JPS63501871A - 新規カルバサイクリン、その製法および薬剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 新規カルバサイクリン、その製法および薬剤としてのその使用 本発明は新規カルバサイクリン−誘導体、その製法ならびに薬剤としてのその使 用に関する。米圓特許第４４２０６３２号明細誉には、抗血栓症、抗分泌および 気管支拡張特性を有する９−アルキル化カルバサイクリン−誘導体が記載されて いる。これはその他に血小板凝固阻止作用を有する。

ω−位に反応性基を有する９−位で鎖延長されたカルバサイクリン−類縁体が生 物学的活性のわ丁かな損失のみでポリマーの支持体に結合されることが見出され た。本発明による化合物は血小板凝固阻止、血管拡張を経た血圧低下、胃酸分泌 の阻止ならびに蛋白質との化学的結合後カルバサイクリンへの抗体の調製のため に適している。

本発明は一般式■： ｎは１または６、 −ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＲ２、その際Ｒ２は水素または場合によりハロゲノ、フェ ニル、０１〜４−フルコギシｔ、＋ａＣｚ〜Ｃ４−ジアルキルアミノにより置換 された１〜１０〜１０の炭素原子を有するアルカノイル−またはアルカンスルホ ニルＭをＮ−ｂｆ、 を表わし、 Ｒ９は基−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｓ　”＊たは基−（ＣＨ２）ｍ−０−（ｚ］−（Ｃ Ｈｚ）ｍ−、）。

０％　ｐおよびｑ≦１９、 Ｘ　ｓ　ｙ　＝０．１または２、 ｚｌは一シフ、−ＣＨ−ＣＨ−基、トラ７スーＣＨ−ＣＨ−基またＨ−ｃ−ｃ− 基を表わし、その際この基の各々は少なくともカルバサイクリンニ環のＣ−９炭 素原子からのメチレン基により分離されていなければならず、ｚ２は酸素、硫黄 、ＮＨ−またはＮ−メチル基を表わし、Ｒ６ハアミノ、メチルアミノ、ヒドロキ シ、カルボキシまたはメルカプトを表わし、 Ｘは酸素原子またはメチレン基、 Ｙ２は水素またはフッ素、 Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ−ＣＨ−または−Ｃ−Ｃ−基、 Ｗは遊離のまたは官能変換されたヒドロキシメチレン基または遊離の甘たけ官能 変換された く、 換されていてよい、１〜５の炭素原子を有する直鎖、飽和アルキレン基、２〜５ の炭素原子を有する分枝飽和または直鎖または分枝不飽和アルキレン基、０は１ ．２または３を表わし、 Ｅは直接結合、−Ｃ厘Ｃ−基または−ＣＨ−ＣＲ，−基を弄わし、その際Ｂフは 水素原子、１〜５のＣ−原子を有するアルキル基またはハロゲンを表わし、Ｒ４ は１〜１０のＣ−原子を有するアルキル基、３〜１０のＣ−原子を有するシクロ アルキル基または６〜１０のＣ−原子を有する場合により置換されたアリール基 または複素環式基、 Ｒ５は遊離のまたは官能変換されたヒドロキシ基およびＲ２が水素原子を表わす 場合、生理学的に認容性の塩基を有するその塩を表わす〕のカルバサイクリン誘 導体に関する。

アルキル基Ｒ２としてたとえばメチル、エチル、プロピル、イソゾロビル、ブチ ル、イソブチル、１−　ブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、ヘゾ チル、ヘキシル、デシルのようなζ１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝 鎖アルキル基が宣°要でおる。

アルキル基Ｒ２は場合により１〜数回ハロゲン原子、Ｃ１−（：：、−アルコキ シ基、フェニルおよびシー　ｃｌ−＜、　−アルキルアミンにより置換されてい てよい。１回置換されているようなアルキル基が有利である。

置換基としてたとえはフッ累−１塩素−または臭素原子、フェニル、ジメチルア ミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシが皐げられる。

有利なアルキル基Ｒ２として、たとえはメチル、エチル、プロピル、ジメチルア ミノゾロビル、イソブチル、ブチルのような１〜４のＣ−ｉ子を有するようなも のが挙けられる。

アリール基Ｒ２として、たとえは、１〜６ハロｒン原子、フェニル基、そのつど １〜４Ｃ−原子を有する１〜６アルキル基、クロルメチル−、フルオルメチル− 、トリフルオルメチル−、カルざキシル−、ヒドロキシ−または１〜４の炭素原 子を有するアルコキシ基によりそのつど置換されていてよい、フェニル、１−ナ フチルおよび２−ナフチルのような置換されたアリール基も非置換アリール基も 重要である。

フェニル環の３−および４−位で、たとえばフッ素、塩素、アルコキシまたはト リフルオルメチルによるまたは４−位でとドロキシによる置換基が有利である。

シクロアルキル基Ｒ２は環中に４〜１０、特に５〜乙の炭素原子を含有していて よい。環は１〜４の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてよい。

たとえばシクロペンチル−、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびアダ マンチルが、挙げられる。

複素環式基Ｒ２として少なくとも１つのへテロ原子、特に窒素、酸素または硫黄 を含有する、５−および６−負の複素環が１要である。たとえば２−フリル、３ −フリル、２−チェニル、３−チェニル、２−ピＩＪジル、６−ピリジル、４− ｉ’）ジルその他が挙げられる。

