JPH04224575A - （ｓ）−３−（チエン−２−イルチオ）酪酸類似体の合成 - Google Patents
（ｓ）−３−（チエン−２−イルチオ）酪酸類似体の合成Info
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- JPH04224575A JPH04224575A JP3084273A JP8427391A JPH04224575A JP H04224575 A JPH04224575 A JP H04224575A JP 3084273 A JP3084273 A JP 3084273A JP 8427391 A JP8427391 A JP 8427391A JP H04224575 A JPH04224575 A JP H04224575A
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- Japan
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は構造式Ｉ：
【化４】
のキラル化合物の新規な製造方法に関する。化合物Ｉは
次式
次式
【化５】
の化合物の合成における重要な中間体であり、該化合物
は眼の高血圧症および緑内障の治療に局所的に効果的で
ある炭酸脱水酵素阻害剤である。
は眼の高血圧症および緑内障の治療に局所的に効果的で
ある炭酸脱水酵素阻害剤である。
【０００２】化合物Ｉの新規な製造方法は次式
【化６】
式中、Ｒ基は以下に定義される通りである、に示すよう
に式ＩＩの求核試薬を式ＩＩＩ の化合物で処理する工
程を含んでなる。
に式ＩＩの求核試薬を式ＩＩＩ の化合物で処理する工
程を含んでなる。
【０００３】上述された炭酸脱水酵素阻害剤は米国特許
第４，７９７，４１３号明細書に開示されており、該明
細書はまたアルキル３−（チエン−２−イルチオ）ブチ
レートおよびその同族体のラセミ体の製造方法も開示し
ている。先行技術の方法は、置換アクリル酸の二重結合
の向こう側での２−チエニルチオールの付加：
第４，７９７，４１３号明細書に開示されており、該明
細書はまたアルキル３−（チエン−２−イルチオ）ブチ
レートおよびその同族体のラセミ体の製造方法も開示し
ている。先行技術の方法は、置換アクリル酸の二重結合
の向こう側での２−チエニルチオールの付加：
【化７】
に最終ジアステレオ異性体生成物の合成を続ける工程を
含んでなり、その異性体は分離されなければならなくて
、おのおのは最も活性な（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーを
得るために分割されなければならない。異性体の分離は
化学的生成物のかさの自動的な損失を生じる。
含んでなり、その異性体は分離されなければならなくて
、おのおのは最も活性な（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーを
得るために分割されなければならない。異性体の分離は
化学的生成物のかさの自動的な損失を生じる。
【０００４】それゆえ本発明の目的は以前に可能であっ
たのよりも更に経済的にキラル最終生成物の合成のため
のキラル中間体を提供することにある。
たのよりも更に経済的にキラル最終生成物の合成のため
のキラル中間体を提供することにある。
【０００５】また本発明の目的はキラル中間体の合成方
法を提供することにある。
法を提供することにある。
【０００６】本発明の新規な方法はチエニル−２−チオ
ールと構造ＩＩＩ のキラルなプロピオラクトンとの縮
合工程を含んでなり、次式：
ールと構造ＩＩＩ のキラルなプロピオラクトンとの縮
合工程を含んでなり、次式：
【化８】
式中、Ｒ１ はＣ１−４ アルキル、好ましくはメチル
またはＣ１−４ アルコキシ−Ｃ１−４ アルキル特に
エトキシエチルであり、そしてＭ＋ は（Ｃ２ Ｈ５
）３ ＮＨ＋ またはＬｉ＋ である、のように表わす
ことができる。
またはＣ１−４ アルコキシ−Ｃ１−４ アルキル特に
エトキシエチルであり、そしてＭ＋ は（Ｃ２ Ｈ５
）３ ＮＨ＋ またはＬｉ＋ である、のように表わす
ことができる。
【０００７】縮合はＴＨＦ、ジエチルエーテルまたは１
，２−ジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒中で約
１０〜４０℃、好ましくは約２０〜２５℃で、反応が実
質的に約２〜５時間で完了するまで行なわれる。
，２−ジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒中で約
１０〜４０℃、好ましくは約２０〜２５℃で、反応が実
質的に約２〜５時間で完了するまで行なわれる。
【０００８】
【実施例】窒素ガスで覆われた磁気的に攪拌されている
２５ｍｌの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（７ｍ
ｌ、Ｋ．Ｆ．＜０．１ｍｇ／ｍｌ） 中２−メルカプト
チオフェン（０．７３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ） を２５
℃で仕込んだ。トリエチルアミン（０．８７ｍｌ、６．
２９ｍｍｏｌ）を注入して反応混合物を塩の生成が完了
するまで１０分間攪拌した。この混合物に（Ｒ）−（＋
）−β−メチル−β−プロピオラクトン（０．５４ｇ、
６．２９ｍｍｏｌ）を少しづつ加えて反応混合物を２５
℃でおおよそ３時間攪拌した。 完了したとき、混合物を２５℃でロータリーエバポレー
ターで溶媒を取り除き、そして酢酸エチル（１０ｍｌ）
および水（１０ｍｌ）で希釈した。それから混合物のｐ
Ｈを５Ｎ塩酸で２．０に調整して層分離させた。上層の
酢酸エチル生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリ
ーエバポレーターで油状物に濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で（Ｓ）
