JPS6348282A - ベンゾピラノピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は消炎鎮痛作用を有する医薬品として知られる式
（２） で表される２−（５Ｈ−［：Ｌ］−ベンゾピラノ（２，
３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピオン酸（一般名：
プラノプロフェン）及びその類縁体へ導くことができる
新規な中間体に関する。

従来の技術 従来から、２−　（５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（２，３
−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピオン酸の製造法とし
ては、たとえば、 カルボキシル基になりうる基を示す。）を加水分解する
方法（特開昭４９−３１６９９）。

Ｚｌ　、　Ｚ２は上記Ｚと同義を示す。）を加水分解後
、脱カルボキシル化する方法（特開昭４９−９３３９８
）。

す。）の水素化による方法（特開昭４９−９３３９８＞
。

し、ｗは水酸基、ハロゲン、アミン残基を示す。）を水
素化分解する方法（特開昭４９−９３３９８＞。

５）Ａｒ−ＣＨ−Ｙ　（Ａｒは上記と同義を示し１、！
Ｈ３ Ｙはグリニアル試薬の残基を示す。）をＣＯ□と反応す
る方法（特開昭４９−３１６９９＞。

６）Ａｒ−ＣＨＣＨＯ（Ａｒは上記と同義を示す。）匹 ＣＩ（３ を酸化する方法（特開昭５Ｏ−５３９９）。

７）ＡｒＣＨ＝ＣＨ２（Ａｒは上記と同義を示す。）を
Ｃ○とＨ２Ｃによるオキソ法を用いる方法（特開昭５６
−１０１９０）。

などが知られている。

発明が解決しようとする問題点 従来法において、上記の方法１）、２）は、たとえばｚ
、　ｚ’　、あるいはＺ２がシアノ基、またアミド基の
場合、原料合成において工程数が多く、シアン化ナトリ
ウムのような猛毒物質を使用する工程を含む。方法３）
、４）では原料合成の困難さは方法１）、２）と同様で
あるが、水素化あるいは水素化分解等の工程が含まれて
いることから、高圧反応器あるいは低圧反応の場合は高
価な貴金属触媒を用いる必要があり、工業的に好ましい
方法でない。方法５）、７）は反応試剤が高価である。

あるいは特殊な反応装置を必要とするなど、いずれの方
法においても工業的に難しい方法である。また方法６）
では原料合成が煩雑である。

このように、従来の製法は工業的に不利であり、工業的
に有利な２−　（５Ｈ−（１）ベンゾピラノ〔２，ｌｂ
’ｌ　ピリジン−７−イル）プロピオン酸の製造法の開
発が望まれている。

問題点を解決するための手段 本発明は式（１） で表される３−（５Ｈ−［：１：］−ベンゾピラノ〔２
，３−ｂＥ　ピリジン−７−イル）−２，４−ペンタン
ジオン（以下１．化合物１という。他の式番号の化合物
についても同様）に関する。

化合物（１）を水または含有機溶媒水中、過酸化物の存
在下保持することにより化合物（２）を得ることができ
る。

化合物（１）はＣ，−Ｌ、ＭａＯらの方法〔Ｃ１−Ｌ、
　ＭａＯｅｔ　ａｌ、、　　ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）
　３４　、１４２５（１９６９）　：］に準じて、既知
化合物である。

５Ｈ−［１〕−ベンゾピラノ　〔２，３−ｂＥ　ピリジ
ン−７−イル−アセトン（化合物（３））を酸性触媒の
存在下アセチル化剤によりアセチル化して、化合物（１
）の酸性触媒付加体とし、ついでこれを加水分解するこ
とにより得ることができる。アセチル化剤としては塩化
アセチル、無水酢酸、臭化アセチル等を用いることがで
きる。アセチル化剤の使用量は化合物（３）に対し、２
〜１０当量、特に３〜１０当量が適当である。酸性触媒
としては三フッ化ホウ素等のルイス酸が適している。触
媒は化合物（３）に対して３当量から１０当量、好まし
くは３当量から５当量用いる。溶媒としては、ジエチル
エーテル等のエーテル系溶媒が適しているが、上記例示
のごときアセチル化剤に溶媒をかねさせることもできる
。反応温度は０℃から溶媒の還流温度、好ましくは０〜
３０℃の範囲で行われる。

反応時間は３時間から３０時間である。反応後、例えば
酢酸ナトリウム水溶液を加え、１〜８時間加熱還流して
化合物（１）の酸性触媒付加体を加水分解して化合物（
１）を生成させる。

反応終了液から抽出、濃縮等の単離操作をして化合物（
１）を得ることができる。

化合物（１）を水または含有機溶媒水中、過酸化物の存
在下保持することにより化合物（２）を得ることができ
る。

過酸化物としては過酸化水素、過酢酸などの過酸化物、
過酸化ナトリウム、過酸化バリウムなどの金属過酸化物
などを例示することができる。

溶媒としては水単独あるいはメタノール、エタノール、
ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類モしくは、ア
セトン、ジオキサン郁どを含む水混合系溶媒を使用する
ことができる。水混合系溶媒の場合は、とくに水を含む
割合を規定するものではない。工業的に有利に使用でき
るのは水単独の場合である。