酸基Ｒ３として生理学的に認容性の酸基が１要である。有利な酸は、脂肪族、環 状脂肪族、芳香族、芳香−脂肪族および複素環式列に属する、１〜１０の炭素原 子を有する有機カルボン酸およびスルホン酸である。

このｅＲは飽和、不飽和および／または多塩基性および／または常法で置換され ていてよい。置換基の例としてＣＸ−（：　、−アルキル、ヒドロキシ−１Ｃ１ −Ｃ，−アルコキシ−、オキシーまたはアミ７基またはハロゲン原子（Ｆ、　Ｃ Ｌ、　Ｂｒ　）が挙げ゛られる。

たとえは次のカルざン酸が挙げられるニヤ酸、酢酸、ノロピオン酸、酪酸、イン 酪酸、バレリアン酸、インバレリアン酸、カプロン酸、エナント酸、カゾリル酸 、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリ スチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、１−　ブチル酢酸 、シクロゾロビル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロ パンカルざン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、 メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジーおよびトリクロル酢酸、アミノ酢酸 、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、ア ジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオルメチル−、ヒドロキシ−、アル コキシ−またはカルボキシ−基で置換された安息香酸、ニコチン酸、イソニコチ ン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸。特に有利なアシ ル基として４までの炭素原子を有するようなものが考慮される。スルホン酸とし てたとえはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン酸、β −クロルエタンスルホン酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホンＨ１’ ／ｌｃｘヘキサンスルホン酸、ペンゾールスルホ、ン！、ｐ−）ルオールスルホ ンｔｉｔ、ｐ−クロルベンソールスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホン 酸、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホンは、Ｎ、Ｎ−ビス−（β−クロルエチル） −アミノスルホ７酸、Ｎ、Ｎ−ジイソジチルアミノスルホン・酸、Ｎ、Ｎ−ジプ チルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ピペリジノ−、ピペラジノ−１Ｎ−メチ ルピペラジノ−およびモルホリノスルホン酸が１を要であり、その際４までの炭 素原子を有するスルホン酸が有利である。

ヒドロキシ基Ｒ５およびＷ中のヒドロキシ基はたとえはエーテル化またはエステ ル化により官能変換さｆｌ。

ていてよく、その際Ｗ中の遊＠または変換されたヒドロキシ基はα−またはβ− 位にあってよく、その際遊離ヒドロキシ基が有利である。

エーテル〜およびアシル基として当業者に公知の基が主要である。たとえばテト ラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−１α−エトキシエチル−、トリメ チルシリル−、ジメチル−ｔ、−ブチル−シリノ督・−およびトリーｐ−ベンジ ル−シリル基のような容易に分離でさるエーテル基か有利でｂる。アシル基とし てＲ３で挙げらｈ−たのと同じものが１養でｂる：つまりたとえはアセチル、プ ロピオニル、ブチリル、ペン・戸イルが挙げられる。

アルキル基Ｒ４として１〜１０、殊に１〜４の炭素原子を有する、直鎖−および 分枝鎖、飽和および不飽和アルキル基か主要である。

たとえはメチル−、エチル−、クロピルー、ブチル−、インブチル−１ｔ、−ブ チル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ブテニル−、イン フチニル−、クロベニル−、ヘンテニル−、ヘキセニル−が挙げられる。

シクロアルキル基Ｒ４は環中に６〜１０、特に５および６の炭素原子を含有して いてよい。環は１〜４の炭素原子を有するアルキル基により置換されていてよい 。たとえばシクロペンチル−、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシルおよび アダマンチルが挙げられる。

置換されたない（７は置換さｔｌてぃないアリール基Ｒ，とじてたとえは次のも のが皿載である：そのつど、１〜６のハロゲン原子、フェニル基、そのっど１〜 ４の炭素原子ケ有する１〜６のアルキル基、クロルメチル−、フルオルメチル− 、トリフルオルメチル−、カルボキシル−１Ｃ１−＜、−アルコキシ−またはヒ ドロキシ基により置換きれていてよい、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフ チル。フェニル環の６−および４−位でのたとえはフッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ，− アルコキシまたはトリフルオルメチルによるまたは４−位でのヒドロキシによる 置換が有利で６る。

複素環式基Ｒ４として、少なくとも１つのへテロ原子、特に窒素、酸素または硫 黄全含有する、５−および６−員の複素環が主要である。たとえは２−フリル、 ２−チェニル、２−ピリジル、６−ピリジル、４−ピリジル、６−フリル、６− チェニルその他が挙げられる。

アルキレン基りとして場合によりフッ素原子、１，２−メチレン、１．１−トリ メチレン、１，１−テトラメチレンまたは１，１−ペンタメチレンにより置換さ れていてよい、直鎖または分枝鎖、飽和および不飽和アルキレン基、特に５まで の炭素原子で飽和されたものが重要である。たとえば次のものが挙げられる：メ チレン、フルオルメチレン、エチレン、１．２−７’ロピレン、エチルエチレン 、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン 、１−メチル−トリメチレン、１．１−）リメチレンエチレン、１．１−テトラ メチレンエチレン。

