JPS63501498A - Ｌ‐ドーパの新規誘導体、その製法とそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ−ドーパの新規誘導体、その製法とそれを含有する医薬組成物 本発明はＬ−ドーパそれ自体に関して改良された性質を有するし一ドーパすなわ ちＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンの新規な誘導体、その製造法、こ のような化合物を含有する医薬製剤に関して、特に人間用医薬への応用を含む。

し−ドーパはパーキンソン氏病（振顔、硬直、運動緩除）の大抵の無能力症（ｍ ｏｓｔ−ｄｉｓａＮｉｎｇ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ）の治療に一般的に使われている 。

それにもかかわらず、治療は数年間は有効であっても、Ｌ−ドーパの生物学的半 減期が極端に短いことと、ドーパミンに急速に分解されて血液レベル中の顕著で 、急速な変動（波動）とドーパミンの循環による副作用の発現を引き起し、運動 障害及び胃腸及び心臓血管の障害のような有害な逆効果の原因になるため、これ での治療は実質的欠点がある。この情勢は肝臓の°レベルでしかし特に胃腸レベ ルで極めて明白な早急な排泄効果に極めて大きく依存する。

この発明の指向する目的は、本質的には新規化合物、そしてこの化合物を含有し 上記の欠点を避けることを可能にする医薬組成物を提供することである。

これらの問題を克服するため採用された戦略はＬ−ドーパをステル結合させ、そ のグリセリンの残存する水酸基位置の少くとも１つはアシル鎖でエステル化され 、残存する他の水酸基位置も又第１の鎖と同じか又は別アシル鎖かもしくは事実 上穴つているが薬理学的に受容なエステル化剤でエスル化させている、し−ドー パ誘導体を合成することよりなるものであった。

し−ドーパのグリセリンエステル構造への導入によって、Ｌ−ドーパの治療上の 価値が下記の種々の面で改首される。

腸及びｆｌｌの早急な排泄効果を減少さＶて、何らかの代謝産物（特にドーパミ ン）の形成と連なった副作用を減少させる。

ある時間より均等にひろがった血中濃度を与えるので、Ｌ−ドーパで見られた血 中レベルの顕著に大きい変動（波動）が除去される。

治療応答の変動性の少くとも一部の原因であるし一ドーパの腸内再吸収を起こす 活性成分輸送システムを短絡してしまう。

この発明の好ましい化合物は式（Ｉ＞で表わすことができる。

但し★印は１体を示す。

式中、Ｒ＋はグリセリン基、Ｒ２及びＲ３は同じでも異っていてもよく４〜２２ の炭素原子を含有するアシル益か薬理学的に受容な酸の基で、これら２つのλ１ の内生くとも１つは４〜２２の炭素原子を含有するアシル基である。

式＜Ｉｒ）の化合物に言及する。

但し★印は１体を示す。

そして特にＲ２及びＲ８が炭素原子４〜２２を含有するアシル基であるものに言 及する。

Ｒ２とＲ３とが同じ基である化合物が最も好ましい。

Ｒ２とＲ３のいずれか１つの基は炭素原子４〜２２を含有するアシル基を示すも のであれば、他の雄は異っていてもよく特に例えばりん酸基であってよい。

この発明はまたし一ドーパのアシル基がグリセリンの２位ではなくて１位又は３ 位に結合している、上で挙げたものに類似の化合物を包含する。

上述の化合物は、パーキンソン氏病の治療に活性成分として使用でき、また特に エステル交換によるかかる活性成分の特定化、ｌＩ製または合成のための中間体 として役立つことができる。

この発明についての特別の研究の主題であった化合物の一例として、式（Ｉ［ｌ ）の化合物を挙げ得る。

但し★印は１体を示す。

し−ドーパ誘導体特にジペプチド又ｔよトリペプチドは既知であるが、しかしこ の発明の化合物の利点すなわち腸管系中あるいは肝臓による化合物の実質的な分 解を避けながらリンパ系を経由して再吸収を許す利点を持たない。患者へのＬ− ドーパの大量投与、これは現在ドーパミンの血液−脳関門を通しての通過後、脳 に充分な員を保証するために必要なのであるが、これが避けられる。更にこの結 果として特にはき気などの原因となる末梢神経のドーパミンの存在に起因する好 ましくない副作用の減少がある。

この発明の化合物は慣用の補助薬、賦形剤及担体を加える良く知られた製剤の技 術による慣用の方法で得られた製剤の形で経口投与されるのが好ましい。特にエ マルジョン、懸濁液、ゼラチンカプセルあるいはシロップの形で提供できる。

