲン原子、
   C₁−C₄アルコキシ基またはC₂−C₅アルコキシカ
   ルボニル基である）またはフリル基、ピリジル
   基、１−アルキルイミダゾリル基、２−アミノチ
   アゾリル基または１−アルキルテトラゾリル基で
   ある］ の化合物またはそれらの薬学的に受容できる塩、
   および薬学的に受容できる希釈剤もしくはキヤリ
   ヤーを含む抗真菌剤組成物。 ６ 一般式 ［式中 ｎは０または１であり、そして Ｒは１〜３個の置換基により置換されたフエニ
   ル基（各置換基は互いに無関係にハロゲン原子、
   C₁−C₄アルコキシ基またはC₂−C₅アルコキシカ
   ルボニル基である）またはフリル基、ピリジル
   基、１−アルキルイミダゾリル基、２−アミノチ
   アゾリル基または１−アルキルテトラゾリル基で
   ある］ の化合物またはそれらの塩の製造方法であつて、
   式 の化合物を式 Ｒ−CH₂−SH ……（） のチオールと反応させて（式中Ｒは上記式（）
   で定義されたものである）、ｎが０である式（）
   の化合物となし、必要により該化合物を酸化して
   ｎが１である式（）の化合物となすことよりな
   る方法。 ７ 一般式 ［式中 ｎは０または１であり、そして Ｒは１〜３個の置換基により置換されたフエニ
   ル基（各置換基は互いに無関係にハロゲン原子、
   C₁−C₄アルコキシ基またはC₂−C₅アルコキシカ
   ルボニル基である）またはフリル基、ピリジル
   基、１−アルキルイミダゾリル基、２−アミノチ
   アゾリル基または１−アルキルテトラゾリル基で
   ある］ の化合物またはそれらの塩の製造方法であつて、
   式 の化合物を式 Ｘ−CH₂−Ｒ ……（） のハロゲン化物と反応させて（式中Ｒは上記式
   （）で定義されたものであり、Ｘは塩素原子、
   臭素原子またはヨウ素原子である）、ｎが０であ
   る式（）の化合物となし、必要により該化合物
   を酸化してｎが１である式（）の化合物となす
   ことよりなる方法。