本発明の特に有利な化合物は、−Ｃｌ１−Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ２−、その際 Ｒ７は１〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす、としてのＥを有するよう なものである。

１〜５の炭素原子を有するアルキル基Ｒ，として、アルキル基Ｒ４のために既に 挙げられたような基が重要である。

ハロゲンとしてのＲ７はフッ素、塩素および臭素を表わす。

−（ＣＨ２）ｍ−ＲａとしてのＲｇＶＣとって、２〜２０の炭素原子を有′する アルキレン基が１要であり、こね、はたとえは−（ＣＨ２）５−ＮＨｚ、−（Ｃ Ｈ２）５−ｍ（ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−○−（ＣＨｚ）ｚ−ＣＯＯＨｓ　−（ ＣＨ２）２−０−（ＣＨ２）ｓ−ＮＨｚ　、−（ＣＨ２）３−０−（ＣＨ２）ｓ −ＮＨｚ、−（ＣＩＨ２ｈ−０−（ＣＨ２）２−０−（ＣＨ２）２−ＯＨ。

−ＣＣＨ２）２−Ｃ−Ｃ−（ＣＨ２）２−ＮＨｚ、　−（ＣＨ２）＋−Ｃ−Ｃ− （ＣＨｚ）２−０−（ＣＨ２）、−８Ｈその他のように、−（ＣＨｚ）ｍ−０− 〔ｚｌ−（ＣＨ２）Ｉ］１？−ｐ−）ｘ−（Ｚ２−（ＣＨ２）Ｉｎ−１）、−Ｒ ６、そのＫｍ−２〜２０およびｏ、ｐおよびｑは一緒に−１６でおる、のように なお１つまたはそれより多くの基Ｚ１または２２を含有していてよい。

遊離酸（Ｒ２＝Ｈ）での塩形成のために、生理学的に認容性の塩の形成のために 当業者に公知であるような、無機および有機塩基が好適である。たとえば次のも のが挙げられる：水酸化す）　ＩＪウムおよび水酸化カリウムのようなアルカリ 金属水酸化物、水酸化カルシウム、アンモニアのようなアルカリ土類金属水酸化 物、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチ ルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンその 他のようなアミン。

本発明はさらに一般式■の本発明によるカルバサイクリンの製法に関し、これは ａ）一般式■： 〔式中Ａ、Ｗ、Ｄ、　Ｅ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９は上記のものを表わす〕の化合 物を一般式Ｖおよび■：（ｃａ、ｏ）２ｐ−（ｃＨ２）、−ｃｏｏＲ２（ＶＩ） のウイツテイツヒ反応試薬ないしは式■：のジアニオン〔式中Ｒ２は上記のもの を表わし、Ｒ８は際Ｘ％ｎおよびＲ１は上記のものを表わす、を表わしおよびＲ １□は臭素または塩素を表わす〕とに−Ｌ−、ブチレートの存在で反応させるか または ｂ）相当する４−エステルからＤＩＲＡＨ−還元により得られる、一般式Ｖ１１ ： 〔式中Ａ％　Ｗｓ　Ｄｓ　８％　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９およびＹ２は上記のものを表 わす〕の化合物を、場合により、存在する遊離ヒドロキシ−またはアミ７基の保 護の後、一般式■： 〔式中ｎは１′ｆ、たは３、Ｈａｔは塩素−または臭素原子およびＲ８は１〜４ の炭素原子を有するアルキル基またはアルカリ金属を表わす〕のハロゲンアルカ ン酸誘導体を用いて塩基の存在でエーテル化しおよび場合により引続き任意の順 序で異性体を分離しおよび／または保護されたとドロキシ基を遊離しおよび／ま たは遊離ヒドロキシ基をエステル化、エーテル化しおよび／または遊離カルボキ シル基をエステル化しおよび／またはエステル化されたカルボキシル基をケン化 しまたはカルボキシル基をアミドにまたは生理学的に認容性の塩基を用いて塩に 移行することを特徴とする。

一般式■の化合物の、一般式■のハロゲンアルカン酸誘導体との反応は０〜１０ ０℃、特に１０〜８０°Ｃの温度で非プロトン性溶剤または溶剤混合物、たとえ °　はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランその 池中で実施する。塩基としてエーテル化のために当業者に公知の塩基、たとえは 水素化ナトリウム、ガリウム−ｔ、−ブチレート、ブチル−リチウムその他が１ 要である。

式りの出発物質は、式■： の化合物の、式璽 ＲＩＯ−（（ＣＨ２）　−Ｚ２）−（（ＣＨ２）　−Ｚ））−（ＣＨ２）　−Ｍ ８””ｆ”ｍ−ｑ　ｙ　ｍ−ｐ　Ｘ　ｍ−。

〔式中Ｒ４、Ｒ５、Ａｓ　”ｓ　Ｄ、Ｅ、ｚｌ、Ｚ２、ｍ、　ｏ、ｐ、ｑｔｍ上 記のもの’ｔ−弄わす〕のグリニヤール反応試薬を用いる、銅（ＩＩ）塩の存在 での反応および５−環−カルざニル基のウイツテイツヒ反応による上部側鎖の引 続く導入および基ＲＩＯの基Ｒ６への変換により得られる０基Ｒ１０にとってた とえは１，１．４．４−テトラメチル−１，４−ゾクロルジシリルエタンまたは 無水フタル酸ないしは他の典型的かアミノ保護基により保護されたアミン基なら びにｔ、−ブチルジフェニルシリル−またはＴＨＰ−基により保護されたヒドロ キシル基ならびにオルトエステルまたはオキサゾリンへの変換により保護された カルボキシル基のような保護されたアミン基が重要である。