上述の分子中、グリセリン基上の置換によって炭素原子が不斉になるため、この 発明はラセミ体及びＬ−ドーパ部分の不斉炭素とグリセリンエステル部分の不斉 炭素との結合の結果形成される別のジアステレオアイソマーの形を包含すること を注記しておきたい。

この発明の化合物は、後記の実施例で明らかなように特に徐効性という薬理動力 学的性質が改善されると共に、Ｌ−ドーパと同様の薬理学的効果を得ることを可 能とすることが観察される。

この発明の医薬組成物の投与量と投与法は選択した化合物による。この分野の熟 練者にとりでは特に患者の観察された症状になやまされている程度と及び患者の 一般状態により投与量と投与法を選択することは容易である。投与量と投与法は 理論的には本発明化合物の場合のドーパミンの脳有効屋を与えるに充分であるよ うに選択さるべきで、その量は現在Ｌ−ドーパを使用した場合の推奨値と同様で ある。その推奨値は経口摂取されたし一ドーパが中枢神経系のレベルで活性ドー パミンに変化するのはほんの１％に過ぎないと一般に認められていることから与 えられている。この発明の化合物の手段により可能となる活性物質の利用性が改 良されたことから由来する副作用が実質的に減少するので所望によりこれらの化 合物の投与量を増加さすことができる。

この発明化合物はドーパミンの脳への利用性を増加さすことが知られているペン セラミドまたはカルビドーパのような末梢性のドーパデカルボキシラーゼの阻害 剤と組み合せることも本発明の範囲内である。

この発明化合物と他の活性化合物との組み合せもまた本発明の範囲内である。

（以下余白、次頁に続く） （技術の状況の要約） この発明化合物と類似の構造をもつ種々の分子が文献に記載されていることを注 記しておきたい。特に下記の文献が見られる。

米国特許第４，３６０，５３３号（Ａ、Ａ、バチエツト（ｐａｔｃｈｅｔｔ　） 　）、 〃　第４，１３４，９９１号（Ｊ、Ｊ、パルドウイン（Ｂａｌｄｗｉｎ）等）　 （これはフランス特許第２，３６５，３４１＠　（シンセラボ（ＳＹＮＴＨＥＬ ＡＢＯ））に相当する）米国特許第４，２５４．２７３＠　（Ｂ、　Ｆ、ボウエ ル（Ｐｏｗｅｌｌ　）等）（これＬｔ７ランス特許第２，３１３，９２２号（メ ルク（ｌｙｌｅｒｃｋ）　）及びヨーｏ−７バ特許第０．０３０．７３４号（メ ルク（ｆｖｌｅｒｃｋ）　）に相当する） これらの文献の内米国特Ｗ）第４，１３４．９’ｌＩ号（Ｊ、Ｊ、パルドウイン 等）だけがパーキンソン氏病の治療への適用に言及している。

問題の生成物がパーキンソン氏病の治療上この発明生成物のように治療値を改善 するように動くことを示唆する文献は一つもない。

（合成法） この発明の化合物を得ることが出来る合成ルートは種々ある。

これらの合成ルートは式（Ｉ［［）の本発明の特定化合物に関して第１図に図式 化して示した実施例を参考にしながら説明する。

実施例１（第１図の方法Ａ） ｋ二Ｎ達！二二ヒｕｕすＶシツヱ」り上ニガ１上２ハ火互チンエステル（３） １．２．３−　トリヒドロキシプロパンシバルミテート（１，３−シバルミｆ＞ ）（２）２８，４ａ　（ＳＯ＋ｅ　ｍｏｌ　）　ト（Ｌ）　−Ｎ、０．Ｏ’　− ＭＪカルボベンゾオキジドーパ（１）３０．１ｇ（５軸ｍｏｌ　）との２５０１ のジクロロメタン溶液を磁気攪拌しながら、そして水浴中で０℃に冷却しておき ながら、ジシクＩ〕へキシルカルボジイミドｉｏ、：＋ｇ（５０ｉ　ｍｏｌ　） と４−ビｏ’Ｊジノヒリジン１００ｍｇ　ヲ一度ニ加えた。

１時間後水浴を外づした。反応混合物を至温で２５時間攪拌した。

ジンク０ヘキシル尿素の沈澱を除去し、濾液を水（１０（ｌｙｆ）、５％（ｗ　 ／ｖ　）　１１Ｍ水素ナトリウム（１００ｉｆ）　、次いで０．０５モル塩酸（ １００１！）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過し蒸発乾 固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、希望する化合物（３） をｎ−ヘキサン／ジエチルニーデル（７０：３０容量比）混合物で溶離して得た 。３を含むフラクションを蒸発乾固し、残渣をエタノールで再結晶した。

