JPS6346061B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規でかつ工業的なテトラヒドロナフ
タセン誘導体の製造法に関するものである。 更に詳しくは一般式〔〕 〔式中、R¹はアセチル基または低級アルコキシ
カルボニル基を意味し、R²はOR³（R³は水素原子
または水酸基の保護基を意味する。）または
NHCOR⁴｛R⁴は低級アルキル基、低級ハロゲノア
ルキル基または

【式】（Ｘは水素原子ま たはハロゲン原子を意味する。）を意味する。｝を
意味する。〕 で示される化合物を、ルイス酸の存在下でフタル
酸ジクロライドと反応させることを特徴とする一
般式〔〕 〔式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を有す
る。〕 で示されるテトラヒドロナフタセン誘導体の製造
法に関するものである。 (イ) 産業上の利用分野 本発明により製造される化合物〔〕の中で
R²がヒドロキシ置換基（OR³）である９−ヒド
ロキシテトラヒドロフタセン誘導体〔ａ〕は、
顕著な制癌作用により近年特に注目を集めている
非天然型アンスラサイクリン系抗生物質である４
−デメトキシダウノマイシン〔、R⁵＝Ｈ〕あ
るいは４−デメトキシアドリアマイシン〔、
R⁵＝OH〕等の合成中間体として極めて有用なも
のである。 即ち、前記一般式〔〕においてR²がOR³で
ある９−ヒドロキシテトラヒドロナフタセン誘導
体〔ａ〕は、文献既知の方法に従い容易にアグ
リコンである４−デメトキシダウノマイシノン
〔〕に変換することができる。 次いで化合物〔〕をダウノサミン誘導体と反
応させることによつて４−デメトキシダウノマイ
シン〔、R⁵＝Ｈ〕とし、更に化合物〔、R⁵
＝Ｈ〕のＣ−14位へ水酸基を導入することにより
４−デメトキシアドリアマイシン〔、R⁵＝
OH〕へと変換可能である〔F.アルカモネ、
“Doxorubicin”Academic Press：New York、
1981〕。 又、本発明により製造される化合物〔〕の中
でR²がアミド置換基（NHCOR⁴）である９−ア
ミドテトラヒドロナフタセン誘導体〔ｂ〕は、
前記９−ヒドロキシテトラヒドロナフタセン誘導
体〔ａ〕と同様に、顕著な制癌作用を有する非
天然型アンスラサイクリン系抗生物質の一つであ
る、例えば化合物〔〕の合成中間体として極め
て有用なものである。 即ち本発明で得られる９−アミドテトラヒドロ
ナフタセン誘導体〔ｂ〕は、既知の方法により
容易にアグリコン〔〕 に変換することができ、更に糖誘導体と反応させ
ることにより９−アミノアンスラサイクリン
〔〕へ導くことができる〔公開特許公報：昭58
−29750号、昭58−194846号、昭59−76099号、昭
60−75473号〕。 (ロ) 従来の技術 アンスラサイクリン系抗生物質のアグリコン部
分は、テトラヒドロナフタセン誘導体〔〕を基
本骨格としており、このものの合成は(1)フリーデ
ル・クラフツ反応を基本工程とした方法、(2)デイ
ールス・アルダー反応を基本工程とした方法、(3)
１，２および１，４−付加反応を基本工程とした
方法等が数多く知られている。中でもフリーデ
ル・クラフツ反応を基本工程とした方法は、Ｃ−
４位にメトキシ基を持たない４−デメトキシアン
スラサイクリノン（〔〕あるいは〔〕）等の合
成に応用性が広く、例えば反応式１および２で示
す２つの方法が知られている。 〔式中、R⁶はメチル基、エチル基またはハロゲ
ン置換エチル基を意味する。〕 即ち、反応式１で示される合成法は、２−アセ
チル−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン２〜とフタ
ル酸モノエステルモノクロライド１〜とを、ジクロ
ロメタン等の有機溶媒中、無水塩化アルミニウム
等のルイス酸存在下で反応させ化合物３〜とし、水
酸化ナトリウムで処理して化合物４とした後、こ
のものを液体弗化水素酸で閉環し化合物５〜を得、
更に無水塩化アルミニウム等のルイス酸を用いて
脱メチル化することによつてテトラヒドロ−ナフ
タセン誘導体６〜を得る方法である〔公開特許公
報：昭51−98264号；F.アルカモネら、Cancer
Treatment Reports、60、829（1976）〕。 〔式中、R⁷はヒドロキシ基またはNHCOR⁸｛R⁸
は低級アルキル基、低級ハロゲノアルキル基また
は

【式】（Ｇは水素原子またはハロゲン 原子を意味する。）を意味する。｝を意味する。〕 即ち、反応式２で示される合成法は、テトラヒ