窒素からの保護基の分離ないしはヒドロキシ−またはアミド基のアミン基への化 学的変換後、所望の置換基Ｒ６＝ＮＨ２が得られる。アミ７基へのヒドロキシ基 のこの変換のために、ミツノブ（Ｍｊｔｓｕｎｏｂｕ　）−反応（シンテシス（ ５ｙｎｔｈｅｓｊｓ　）　ｉ、１９８１年）ないしはアジドのアミンへの還元が 使用できる。

カルバサイクリンエステルのケン化は当業者に公知の方法により、たとえば塩基 性触媒を用いて実施する。

Ｒ１にとってのエステル基ＣＯＯＲ２、その除Ｒ２は１〜１０の炭素原子を有す るアルキル基を表わす、の導入は当業者に公知の方法により行う。カルボキシ化 合物はたとえばシア・７炭化水素を用いて自体公知の方法で反応される。ジアゾ 炭化水素を用いるエステル化はたとえば、不活性溶剤、有利にジエチルエーテル 中のジアゾ炭化水素の溶液を、同じかまたはたとえは塩化メチレンのような他の 不活性溶剤中のカルボキシ化合物と混合することにより行う。１〜６０分間円の 反応の終了後、溶剤を除去し、エステルを常法で精製する。

ジアゾアルカンは公知であるが、公知方法を用いて製造できる〔オルガニック　 リアクションズ（Ｏｒｇ。

Ｒｅａｅｔｊ　ｏｎｓ　）第８巻、第６８９〜３９４ページ（１９５４年）〕。

Ｒ１にとってのエステル基ＣＯＯＲ２、その際Ｒ２は置換または非置換アリール 基を表わす、の導入は、当業者に公知の方法により行う。たとえはカルボキシ化 合物を、ジシクロへキシルカルボシイミドを有する相当するアリールヒドロキシ 化合物と好適な塩基、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在で、不活 性浴　゛剤中反応させる。溶剤として塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホル ム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、特にクロロホルムがＭ要である。反応 は一６０〜＋５０℃、特に＋１０℃で実施する。

Ｒ１がカルざキシ基を表わす、一般式１のカルバサイクリン−誘導体は、相当す る無機塩基の好適なｔを用いて中性化下に塩に移行できる。たとえば相当するｐ ｏ−酸の、塩基の化学量論的量を含有する水中へのｉ’ｔａｓの際、水の蒸発ま たは水と混合可能な溶剤、たとえばアルコールまたはアセトンの添加後、固形無 機塩が得られる。

アミン塩の製造は常法で行う。このためにＰＧ−酸？たとえば、エタノール、ア セトン、ジエチルエーテルまたはペン・戸−ルのような好適な溶剤に溶解しおよ び少なくともアミンの化学量論的量をこの溶液に添加する。その除塩は通常固形 で生じるかまたは溶剤の蒸発後、常法で単離される。

遊１ｉ０Ｈ−基の官能変換は当業者に公知の方法により行う。エーテル保護基の 導入のために、たとえばジヒドロピランと、塩化メチレンまた扛クロロホルム中 、たとえばｐ−１−ルオールスルホン酸のような酸性縮合剤の使用下に反応され る。ジヒドロピランは過剰で、特に理論的必要量の４〜１０倍量で適用する。反 応り通常Ｏ〜３０°Ｇで、１５〜３０分後終了する。

アシル保護基の導入は、一般式１の化合物を自体公知の方法でたとえは酸塩化物 、酸無水−その他のようなカルボン酸誘導体と反応させることにより行う。

官能変換されたＯＨ−基の、一般式Ｉの化合物への遊離は公知方法により行う。

たとえはエーテル保護基の分離は、たとえば酢酸、ゾロピオン酸その他のような 有機酸の水溶液またはたとえは塩酸のような無機酸の水溶液中で実施する。溶性 の改良のために、有利に水と混合できる不活性有＠溶剤を６加する。好適なｎ機 溶剤は、たとえはメタノールおよびエタノールのようなアルコールおよびジメト キシエタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテルである。テ トラヒドロフラン全有利に適用する。分離は有利に２０〜８０℃の温度で実施す る。

シリルエーテル保護基の分離はたとえはテトラプチルアンモニウムフルオリドを 用いて行う。溶剤とじてたとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ キサン、塩化メチレンその他が好適である。分離は特に０〜８０℃の温度で実施 する。

アシル基のケン化はたとえばアルカリ金属−またはアルカリ土類金属−炭酸塩ま たは一水酸化物を用いてアルコールまたはアルコールの水溶液中で行う。アルコ ールとしてたとえばメタノール、エタノール、エタノールその他のような脂肪族 アルコール、特にメタノールが１要である。アルカリ金属炭酸塩および一水酸化 物としてカリウム−およびナトリウム塩が挙げられ、しかしカリウム塩が有利で ある。アルカリ土類金属炭酸塩および一水酸化物としてたとえは炭酸力ルシウへ 水酸化カルシウムおよび炭酸バリウムか好適である。