収率−３８％であった。生成物は次の通り同定された。

融点＝７５℃ 比旋光度（α）′″’　ニー３．１４冒Ｃ３，メタノール）ρ （し−ドーパ　１．３−シバルミチンエステル）化合物（３）１０．Ｏｏ　’（ ７）テ）ラヒトｏ７５ンＦａｎ　（１５０ｘｆ）　ｅ木ｍ上パラジウム触媒の存 在下初期圧力２５０ｋｐａで１８時間かけて水素化分解した。懸濁液を濾過しｉ Ｓｌ液を蒸発乾固した。残渣を化合物（３）と同じ条件でり０マドグラフイーに 付して精製した。工（Ｃ３，２、ＤＭＦ）の生成物を得た。

元素分析（Ｃ４４Ｈ７７Ｎｏｔ　） 訓ｖｌ（ｌｔ［実測飴 Ｃ７０，６４％　７０．０１ ）１　、１０．３７　１０．２５ ０　１７．１１　１６．９４ Ｎ　１．８７　２，２０　。

マススペクトル　（ＩＩ　１０　）　：　７４７　（Ｍ番）、４１７．２５６． ２３９゜ 実施例２（第１図の方法Ｂ） 同じ化合物（ＩＩＩ）を第１図のルートＢによって合成出来る。

収率はさらに最適化が必要であるが低い。

実施例３．（第１図の方法Ｃ） 式（Ｉ［Ｉ）の化合物は又方法Ｃによっても得ることが出来る。

実施例２と同様の注釈が２の場合にも通じる。

実施例４．（薬理学上及び薬理動力学上の評定）実施例１で得られた誘導体をパ ーキンソン氏病に対する活性の観点から評定した。評定のｈ汰は２つの古典的試 験即ちオキソトレモリンテストとりセルピンテスＩ−をホースト（ｔ−Ｉ　ｏｒ ｓｔ　）等（ヨー０ブ・ジエー・ファーマヨル、２１，３３７〜３４２．１９７ ３参照）に記載された一般則に従って行った。リセルビンテストに基いて効率は 下垂症及びｖ４張病の抑１１ｉＱによって測定し、オキソトレモリンテストでは 振顔及び低温症の抑制、リチェフィールド（Ｌ　１ｔｃｈｆｉｅｌｄ　）及びウ ィルコクメン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）　（ジエー・）７−マコル・エクスペリメ ンタル・テラツブ（Ｊ、ｐｈａｒｎａｃｏｌ、　ｌ：ｘｐｔｌ、　Ｔｈｅ’ｒａ ｐ　、　、９６．６９−・−（１９４９）　）　）の古典的方法により冑られる ＥＤ　ｆｌｌの！！ｔ　Ｆｉにより測定した。

これら２つのテストの操作基準は下記の通りである。

Ａ）リセルビン　テスト １、リセルビンは投与ｆｆｉ５ｍｏ　／ｋａを腹控内注射で投与される。

２．４時間後、テスト化合物即ちＬ−ドーパ及びそのグリセリ。

ンエステルＭ導体を異った投与量で経口投与され、各投与量につき５匹のマウス で行った。

３、リセルビンで引き起される効果即ち下垂症及び緊張病の変化を１５．３０， ６０，９０，１２０分毎にみた。

４時間 Ｉｓ、３０，６０．’１１０，１２０分リセルビン　Ｌ−ドーパ及びその　下型 病及びＳａｇ　／ｋａ、ｉ、　ｐ　、グリセリンエステル　緊張病誘導体ｐ、０ ゜ Ｂ）オキソトレモリン　テスト １、テスト化合物即ちし一ドーパ及びそのグリセリン誘導体は各種投与量で経口 投与し、各投与ｍ当り５匹のマウスで行った。

２、オキソトレモリン（０，５１０／ｋＧＩｉ、９．）は前装置したマウスに各 種時間１５，４５，９０．１２０分経過後に投与した。

３、′Ａキソトレモリンの効果による動物の反応即ら低温症及び振頼を夫々コリ ン剤を投与後１５分及び３０分後に測定した。

Ｉｓ、４５，９０，１２０分　１５分　１５分グリセライド　Ｏ，Ｓｎ　ｏ　／ ｋａ　振顔誘導体（Ｄ、Ｏ，）　（ｉ、ｐ、） これら２つのテストには体重２２〜２５Ｑの雄のＮＭＲＩマウスを使用した。