ドロナフタレン誘導体８〜と無水フタル酸７とを、
塩化ナトリウムおよび無水塩化アルミニウムの存
在下で180℃、２分間溶融反応することによりテ
トラヒドロナフタセン誘導体９〜を得る方法である
〔公開特許公報：昭52−15852号、昭58−29750号、
昭58−194846号；F.アルカモネら、Experientia、
34、1255（1978）〕。 (ハ) 発明が解決しようとする問題点 前記反応式１で示した合成法は、目的とするテ
トラヒドロナフタセン誘導体６〜を得るために４工
程もの長い反応ステツプを必要とし、全収率は約
60％と低いものである。更に化合物４〜から化合物
５〜へのフリーデル・クラフツ閉環反応には弗化水
素酸が用いられており、到底工業的なテトラヒド
ロナフタセン誘導体６〜の製造法とは言い難い。 又、前記反応式２で示した合成法は、１工程で
目的とするテトラヒドロナフタセン誘導体９〜が得
られ、その収率は約70％〜90％であるが、本フリ
ーデル・クラフツ反応は180℃、２分間という厳
しい反応条件であり、同温度で反応時間を長くす
る化合物１０〜等の分解物の副成が 著しく増加することが知られている。したがつて
本合成法も工業的なテトラヒドロナフタセン誘導
体９〜の製造法としては問題がある。 更に前記反応式１および２のどちらの方法にお
いても用いるテトラヒドロナフタレン誘導体
〔〕のＣ−２位がヒドロキシ基あるいはその保
護体である場合には、このものを光学活性体とし
て使用しても反応中に一部ラセミ化が進行し、効
学純度70〜80％のテトラヒドロナフタセン誘導体
〔〕が得られるのみであり、得られた光学純度
70〜75％のテトラヒドロナフタセン誘導体は容易
には光学的に純品とすることは出来ず、再結晶を
くり返すことによつて初めてたかだか約40％の収
率で純品として得られるにすぎないことが知られ
ている〔寺島孜郎ら、Chem.Pharm.Bull、31、
811（1983）；Tetrahedron Letters、2589
（1983）〕。 因みにテトラヒドロナフタレン誘導体のＣ−２
位がアミノ置換基である場合には全くラセミ化し
ないことが知られている。 以上に述べたごとく、前記反応式１および２で
示したどちらの方法にも工業的製造法としては反
応条件が苛酷であること、更には苛酷であるがた
めにR²がヒドロキシ基等である場合には一部ラ
セミ化を伴うといつた問題点が存在する。 (ニ) 問題点を解決するめの手段 そこで本発明者らは、前記従来技術の問題点を
解決すべく、１工程で目的とするテトラヒドロナ
フタセン誘導体の合成が可能であり、無水フタル
酸より反応性が高く温和な反応条件下閉環フリー
デル・クラフツ反応が進行すると予想されるフタ
ル酸ジクロライドを用いて本反応を種々検討し
た。 一般にフタル酸ジクロライドとベンゼンとのフ
リーデル・クラフツ反応においては反応式３に示
したごとく目的とするアントラキノン１１〜はほと
んど得られず、主成績体としてフエニルフタリド
１２〜を生成することが知られている〔G.A.オラ
ーら、“Friedel−Crafts and Related
Reactions”vol3、John wiley（1964）〕。 しかしながら、本発明者らは一般式〔〕で示
される化合物とフタル酸ジクロライドとの反応を
ルイス酸の存在下で試みたところ、驚くべきこと
に室温数時間といつた温和な反応条件下、目的と
する一般式〔〕で示されるテトラヒドロナフタ
セン誘導体がほとんどラセミ化を伴わずに高収率
で得られることを見い出し、従来技術の問題点を
克服し、本発明を完成したのである。 (ホ) 発明の構成 本発明方法では、一般式〔〕で示される化合
物とフタル酸ジクロライドとを、溶媒中、ルイス
酸の存在下で反応させることにより一般式〔〕
で示されるテトラヒドロナフタセン誘導体を製造
することができる。 ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、四塩
化チタン、塩化第二スズ等、通常のフリーデル・
クラフツ反応触媒が挙げられるが、入手および取
り扱いの容易さから塩化アルミニウムの使用が好
ましい。ルイス酸の使用量に特に制限はないが、
化合物〔〕に対して２〜10倍モル、通常は５〜
10倍モル用いれば十分である。 反応溶媒としては通常のフリーデル・クラフツ
反応に用いられる溶媒、例えばニトロベンゼン、