反応は一１０℃〜７０℃、有利に２５℃で行う。

Ｒ１のためのアミド基Ｃ０ＮＨＲ３の導入は当業者に公知の方法により行う。一 般式［（Ｒ２−Ｈ）のカルボン酸は最初にたとえばトリエチルアミンのような第 三アミンの存在で、クロルギ酸インブチルエステルを用いて混合された無水物に 移行される。相当するアミドのアルカリ塩またはアンモニア（Ｒ３＝Ｈ）との混 合無水物の反応はたとえはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホ ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのような不活性溶剤またに浴剤混合 物中、−６０°Ｃ〜＋６０℃、特に０〜６０°Ｃで行う。

Ｒ１のためのアミド基Ｃ０ＮＨＲ３の導入の他の可能性は、遊離ヒドロキシ基が 中間的に保護されている、一般式［（Ｒ２＝Ｈ）の１−カルボン酸の、一般式Ｘ Ｏ−Ｃ−Ｎ　−Ｒ３（Ｘ） 〔式中Ｒ３は上記のもの金表わす〕の化合物との反応にある。

一般式［（Ｒ１＝ＣＯＯＨ）の化合物の一般式Ｖｉのイン７アネートとの反応は 場合によりたとえはトリエチルアミンまたはピリジンのような第三アミンの添加 下に行う。反応は溶剤なしにまたは不活性溶剤、符にアセトニトリル、テトラヒ ドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、ジエチルエーテ ル、ドルオール中で、−８０’Ｃ〜１００°０、特に０℃〜６面で実施する。

出発物質はＯＨ−基をゾロスタン基中に含有し、そこでこのＯＨ−基かまた反応 にもたらされる。結局、遊離ヒドロキシル基全ゾロスタン基中に含有する最終生 成物が所望され、有利に、特に容易に分離できるエーテル−またはアシル基によ り中間的に保護されている、出発物質から出発される。

式１の全ての他の化合物は、西ドイツ国特許出願公開第２８４５７７０号、同第 ３２３７２００号、同第３３２２８９３号および同第３４０５１８１号明細省に 記載されているような方法により製造する。

Ｒｏが基−（ＣＨ２）Ｉｎ−Ｒ６ないしは−（ＣＨ２）　−（Ｚｘ−−Ｏ （ＣＨ２）　）−（Ｚ２−（ＣＨ２）　）−Ｒ６、その際Ｒ６がＮＨ２−１ｍ− ｐＸＩｎ−ＱＹ ＮＨＣＨ３−１ＯＨ−１ＣＯＯＨ−１またはＳＨ−基である、を表わす式Ｉのカ ルバサイクリンは、非常に良好に生物学的活性のより大きな損失なしに、ポリマ ーの支持体に結合される。新規カルバサイクリンにより、たとえは人口血管また は人工心弁膜のよう々このｌｔｅ　ＩＪママ−持体の表面で血小板凝固が形Ｉｙ 、することが妨げられる。

蛋白質との化学的結合により、式Ｉの化合物は一般式１のプロスタサイクリンの ための抗体の調製のために適している。

本発明の化合物はさらに循環器系、冑、すい臓、肝臓および腎臓の疾患の治療の ために好適である。これは血圧低下および気管支拡張作用を有する。これはさら に血小板−凝固の阻止のために好適である。その結果式Ｉの新規カルバサイクリ ン−誘導体は価値の高い薬学作用物質を表わす。さらにこれｌ−ｃ類似の作用ス ペクトルで、相当するプロスタグランジンおよびプロスタサイクリンと比較して 、より高い特異性および特に著しくより長い作用を有する。ＰＧＩ２と比較して これはより大きな安定性によりすぐれている。新規カルバサイクリンの高い組織 特異性はたとえはモルモット回腸また扛単離されたイエウサイ気管のような平滑 筋器官での試験の際、示され、そこではＥ−１Ａ−’ｊたはＦ−タイプの天然の プロスタグランジンの投与の際よりも著しくよりわずか々刺激が観察される。

新規カルバサイクリン−類縁体はたとえば宋梢動脈および冠状動脈血管の抵抗の 低下、血小板凝固の阻止および血小板血栓症の解消、心筋細胞保護、同時に拍出 量および冠状動脈血液供給を低下することなしの全身性血圧の低下：卒中発作の 治療、冠状動脈心臓疾患、冠状動脈血栓症、心筋梗基、宋梢細動脈疾患、細動脈 硬化症および血栓症の予防および治療、中枢神経系の虚血性発作の予防および治 療、ショックの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌の阻止および冑−および腸粘 膜の細胞保論：肝臓、すい臓および腎臓中の細胞保護、抗アレルギー特性、肺血 管抵抗および肺血圧の低下、腎臓血液供給の促進、ヘパリンの代わりのまたはア ジュバントとしての透析または血液濾過の際の適用、血しよう保存品、特に血小 板保存品の保存、分娩陣痛の阻止、妊娠中毒症の治療、脳の血液供給の向上、喘 息の治療のような、ゾラスタサイタリンの典型的特性を有する。その他に新規カ ルバサイクリン類縁体は抗増殖特注を有する。新規カルバサイクリンはその他に たとえはβ−迩断剤または利尿剤との組合せで使用できる。

