JPS6346063B2 - - Google Patents
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- JPS6346063B2 JPS6346063B2 JP54093350A JP9335079A JPS6346063B2 JP S6346063 B2 JPS6346063 B2 JP S6346063B2 JP 54093350 A JP54093350 A JP 54093350A JP 9335079 A JP9335079 A JP 9335079A JP S6346063 B2 JPS6346063 B2 JP S6346063B2
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Description
【発明の詳細な説明】
チエナマイシン及びその半合成誘導体等の新種
二環性β−ラクタム抗生物質が、最近注目されて
いる。ここではこれらの化合物を「チエナマイシ
ン群化合物」と呼ぶことにする。これらの化合物
はインビボでの抗菌活性は高いが、哺乳動物体内
で代謝されてしまうことが多い。 上記した代謝の生ずる主要な部位は腎臓であつ
て、事実β−ラクタムを加水分解してチエナマイ
シン群化合物を不活化するような酵素が、腎臓抽
出物から製造されている。細胞学的局在性、基質
特異性及び酵素阻害剤に対する感受性といつた見
地からすると、この酵素は周知の腎臓ジペプチダ
ーゼ（E.C.3.4.13.11）（デヒドロペプチダーゼー
Ｉともいう）そのものであるが、少なくとも非常
に類似している。なお、β−ラクタマーゼ活性
は、チエナマイシン群化合物に対してのみ発現
し、β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシ
リンやセフアロスポリンでは、この種の代謝が見
られない。 本発明に係るジペプチダーゼの代謝を選択的に
阻害する化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害
剤」は、Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プ
ロペノエートであつて、次式の構造を有する。 ［式中、Ａは炭素原子２〜９個のアルキレン基で
あつて、その１個又はそれ以上の水素が低級アル
キル基（分枝されていてもよい）又はハロゲン原
子で置換されているものを含み；R3は、その末
端水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜15個の炭化水素基であり；R1は水素又は薬
学的に許容されるカチオンである］ 上述の構造式の化合物の中には、光学不斉構
造を有するものがある。ラセミのＺ−２−（２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）
−２−オクテノイツクアシツドを光学分割したと
ころでは、阻害活性はＳ−配位を持つ右旋性異性
体に存在した。 本発明の化合物の中には、以下の特定の化合物
が含まれる。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド；
（＋）−Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ペンテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−桂皮酸；Ｚ−２−（２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）
−５−メトキシ−２−ペンテノイツクアシツド；
Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキシアミド）−４，４，４−トリフルオロ−２
−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−３−
（２−クロロフエニル）プロペノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘキセンジオイツクア
シツド；Ｚ−２−（２−エチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド；
Ｚ−２−（２，２−ジエチルシクロプロパンカル
ボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ
−２−（２，２−ジエチルシクロプロパンカルボ
キシアミド）−２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ
−２−（２−イソプロピル−２−メチルシクロプ
ロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクア
シツド；Ｚ−２−（２−メチルシクロヘキサンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド；
Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキシアミド）−５−メタンスルホニル−２−ペ
ンテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２−メチルシ
クロプロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（２，３−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイツ
クアシツド；Ｚ−２−（３，３−ジメチルシクロ
ブタンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクア
シツド；Ｚ−２−（２−ｔ−ブチル−３，３−ジ
メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−４−メ
チル−２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ−２−
（２−ｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシアミ
ド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−３−シク
ロヘキシル−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキシアミド）プロペノイツクアシツ
ド；Ｚ−５−カルボキシ−５−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキシアミド）−４−ペン
テンアミジン；Ｚ−５−ジメチルアミノ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ−３−
シクロプロピル−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキシアミド）プロペノイツクアシ
ツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２，５−ヘキサジエノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−４−フエニル−
２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−６
−メルカプト−２−ヘキセノイツクアシツド；Ｚ
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キシアミド）−５−メチルチオ−２−ペンテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−２−ヘプテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−５−フエニル−
２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−
２−ノネノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２
−デセノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
トリデセノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−６
−メトキシ−２−ヘキセノイツクアシツド；Ｚ−
４−シクロヘキシル−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド。 上述のＡの定義の中で特に好ましいものには
１，１−ジメチルエチレン及び１，１−ジクロロ
エチレン基が含まれる。 R3の定義の中で特に好ましいものは、その末
端水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜９個の直鎖のアルキル基である。ここで、ア
ルキル置換されたアンモニウムとは、プラスの電
荷をもつたアンモニウム窒素原子に、１〜７個の
炭素を有する炭化水素基（これらは、同じであつ
ても異なつていてもよい）３個が結合したもので
ある。α−アミノ酸誘導基とは、既知のα−アミ
ノ酸のＯ、Ｎ又はＳに結合した水素が置換されて
いる様なシステイニル（−SCH2CH（NH2）
COOH）またはザルコシル（−Ｎ（CH3）
CH2COOH）の様な残基を意味する。 好ましい置換基を有する化合物の名称を以下に
示す。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−８−トリエチルアンモニウム
ヒドロキシド−２−オクテノイツクアシツド分子
内塩；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−８−アミジノ−２−オク
テノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキシアミド）−８−グア
ニジノ−２−オクテノイツクアシツド；Ｚ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−８−ウレイド−２−オクテノイツクアシ
ツド；８−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツド（ラセミ体及び右旋性体）；Ｚ−２−（２，２
−ジクロロシクロプロパンカルボキシアミド）−
２−オクテノイツクアシツド。 上述の化合物がＺ配置（J.Am.Chem.Soc.、
90、509、1968）をとつている事実は、
Tetrahedron Lett.、p.891、1976記載の方法に基
づき、NMRスペクトルにより決定した。 構造式の化合物は、これまでR1がＨである
ような遊離酸として説明したが、周知のように、
アルカリ又はアルカリ土類金属、アンモニウム又
はアミンなどの塩の様な薬学的に許容される誘導
体としても、同様に用いることができる。ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルア
ンモニウム塩が適当である。 上述のとおり、本発明の化合物はジペプチダー
ゼ（E.C.3.4.13.11）の阻害剤であり、腎臓で分解
される可能性のある抗菌物質と共に使用される。
本発明のＺ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プ
ロペノエートと共に使用する点で最も重要な抗生
物質群は、「チエナマイシン群化合物」である。
かかる抗生物質群の詳細については、特公昭61−
60816号公報第４欄第44行〜第９欄第38行に記載
されている。また、共用の具体的手法について
は、同公報第18欄第４行〜第19欄第５行に詳記さ
れている。さらに、抗菌物質と併用すべきジペプ
チダーゼ阻害剤の性能試験方法については、同公
報第17欄第７行〜第18欄第３行に示されている。
阻害剤結合定数Ki（単位μM）は、100以下である
ことが望まれる。 以下には、本発明の具体的態様を実施例により
示すこととする。実施例１〜４は、本発明の化合
物の活性を試験したものであり、実施例５以降で
は本発明の化合物の製造方法を例示する。 実施例 １ インビトロ試験結果 試験結果を表１に示す。以下の説明において
は、置換基ＡをR2で示すことがある。R2は、本
発明の化合物の２位のアミド基に隣接した−CH
＝と二価の置換基Ａとを環をなすように二カ所で
結合して得られる一価の置換基に相当する。 実施例 ２ インビボ試験結果 20ｇのCharles River CD雌のマウスに、Ｚ−
２−シクロプロピルカルボキシアミド−２−ブテ
ノイツクアシツド阻害剤を、50mg／Kgの投与量で
皮下に注射する。約２分後、10mg／Kgのチエナマ
イシンを静注する。チエナマイシンのみを投与す
る標準試験も同様に行なう。生物検定法による尿
中回収率は、投与量に対する百分率として表示す
るものとし、阻害剤を併用したとき56、標準試験
で25〜30であつた。 実施例 ３ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツドを
阻害剤試料として、これをチエナマイシン（10
mg／Kgで一定）と共に投与量を変更しながら同時
皮下注射で併用した際のインビボ性能を、実施例
２の場合と同様に20ｇのCharles River CD雌の
マウスにより検討した。阻害剤投与量とチエナマ
イシンの尿中回収率との関係を表に示す。 表 阻害剤併用の効果阻害剤投与量（mg／Kg） 尿中回収率 ０ 30±５ 0.1 35 0.3 40 １ 46 10 60 30 73 実施例 ４ 雄のビーグル犬を、Ｎ−ホルムイミドイルチエ
ナマイシンの尿中回収におけるジペプチダーゼ阻
害剤の効果を検討するために使用した。標準とし
て阻害剤なしでＮ−ホルムイミドイルチエナマイ
シンを静注で、５mg／Kg、犬に与えた。第二の実
験では、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシ
ツドを２mg／Kg、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンの注射直後に投与した。投与後３時間経過
した時点での尿中回収率は、標準の7.8から阻害
剤併用により53に向上した。 本発明の新規な阻害剤化合物（）は、適当な