Ｌ−ドーパ及びそのグリセライド誘導体は５％アラビアゴム溶液に懸濁させ胃管 県食（ｇａｖａｇ　Ｉ　）により投与した。

観察された効果は次のＪ：うに第２〜５図にグラフに記録した。

これら２つのテストから判ることはグリセライド誘導体■はパーキンソン氏病に 対して活性を有し、その活性はし一ドーパと実質的に同じ位の大きさであるが、 しかしＬ−ドーパで見られるよりも約２佑長く持続する。

薬理動力学見地から第６図及び第７図は［−一ドーバ上への１．３−シバルミチ ンの結合によって発生するリンパへの効果は劇的なことを示している。し−ドー パ又はし−ドーパのグリセライド誘導体（Ｉｌｌ）のいづれかを０．５ｍ　ｍｏ ｌ　／ｋｇに相当する投与ｍを経口投与した後、■の場合にはリンパレベルがＬ −ドーパの場合の４０イ８以上である。しかも後者の場合主としてその代謝産物 、ドーパミンの形であられれる。

（以下余白、次頁に続く。） εＤ５０　（ｍｒｎｏＬ／Ｋｇ　） ＦＤ５゜（ｒｎｍｏＬ／に９） ＥＤ５ｏ（ｒｎｒｎｏＬ／ｋｓ） 印ｓｏ　（ｒｎｍｏＬＡＨ） ミ＊　＆　（ＩＴＩＩＴＩＯＬ／ｌηし９濁ｚ（ｍｙｐｏｌ／ｍｌ） 国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥ圏ＡＴＩＯＮＡＬ　５ＺＡＲＣＨＲＥＰＯ ＲＴ　ＯＮ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｌ−ドーパがグリセリンの１つの水酸基とエステル結合を形成することによ りグリセリン誘導体と結合し、モのグリセリンの残りの水酸基の位置の少なくと も１つはアシル鎖でエステル化され、かつ残りの水酸基の位置も第１の鎖と同じ か又は別のアシル鎖でエステル化されるかもしくは事実上異なるが薬理学的に受 容であるエステル化剤でエステル化されていることを特徴とするＬ−ドーパ誘導 体。
2. ２．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、★印はＬ体を示し、Ｒ１はグ リセリン基でＲ２とＲ３は同一または異なっていてもよく、 １０〜２０の炭素原子を含有するアシル基または薬理学的に受容な酸の基で、こ れら２つの基の少なくとも１つは４〜２２の炭素原子を含有するアシル基である 。〕に相当することを特徴とする請求の範囲１項によるＬ−ドーパ誘導体。
3. ３．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中★印はＬ体を示し、Ｒ２とＲ ３は４〜２２の炭素原子を含有するアシル基を意味する。〕 に相当することを特徴とする請求の範囲１項記載のＬ−ドーパ誘導体。
4. ４．式（ＩＩＩ） ３▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔★印はＬ体を示す。〕 に相当することを特徴とする請求の範囲１項記載のＬ−ドーパ誘導体。
5. ５．基Ｒ２とＲ３のうち一つは、４〜２２の炭素原子を含有するアシル基で他の 基は事実上異なるが、薬理学的に受容な酸の基であることを特徴とする請求の範 囲２項によるＬ−ドーパ誘導体。
6. ６．Ｌ−ドーパのアシル基がグリセリンの１位に結合していることを特徴とする 請求の範囲１項によるＬ−ドーパ誘導体。
7. ７．グリセリン誘導体をＬ−ドーパ誘導体にグリセリンの１つの水酸基とエステ ル結合を形成させることによって結合させ、ただしグリセリンの残りの水酸基の 位置は少なくとも１つがアシル鎖でエステル化され、他の残りの水酸基位置は第 １の鎖と同じかまたは異なるアシル鎖かあるいは事実上異なるが薬理学的に受容 であるエステル化剤でエステル化されていることを特徴とする請求の範囲１〜６ 項の何れかによるＬ−ドーパ誘導体の製造法。
8. ８．請求の範囲１〜６項の何れか１つによるかまたは請求の範囲７項の方法によ り得られた誘導体を、活性成分としてパーキンソン氏病の治療に、またはこのよ うな活性生成物の特にエステル交換による特性化、精製または合成の中間体とし て供する使用。
9. ９．少なくとも請求の範囲１〜６項の何れか１つによるか、または請求の範囲１ 項によって得られたある種の誘導体を通常の補助剤、賦形剤および担体と混合し 、エマルジョン、懸濁液、ゼラチンカプセルまたはシロップの形で含有すること を特徴とする特に経口投与を意図した医薬製剤。
10. １０．ベンセラザイドまたはカルビドーパのような末梢神経のドーパデカルボキ シラーゼの阻害剤をも含有する請求の範囲９項による医薬製剤。