二硫化炭素、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等が使用出来るが、好ましく
はジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン化アルキル系溶媒が用いら
れる。 フタル酸ジクロライドの使用量は特に制限はな
いが、化合物〔〕に対して１〜２倍モル、通常
は１〜1.2倍モル用いれば十分である。 反応温度および反応時間に特に制限はないが、
室温、２〜16時間反応させれば十分である。 反応終了後、通常の有機化学的手法により反応
成績体を単離することができるが、例えば反応溶
媒を留去し残渣に蓚酸水を滴下することによつて
目的物を結晶として単離することもできる。 一般式〔〕の中でR²がアミド置換基である
９−アミド−テトラヒドロナフタセン誘導体〔
ｂ〕を本発明方法に従つて製造した場合には、ほ
とんど定量的に目的物を与える。 一方、一般式〔〕の中でR²がヒドロキシ基
である９−ヒドロキシテトラヒドロナフタセン誘
導体（〔〕、R²＝OH）を本発明方法に従つて製
造する場合には、一般式〔〕の中でR²のヒド
ロキシ基が保護された化合物を用いて反応させる
方が好ましく（高収率に目的物を与える。）、R²
がヒドロキシ基である化合物を用いるとその収率
は低下する。R²がエステル化されたヒドロキシ
基である化合物を原料化合物とした場合には、前
記一般式〔〕においてR²がエステル化された
ヒドロキシ基である化合物を得るか、またはR²
がエステル化されたヒドロキシ基である化合物と
R²がヒドロキシ基である化合物との混合物を得
ることができるが、フリーデル・クラフツ反応終
了後の後処理の際に酸性状態（例えば蓚酸水中）
で数時間撹拌することによつて、又は生成物を単
離後アルカリ処理することによつて、あるいはフ
リーデル・クラフツ反応を長時間行なうことによ
つても容易に脱エステル化が進行し高収率に目的
とする９−ヒドロキシ−テトラヒドロナフタセン
誘導体（〔〕、R²＝OH）を与える。 本発明方法によつて製造される一般式〔〕で
示される化合物は不斉炭素を有するが、本発明は
すべての立体異性体を包含するものであり、これ
らの異性体は単品もしくは混合物として本発明を
構成するものである。 必要に応じて一般式〔〕で示される化合物を
光学活性体として用いることによつて一般式
〔〕で示される化合物を光学活性体として製造
することができる。 一般式〔〕の中でR²がアミド置換基である
９−アミド−テトラヒドロナフタセン誘導体〔
ｂ〕を本発明方法に従つて製造した場合には、実
質的に全くラセミ化を起こさず100％の光学純度
で目的物を与える。 一方、一般式〔〕の中でR²がヒドロキシ基
である９−ヒドロキシ−テトラヒドロナフタセン
誘導体（〔〕、R²OH）を発明方法に従つて製造
した場合には若干ラセミ化を伴うものの90％以上
の光学純度で目的物が得られ、このものはベンゼ
ンで１回再結晶するだけで実質的に光学純度100
％の目的物を容易に与える。 ここで本明細中で用いられている置換基を表わ
す用語について言及しておく。「低級アルキル基」
としては、例えば炭素数１から４の直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、さらに具体的
にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−
ブチル基等を挙げることができる。「低級アルコ
キシカルボニル基」としては、例えばアルコキシ
部分の炭素数が１から４のアルコキシカルボニル
基が挙げられ、さらに具体的にはメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシ
カルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ
−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げること
ができる。「低級ハロゲノアルキル基」として、
例えば１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素
数１〜３個のアルキル基等を挙げることができ
る。 ハロゲン原子とはフツ素、塩素または臭素原子
を意味する。「水酸基の保護基」としては、例え
ば、水酸基を保護する目的で一般的に用いられる
保護基を適用することができるが、そのような保
護基として、例えば低級アルカノイル基、低級ハ
ロゲノアルカノイル基、アロイル基などが挙げる