２−ケト酸（）又はエステルと、アミド（）
とを直接縮合させることにより、合成できる。 R3CH2COCO2R＋R2CONH2 → 上式において、R2及びR3は既に定義したもの
であり、Ｒは水素又はアルキルである。標準的な
反応条件は以下のようなものである。 トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活性溶媒中
で、酸とアミドをモル比約１〜４：１で混合し、
３〜48時間（好ましくは５〜24時間）還流するこ
とにより、水を共沸させて除く。この溶液を冷却
すると、大抵の場合生成物が結晶として得られる
が、生成物を塩基抽出することによつても得られ
る。得られた粗製物は、常法により再結晶するこ
とができる。 ケトエステルから縮合させるときには、触媒と
して少量のｐ−トルエンスルホン酸を使う必要が
ある。この触媒は、ケト酸の縮合でも有用なこと
がある。 本発明の新規阻害化合物を合成する他の経路と
して、α−アミノ酸ｔ−ブチルエステル（）を
酸塩化物（）と反応させるものがある。 R3CH2CH（NH2）COOC（CH3）3 ＋R2COCl この反応は、塩化メチレンのような溶媒中でト
リエチルアミンのような塩基を存在させて進行さ
せる。得られたＮ−アシル化物（）は、次亜塩
素酸ｔ−ブチルで酸化し、続いてナトリウムメチ
ラートを添加する。これにより、２−メトキシ体
（）及び（又は）その脱離体であるα，β−不
飽和エステル（）が得られる。これをさらに無
水塩酸で処理すると、又は（又はこれらの混
合物）は、所望のα，β−不飽和酸（）に変換
される。 【式】 【式】 【式】 R3の末端水素がアミノ、４級窒素、チオ誘導
体、アルコキシ又はグアニジノで置換された化合
物の多くは、末端に臭素を有する中間体から容易
に合成できる。ウレイド等は、アミノ末端基から
シアン化カリウムを反応させて誘導できる。 実施例 ５ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ペンテノイツクアシツ
ド 1.74ｇ（15ミリモル）の２−ケト吉草酸及び
1.13ｇ（10ミリモル）の２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキシアミドの20mlトルエン溶液
を、トラツプでH2Oを集めながら、撹拌還流す
る。20時間後、この溶液を冷却し、ゆるやかな窒
素気流上に置く。ひつかいて結晶化を促進し、溶
媒の大部分を蒸発させる。放置後、固体を紙に
より集め、トルエン及びエーテルで数回洗浄す
る。 以上により白色結晶0.63ｇ（30％）融点154.5
−155.5゜（初期に軟化する）を得る。TLC（４：
１、トルエン−酢酸）は他の異性体の存在を殆ん
ど示さない。NMRはＺ−配位に一致する。 分析（C11H17NO3） 計算値 実測値 Ｃ 62.53 62.86 Ｈ 8.11 8.27 Ｎ 6.63 6.75 実施例 ６ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド 1.53ｇ（15ミリモル）の２−ケト酪酸、1.13ｇ
（10ミリモル）の２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド及び20mlのトルエンを10時
間、撹拌還流する。冷却後、結晶性の固体を過
し、トルエンで洗浄（３×10ml）し、乾燥するこ
とにより1.06ｇの生成物、融点140−141℃を得
る。TLC（４：１、トルエン−酢酸）は単一スポ
ツトを示し、NMRスペクトルは希望した構造に
一致した。 EtOAcからの再結により、乾燥後0.533ｇの生
成物（融点142−143.5°、TLCで単一）を得る。 分析（C10H15NO3） 計算値 実験値 Ｃ 60.90 60.92 Ｈ 7.67 7.71 Ｎ 7.10 7.38 実施例 ７ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ヘキセンジオイツクア
シツド 1.0ｇの２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキシアミド、2.4ｇの２−ケトアジピン酸及び
25mlのメチルイソバレリエートの混合物をモレキ
ユラーシーブ（4A）を入れたトラツプでH2Oを
除去しながら４時間加熱還流する。室温で一晩放
置後、結晶状の沈澱物を別し、エーテルで洗浄
し、酢酸エチルで再結晶することにより0.23ｇの
生成物（融点163−165゜）を得る。MNRスペクト
ルは希望した構造と一致した。 分析（C12H17NO5） 計算値 実験値 Ｃ 56.46 56.20 Ｈ 6.71 6.83 Ｎ 5.49 5.32 実施例 ８ Ｚ−２−（２，２−ジエチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド 2.3ｇの２−ケト酪酸、2.0ｇの２，２−ジエチ
ルシクロプロパンカルボキシアミド及び25mlのト
ルエンの混合物をモレキユラー・シーブ（4A）
を入れたトラツプでH2Oを除去しながら16時間、
加熱還流する。これを冷却しても沈澱物は得られ
ない。エーテル（25ml）を加え、この混合物を飽
和NaHCO3で３回抽出する。抽出物を合わせ、
濃塩酸で酸性にする。水を加えると、ガス状の沈
澱が生じる。これを酢酸エチルで再結することに
より0.31ｇの生成物、融点129−30゜を得る。 NMRスペクトルは希望する構造と一致する。 分析（C12H19NO3） 計算値 実験値 Ｃ 63.98 64.01 Ｈ 8.50 8.62 Ｎ 6.22 6.21 実施例 ９ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシツ
ド 段階Ａ：DL−ノルロイシンｔ−ブチルエステル
J.Org.Chem.、28巻、1251頁、1963年の一般的
方法。 氷浴で冷却した500mlの圧力ビン中、80mlのジ
オキサン中の9.82ｇ（75ミリモル）DL−ノルロ
イシンの懸濁液に８mlの濃H2SO4をゆつくり
（うずを巻かせながら）加える。得られた混合物
をドライアイス浴で冷却し、80mlの液体イソブチ
レンを加える。この混合物を室温迄暖め、自主の
圧力下で23時間、振とうする。殆んどのイソブチ
レンを排気した後、少し、くもつた溶液を氷冷
し、冷却した400mlの1NNaOH及び500mlのEt2O
の混合物を加える。これを分液ロートで振とうし
た後、２層を分離し、水層をさらに100mlのEt2O
で洗浄する。Et2O溶液を、次に150mlと0.5NHCl
と振とうとする。得られる酸性の水層を2.5Nの
NaOHで強アルカリ性にし、250mlのEt2Oで振と
うする。このEt2Oの溶液を乾燥（MgSO4）、
別及びロトバツク（rotovac）で濃縮する。水蒸
気浴上で、高真空のポンプで乾燥することによ
り、無色透明の油状物質9.04ｇ（65％）が得られ
る。NMRは痕跡量のジオキサンを示す。TLC
（９：１、CHCl3、−MeOH）は単一スポツトを
示す。 段階Ｂ：Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボニル）−DL−ノルロイシンｔ−ブチルエ
ステル 8.98ｇ（48ミリモル）のDL−ノルロイシンｔ
−ブチルエステル及び5.05ｇ（50ミリモル）のト
リエチルアミンの100mlCH2Cl2溶液を氷浴上、乾
燥管を付けて、撹拌しこれに50mlのCH2Cl2中の
6.39ｇ（48ミリモル）の２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルニルクロリド（英国特許1260847号、
1972年）の溶液を滴下（75分以上かけて）する。
滴下の途中で特に、終了する間際にEt3NHClの
沈澱が生じる。氷は徐々に溶けるので混合物は室
温になる。16時間後、この混合物を200mlの
0.5NHClと振とうする。CH2Cl2層をさらに200ml
の0.5NHCl、続いて200mlの0.5NNaOHで２回、
最後に200mlのH2Oで洗浄する。このCH2Cl2層を
MgSO4で乾燥し、活性炭で処理し、セライトで
過する。液をロトバツク（rotovac）（最後
に高真空で）で濃縮する。以上により、明るい赤
褐色の油状物質11.93ｇ（88％）を得る。TLC
（２：１、ヘキサン−EtOAc）は単一スポツトを
示す。NMR及びIRは上述の構造を支持する。数
日間放置するとこの物質の一部が結晶する。融点
52〜＞65゜ 段階Ｃ：ｔ−ブチル２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−２−メトキシ
ンヘキサノエート Chem.Ber.、108巻、2547頁、1975年の方法に
よる。 35mlのEt2Oに溶液した6.37ｇ（22.5ミリモル）
のＮ−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ニル）−DL−ノルロイシンｔ−ブチルエステルを
暗下、N2気流中で撹拌しこれに2.69ml（2.45ｇ、
22.5ミリモル）の次亜塩素酸ｔ−ブチルを加え
る。15分後35mlのMeOHに0.52ｇ（22.6ミリモ
ル）のナトリウムを溶解して調製したナトリウム
メチラート溶液を加える。撹拌を暗下N2気流中
で室温で続ける。16.5時間後、沈澱したNaClを
別する。液をEt2Oで稀釈し、0.5NHCl（50ml
×３）、飽和Na2CO3（50ml）H2O（２×50ml）で
十分洗浄する。Et2O層をMgSO4上で乾燥し、
過する。液をロトバツク（rotovac）で濃縮す
る。得られるうすい黄金色の油状物質6.45ｇ）を
HPLCに付し、273mg及び496mgのｔ−ブチル−２
−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシ
アミド）−２−メトキシヘキサノエートの２つの
ジアステレオマー（融点はそれぞれ114〜8゜及び
124−125.5゜）及び1.97ｇのＺ異性体のｔ−ブチル
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
シアミド）−２−ヘキサノエート（無色油状物質）
を得る。 段階Ｄ：２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシ
ツド 10mlの無水HClで飽和したEt2Oに溶解した0.84
ｇ（3.0ミリモル）のｔ−ブチル−２（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
ヘキサノエートを乾燥管を付け室温で放置する。
17時間後この溶液を濃縮し、得られるガム状物質
を10mlの飽和NaHCO3に溶解する。この溶液を
15mlの0.5NHClで洗浄し、乾燥後（MgSO4）
過、濃縮し、粘度の高い油状物質を得る。この油
状物質をトルエンから結晶化することにより、白
色結晶0.32ｇ（47％）、融点119−122゜を得る。
TLC（４：１、トルエン−酢酸）は単一スポツト
を示す。NMRは純粋なＺ−異性体を示す。（注
意：メタノール付加物、ｔ−ブチル２（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２
−メトキシヘキサノエートをEt2O中、無水HCl
と、同様な条件で処理することにより、同じ生成
物を得る。） 実施例 10 （＋）−Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキシアミド）−２−オクテノイツク
アシツドナトリウム塩 （＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキシアミド7.0ｇ；２−ケトオクタノイツクア
シツドエチルエステル14.7ｇ；ｐ−トルエンスル
ホン酸50mg及びトルエン100mlを、モレキユラー
シーブを入れたトラツプを付けた三つ首フラスコ
に入れる。この混合物を27時間、激しく還流す
る。得られた淡黄色の溶液を冷却し、水浴の温度
を45℃、トルエンを除去するための水を加えて、
真空下濃縮する。得られるガム状の残渣を230ml
の2NNaOHに懸濁し、30℃、３時間撹拌する。
次に、35℃に温度を上げ、透明溶液が得られるま
でさらに2.5時間、撹拌する。この溶液を冷却し、
85mlの塩化メチレンを加え、PHを撹拌しながら
4N−HClで8.5に合わせる。有機層を分離し、捨
てる。水層（366ml）を液体クロマトで分析する
と37.2mg／ml、87％のＺ−異性体を含むことがわ
かる。この水層に85mlのCH2Cl2を加え、次に撹
拌しながらPHを4.5に合わせる。有機層を分離し、
水層は再びPHを4.5に合わせ50mlのCH2Cl2で抽出
する。有機層を合わせNa2SO4で乾燥、過後、
ガム状物質の生ずる迄濃縮する。この残渣を150
mlのイソプロパノールと15mlの水の混合液に溶解
しPHを2NNaOHで8.2に合わせる。この溶液を油
状残渣に濃縮し、これを結晶性固体になる迄（殆
んどの水が除去されたことを示す）イソプロパノ
ールで洗う。この物質を120mlのイソプロパノー
ルから結晶化し（１時間氷冷する）、別し50ml
の冷却したイソプロパノール及び同量のアセトン
で洗浄する。これを60℃、0.1mmHg、２時間乾燥
することにより10.74ｇ（63.2％）の結晶が得ら
れ、これは、液体クロマトできれいな単一ピーク
を与える。融点241−243℃ 出発物質である（＋）−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミドはDL酸を光学分割
し、オキザリルクロリドと反応し、続いてアンモ
ニアと反応させることにより、分解したアミドを
得ることにより、簡便に調製される。 出発物質を調製する一つの方法は以下のような
ものである。23.1ｇのＤ，Ｌ−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸を33mlのH2Oに懸濁
し、50％NaOHを約10ml使用してPHを8.0に合わ
せる。これに30mlのH2O中の８ml濃HClでPH7.1
に合わせた60mlのメタノール及び30mlのH2Oの
混合物に溶解した38.4ｇのキニーネ（これは実際
にキニーネ塩酸塩の溶液である）を加える。 これらの溶液は全て撹拌しながら一度に加え
る。生ずるガム状の結晶物質を熱することにより
二つの透明な層が得られ、冷却して再び激しく撹