反応は一２０℃から溶媒の還流温度、好ましくは５〜８
０℃の範囲で行われる。反応時間は０１５〜３０時間で
ある。

過酸化物の使用量としては、過酸化物の種類にもよるが
基質に対して１当量から１０当量程度がよい。好ましく
は１当量から３当量である。

反応生成物は常法によって単離、精製することができる
。例えば反応液を濃縮して、その濃縮物に水を加え、生
成物をジエチルエーテルなどで抽出する。エーテル溶液
を濃縮することによって化合物（２）を得ることができ
る。

実施例 以下、実施例、参考例を示して本発明をさらに詳細に説
明する。

実施例 ５Ｈ−［ＩＥ−ベンゾピラノ［２，３−ｂ：］　ピリジ
ン−７−イル−アセトン（２，５ｇ）に無水酢酸（２，
１ｇ）、ｐ−）ルエンスルホン酸−水塩（０，２ｇ）お
よび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５，３ｍ１
）を加え、室温で２０時間反応した。反応液を酢酸ナト
リウム水溶液３３ｍｌ　（酢酸ナトリウム三水塩４，２
ｇを含む）と混合し、４時間加熱還流を行った。反応液
を酢酸エチル２０ｍ１で２回抽出し、得られた酢酸エチ
ル層を水４Ｑｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲル（１００ｍｌ）、酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン−１：　５　（ｖ／ｖ）、０．６
　Ａ　〕にて精製して１．６ｇの３−　（５Ｈ−（１）
−ベンゾピラノピリジン−７−イル）−２，４−ペンタ
ンジオンを得た（収率５５％）。

生成物の理化学的性質は下記のとおりである。

’ＨＮ、　Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２３）　；　　δＨ１，
８８（６Ｈ，ｓ）、　４．００（２Ｈ，ｓ）、　６．８
〜８．８（６）１．ｍ＞、　１６．４８（ＬＨ，ｓ）元
素分析値（％） ０１□Ｈ＋　ｓ　Ｎ○として 計算値：　Ｃ７２，５８，Ｈ５，３７，Ｎ　　４．９’
８測定値：　Ｃ７２，３９，Ｈ５，５２，Ｎ　　５．０
２参考例１ ３−　（５Ｈ−〔１）−ベンゾピラノ　［：２．３−ｂ
〕ピリジン−７−イル）−２，４−ペンタンジオン（２
，８１ｇ）をｔ−ブチルアルコール（１０ｍｌ）に溶解
し、３５％過酸化水素水３．０ｇ、濃硫酸１滴を加えて
、６０℃で４時間攪拌した。反応後、水（１００ｍｌ）
を加え酢酸エチル（２ｏｏｍ１）で抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
て、２−（５Ｈ−〔１〕−ベンゾピラノ　［：２，３−
ｂＥ　ピリジン−７−イル）プロピオン酸（２，３ｇ）
を微黄白色結晶として得た（収率９０．１％）。得られ
た試料をジオキサンと水の混合溶媒で再結晶したものは
融点１８５〜１８６℃を示した。

’ＨＮ、Ｍ、Ｒｏ（ｄ’ＤＭｓＯ）　；　　δ、１１．
３６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。

３．６４（１）１．Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０９（２
８，ｓ）、　６．９６〜８．１６（６Ｈ，ｍ）　、　１
２．２０　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ）参考例２ ３−　（５Ｈ−［１〕−ベンゾピラノ　［：２．３−ｂ
〕ピリジン−７−イル）−２，４−ペンタンジオン０．
２８　ｇをエタノール２ｍｌに溶解し、３５％過酸化水
素水０．３０ｇ、濃硫酸１滴を加え、６０℃で５時間攪
拌した。反応後溶媒を減圧下で留去して残渣に水５ｍｌ
を加え、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で液のｐＨを４．
０に調整した。析出した結晶をｐ過、乾燥して０．１８
　ｇの２−　（５Ｈ−〔１：］−ベンゾピラノ　［：２
．３−ｂ）ピリジン−７−イル）プロピオン酸を得た。

ジオキサンと水の混合溶媒で再結晶して得られた試料の
融点、ＮＭＲスペクトルは参考例１で得られものと一致
した。

発明の効果 本発明によれば化合物（３）により化合物（１）を経て
化合物（２）を短い工程でかつ温和な条件で工業的に有
利に製造できる。

特許出願人（１０２＞協和醗酵工業株式会社手続補正書 昭和６１年７０月　２７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される３−（５Ｈ−〔１〕−ベンゾピラノ〔２，３
   −ｂ〕ピリジン−７−イル）−２，４−ペンタンジオン
   。