−３−（２−チエニルチオ）酪酸（９４％）１．１９ｇ
を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）３ ７．４２（Ｍ，
１Ｈ），７．１９（Ｍ， １Ｈ），７．０３（Ｍ， １
Ｈ），３．３８（Ｍ， １Ｈ），２．７２（ｄｄ， １
Ｈ， Ｊ＝１６．０， Ｊ＝６．４ Ｈｚ），２．４８
（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）
，１．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）；１３
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）３ １７７．５（ｓ），
１３６．４（ｓ），１３０．９（ｓ），１３０．６（ｓ
），１２７．７（ｓ），４１．４（ｓ），４１．３（ｓ
），２０．６（ｓ）；ＨＲＭＳ
２５ｍｌの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（７ｍ
ｌ、Ｋ．Ｆ．＜０．１ｍｇ／ｍｌ） 中２−メルカプト
チオフェン（０．７３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ） を２５
℃で仕込んだ。トリエチルアミン（０．８７ｍｌ、６．
２９ｍｍｏｌ）を注入して反応混合物を塩の生成が完了
するまで１０分間攪拌した。この混合物に（Ｒ）−（＋
）−β−メチル−β−プロピオラクトン（０．５４ｇ、
６．２９ｍｍｏｌ）を少しづつ加えて反応混合物を２５
℃でおおよそ３時間攪拌した。 完了したとき、混合物を２５℃でロータリーエバポレー
ターで溶媒を取り除き、そして酢酸エチル（１０ｍｌ）
および水（１０ｍｌ）で希釈した。それから混合物のｐ
Ｈを５Ｎ塩酸で２．０に調整して層分離させた。上層の
酢酸エチル生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリ
ーエバポレーターで油状物に濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で（Ｓ）
−３−（２−チエニルチオ）酪酸（９４％）１．１９ｇ
を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）３ ７．４２（Ｍ，
１Ｈ），７．１９（Ｍ， １Ｈ），７．０３（Ｍ， １
Ｈ），３．３８（Ｍ， １Ｈ），２．７２（ｄｄ， １
Ｈ， Ｊ＝１６．０， Ｊ＝６．４ Ｈｚ），２．４８
（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１６．０，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）
，１．３５（ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）；１３
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）３ １７７．５（ｓ），
１３６．４（ｓ），１３０．９（ｓ），１３０．６（ｓ
），１２７．７（ｓ），４１．４（ｓ），４１．３（ｓ
），２０．６（ｓ）；ＨＲＭＳ
【０００９】実質的に上述の実験に記述した通りの手順
を使用して、但しそこに使用した（Ｒ）−（＋）−β−
メチル−β−プロピオラクトンを同等量の次の表に示す
β−置換ラクトンで置き換えて、次の表に記す（Ｓ）−
３−（２−チエニルチオ）アルカン酸を生成した：
を使用して、但しそこに使用した（Ｒ）−（＋）−β−
メチル−β−プロピオラクトンを同等量の次の表に示す
β−置換ラクトンで置き換えて、次の表に記す（Ｓ）−
３−（２−チエニルチオ）アルカン酸を生成した：
【化
９】
９】
Claims (4)
- 【請求項１】 構造式Ｉ： 【化１】 式中、Ｒ１ はＣ１−４ アルキルまたはＣ１−４ ア
ルコキシ−Ｃ１−４ アルキルである、の化合物の製造
方法において、構造式ＩＩ： 【化２】 式中、Ｍ＋ は（Ｃ２ Ｈ５ ）３ ＮＨ＋ またはＬ
ｉである、の化合物を構造式ＩＩＩ ： 【化３】 の化合物で約１０〜４０℃のエーテル性溶媒中で約２〜
５時間処理することを含んで成る製造方法。 - 【請求項２】 エーテル性溶媒がＴＨＦであり、温度
が２０〜２５℃である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒ１ がメチルであり、Ｍ＋ が（Ｃ
２ Ｈ５ ）３ ＮＨ＋ である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒ１ がメチルであり、Ｍ＋ が（Ｃ
２ Ｈ５ ）３ ＮＨ＋ である請求項２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/510,805 US4968815A (en) | 1990-04-16 | 1990-04-16 | Synthesis of (S)-3-(thien-2-ylthio)butyric acid analogs |
| US510805 | 1990-04-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04224575A true JPH04224575A (ja) | 1992-08-13 |
Family
ID=24032272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3084273A Withdrawn JPH04224575A (ja) | 1990-04-16 | 1991-04-16 | （ｓ）−３−（チエン−２−イルチオ）酪酸類似体の合成 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4968815A (ja) |