拌することにより、結晶生成物が得られる。この
物質を室温で２日間放置する。次にこれを別
し、10mlの水で２回、10mlの50％メタノールで２
回洗浄し、吸気しながら空気で乾燥する。キニー
ネ塩粗生成物の収量は一水塩で44.8ｇ（収率45.7
％）であり、融点113−116℃、［α］20 D−94.3゜、Ｃ
＝1.0；CHCl3、である。この物質はアセトンか
ら再結され、24.35ｇ（融点127−130゜）が得られ
る。この精製されたキニーネ塩は、水溶性塩基と
クロロホルム、続いて酸で処理することにより酸
に変換され、［α］20 Dが＋146.0゜の3.9ｇ（96％）の
酸が得られる。 この酸は以下の方法でアミドに変換される。
30.5ｇの（＋）の酸を滴下ロートで５〜10分かけ
て、54mlの10℃に冷却したオキザリルクロリド
（１滴のジメチルホルムアミドを含む）に滴下す
る。これを室温で１晩撹拌する。透明な溶液が得
られ、これを100mlの塩化メチレンに加えて稀釈
する。過剰のオキザリルクロリドを濃縮すること
により除去し、この混合物を塩化メチレンで２回
洗浄する。 得られた溶液に等量の塩化メチレンを加え、さ
らに滴下ロートにより100mlの塩化メチレンで稀
釈した約100mlの無水液体アンモニアに連続的に
加える。添加の間ドライアイス−アセトン浴を使
用する。添加終了後、冷却浴を除き、混合物を約
0.5時間室温で撹拌する。この混合物を過して
沈澱した塩化アンモニウムを除き、乾燥する迄濃
縮する。この粗物質の重量は26.6ｇ（88％）であ
る。これを過剰の熱酢酸エチルに再び溶解し、予
熱した焼結ガラスロートで過することにより、
痕跡のNH4Clを除く。過剰の酢酸エチルを大気
圧で蒸留して除く。半量が残留する時130mlのヘ
プタンを加え、酢酸エチルの蒸留は、沸点が上が
り始める迄続ける（約80℃迄；大部分の生成物が
既に析出している）。加熱をやめ、混合物を約30
℃に徐々に冷却する。次にこれを約1/2時間氷浴
中０〜５℃に冷却する。生成物は細かい銀白色の
結晶状鱗片として得られ、酢酸エチル／ヘキサン
混合物（１／1.5で３回洗浄し、一定の重量にな
る迄、風乾する。23.3ｇ（全体で収率77.1％、粗
物質から87.6％の回収）の生成物、融点135−
138゜（加熱速度により変化する）が得られる。旋
光度は10mlのクロロホルムに0.0543ｇ溶解するこ
とにより決定した。 ［α］20 D＝＋100.9゜ 実施例 11 Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド 段階Ａ：２，２−ジクロロシクロプロパンカルボ
キシアミド 7.1ｇの２，２−ジクロロシクロプロパンカル
ボニルクロリド（米国特許3301896）を激しく撹
拌しながら75mlの濃水酸化アンモニウムに滴下す
る。反応混合物の温度を氷浴で10℃以下に維持す
る。この混合物を氷浴中30分、次に室温で１時間
撹拌する。続いてアンモニア水溶液を減圧下（浴
温、50℃）濃縮する。得られる固体残渣を熱酢酸
エチル（３×30ml）で抽出する。抽出物を沸騰し
て40mlとし20mlのヘキサンを加える。氷浴で冷却
後、生ずる固体を別し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）で洗浄し、乾燥することにより2.7ｇの
２，２−ジクロロシクロプロパンカルボキシアミ
ド（融点144−146℃）を得る。NMRスペクトル
は希望する構造と一致した。 分析（C12H5Cl2NO） 計算値 実験値 Ｃ 31.20 31.26 Ｈ 3.27 3.31 Ｎ 9.10 9.11 Cl 46.04 45.79 さらに1.3ｇのアミド（融点143−145℃）が母
液から回収される。 段階Ｂ：Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロ
パンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクア
シツド 1.53ｇ（15ミリモル）の２−ケト酪酸1.54ｇ
（10ミリモル）の２，２−ジクロロシクロプロパ
ンカルボキシアミド及び10mlのトルエンの混合物
をモレキユラーシーブ（4A）の入つたトラツプ
で水を除去しながら、12時間加熱還流する。さら
に0.7ｇの２−ケト酪酸を加え、反応混合物をさ
らに12時間加熱還流する。この混合物を冷却し、
20mlのトルエンで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（３×10ml）で抽出する。この抽出物を合わ
せ、エーテルで洗浄し濃塩酸でPH３（PHメーター）
にする。ガム状物質が生じ、これはすぐに固体化
する。これを別し、水で洗浄し、乾燥後ニトロ
メタンから再結して423mgのＺ−２−（２，２−ジ
クロロシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
ブテノイツクアシツド（融点188−189.5゜）を得
る。NMRスペクトルは希望する構造を支持す
る。 分析（C8H9Cl2NO3） 計算値 実験値 Ｃ 40.36 40.48 Ｈ 3.81 3.80 Ｎ 5.88 5.91 Cl 29.78 29.53 実施例 12 Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシツ
ド 1.19ｇ（7.5ミリモル）の２−ケトオクタノイ
ツクアシツド、0.77ｇ（5.0ミリモルの２，２−
ジクロロシクロプロパンカルボキシアミド及び５
mlのトルエンの混合物を上述の実施例に同じ方法
で反応させる。得られる粗物質（537mg）はメチ
ルエステルへの変換（BF3／CH3OH）、TLCの
かき取り（シリカゲルＧ、４：１、ヘキサン−
EtOAc）及び純粋なＺ−メチルエステルのケン
化（0.3MLiOH／CH3OH）で精製し、88mgのＺ
−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカルボ
キシアミド）−２−オクテノイツクアシツドを部
分的に結晶したガム状物質として得る。NMRス
ペクトル（DMSO−d6）：δ9.68（ｓ、1H、NH）、
δ6.50（ｔ、1H、【式】）、δ2.83（ｔ、1H、 【式】）、δ1.97（ｄ、2H、【式】）、 δ0.87（ｔ、3H、CH3） 実施例 13 Ｚ−８−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−２−オクテノ
イツクアシツド N2気流下中、氷浴で冷却した360mlのトルエン
に懸濁した14.4ｇ（0.3モル）の50％NaHに120ml
のDMFに溶解した146ｇ（0.6モル）の１，６−
ジブロモヘキサンと57.6ｇ（0.3モル）の１，３
−ジチアン−２−カルボン酸エチルを45分間かけ
て加える。冷却浴を除き、混合物を室温で２時間
撹拌する。この反応混合物を水（３×210ml）で
洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮すること
により、希望する無水ジチアン、１，６−ジブロ
モヘキサン及び鉱油を含む179.5ｇの黄色の油状
物質を得る。この粗物質を精製することなしに次
の反応に使用する。 800mlのアセトニトリル及び200mlH2Oの混合
物に懸濁した426ｇ（2.4モル）のＮ−ブロモスク
シアミドに100mlのアセトニトリルに溶解した粗
ジチアンを45分かけて加える。反応混合物の温度
を氷浴で25℃以下に維持する。20℃10分撹拌した
後、暗赤色の反応混合物を２のヘキサン−
CH2Cl2（１：１）中に注ぐ。この溶液を飽和
NaHSO2（２×400ml）と水（１×500ml）で振と
うする。次に400mlの飽和Na2CO3溶液を少しず
つ加える（激しいCO2発泡）。発泡が終つた後、
分液ロートを振とうし、水層を分離する。有機層
を飽和Na2CO3溶液（400ml）及び水（500ml）で
抽出し、MgSO4上で乾燥する。減圧下、溶媒を
除去することにより133.8ｇの１，６−ジブロモ
ヘキサン及び鉱油を含む、粗ブロモケトエステル
を得る。この粗物質は精製することなしに、次の
反応に使用する。 133.8ｇの粗ブロモケトエステル、133mlの50％
の臭化水素酸及び267mlの酢酸の混合物を75分、
90℃（内部温度）で加熱する。この暗色の溶液を
殆んどの酢酸が除去される迄減圧下濃縮する。得
られる残渣を500mlのエーテルに溶解し、水（２
×100ml）で洗浄し、飽和NaHCO3（３×200ml）
で抽出する。NaHCO3抽出物を合わせ、エーテ
ルで抽出（２×100ml）し、濃塩酸で酸性にする。
生ずる油状物質をエーテルで抽出する（３×200
ml）。エーテル抽出物を水（１×100ml）及び飽和
食塩水（１×100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。減圧下エーテルを除去することにより46.2ｇ
の純粋なブロモケト酸を得る。TLC（シリカゲ
ル、４：１、トルエン−酢酸）で単一である。
NMRスペクトルは希望する化合物に一致してい
る。 46.1ｇ（0.194モル）のブロモケト酸、17.6ｇ
（0.156モル）の２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド及び450mlのトルエンの混合物
をトラツプで水を集めながら13時間加熱還流す
る。冷却後、透明な反応混合物を飽和NaHCO3
溶液（４×100ml）で抽出する。抽出物を集めエ
ーテル（２×100ml）で洗浄し濃HClでPHを3.5
（PHメーター）にする。油状物質が生じ、これは
すぐに結晶化する。この固体を過し、水でよく
洗い、乾燥する。アセトニトリルからの再結によ
り22.5ｇのＺ−８−ブロモ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−オ
クテノイツクアシツド（融点151−153℃）を得
る。TLC（４：１、トルエン−酢酸）で単一であ
る。 NMRスペクトルは希望する構造を支持する。 分析（C14H22BrNO3） 計算値 実験値 Ｃ 50.61 50.66 Ｈ 6.67 6.96 Ｎ 4.22 4.45 Br 24.05 23.95 実施例 14 Ｚ−８−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
オクテノイツクアシツド 664mg（２ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−２−オクテノイツクアシツドの40％ジメ
チルアミン水溶液（10ml）を室温、４時間放置す
る。この溶液をダウエツクス50W−X8（100〜200
メツシユ、H+）イオン交換樹脂の3.5×20cmのカ
ラムに注ぎ、溶出液が酸性でなくなる迄（〜200
ml）水で溶出する。 次に、このカラムを300mlの2N水酸化アンモニ
ウムで溶出する。溶出物を減圧下、濃縮すること
により無色のガラス状物質を得る。この物質を３
mlのエタノールに溶解し、過し、すばやく撹拌
しているアセトンに滴下する。ガム状の沈澱が生
じこれは２日間撹拌することにより結晶化する。
この固体を別し、アセトンで洗浄し、乾燥する
ことにより445mgのＺ−８−ジメチルアミノ−２
−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシ
アミド）−２−オクテノイツクアシツドを無色の
吸湿性の結晶（融点101−112℃）として得る。こ
れはTLC（シリカゲル、BuOH；AcOH；H2O＝
４：１：１）で単一であり、NMRは希望する構
造と一致する。 分析（C16H28N2O3・H2O） 計算値 実験値 Ｃ 61.12 61.03 Ｈ 9.62 9.28 Ｎ 8.91 8.67 実施例 15 Ｚ−８−メチルチオ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシアミド）−２−オク
テノイツクアシツド ５mlのメタノールの中の162mg（３ミリモル）
のナトリウムメチラートにCH3SHの気体を氷浴
で冷却しながら10分間通ずる。この溶液を室温ま
で戻し332mg（１ミリモル）のＺ−８−ブロモ−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
シアミド）−２−オクテノイツクアシツドを加え
る。この溶液をN2気流下30分加熱還流する。殆
んどのメタノールを減圧下濃縮することにより除
き、残渣を10mlの水に溶解し、2.5N塩酸で酸性
にする。 生じる油状物質をエーテルで抽出する（３回）。
このエーテル抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥する。エーテルを減圧下濃縮
することにより無色の油状物質が得られ、これは
放置することにより結晶化する。エーテル−ヘサ
ンからの再結により、178mgのＺ−２−（２，２−
ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド）−８
−メチルチオ−２−オクテノイツクアシツド（融
点82−84℃）を得る。これはTLC（トルエン−酢
酸、４：１）で単一であり、NMRは希望する構
造と一致する。 分析（C15H25NO3S） 計算値 実験値 Ｃ 60.18 60.36 Ｈ 8.42 8.68 Ｎ 4.68 4.59 Ｓ 10.69 10.87 実施例 16 ７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチル
チオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘプテノイツクアシ
ツド Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボシアミド）−２−ヘプテノイツ
クアシツドをNaOH溶液（2.0N）2.02ml中に溶解
（185mg、1.05ミリモル）し、該溶液を通じて１分
間窒素ガス流をバブリングすることによつて脱酸
素化する。次にシステイン・HCl（185mg、1.05ミ
リモル）を全部一度に添加し、反応物を室温で
N2雰囲気中で３時間撹拌する。混合物をH2O300
mlで次に2NNH3溶液200mlで溶離する。アンモ
ニアを減圧下で留去すると黄色がかつたガラス
284mgを得る。この生成物をエタノール４mlに溶
解し、不溶性物質を過する。液を迅速に撹拌
されたジエチルエーテル（150ml）に滴下する。