新規カルバサイクリンはその他になお反発反応の抑圧およびその抗転移作用によ りすぐれている。それによりボタロ動脈管（手術前）か留保しておかれる。これ はざらに下剤治療および便涌の改良のために好適である。

化合物の配量はヒト患者に投与する場合、１〜１５００μ９／に９／日である。

薬学的に受容できる担持物質のための単位配量は０．０１〜ｉｏｏｒＩｋｇであ る。

５．２０および１００μｇ１ｋｇ体１の配量での目覚めている、高血圧ラットで の静脈内注入の際、本発明による化合物は、ＰＧＥ、のように下痢をまた１ＰＧ Ａ２のように心臓不整を惹起することなしに、ＰＧ］１ｉｉ２およびＰＧＡ２よ りより強い血圧低下およびエリ長く持続する作用を示す。

麻酔されたイエウサギの静脈内注入の際本発明による化合匍はＰＧＥ２”および ＰＧＡ２と比較して、他の平滑筋器官または器官機能全影響することなしにより 強いおよび著しくより長く持続する血圧低下を示す。

非経腸投与のために、滅菌、注入可能な、水性または油性溶液を使用する。経口 投与のためにたとえば錠剤、抛衣錠またはカプセルが適している。

本発明はそれによりまた一般式１の化合物および常用の助剤および担持物質を主 体とする薬剤にも関する。

本発明による作用物５にはガレヌス製剤で公知のおよび常用の助剤との化合物で 、たとえは血圧降下剤の製造のために使用すべきである。

アングルのための単位配量範囲は０．１〜０．５■、錠剤のために位０．１〜１ ■である。

仇　１ ５１ｇ）１７−ヒトロキシー６−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−オク ト−１−エン−６−イニル）−９−（６−アミノ−ヘキシルシービシクロ（３− ３，０）オクタン−６−イリジンペンタン酸無水テトラヒドロフラン６１ｕ中の ７α−（テトラヒドロビラン−２−イル−オキシ）−６β−（（Ｅ）−４−メチ ル−３−（テトラヒドロぎラン−２−イル−オキシ）−オクト−１−エン−６− イニルシービシクロ−（３，３，０）−オクト−１−エン−３−オン２２１　ｍ ’２　（０，５ｍモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２・Ｒ２０１２Ｉｎ９に徐々に一 １５°で、無水エーテル２　ｒｎｌ中２　、２　、５゜５−テトラメチル−１− アず−２，５−ジシランクロペンタン−１−ヘキシルプロミド６７０〜（２ｍモ ル）およびマグネシウムくす１０３１’＋９から製造された、グリニヤール試薬 を、種々の色変を介して真黒色が達成されるｌで加えた。

ＮＨ、Ｃ１での後処理後粗生Ｉｉ！ｉ、物を出発物質のための次の前処理に相当 して後シリル化しおよび薄層クロマトグラフィーによりなお１６％出発物質を含 有する、粗生成物全ジメチルスルホキシド−テトラヒドロフラン−２：１中、４ −カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムプロミド／カリウムｔ、−ブチレ ート１０当量を用いるウイツテイツヒー反応にかけた。３０℃で６時間の攪拌後 氷水を加え、クエン酸で注意深く中性化し、エーテルで抽出した。シリカデルで のクロマトグラフィー後、純５−Ｅ−異注体か得られ、これはＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ −ＴＨＦでの保護基の分離後所望の５−Ｅ−最終生ＩＲ（油状フィルム）　３４ ００〜３０００ｃｒｎ−１（ＮＨ，およびｏＨ）　１７１０〜１６００Ｃｒｎ− ”（酸カルボニルおよびカルボキシレート）２．２，５．５−テトラメチルーア ｔ’−２，５−シシラシクロペンタン−１−ヘキシルプロミドは次のように製造 した： ６−ブロムー１−ヘキシルアミン−臭化水素酸塩１０夕（３８，３ｍモル）およ び１．２−ビ２くクロルジメチルシリルエタン８．２５　ｇ（３８，３ｍモル） ’ｔｕ化メチレン１１５鮎中トリエチルアミン１５．９１ｎシ（１１５ｍモル） の存在で２４℃で撹拌し、その際トリエチルアミン−塩酸塩が沈殿した。トリエ チルアミン−塩酸塩の吸引濾過および塩化メチレンでの後洗浄後、蒸発しおよび 残渣を無水ヘキサン５０ＩＩＩｔにとり、その際残トリエチルアミン塩酸塩が沈 殿し、こ；ｈ　’（Ｉ＋　濾別した。