| EP (1) | EP0453159A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04224575A (ja) |
| CA (1) | CA2040518A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5580764A (en) * | 1992-08-28 | 1996-12-03 | Zeneca Limited | Process for microbial reduction producing 4(S)-hydroxy-6(S)methyl-thienopyran derivatives |
| JP3279671B2 (ja) * | 1992-09-28 | 2002-04-30 | 鐘淵化学工業株式会社 | チエノチオピラン誘導体の製造方法 |
| US5441722A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Short synthesis of 5,6-dihydro-(S)-4-(ethylamino)-(S)-6-[C3 H3 ]-4[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide and related non radioactive compounds |
| US5474919A (en) * | 1994-09-13 | 1995-12-12 | Merck & Co., Inc. | Bioconversion process for the synthesis of transhydroxy sulfone by Rhodotorula rubra or Rhodotorula piliminae |
| DE69520354T2 (de) * | 1994-12-28 | 2001-08-23 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo K.K., Osaka | Verfahren zur herstellung eines carbonsäurederivates |
| US5574176A (en) * | 1995-04-26 | 1996-11-12 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(s)-4-(ethylamino)-(s)-6-methyl-4h-thieno [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds |
| US5760249A (en) * | 1995-08-29 | 1998-06-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
| AUPP016197A0 (en) | 1997-11-03 | 1997-11-27 | Sola International Holdings Ltd | Improved ophthalmic lens |
| ATE497964T1 (de) | 2004-12-20 | 2011-02-15 | Sk Holdings Co Ltd | Verfahren zur trennung von optisch reinen thiophenverbindungen unter anwendung von simulierter bewegtbettchromatographie |
| AU2006301940B2 (en) | 2005-10-12 | 2012-03-29 | Carl Zeiss Vision Australia Holdings Limited | Ophthalmic lens element for myopia correction |
| TWI467266B (zh) | 2007-10-23 | 2015-01-01 | 視覺Ｃｒｃ有限公司 | 眼科鏡片元件 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2424740C3 (de) * | 1974-05-21 | 1981-02-19 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Thiophenderivate, Verfahren zu |
| DK586175A (da) * | 1974-12-28 | 1976-06-29 | Asahi Chemical Ind | Cephalosporin-forbindelser |
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
-
1990
- 1990-04-16 US US07/510,805 patent/US4968815A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-09 EP EP91303136A patent/EP0453159A1/en not_active Withdrawn
- 1991-04-15 CA CA002040518A patent/CA2040518A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-16 JP JP3084273A patent/JPH04224575A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0453159A1 (en) | 1991-10-23 |
| CA2040518A1 (en) | 1991-10-17 |
| US4968815A (en) | 1990-11-06 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19980711 |