沈澱する固体を過し、エーテルで洗浄し、乾燥
して、生成物171mgを得る。該生成物は薄層クロ
マトグラフイ（TLC）（nBuOH、HOAc、
H2O；４：１：１）で１スポツト（ニンヒドリ
ン陽性）を与え、rf.約６；NMRは良好である。 分析（C16H20N2O5S） 計算値 実測値 Ｃ 53.61 52.55 Ｈ 7.31 7.40 Ｎ 7.81 7.89 Ｓ 8.94 9.63 実施例 17 ６−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチル
チオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシ
ツド 実施例16に記載されているのと同じ方法を使用
して、６−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシ
ツドが結晶質固体として得られた。融点120−
132゜（分解）。薄層クロマトグラフイー［シリカゲ
ル；nBuOH、HOAc、H2O（４：１：１）；ニン
ヒドリン・陽性］により均質。NMRスペクトル
は所望の構造と一致した。Ki＝0.27μM 分析（C15H24N2O5S・5H2O） 計算値 実測値 Ｃ 50.98 50.86 Ｈ 7.13 7.11 Ｎ 7.93 7.76 Ｓ 9.07 9.25 実施例 18 ８−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチル
チオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツド 実施例16に記載されているのと同じ方法を使用
して、８−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツドが結晶質固体として得られた。融点174−
177゜（分解）。薄層クロマトグラフイ［シリカゲ
ル；nBuOH、HOAc、H2O（４：１：１）；ニン
ヒドリン陽性］により均質。NMRスペクトルは
所望の構造と一致した。 Ki＝0.23μM。 実施例 19 Ｚ−７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキシアミド）−２−ヘプテノイツク
アシツドナトリウム塩 Ａ エチル−７−クロロ−２−オキソヘプタノエ
ートのグリニヤール製造 １−ブロモ−５−クロロペンタンとマグネシ
ウムの等モル量（各８モル）をテトラヒドロフ
ラン（960ml）中で25℃で反応させる。フラス
コにTHF中にMgを溶かした液を入れる。そし
てブロモクロロペンタンを１時間にわたつて加
え、次に２時間置く。反応が完了したと判断さ
れた後、反応溶液を−15℃に冷却して、温度を
−10℃に維持しながらテトラヒドロフラン1856
ml中のジエチルオキザレート16モルに添加す
る。3NHClを添加して急冷し、温度を25℃以
下に保つ。溶媒をストリツピングした後、計算
収量はエチル−７−クロロ−２−オキソヘプタ
ノエート48.8％である。 Ｂ 縮合および加水分解 Ｚ−２，２−ジメチルシクロプロピルカルボ
キシアミド（1017ｇ）、エチル−７−クロロ−
２−ケトヘプタノエート2143.6ｇ、トルエン９
およびｐ−トルエンスルホン酸12ｇを22フ
ラスコに入れ、撹拌しながら加熱還流した。23
時間後、液体クロマトグラフイーは期待された
生成物比を示した。そしてトルエン４を軽い
減圧下で除去した。ポツトに水を入れ、
2NNaOHでPH７に中和し、減圧蒸留して最終
ポツト容量を約５にした。 これを50％水性NaOH（水４）1760ｇを添
加して加水分解し、一夜撹拌した。フラスコに
塩化メチレン４を加えPHをHClを用いて8.8
に調節した。未反応のアミドが晶出した。有機
層を水と分離して次に蒸発した。ガス状残渣を
50％NaOH720ｇを含む水８中に溶解し、こ
の溶液にＬ−システインHCl・H2O1818ｇ、氷
２Kg、50％NaOH2484ｇおよび水１を添加
した。 室温で一夜放置後溶液のPHを濃塩酸で3.0に
調節し、得られたガム状懸濁液を95℃に加熱す
ると澄明溶液を得る。30分後、Ｅ異性体は1cに
よつて検出されなかつた。仕上および精製後、
全体の収率は50％であつた。この物質をアセト
ニトリルから再結晶した。再結晶物質1500ｇを
水６および3.88NNaOH910mlに溶解し、次
に中和してPH７となし凍結乾燥して表題の化合
物1569ｇ（98.6％）を得た。 分析 計算値 実測値 Ｃ 50.52 50.71 Ｈ 6.62 6.78 Ｎ 7.36 7.49 Ｓ 8.43 8.52 Na 6.04 5.92 実施例 20 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−８−トリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド−２−オクテノイツクアシツド
分子内塩 15mlの25％トリメチルアミン水溶液に溶解した
996mg（３ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−２−オクテノイツクアシツドを３時間、
室温で放置する。この反応混合物をIRA−410（50
〜100メツシユ、OH-）イオン交換樹脂の２×25
cmのカラムに注ぎ、溶出液が塩基性でなくなる
迄、水で溶出する。この溶出液を減圧下濃縮する
ことにより、800mgの無色ガラス状物質を得る。
この物質を20mlのエタノールに溶解し、過し、
600mlのアセトンで稀釈する。室温で一晩放置後、
沈澱した結晶状の固体を別し、アセトンで洗浄
することにより、720mgのＺ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−８−ト
リメチルアンモニウムヒドロキシド−２−オクテ
ノイツクアシツド分子内塩を吸湿性結晶（融点
220−222℃）を得る。これはTLC（シリカゲル、
BuOH；AcOH；H2O＝４：１：１）で単一で
NMRスペクトルは希望する構造と一致する。 分析（C17H30N2O3） 計算値 実験値 Ｃ 65.77 65.78 Ｈ 9.74 9.98 Ｎ 9.02 8.92 実施例 21 Ｚ−８−ホルムアミジノ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
オクテノイツクアシツド 350mgのＺ−８−アミノ−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−オク
テノイツクアシツドを10mlの水に溶解し、PHを
2.5NNaOHで8.5に合わせる。全量で947mgのベン
ジルホルミミデート塩酸塩を室温で20分かけ少し
ずつ加え、この間PHは2.5NNaOHの添加により
８−９の間に維持する。30分間室温で撹拌後、く
もつた反応混合物をエーテルで３回抽出し、
G50W−X4（Na+、200〜400メツシユ）樹脂の２
×2.5cmのカラムに付す。水で溶出した後、生成
物を含む分画を集め、減圧下濃縮する。この物質
を水に溶解しGlX8（HCO3 -、200〜400メツシユ）
樹脂の２×25cmのカラムに付す。水で溶出後、純
粋な生成物を含む分画を集め、減圧下濃縮する。
残渣を数mlの温エタノールに溶解し、過しすば
やく撹拌しながら200mlのエーテル中に滴下する。
過及びエーテルによる洗浄により243mgのＺ−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
シアミド）−８−ホルムアミジノ−２−オクテノ
イツクアシツドを不定形固体として得る。これは
TLC（ｎ−BuOH；AcO；H2O＝４：１：１）で
単一であり、NMRは希望する構造と一致する。 分析（C15H25N3O3・１／3H2O） 計算値 実験値 Ｃ 59.69 60.04 Ｈ 8.59 8.64 Ｎ 13.92 13.57 実施例 22 Ｚ−８−グアニジノ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシアミド）−２−オク
テノイツクアシツド ７mlの水に溶解した２ミリモルのグアニジン
（432mgのグアニジン硫酸塩と、630mgの水酸化バ
リウム、８水塩から調製される）に332mg（１ミ
リモル）の８−ブロモ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシアミド）オクテノイツ
クアシツドを加え、この溶液を窒素気流下、１時
間70℃に加熱する。この反応混合物をダウエツク
ス50W−X8（H+、100〜200メツシユ）の２×25
cmのカラムに付す。水で溶出後、生成物を含む分
画を集め、減圧下濃縮する。残渣を数mlの温エタ
ノールに溶解し、すばやく撹拌している。100ml
のエーテル中に滴下する。過及びエーテルによ
る洗浄により107mgのＺ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシアミド）−８−グアニ
ジノ−２−オクテノイツクアシツドを不定形の静
電を帯びる粉末として得る。これはTLC（ｎ−
BuOH；AcOH；H2O＝４：１：１）で単一であ
る。 NMR（D2O、NaOD）；δ6.48（ｔ、1H、
【式】）；δ3.10（ｍ、2H、Ｈ CHN −）；δ2.10 （ｍ、2H、【式】）；δ1.17（ｓ、3H、 【式】）。 実施例 23 Ｚ−８−メトキシ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキシアミド）−２−オクテ
ノイツクアシツド ５mlのメタノールに溶解した2.43ミリモルのナ
トリウムメチラートに332mg（１ミリモル）の８
−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オオクテノイツクア
シツドを加える。この溶液を窒素気流下１時間加
熱還流する。この反応混合物を減圧下濃縮し、残
渣を水に溶解し、2.5N塩酸で酸性にする。生ず
る油状物質をエーテルで３回抽出する。このエー
テル抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥する。エーテルを減圧下除去する
ことにより、無色の油状物質が得られ、これは放
置することにより結晶化する。エーテル−ヘキサ
ンから再結することにより、140mgのＺ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−８−メトキシ−２−オクテノイツクアシ
ツド（融点71−72℃）を得る。これはTLC（トル
エン−酢酸４：１）で単一であり、NMRスペク
トルは希望する構造と一致する。 分析（C15H25NO4） 計算値 実験値 Ｃ 63.58 63.54 Ｈ 8.89 9.12 Ｎ 4.94 5.16 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
二環性β−ラクタム抗生物質が、最近注目されて
いる。ここではこれらの化合物を「チエナマイシ
ン群化合物」と呼ぶことにする。これらの化合物
はインビボでの抗菌活性は高いが、哺乳動物体内
で代謝されてしまうことが多い。 上記した代謝の生ずる主要な部位は腎臓であつ
て、事実β−ラクタムを加水分解してチエナマイ
シン群化合物を不活化するような酵素が、腎臓抽
出物から製造されている。細胞学的局在性、基質
特異性及び酵素阻害剤に対する感受性といつた見
地からすると、この酵素は周知の腎臓ジペプチダ
ーゼ（E.C.3.4.13.11）（デヒドロペプチダーゼー
Ｉともいう）そのものであるが、少なくとも非常
に類似している。なお、β−ラクタマーゼ活性
は、チエナマイシン群化合物に対してのみ発現
し、β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシ
リンやセフアロスポリンでは、この種の代謝が見
られない。 本発明に係るジペプチダーゼの代謝を選択的に
阻害する化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害
剤」は、Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プ
ロペノエートであつて、次式の構造を有する。 ［式中、Ａは炭素原子２〜９個のアルキレン基で
あつて、その１個又はそれ以上の水素が低級アル
キル基（分枝されていてもよい）又はハロゲン原
子で置換されているものを含み；R3は、その末
端水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜15個の炭化水素基であり；R1は水素又は薬
学的に許容されるカチオンである］ 上述の構造式の化合物の中には、光学不斉構
造を有するものがある。ラセミのＺ−２−（２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）
−２−オクテノイツクアシツドを光学分割したと
ころでは、阻害活性はＳ−配位を持つ右旋性異性
体に存在した。 本発明の化合物の中には、以下の特定の化合物
が含まれる。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド；
（＋）−Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ペンテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−桂皮酸；Ｚ−２−（２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）
−５−メトキシ−２−ペンテノイツクアシツド；
Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキシアミド）−４，４，４−トリフルオロ−２
−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−３−
（２−クロロフエニル）プロペノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘキセンジオイツクア
シツド；Ｚ−２−（２−エチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド；
Ｚ−２−（２，２−ジエチルシクロプロパンカル
ボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ
−２−（２，２−ジエチルシクロプロパンカルボ
キシアミド）−２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ
−２−（２−イソプロピル−２−メチルシクロプ
ロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクア
シツド；Ｚ−２−（２−メチルシクロヘキサンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド；
Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキシアミド）−５−メタンスルホニル−２−ペ
ンテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２−メチルシ
クロプロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（２，３−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイツ
クアシツド；Ｚ−２−（３，３−ジメチルシクロ
ブタンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクア
シツド；Ｚ−２−（２−ｔ−ブチル−３，３−ジ
メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−４−メ
チル−２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ−２−
（２−ｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシアミ
ド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−３−シク
ロヘキシル−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキシアミド）プロペノイツクアシツ
ド；Ｚ−５−カルボキシ−５−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキシアミド）−４−ペン
テンアミジン；Ｚ−５−ジメチルアミノ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ−３−
シクロプロピル−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキシアミド）プロペノイツクアシ
ツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２，５−ヘキサジエノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−４−フエニル−
２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−６
−メルカプト−２−ヘキセノイツクアシツド；Ｚ
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キシアミド）−５−メチルチオ−２−ペンテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−２−ヘプテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−５−フエニル−
２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−
２−ノネノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２
−デセノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
トリデセノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−６
−メトキシ−２−ヘキセノイツクアシツド；Ｚ−
４−シクロヘキシル−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド。 上述のＡの定義の中で特に好ましいものには
１，１−ジメチルエチレン及び１，１−ジクロロ
エチレン基が含まれる。 R3の定義の中で特に好ましいものは、その末
端水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜９個の直鎖のアルキル基である。ここで、ア
ルキル置換されたアンモニウムとは、プラスの電
荷をもつたアンモニウム窒素原子に、１〜７個の
炭素を有する炭化水素基（これらは、同じであつ
ても異なつていてもよい）３個が結合したもので
ある。α−アミノ酸誘導基とは、既知のα−アミ
ノ酸のＯ、Ｎ又はＳに結合した水素が置換されて
いる様なシステイニル（−SCH2CH（NH2）
COOH）またはザルコシル（−Ｎ（CH3）
CH2COOH）の様な残基を意味する。 好ましい置換基を有する化合物の名称を以下に
示す。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−８−トリエチルアンモニウム
ヒドロキシド−２−オクテノイツクアシツド分子
内塩；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−８−アミジノ−２−オク
テノイツクアシツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキシアミド）−８−グア
ニジノ−２−オクテノイツクアシツド；Ｚ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−８−ウレイド−２−オクテノイツクアシ
ツド；８−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツド；Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツド（ラセミ体及び右旋性体）；Ｚ−２−（２，２
−ジクロロシクロプロパンカルボキシアミド）−
２−オクテノイツクアシツド。 上述の化合物がＺ配置（J.Am.Chem.Soc.、
90、509、1968）をとつている事実は、
Tetrahedron Lett.、p.891、1976記載の方法に基
づき、NMRスペクトルにより決定した。 構造式の化合物は、これまでR1がＨである
ような遊離酸として説明したが、周知のように、
アルカリ又はアルカリ土類金属、アンモニウム又
はアミンなどの塩の様な薬学的に許容される誘導
体としても、同様に用いることができる。ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルア
ンモニウム塩が適当である。 上述のとおり、本発明の化合物はジペプチダー
ゼ（E.C.3.4.13.11）の阻害剤であり、腎臓で分解
される可能性のある抗菌物質と共に使用される。
本発明のＺ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プ
ロペノエートと共に使用する点で最も重要な抗生
物質群は、「チエナマイシン群化合物」である。
かかる抗生物質群の詳細については、特公昭61−
60816号公報第４欄第44行〜第９欄第38行に記載
されている。また、共用の具体的手法について
は、同公報第18欄第４行〜第19欄第５行に詳記さ
れている。さらに、抗菌物質と併用すべきジペプ
チダーゼ阻害剤の性能試験方法については、同公
報第17欄第７行〜第18欄第３行に示されている。
阻害剤結合定数Ki（単位μM）は、100以下である
ことが望まれる。 以下には、本発明の具体的態様を実施例により
示すこととする。実施例１〜４は、本発明の化合
物の活性を試験したものであり、実施例５以降で
は本発明の化合物の製造方法を例示する。 実施例 １ インビトロ試験結果 試験結果を表１に示す。以下の説明において
は、置換基ＡをR2で示すことがある。R2は、本
発明の化合物の２位のアミド基に隣接した−CH
＝と二価の置換基Ａとを環をなすように二カ所で
結合して得られる一価の置換基に相当する。 実施例 ２ インビボ試験結果 20ｇのCharles River CD雌のマウスに、Ｚ−
２−シクロプロピルカルボキシアミド−２−ブテ
ノイツクアシツド阻害剤を、50mg／Kgの投与量で
皮下に注射する。約２分後、10mg／Kgのチエナマ
イシンを静注する。チエナマイシンのみを投与す
る標準試験も同様に行なう。生物検定法による尿
中回収率は、投与量に対する百分率として表示す
るものとし、阻害剤を併用したとき56、標準試験
で25〜30であつた。 実施例 ３ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツドを
阻害剤試料として、これをチエナマイシン（10
mg／Kgで一定）と共に投与量を変更しながら同時
皮下注射で併用した際のインビボ性能を、実施例
２の場合と同様に20ｇのCharles River CD雌の
マウスにより検討した。阻害剤投与量とチエナマ
イシンの尿中回収率との関係を表に示す。 表 阻害剤併用の効果阻害剤投与量（mg／Kg） 尿中回収率 ０ 30±５ 0.1 35 0.3 40 １ 46 10 60 30 73 実施例 ４ 雄のビーグル犬を、Ｎ−ホルムイミドイルチエ
ナマイシンの尿中回収におけるジペプチダーゼ阻
害剤の効果を検討するために使用した。標準とし
て阻害剤なしでＮ−ホルムイミドイルチエナマイ
シンを静注で、５mg／Kg、犬に与えた。第二の実
験では、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシ
ツドを２mg／Kg、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンの注射直後に投与した。投与後３時間経過
した時点での尿中回収率は、標準の7.8から阻害
剤併用により53に向上した。 本発明の新規な阻害剤化合物（）は、適当な
２−ケト酸（）又はエステルと、アミド（）
とを直接縮合させることにより、合成できる。 R3CH2COCO2R＋R2CONH2 → 上式において、R2及びR3は既に定義したもの
であり、Ｒは水素又はアルキルである。標準的な
反応条件は以下のようなものである。 トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活性溶媒中
で、酸とアミドをモル比約１〜４：１で混合し、
３〜48時間（好ましくは５〜24時間）還流するこ
とにより、水を共沸させて除く。この溶液を冷却
すると、大抵の場合生成物が結晶として得られる
が、生成物を塩基抽出することによつても得られ
る。得られた粗製物は、常法により再結晶するこ
とができる。 ケトエステルから縮合させるときには、触媒と
して少量のｐ−トルエンスルホン酸を使う必要が
ある。この触媒は、ケト酸の縮合でも有用なこと
がある。 本発明の新規阻害化合物を合成する他の経路と
して、α−アミノ酸ｔ−ブチルエステル（）を
酸塩化物（）と反応させるものがある。 R3CH2CH（NH2）COOC（CH3）3 ＋R2COCl この反応は、塩化メチレンのような溶媒中でト
リエチルアミンのような塩基を存在させて進行さ
せる。得られたＮ−アシル化物（）は、次亜塩
素酸ｔ−ブチルで酸化し、続いてナトリウムメチ
ラートを添加する。これにより、２−メトキシ体
（）及び（又は）その脱離体であるα，β−不
飽和エステル（）が得られる。これをさらに無
水塩酸で処理すると、又は（又はこれらの混
合物）は、所望のα，β−不飽和酸（）に変換
される。 【式】 【式】 【式】 R3の末端水素がアミノ、４級窒素、チオ誘導
体、アルコキシ又はグアニジノで置換された化合
物の多くは、末端に臭素を有する中間体から容易
に合成できる。ウレイド等は、アミノ末端基から
シアン化カリウムを反応させて誘導できる。 実施例 ５ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ペンテノイツクアシツ
ド 1.74ｇ（15ミリモル）の２−ケト吉草酸及び
1.13ｇ（10ミリモル）の２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキシアミドの20mlトルエン溶液
を、トラツプでH2Oを集めながら、撹拌還流す
る。20時間後、この溶液を冷却し、ゆるやかな窒
素気流上に置く。ひつかいて結晶化を促進し、溶
媒の大部分を蒸発させる。放置後、固体を紙に
より集め、トルエン及びエーテルで数回洗浄す
る。 以上により白色結晶0.63ｇ（30％）融点154.5
−155.5゜（初期に軟化する）を得る。TLC（４：
１、トルエン−酢酸）は他の異性体の存在を殆ん
ど示さない。NMRはＺ−配位に一致する。 分析（C11H17NO3） 計算値 実測値 Ｃ 62.53 62.86 Ｈ 8.11 8.27 Ｎ 6.63 6.75 実施例 ６ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド 1.53ｇ（15ミリモル）の２−ケト酪酸、1.13ｇ
（10ミリモル）の２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド及び20mlのトルエンを10時
間、撹拌還流する。冷却後、結晶性の固体を過
し、トルエンで洗浄（３×10ml）し、乾燥するこ
とにより1.06ｇの生成物、融点140−141℃を得
る。TLC（４：１、トルエン−酢酸）は単一スポ
ツトを示し、NMRスペクトルは希望した構造に
一致した。 EtOAcからの再結により、乾燥後0.533ｇの生
成物（融点142−143.5°、TLCで単一）を得る。 分析（C10H15NO3） 計算値 実験値 Ｃ 60.90 60.92 Ｈ 7.67 7.71 Ｎ 7.10 7.38 実施例 ７ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ヘキセンジオイツクア
シツド 1.0ｇの２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキシアミド、2.4ｇの２−ケトアジピン酸及び
25mlのメチルイソバレリエートの混合物をモレキ
ユラーシーブ（4A）を入れたトラツプでH2Oを