蒸発後そこでＩ　Ｌ５２Ｆ　Ｃ９３，３係）が得られ、これは９２〜”　”’／ 　Ｏ−０５ｍ１１１で蒸留された。留出物は粗生成物のように軽く濁っている。

例　２ ５１ｇ）１７−（テトラヒドロビラン−２−イル−オキシ）−６−（（ｇ）−４ −メチル−６−（テトラヒドロビラン−２−イル−オキシ）−オクト−１−エン −６−イニル）−９−（５−ヒドロキシ−ペンチル〕−ビシクロ−（３，３，０ ）−オクタン−６−イリデン）−ペンタン酸 無水テトラヒドロフラン２Ｏｄ中の７α−テトラヒドロビラン−２−イル−オキ シ）−６β−（（Ｅ）−４−メチル−６−（テトラヒドロビラン−２−イル−オ キシ）−オクト−１−エン−６−イニル〕−ビシクロ（３，３，０）オクト−１ −エン−６−オン７４０ｍ９（１，６７７７Ｌモル）およびＣｕ（ＯＡｃ）２− Ｈ２Ｏ４０−２ｍｅに徐々に一１５′で、無水エータ＃　１５１１１Ｌ中５−１ ．−ブチルジメチルシリルオキシペンチルプロミド３．９４９ｇおよびマグネシ ウムぐず６８９１ｎ９から製造されたグリニヤール溶液を１０分間内に、真黒色 の着色が生じるまで滴加した。後処理後粗生地物をヘキサン−エーテル中Ｓ】０ ２約１５０ｙのカラムでクロマトグラフィーにかけ、その際純粋な二環式ケトン ９６２■＝　８６．４係が得られた。この９３２ｒｎ９（１，４４５−モル）を 例１と同様に、過剰の４−カルボキシブチル−）　ＩＪフェニルホスホニウムプ ロミドと反応させおよび後処理後異性体化合物全ヘキサンーエーテル中微細なシ リカゾル１５０ｇでのクロマトグラフィーにより分離し、その際純粋な（ｅ）− ステレオ異性体が得られた。ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリド浴液 での処理により、ｔ、−ブチル−ジメチルシリル−保護基がビシクロオクタン骨 格のＣ−９で選択的にケン化され、表記化合物が形成された。酢酸−Ｈ２Ｏ−Ｔ ＨＦとの反応／８０°はその後遊離カルバサイクリン誘導体５（Ｅ）（７−ヒト ロキシー６−（（Ｅ）−４−メチル−６−ヒドロキシ−オクトー１−エン−６− イニル）−９〔５−ヒドロキシル−ペンチル〕−ビシクロ〔ろ、６゜０〕−オク タン−３−イリデン）−ペンタン酸に導く。

ＸＲ（油状フィルム）　３３００〜３０００ｃｍ−１（ＯＨ）１７４０〜１７１ ０ロー１（酸カルボニル／広幅／）５−１．−ブチルジメチルシリルオキシ−ペ ンチルプロミドに次のよつに製造した： ５−プロムパレリアン酸エチルエステル１０．４５．９（５０７７！モル）を０ °で無水テトラヒドロフラン１００都中ＬｉＡｘ）（ｔ　１−０４３１１を用い て還元し、氷水、２ＮＨ２Ｓｏ、を用いて後処理しおよびペンタン、２０％エー テルを用いてシリカゲル２７５９に有するカラムでクロマトグラフィーにかけ、 その際５−ブロム−ペンチルアルコール５．８８９が得られた。