ことができる。さらに、「低級アルカノイル基」
としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレ
リル基、イソバレリル基等の炭素数１から５のア
ルカノイル基等を、「低級ハロゲノアルカノイル
基」としては、例えばクロロアセチル基、ブロモ
アセチル基、ジクロロ−アセチル基、ジブロモア
セチル基、トリクロロアセチル基、トリブロモア
セチル基、トリフルオロアセチル基等の１から３
のハロゲン原子で置換されたアセチル基等を、
「アロイル基」としては、例えばベンゾイル基、
およびｐ−ニトロベンゾイル基、ｏ−ニトロベン
ゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｏ−クロロ
ベンゾイル基の置換ベンゾイル基等を挙げること
ができる。 以上に述べたごとく、本発明は、非天然型４−
デメトキシ−ダウノマイシン、４−デメトキシア
ドリアマイシンあるいは９−アミノアンスラサイ
クリン等の製造重要中間体である化合物〔〕
を、極めて温和な反応条件下で高収率にしかもほ
とんどラセミ化を伴わずに高い光学純度で工業的
に製造することが可能な新規な方法を提供するも
のである。 (ヘ) 実施例 以下に実施例をもつて本発明を詳細に説明する
が、本発明は以下の実施例のみに限定されるもの
ではない。 実施例 １ ｌ−２−アセチル−２−アセトアミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシ
ナフタレン〔〔α〕²⁰ _D−131.2゜（ｃ＝１、CHCl₃）〕
（100mg）とフタル酸ジクロライド（83.6mg）の乾
燥ジクロルエタン（５ml）溶液に塩化アルミニウ
ム（229mg）を加え、室温下で３時間撹拌反応を
行つた。溶媒を留去後、残渣に飽和蓚酸水（40
ml）を加え撹拌しながら結晶化させた。析出晶を
取することで、粗製、ｌ−９−アセチル−９−
アセトアミノ−６，11−ジヒドロキシ−７，８，
９，10−テトラヒドロ−５，12−ナフタセンジオ
ン〔融点279−283℃、〔α〕²⁷ _D−118.8゜（ｃ＝0.05、
CHCl₃）〕を112mg、収率90.4％で得た。 IR（Nujol）ν（cm^-1）；3340、1705、1670、1620、
1585、1520 実施例 ２ ｌ−２−アセチル−２−トリフルオロアセトア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−
ジメトキシナフタレン〔〔α〕²⁰ _D−117.3゜（ｃ＝
0.26、CHCl₃）〕（690mg）とフタル酸ジクロライ
ド（460mg）の乾燥ジクロルエタン（13.8ml）溶
液に塩化アルミニウム（1.33ｇ）を加え、室温下
で16時間撹拌反応を行つた。溶媒を留去後、残渣
をメタノール（20ml）に溶解し、飽和蓚酸水
（200ml）中へ滴下した。析出晶を取すること
で、粗製ｌ−９−アセチル−９−トリフルオロア
セトアミノ−６，11−ジヒドロキシ−７，８，
９，10−テトラヒドロ−５，12−ナフタセンジオ
ン〔融点270−274℃〕を、870mg収率97.3％で得
た。粗製品をエーテル（５ml）で撹拌洗浄するこ
とで〔融点289℃（分解）、IR（KBr）ν（cm^-1）
3300−3600、1738、1720、1630、1598、〔α〕²⁰ _D−
115.1゜（ｃ＝0.05、CHCl₃）質量分析（フイールド
デイソプシヨンマスペクトロメトリーによる。以
下同じ）M⁺447〕の精製品を752mg、収率84.1％
で得た。 実施例 ３ ２−アセチル−２−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレ
ン（100mg）とフタル酸ジクロライド（97.4mg）
の乾燥ジクロルエタン（５ml）溶液に塩化アルミ
ニウム（267mg）を加え、室温下16時間撹拌反応
を行つた。溶媒を留去後、残渣に飽和蓚酸水（40
ml）を加え、析出オイル状物をジクロルメタンで
抽出した。抽出層を重ソウ水、食塩水で洗浄し、
芒硝乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（１％メタノール／塩
化メチレン）にて精製することで９−アセチル−
６，９，11−トリヒドロキシ−７，８，９，10−
テトラヒドロキシ−５，12−ナフタセンジオン