除去しながら４時間加熱還流する。室温で一晩放
置後、結晶状の沈澱物を別し、エーテルで洗浄
し、酢酸エチルで再結晶することにより0.23ｇの
生成物（融点163−165゜）を得る。MNRスペクト
ルは希望した構造と一致した。 分析（C12H17NO5） 計算値 実験値 Ｃ 56.46 56.20 Ｈ 6.71 6.83 Ｎ 5.49 5.32 実施例 ８ Ｚ−２−（２，２−ジエチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド 2.3ｇの２−ケト酪酸、2.0ｇの２，２−ジエチ
ルシクロプロパンカルボキシアミド及び25mlのト
ルエンの混合物をモレキユラー・シーブ（4A）
を入れたトラツプでH2Oを除去しながら16時間、
加熱還流する。これを冷却しても沈澱物は得られ
ない。エーテル（25ml）を加え、この混合物を飽
和NaHCO3で３回抽出する。抽出物を合わせ、
濃塩酸で酸性にする。水を加えると、ガス状の沈
澱が生じる。これを酢酸エチルで再結することに
より0.31ｇの生成物、融点129−30゜を得る。 NMRスペクトルは希望する構造と一致する。 分析（C12H19NO3） 計算値 実験値 Ｃ 63.98 64.01 Ｈ 8.50 8.62 Ｎ 6.22 6.21 実施例 ９ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシツ
ド 段階Ａ：DL−ノルロイシンｔ−ブチルエステル
J.Org.Chem.、28巻、1251頁、1963年の一般的
方法。 氷浴で冷却した500mlの圧力ビン中、80mlのジ
オキサン中の9.82ｇ（75ミリモル）DL−ノルロ
イシンの懸濁液に８mlの濃H2SO4をゆつくり
（うずを巻かせながら）加える。得られた混合物
をドライアイス浴で冷却し、80mlの液体イソブチ
レンを加える。この混合物を室温迄暖め、自主の
圧力下で23時間、振とうする。殆んどのイソブチ
レンを排気した後、少し、くもつた溶液を氷冷
し、冷却した400mlの1NNaOH及び500mlのEt2O
の混合物を加える。これを分液ロートで振とうし
た後、２層を分離し、水層をさらに100mlのEt2O
で洗浄する。Et2O溶液を、次に150mlと0.5NHCl
と振とうとする。得られる酸性の水層を2.5Nの
NaOHで強アルカリ性にし、250mlのEt2Oで振と
うする。このEt2Oの溶液を乾燥（MgSO4）、
別及びロトバツク（rotovac）で濃縮する。水蒸
気浴上で、高真空のポンプで乾燥することによ
り、無色透明の油状物質9.04ｇ（65％）が得られ
る。NMRは痕跡量のジオキサンを示す。TLC
（９：１、CHCl3、−MeOH）は単一スポツトを
示す。 段階Ｂ：Ｎ−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボニル）−DL−ノルロイシンｔ−ブチルエ
ステル 8.98ｇ（48ミリモル）のDL−ノルロイシンｔ
−ブチルエステル及び5.05ｇ（50ミリモル）のト
リエチルアミンの100mlCH2Cl2溶液を氷浴上、乾
燥管を付けて、撹拌しこれに50mlのCH2Cl2中の
6.39ｇ（48ミリモル）の２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルニルクロリド（英国特許1260847号、
1972年）の溶液を滴下（75分以上かけて）する。
滴下の途中で特に、終了する間際にEt3NHClの
沈澱が生じる。氷は徐々に溶けるので混合物は室
温になる。16時間後、この混合物を200mlの
0.5NHClと振とうする。CH2Cl2層をさらに200ml
の0.5NHCl、続いて200mlの0.5NNaOHで２回、
最後に200mlのH2Oで洗浄する。このCH2Cl2層を
MgSO4で乾燥し、活性炭で処理し、セライトで
過する。液をロトバツク（rotovac）（最後
に高真空で）で濃縮する。以上により、明るい赤
褐色の油状物質11.93ｇ（88％）を得る。TLC
（２：１、ヘキサン−EtOAc）は単一スポツトを
示す。NMR及びIRは上述の構造を支持する。数
日間放置するとこの物質の一部が結晶する。融点
52〜＞65゜ 段階Ｃ：ｔ−ブチル２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−２−メトキシ
ンヘキサノエート Chem.Ber.、108巻、2547頁、1975年の方法に
よる。 35mlのEt2Oに溶液した6.37ｇ（22.5ミリモル）
のＮ−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ニル）−DL−ノルロイシンｔ−ブチルエステルを
暗下、N2気流中で撹拌しこれに2.69ml（2.45ｇ、
22.5ミリモル）の次亜塩素酸ｔ−ブチルを加え
る。15分後35mlのMeOHに0.52ｇ（22.6ミリモ
ル）のナトリウムを溶解して調製したナトリウム
メチラート溶液を加える。撹拌を暗下N2気流中
で室温で続ける。16.5時間後、沈澱したNaClを
別する。液をEt2Oで稀釈し、0.5NHCl（50ml
×３）、飽和Na2CO3（50ml）H2O（２×50ml）で
十分洗浄する。Et2O層をMgSO4上で乾燥し、
過する。液をロトバツク（rotovac）で濃縮す
る。得られるうすい黄金色の油状物質6.45ｇ）を
HPLCに付し、273mg及び496mgのｔ−ブチル−２
−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシ
アミド）−２−メトキシヘキサノエートの２つの
ジアステレオマー（融点はそれぞれ114〜8゜及び
124−125.5゜）及び1.97ｇのＺ異性体のｔ−ブチル
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
シアミド）−２−ヘキサノエート（無色油状物質）
を得る。 段階Ｄ：２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシ
ツド 10mlの無水HClで飽和したEt2Oに溶解した0.84
ｇ（3.0ミリモル）のｔ−ブチル−２（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
ヘキサノエートを乾燥管を付け室温で放置する。
17時間後この溶液を濃縮し、得られるガム状物質
を10mlの飽和NaHCO3に溶解する。この溶液を
15mlの0.5NHClで洗浄し、乾燥後（MgSO4）
過、濃縮し、粘度の高い油状物質を得る。この油
状物質をトルエンから結晶化することにより、白
色結晶0.32ｇ（47％）、融点119−122゜を得る。
TLC（４：１、トルエン−酢酸）は単一スポツト
を示す。NMRは純粋なＺ−異性体を示す。（注
意：メタノール付加物、ｔ−ブチル２（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド）−２
−メトキシヘキサノエートをEt2O中、無水HCl
と、同様な条件で処理することにより、同じ生成
物を得る。） 実施例 10 （＋）−Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキシアミド）−２−オクテノイツク
アシツドナトリウム塩 （＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキシアミド7.0ｇ；２−ケトオクタノイツクア
シツドエチルエステル14.7ｇ；ｐ−トルエンスル
ホン酸50mg及びトルエン100mlを、モレキユラー
シーブを入れたトラツプを付けた三つ首フラスコ
に入れる。この混合物を27時間、激しく還流す
る。得られた淡黄色の溶液を冷却し、水浴の温度
を45℃、トルエンを除去するための水を加えて、
真空下濃縮する。得られるガム状の残渣を230ml
の2NNaOHに懸濁し、30℃、３時間撹拌する。
次に、35℃に温度を上げ、透明溶液が得られるま
でさらに2.5時間、撹拌する。この溶液を冷却し、
85mlの塩化メチレンを加え、PHを撹拌しながら
4N−HClで8.5に合わせる。有機層を分離し、捨
てる。水層（366ml）を液体クロマトで分析する
と37.2mg／ml、87％のＺ−異性体を含むことがわ
かる。この水層に85mlのCH2Cl2を加え、次に撹
拌しながらPHを4.5に合わせる。有機層を分離し、
水層は再びPHを4.5に合わせ50mlのCH2Cl2で抽出
する。有機層を合わせNa2SO4で乾燥、過後、
ガム状物質の生ずる迄濃縮する。この残渣を150
mlのイソプロパノールと15mlの水の混合液に溶解
しPHを2NNaOHで8.2に合わせる。この溶液を油
状残渣に濃縮し、これを結晶性固体になる迄（殆
んどの水が除去されたことを示す）イソプロパノ
ールで洗う。この物質を120mlのイソプロパノー
ルから結晶化し（１時間氷冷する）、別し50ml
の冷却したイソプロパノール及び同量のアセトン
で洗浄する。これを60℃、0.1mmHg、２時間乾燥
することにより10.74ｇ（63.2％）の結晶が得ら
れ、これは、液体クロマトできれいな単一ピーク
を与える。融点241−243℃ 出発物質である（＋）−２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミドはDL酸を光学分割
し、オキザリルクロリドと反応し、続いてアンモ
ニアと反応させることにより、分解したアミドを
得ることにより、簡便に調製される。 出発物質を調製する一つの方法は以下のような
ものである。23.1ｇのＤ，Ｌ−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸を33mlのH2Oに懸濁
し、50％NaOHを約10ml使用してPHを8.0に合わ
せる。これに30mlのH2O中の８ml濃HClでPH7.1
に合わせた60mlのメタノール及び30mlのH2Oの
混合物に溶解した38.4ｇのキニーネ（これは実際
にキニーネ塩酸塩の溶液である）を加える。 これらの溶液は全て撹拌しながら一度に加え
る。生ずるガム状の結晶物質を熱することにより
二つの透明な層が得られ、冷却して再び激しく撹
拌することにより、結晶生成物が得られる。この
物質を室温で２日間放置する。次にこれを別
し、10mlの水で２回、10mlの50％メタノールで２
回洗浄し、吸気しながら空気で乾燥する。キニー
ネ塩粗生成物の収量は一水塩で44.8ｇ（収率45.7
％）であり、融点113−116℃、［α］20 D−94.3゜、Ｃ
＝1.0；CHCl3、である。この物質はアセトンか
ら再結され、24.35ｇ（融点127−130゜）が得られ
る。この精製されたキニーネ塩は、水溶性塩基と
クロロホルム、続いて酸で処理することにより酸
に変換され、［α］20 Dが＋146.0゜の3.9ｇ（96％）の
酸が得られる。 この酸は以下の方法でアミドに変換される。
30.5ｇの（＋）の酸を滴下ロートで５〜10分かけ
て、54mlの10℃に冷却したオキザリルクロリド
（１滴のジメチルホルムアミドを含む）に滴下す
る。これを室温で１晩撹拌する。透明な溶液が得
られ、これを100mlの塩化メチレンに加えて稀釈
する。過剰のオキザリルクロリドを濃縮すること
により除去し、この混合物を塩化メチレンで２回
洗浄する。 得られた溶液に等量の塩化メチレンを加え、さ
らに滴下ロートにより100mlの塩化メチレンで稀
釈した約100mlの無水液体アンモニアに連続的に
加える。添加の間ドライアイス−アセトン浴を使
用する。添加終了後、冷却浴を除き、混合物を約
0.5時間室温で撹拌する。この混合物を過して
沈澱した塩化アンモニウムを除き、乾燥する迄濃
縮する。この粗物質の重量は26.6ｇ（88％）であ
る。これを過剰の熱酢酸エチルに再び溶解し、予
熱した焼結ガラスロートで過することにより、
痕跡のNH4Clを除く。過剰の酢酸エチルを大気
圧で蒸留して除く。半量が残留する時130mlのヘ
プタンを加え、酢酸エチルの蒸留は、沸点が上が
り始める迄続ける（約80℃迄；大部分の生成物が
既に析出している）。加熱をやめ、混合物を約30
℃に徐々に冷却する。次にこれを約1/2時間氷浴
中０〜５℃に冷却する。生成物は細かい銀白色の
結晶状鱗片として得られ、酢酸エチル／ヘキサン
混合物（１／1.5で３回洗浄し、一定の重量にな
る迄、風乾する。23.3ｇ（全体で収率77.1％、粗
物質から87.6％の回収）の生成物、融点135−
138゜（加熱速度により変化する）が得られる。旋
光度は10mlのクロロホルムに0.0543ｇ溶解するこ
とにより決定した。 ［α］20 D＝＋100.9゜ 実施例 11 Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド 段階Ａ：２，２−ジクロロシクロプロパンカルボ
キシアミド 7.1ｇの２，２−ジクロロシクロプロパンカル
ボニルクロリド（米国特許3301896）を激しく撹
拌しながら75mlの濃水酸化アンモニウムに滴下す
る。反応混合物の温度を氷浴で10℃以下に維持す
る。この混合物を氷浴中30分、次に室温で１時間
撹拌する。続いてアンモニア水溶液を減圧下（浴
温、50℃）濃縮する。得られる固体残渣を熱酢酸
エチル（３×30ml）で抽出する。抽出物を沸騰し
て40mlとし20mlのヘキサンを加える。氷浴で冷却
後、生ずる固体を別し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）で洗浄し、乾燥することにより2.7ｇの
２，２−ジクロロシクロプロパンカルボキシアミ
ド（融点144−146℃）を得る。NMRスペクトル
は希望する構造と一致した。 分析（C12H5Cl2NO） 計算値 実験値 Ｃ 31.20 31.26 Ｈ 3.27 3.31 Ｎ 9.10 9.11 Cl 46.04 45.79 さらに1.3ｇのアミド（融点143−145℃）が母
液から回収される。 段階Ｂ：Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロ
パンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクア
シツド 1.53ｇ（15ミリモル）の２−ケト酪酸1.54ｇ
（10ミリモル）の２，２−ジクロロシクロプロパ
ンカルボキシアミド及び10mlのトルエンの混合物
をモレキユラーシーブ（4A）の入つたトラツプ
で水を除去しながら、12時間加熱還流する。さら
に0.7ｇの２−ケト酪酸を加え、反応混合物をさ
らに12時間加熱還流する。この混合物を冷却し、
20mlのトルエンで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム（３×10ml）で抽出する。この抽出物を合わ
せ、エーテルで洗浄し濃塩酸でPH３（PHメーター）
にする。ガム状物質が生じ、これはすぐに固体化
する。これを別し、水で洗浄し、乾燥後ニトロ
メタンから再結して423mgのＺ−２−（２，２−ジ
クロロシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
ブテノイツクアシツド（融点188−189.5゜）を得
る。NMRスペクトルは希望する構造を支持す
る。 分析（C8H9Cl2NO3） 計算値 実験値 Ｃ 40.36 40.48 Ｈ 3.81 3.80 Ｎ 5.88 5.91 Cl 29.78 29.53 実施例 12 Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシツ
ド 1.19ｇ（7.5ミリモル）の２−ケトオクタノイ
ツクアシツド、0.77ｇ（5.0ミリモルの２，２−
ジクロロシクロプロパンカルボキシアミド及び５
mlのトルエンの混合物を上述の実施例に同じ方法
で反応させる。得られる粗物質（537mg）はメチ
ルエステルへの変換（BF3／CH3OH）、TLCの
かき取り（シリカゲルＧ、４：１、ヘキサン−
EtOAc）及び純粋なＺ−メチルエステルのケン
化（0.3MLiOH／CH3OH）で精製し、88mgのＺ
−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカルボ
キシアミド）−２−オクテノイツクアシツドを部
分的に結晶したガム状物質として得る。NMRス
ペクトル（DMSO−d6）：δ9.68（ｓ、1H、NH）、
δ6.50（ｔ、1H、【式】）、δ2.83（ｔ、1H、 【式】）、δ1.97（ｄ、2H、【式】）、 δ0.87（ｔ、3H、CH3） 実施例 13 Ｚ−８−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキシアミド）−２−オクテノ
イツクアシツド N2気流下中、氷浴で冷却した360mlのトルエン
に懸濁した14.4ｇ（0.3モル）の50％NaHに120ml
のDMFに溶解した146ｇ（0.6モル）の１，６−
ジブロモヘキサンと57.6ｇ（0.3モル）の１，３
−ジチアン−２−カルボン酸エチルを45分間かけ
て加える。冷却浴を除き、混合物を室温で２時間
撹拌する。この反応混合物を水（３×210ml）で
洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮すること
により、希望する無水ジチアン、１，６−ジブロ
モヘキサン及び鉱油を含む179.5ｇの黄色の油状
物質を得る。この粗物質を精製することなしに次
の反応に使用する。 800mlのアセトニトリル及び200mlH2Oの混合
物に懸濁した426ｇ（2.4モル）のＮ−ブロモスク
シアミドに100mlのアセトニトリルに溶解した粗
ジチアンを45分かけて加える。反応混合物の温度
を氷浴で25℃以下に維持する。20℃10分撹拌した
後、暗赤色の反応混合物を２のヘキサン−
CH2Cl2（１：１）中に注ぐ。この溶液を飽和
NaHSO2（２×400ml）と水（１×500ml）で振と
うする。次に400mlの飽和Na2CO3溶液を少しず
つ加える（激しいCO2発泡）。発泡が終つた後、
分液ロートを振とうし、水層を分離する。有機層
を飽和Na2CO3溶液（400ml）及び水（500ml）で
抽出し、MgSO4上で乾燥する。減圧下、溶媒を
除去することにより133.8ｇの１，６−ジブロモ
ヘキサン及び鉱油を含む、粗ブロモケトエステル
を得る。この粗物質は精製することなしに、次の
反応に使用する。 133.8ｇの粗ブロモケトエステル、133mlの50％
の臭化水素酸及び267mlの酢酸の混合物を75分、
90℃（内部温度）で加熱する。この暗色の溶液を
殆んどの酢酸が除去される迄減圧下濃縮する。得
られる残渣を500mlのエーテルに溶解し、水（２
×100ml）で洗浄し、飽和NaHCO3（３×200ml）
で抽出する。NaHCO3抽出物を合わせ、エーテ
ルで抽出（２×100ml）し、濃塩酸で酸性にする。
生ずる油状物質をエーテルで抽出する（３×200
ml）。エーテル抽出物を水（１×100ml）及び飽和
食塩水（１×100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。減圧下エーテルを除去することにより46.2ｇ
の純粋なブロモケト酸を得る。TLC（シリカゲ
ル、４：１、トルエン−酢酸）で単一である。
NMRスペクトルは希望する化合物に一致してい
る。 46.1ｇ（0.194モル）のブロモケト酸、17.6ｇ
（0.156モル）の２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド及び450mlのトルエンの混合物
をトラツプで水を集めながら13時間加熱還流す
る。冷却後、透明な反応混合物を飽和NaHCO3
溶液（４×100ml）で抽出する。抽出物を集めエ
ーテル（２×100ml）で洗浄し濃HClでPHを3.5
（PHメーター）にする。油状物質が生じ、これは
すぐに結晶化する。この固体を過し、水でよく
洗い、乾燥する。アセトニトリルからの再結によ
り22.5ｇのＺ−８−ブロモ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−オ
クテノイツクアシツド（融点151−153℃）を得
る。TLC（４：１、トルエン−酢酸）で単一であ
る。 NMRスペクトルは希望する構造を支持する。 分析（C14H22BrNO3） 計算値 実験値 Ｃ 50.61 50.66 Ｈ 6.67 6.96 Ｎ 4.22 4.45 Br 24.05 23.95 実施例 14 Ｚ−８−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
オクテノイツクアシツド 664mg（２ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−２−オクテノイツクアシツドの40％ジメ
チルアミン水溶液（10ml）を室温、４時間放置す
る。この溶液をダウエツクス50W−X8（100〜200
メツシユ、H+）イオン交換樹脂の3.5×20cmのカ
ラムに注ぎ、溶出液が酸性でなくなる迄（〜200
ml）水で溶出する。 次に、このカラムを300mlの2N水酸化アンモニ
ウムで溶出する。溶出物を減圧下、濃縮すること
により無色のガラス状物質を得る。この物質を３
mlのエタノールに溶解し、過し、すばやく撹拌
しているアセトンに滴下する。ガム状の沈澱が生
じこれは２日間撹拌することにより結晶化する。
この固体を別し、アセトンで洗浄し、乾燥する
ことにより445mgのＺ−８−ジメチルアミノ−２
−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシ
アミド）−２−オクテノイツクアシツドを無色の
吸湿性の結晶（融点101−112℃）として得る。こ
れはTLC（シリカゲル、BuOH；AcOH；H2O＝
４：１：１）で単一であり、NMRは希望する構
造と一致する。 分析（C16H28N2O3・H2O） 計算値 実験値 Ｃ 61.12 61.03 Ｈ 9.62 9.28 Ｎ 8.91 8.67 実施例 15 Ｚ−８−メチルチオ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシアミド）−２−オク
テノイツクアシツド ５mlのメタノールの中の162mg（３ミリモル）
のナトリウムメチラートにCH3SHの気体を氷浴
で冷却しながら10分間通ずる。この溶液を室温ま
で戻し332mg（１ミリモル）のＺ−８−ブロモ−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
シアミド）−２−オクテノイツクアシツドを加え
る。この溶液をN2気流下30分加熱還流する。殆
んどのメタノールを減圧下濃縮することにより除
き、残渣を10mlの水に溶解し、2.5N塩酸で酸性
にする。 生じる油状物質をエーテルで抽出する（３回）。
このエーテル抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥する。エーテルを減圧下濃縮
することにより無色の油状物質が得られ、これは
放置することにより結晶化する。エーテル−ヘサ
ンからの再結により、178mgのＺ−２−（２，２−
ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド）−８
−メチルチオ−２−オクテノイツクアシツド（融
点82−84℃）を得る。これはTLC（トルエン−酢
酸、４：１）で単一であり、NMRは希望する構
造と一致する。 分析（C15H25NO3S） 計算値 実験値 Ｃ 60.18 60.36 Ｈ 8.42 8.68 Ｎ 4.68 4.59 Ｓ 10.69 10.87 実施例 16 ７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチル
チオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘプテノイツクアシ
ツド Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボシアミド）−２−ヘプテノイツ
クアシツドをNaOH溶液（2.0N）2.02ml中に溶解
（185mg、1.05ミリモル）し、該溶液を通じて１分
間窒素ガス流をバブリングすることによつて脱酸
素化する。次にシステイン・HCl（185mg、1.05ミ
リモル）を全部一度に添加し、反応物を室温で
N2雰囲気中で３時間撹拌する。混合物をH2O300
mlで次に2NNH3溶液200mlで溶離する。アンモ
ニアを減圧下で留去すると黄色がかつたガラス
284mgを得る。この生成物をエタノール４mlに溶
解し、不溶性物質を過する。液を迅速に撹拌
されたジエチルエーテル（150ml）に滴下する。
沈澱する固体を過し、エーテルで洗浄し、乾燥
して、生成物171mgを得る。該生成物は薄層クロ
マトグラフイ（TLC）（nBuOH、HOAc、
H2O；４：１：１）で１スポツト（ニンヒドリ
ン陽性）を与え、rf.約６；NMRは良好である。 分析（C16H20N2O5S） 計算値 実測値 Ｃ 53.61 52.55 Ｈ 7.31 7.40 Ｎ 7.81 7.89 Ｓ 8.94 9.63 実施例 17 ６−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチル
チオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシ
ツド 実施例16に記載されているのと同じ方法を使用
して、６−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシ
ツドが結晶質固体として得られた。融点120−
132゜（分解）。薄層クロマトグラフイー［シリカゲ
ル；nBuOH、HOAc、H2O（４：１：１）；ニン
ヒドリン・陽性］により均質。NMRスペクトル
は所望の構造と一致した。Ki＝0.27μM 分析（C15H24N2O5S・5H2O） 計算値 実測値 Ｃ 50.98 50.86 Ｈ 7.13 7.11 Ｎ 7.93 7.76 Ｓ 9.07 9.25 実施例 18 ８−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチル
チオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツド 実施例16に記載されているのと同じ方法を使用
して、８−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツドが結晶質固体として得られた。融点174−
177゜（分解）。薄層クロマトグラフイ［シリカゲ
ル；nBuOH、HOAc、H2O（４：１：１）；ニン
ヒドリン陽性］により均質。NMRスペクトルは
所望の構造と一致した。 Ki＝0.23μM。 実施例 19 Ｚ−７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキシアミド）−２−ヘプテノイツク
アシツドナトリウム塩 Ａ エチル−７−クロロ−２−オキソヘプタノエ
ートのグリニヤール製造 １−ブロモ−５−クロロペンタンとマグネシ
ウムの等モル量（各８モル）をテトラヒドロフ
ラン（960ml）中で25℃で反応させる。フラス
コにTHF中にMgを溶かした液を入れる。そし
てブロモクロロペンタンを１時間にわたつて加
え、次に２時間置く。反応が完了したと判断さ
れた後、反応溶液を−15℃に冷却して、温度を
−10℃に維持しながらテトラヒドロフラン1856
ml中のジエチルオキザレート16モルに添加す
る。3NHClを添加して急冷し、温度を25℃以
下に保つ。溶媒をストリツピングした後、計算
収量はエチル−７−クロロ−２−オキソヘプタ
ノエート48.8％である。 Ｂ 縮合および加水分解 Ｚ−２，２−ジメチルシクロプロピルカルボ
キシアミド（1017ｇ）、エチル−７−クロロ−
２−ケトヘプタノエート2143.6ｇ、トルエン９
およびｐ−トルエンスルホン酸12ｇを22フ
ラスコに入れ、撹拌しながら加熱還流した。23
時間後、液体クロマトグラフイーは期待された
生成物比を示した。そしてトルエン４を軽い
減圧下で除去した。ポツトに水を入れ、
2NNaOHでPH７に中和し、減圧蒸留して最終
ポツト容量を約５にした。 これを50％水性NaOH（水４）1760ｇを添
加して加水分解し、一夜撹拌した。フラスコに
塩化メチレン４を加えPHをHClを用いて8.8
に調節した。未反応のアミドが晶出した。有機
層を水と分離して次に蒸発した。ガス状残渣を
50％NaOH720ｇを含む水８中に溶解し、こ
の溶液にＬ−システインHCl・H2O1818ｇ、氷
２Kg、50％NaOH2484ｇおよび水１を添加
した。 室温で一夜放置後溶液のPHを濃塩酸で3.0に
調節し、得られたガム状懸濁液を95℃に加熱す
ると澄明溶液を得る。30分後、Ｅ異性体は1cに
よつて検出されなかつた。仕上および精製後、
全体の収率は50％であつた。この物質をアセト