〔融点213−216℃〕を30mg収率21.3％で得た。 実施例 ４ （Ｒ）−２−アセチル−２−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシ
ナフタレン〔〔α〕²⁰ _D−45.1゜（ｃ＝１、CHCl₃）＝
97.7％ee〕（100mg）を実施例３と同様の方法で反
応させ、後処理を行なうことにより９（Ｒ）−アセ
チル−６，９，11−トリヒドロキシ−７，８，
９，10−テトラヒドロキシ−５，12−ナフタセン
ジオン〔融点215−219℃〕を27mg、収率19.2％で
得た。このものの旋光度は−78.8゜（ｃ＝0.1、
CHCl₃）であり90％eeのものが得られた。 実施例 ５ ２−アセチル−２−アセトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−5.8−ジメトキシナフタレン
（50mg）とフタル酸クロライド（69.5mg）の乾燥
ジクロルエタン（５ml）溶液に塩化アルミニウム
（228mg）を加え、室温下16時記撹拌反応を行つ
た。溶媒を留去後、残渣に蓚酸水（40ml）を加
え、撹拌しながら結晶化させた。 析出晶を取することで粗製、９−アセチル−
６，９，11−トリヒドロキシ−７，８，９，10−
テトラヒドロ−５，12−ナフタセンジオン〔融点
200−205℃〕を46mg、収率76.3％で得た。 粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（２％メタノール／塩化メチレン）にて精製する
と〔融点213−216℃〕の９−ヒドロキシ体を41
mg、収率68％で得た。 実施例 ６ （Ｒ）−２−アセチル−２−アセトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシ
ナフタレン〔〔α〕²⁰ _D−45.6゜（ｃ＝1.0、CHCl₃）〕
（100mg）を実施例５と同様の方法で反応させ後処
理を行なうことにより９（Ｒ）−アセチル−６，
９，11−トリヒドロキシ−７，８，９，10−テト
ラヒドロ−５，12−ナフタセンジオン〔融点216
−218℃〕を54mg、収率45％で得た。このものの
旋光度は−78.8゜（ｃ＝0.1、CHCl₃）であり90％ee
のものが得られた。 実施例 ７ （Ｒ）−２−アセチル−２−アセトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシ
ナフタレン（100mg）を実施例５と同様の方法で
５時間反応させ、後処理を行なうことにより９
（Ｒ）−アセチル−９−アセトキシ−６，11−ジヒ
ドロキシ−７，８，９，10−テトラヒドロ−５，
12−ナフタセンジオンを53mg、収率39.3％で得
た。〔融点247−249℃、IR（Nujol）ν⁽cm^-1)：
1750、1730、1630、1600〔α〕²⁰ _D−67.3゜（ｃ＝0.1、
CHCl₃）、質量分析M⁺394〕又、副生成物として
９（Ｒ）−アセチル−６，９，11−トリヒドロキシ
−７，８，９，10−テトラヒドロ−５，12−ナフ
タセンジオンを13mg、収率10.8％で得た。 実施例 ８ ２−アセトキシ−２−カルボメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシ
ナフタレン（100mg）を実施例５と同様の方法で
反応させ、後処理を行なうことにより９−カルボ
メトキシ−６，９，11−トリヒドロキシ−７，
８，９，10−テトラヒドロナフタセン−５，12−
ジオンを53mg、収率44.5％で得た。〔融点210−
214℃、IR（Nujol）ν⁽cm^-1)3500、3470、1745、
1720、1630、1600質量分析M⁺368〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹はアセチル基または低級アルコキシ
   カルボニル基を意味し、R²はOR³（R³は水素原子
   または水酸基の保護基を意味する。）または
   NHCOR⁴｛R⁴は低級アルキル基、低級ハロゲノア
   ルキル基または【式】（Ｘは水素原子ま たはハロゲン原子を意味する。）を意味する。｝を
   意味する。〕 で示される化合物を、ルイス酸の存在下でフタル
   酸ジクロライドと反応させることを特徴とする一
   般式 〔式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を有す
   る。〕 で示されるテトラヒドロナフタセン誘導体の製造
   法。