ニトリルから再結晶した。再結晶物質1500ｇを
水６および3.88NNaOH910mlに溶解し、次
に中和してPH７となし凍結乾燥して表題の化合
物1569ｇ（98.6％）を得た。 分析 計算値 実測値 Ｃ 50.52 50.71 Ｈ 6.62 6.78 Ｎ 7.36 7.49 Ｓ 8.43 8.52 Na 6.04 5.92 実施例 20 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキシアミド）−８−トリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド−２−オクテノイツクアシツド
分子内塩 15mlの25％トリメチルアミン水溶液に溶解した
996mg（３ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−２−オクテノイツクアシツドを３時間、
室温で放置する。この反応混合物をIRA−410（50
〜100メツシユ、OH-）イオン交換樹脂の２×25
cmのカラムに注ぎ、溶出液が塩基性でなくなる
迄、水で溶出する。この溶出液を減圧下濃縮する
ことにより、800mgの無色ガラス状物質を得る。
この物質を20mlのエタノールに溶解し、過し、
600mlのアセトンで稀釈する。室温で一晩放置後、
沈澱した結晶状の固体を別し、アセトンで洗浄
することにより、720mgのＺ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−８−ト
リメチルアンモニウムヒドロキシド−２−オクテ
ノイツクアシツド分子内塩を吸湿性結晶（融点
220−222℃）を得る。これはTLC（シリカゲル、
BuOH；AcOH；H2O＝４：１：１）で単一で
NMRスペクトルは希望する構造と一致する。 分析（C17H30N2O3） 計算値 実験値 Ｃ 65.77 65.78 Ｈ 9.74 9.98 Ｎ 9.02 8.92 実施例 21 Ｚ−８−ホルムアミジノ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−
オクテノイツクアシツド 350mgのＺ−８−アミノ−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキシアミド）−２−オク
テノイツクアシツドを10mlの水に溶解し、PHを
2.5NNaOHで8.5に合わせる。全量で947mgのベン
ジルホルミミデート塩酸塩を室温で20分かけ少し
ずつ加え、この間PHは2.5NNaOHの添加により
８−９の間に維持する。30分間室温で撹拌後、く
もつた反応混合物をエーテルで３回抽出し、
G50W−X4（Na+、200〜400メツシユ）樹脂の２
×2.5cmのカラムに付す。水で溶出した後、生成
物を含む分画を集め、減圧下濃縮する。この物質
を水に溶解しGlX8（HCO3 -、200〜400メツシユ）
樹脂の２×25cmのカラムに付す。水で溶出後、純
粋な生成物を含む分画を集め、減圧下濃縮する。
残渣を数mlの温エタノールに溶解し、過しすば
やく撹拌しながら200mlのエーテル中に滴下する。
過及びエーテルによる洗浄により243mgのＺ−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
シアミド）−８−ホルムアミジノ−２−オクテノ
イツクアシツドを不定形固体として得る。これは
TLC（ｎ−BuOH；AcO；H2O＝４：１：１）で
単一であり、NMRは希望する構造と一致する。 分析（C15H25N3O3・１／3H2O） 計算値 実験値 Ｃ 59.69 60.04 Ｈ 8.59 8.64 Ｎ 13.92 13.57 実施例 22 Ｚ−８−グアニジノ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシアミド）−２−オク
テノイツクアシツド ７mlの水に溶解した２ミリモルのグアニジン
（432mgのグアニジン硫酸塩と、630mgの水酸化バ
リウム、８水塩から調製される）に332mg（１ミ
リモル）の８−ブロモ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシアミド）オクテノイツ
クアシツドを加え、この溶液を窒素気流下、１時
間70℃に加熱する。この反応混合物をダウエツク
ス50W−X8（H+、100〜200メツシユ）の２×25
cmのカラムに付す。水で溶出後、生成物を含む分
画を集め、減圧下濃縮する。残渣を数mlの温エタ
ノールに溶解し、すばやく撹拌している。100ml
のエーテル中に滴下する。過及びエーテルによ
る洗浄により107mgのＺ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキシアミド）−８−グアニ
ジノ−２−オクテノイツクアシツドを不定形の静
電を帯びる粉末として得る。これはTLC（ｎ−
BuOH；AcOH；H2O＝４：１：１）で単一であ
る。 NMR（D2O、NaOD）；δ6.48（ｔ、1H、
【式】）；δ3.10（ｍ、2H、Ｈ CHN −）；δ2.10 （ｍ、2H、【式】）；δ1.17（ｓ、3H、 【式】）。 実施例 23 Ｚ−８−メトキシ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキシアミド）−２−オクテ
ノイツクアシツド ５mlのメタノールに溶解した2.43ミリモルのナ
トリウムメチラートに332mg（１ミリモル）の８
−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オオクテノイツクア
シツドを加える。この溶液を窒素気流下１時間加
熱還流する。この反応混合物を減圧下濃縮し、残
渣を水に溶解し、2.5N塩酸で酸性にする。生ず
る油状物質をエーテルで３回抽出する。このエー
テル抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥する。エーテルを減圧下除去する
ことにより、無色の油状物質が得られ、これは放
置することにより結晶化する。エーテル−ヘキサ
ンから再結することにより、140mgのＺ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシア
ミド）−８−メトキシ−２−オクテノイツクアシ
ツド（融点71−72℃）を得る。これはTLC（トル
エン−酢酸４：１）で単一であり、NMRスペク
トルは希望する構造と一致する。 分析（C15H25NO4） 計算値 実験値 Ｃ 63.58 63.54 Ｈ 8.89 9.12 Ｎ 4.94 5.16 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ａは炭素原子２〜９個のアルキレン基で
あつて、その１個又はそれ以上の水素が低級アル
キル基（分枝されていてもよい）又はハロゲン原
子で置換されているものを含み；R3は、その末
端水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜15個の炭化水素基であり；R1は水素又は薬
学的に許容されるカチオンである］の化合物。 ２ Ａがモノアルキル又はジアルキル置換された
炭素原子２〜９個のアルキレン基である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ３ Ａが１，１−ジメチルエチレン基である特許
請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ Ａが１，１−ジクロロエチレン基である特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 炭化水素基が、その末端水素がアミノ基（こ
れはアシルアミノ、ウレイド、アミジノ、グアニ
ジノ、アルキルアミノ又はアルキル置換されたア
ンモニウムとして誘導化してもよい）、α−アミ
ノ酸誘導基、カルボキシル基、アルコキシ基、ア
ルキルチオ基、アルキルスルホニル基又はテトラ
ヒドロフリル基で置換されていることのある、か
つ１個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されて
いることのある、炭素原子１〜９個の直鎖のアル
キル基である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ６ 炭化水素が、その末端水素がα−アミノ酸誘
導基で置換された炭素原子１〜９個の直鎖のアル
キル基である特許請求の範囲第５項に記載の化合
物。 ７ α−アミノ酸誘導基がシステイニル基である
特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８ 炭化水素基が置換されない炭素原子１〜９個
の直鎖のアルキル基である特許請求の範囲第５項
に記載の化合物。 ９ アルキル基がメチル基である特許請求の範囲
第８項に記載の化合物。 １０ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ドである特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １１ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ペンテノイツクアシ
ツドである特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １２ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシ
ツドである特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １３ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ヘプテノイツクアシ
ツドである特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １４ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツドである特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １５ ６−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ヘキセノイツクアシ
ツドである特許請求の範囲第７項に記載の化合
物。 １６ ７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−ヘプテノイツクアシ
ツドである特許請求の範囲第７項に記載の化合
物。 １７ ８−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
チルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキシアミド）−２−オクテノイツクアシ
ツドである特許請求の範囲第７項に記載の化合
物。 １８ 薬学的に許容されるカチオンがナトリウ
ム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムであ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９ R1が水素である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92721278A | 1978-07-24 | 1978-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5540669A JPS5540669A (en) | 1980-03-22 |
| JPS6346063B2 true JPS6346063B2 (ja) | 1988-09-13 |
Family
ID=25454402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9335079A Granted JPS5540669A (en) | 1978-07-24 | 1979-07-24 | Zz22acylaminoo33monosubstituted propenoate |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5540669A (ja) |
| DD (1) | DD145099A5 (ja) |
| ZA (1) | ZA793744B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO2012147941A1 (ja) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | 味の素株式会社 | 液体洗浄剤組成物 |
| CN103492543B (zh) * | 2011-04-28 | 2015-10-07 | 味之素株式会社 | 洗涤剂组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4008281A (en) * | 1973-12-03 | 1977-02-15 | Monsanto Company | Asymmetric catalysis |
| ZA777252B (en) * | 1977-01-07 | 1977-12-28 | American Cyanamid Co | Direct synthesis of optically active 2-aminobutanols |
-
1979
- 1979-07-23 ZA ZA00793744A patent/ZA793744B/xx unknown
- 1979-07-24 JP JP9335079A patent/JPS5540669A/ja active Granted
- 1979-07-24 DD DD79214582A patent/DD145099A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD145099A5 (de) | 1980-11-19 |
| JPS5540669A (en) | 1980-03-22 |
| ZA793744B (en) | 1981-02-25 |
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