５−ブロム−ペンチルアルコール７．０１．９　（４２ｍモ”　）　ｋ　ＤＭＦ 　２Ｑ　ａｈ中イミダゾール３．５７１　ｇおよびｔ、−ジチル−ジメチルシリ ルクロリド７．９０６．９（５２，５ｍモル）と２４°で２時間攪拌し、氷水を 添加し、ヘキサン／エーテル１：１で抽出し、その際粗生成物１２．５８　、！ ｉ’が得られ、これはペンタン中シリカゲルでのクロマトグラフィーにより表記 化合物８．９６１！（７５係）を生じた。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ｆＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　０ＮＴｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　０ｆｆｉｃｅ　ｉｓ　 ｉｎ　ｒ、ｏ　ｗａｙ　Ｌｉａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅｓｅｐａｒｔｉｃｕｌａ ｒｓ　ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｍｅｒｅｌｙ　ｇｌｖｅｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｕ ｒｐｏｓｅ　ｏｒｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｙ１は基−ＣＨ２−Ｘ−（ＣＨ ２）ｎ−Ｒ１または基▲数式、化学式、表等があります▼、ｎは１または３、 Ｒ１基▲数式、化学式、表等があります▼、基▲数式、化学式、表等があります ▼、−ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＲ２、その際Ｒ２は水素または場合によりハロゲン、 フエニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジアルキルーアミノによ り置換された１〜１０の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール または複素環式基を表わす、かまたは基ＣＯＮＨＲ３、その際Ｒ３は水素または 各々１〜１０の炭素原子を有するアルカノイル−またはアルカンスルホニル基を 表わす、を表わし、Ｒ９は基−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６または基−（ＣＨ２）ｍ−ｏ −〔Ｚ１−（ＣＨ２）ｍ−ｐ−〕ｘ−〔Ｚ２−（ＣＨ２）ｍ−ｑ〕ｙ−Ｒ６、ｍ ＝２〜２０、 ｏ、Ｐおよびｑ≦１９ ｘ、ｙ＝０、１または２、 Ｚ１はシス−ＣＨ＝ＣＨ−基、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基を 表わし、その際この基の各々は少少くともカルバサイクリン二環のＣ−９炭素原 子からメチレン基により分離されてい少ければならず、Ｚ２は酸素、硫黄、ＮＨ −またはＮ−メチル基を表わし、Ｒ６はアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、カ ルボキシまたはメルカプトを表わし、 Ｘは酸素原子またはメチレン基を表わし、Ｙ２は水素またはフツ素、 Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基、 Ｗは遊離または官能変換されたヒドロキシメチレン基または遊離または官能変換 された ▲数式、化学式、表等があります▼基、その際ＯＨ−基はα−またはβ−位にあ つてよい、 Ｄは基▲数式、化学式、表等があります▼、場合によりフツ素原子により置換さ れていてよい、１〜５の炭素原子を有する、直鎖、飽和アルキレン基、２〜５の 炭素原子を有する分枝飽和または直鎖または分枝不飽和アルキレン基、ｏは１、 ２または３を表わし、 Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基または−ＣＨ＝ＣＲ７−基を表わし、その際Ｒ７は 水素原子、１〜５の炭素原子を有するアルキル基またはハロゲンを表わし、Ｒ４ は１〜１０の炭素原子を有するアルキル基、３〜１０の炭素原子を有するシクロ アルキル基または６〜１０の炭素原子を有する場合により置換されたアリール基 または複素環式基、 Ｒ５は遊離のまたは官能変換されたヒドロキシ基、およびＲ２が水素原子を表わ す場合は、生理学的に認容性の塩基爪有するその塩を表わす〕のカルバサイクリ ン誘導体。
2. ２．一般式Ｉのカルバサイクリン誘導体の製法において、自体公知の方法で ａ）一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｒ４、Ｒ５ およびＲ９は上記のものを表わす〕の化合物を一般式ＶおよびＶＩ：▲数式、化 学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）のウ イツテイツヒ反応試薬ないしは式ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ ＩＩ）のジアニオン〔式中Ｒ２は上述のものおよびＲ８は基−ＣＨ２−ＣＨ２− Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１または▲数式、化学式、表等があります▼、その際Ｘ、 ｎおよびＲ１は上記のものを表わしおよびＲ１１は臭素または塩素を表わす〕と 、Ｋ−ｔ．−ブチレートの存在で反応させるかまたは ｂ）相当する４−エステルからＤＩＢＡＨ−還元により得られる、一般式ＶＩＩ Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）〔式中Ａ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｒ４、 Ｒ５、Ｒ９およびＹ２は上記のものを表わす〕の化合物を場合により存在する遊 離ヒドロキシ−またはアミノ基の保護後、一般式ＩＸ：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＸ）〔式中ｎは１または３、Ｈａｌは塩素−または臭素原子およ びＲ８は１〜４の炭素原子を有するアルキル基またはアルカリ金属を表わす〕の ハロゲンアルカン酸誘導体を用いて塩基塩存在でエーテル化しおよび場合により 引続き任意の順序で異性体を分離しおよび／または保護されたヒドロキシ基を遊 離しおよび／または遊離ヒドロキシ基をエステル化、エーテル化しおよび／また は遊離カルボキシル基をエステル化しおよび／またはエステル化されたカルボニ ル基をケン化しまたにカルボキシル基をアミドにまたは生理学的に認容性の塩基 を用いて塩に移行することを特徴とする、カルバサイクリン誘導体の製法。
3. ３．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔〔式中Ｙ１は基−ＣＦ２−Ｘ−（Ｃ Ｈ２）ｎ−Ｒ１または基▲数式、化学式、表等があります▼、ｎは１または３、 Ｒ１基▲数式、化学式、表等があります▼、基▲数式、化学式、表等があります ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ＣＯＯＲ２、その際Ｒ２は水素または場 合によりハロゲン、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジア ルキルーアミノにより置換された１〜１０の炭素原子を有するアルキル、シクロ アルキル、アリールまたは複素環式基を表わす、かまたは基ＣＯＮＨＲ３、その 際Ｒ３は水素または各々１〜１０の炭素原子を有するアルカノィルーまたはアル カンスルホニル基を表わす、Ｒ９は基−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６または基−（ＣＨ２ ）ｍ−ｏ−〔Ｚ１−（ＣＨ２）ｍ−ｐ−〕ｘ−〔Ｚ２−ＣＨ２）ｍ−ｑ〕ｙ−Ｒ ６、ｍ＝２〜２０、 ｏ、Ｐおよびｑ≦１９ ｘ、ｙ＝０、１または２、 Ｚ１はシス−ＣＨ＝ＣＨ−基、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ≡Ｃ−基を 表わし、その際この基の各々は少なくともカルバサイクリン二環のＣ−９炭素原 子からメチレン基により分離されていなければならず、Ｚ２は酸素、硫黄、ＮＨ −またはＮ−メチル基を表わし、Ｒ６はアミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、カ ルボキシまたはメルカプトを表わし、 Ｘは酸素原子またはメチレン基を表わし、Ｙ２は水素またはフツ素、 Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基、 ｗは遊離または官能変換されたヒドロキシメチレン基または遊離または官能変換 された ▲数式、化学式、表等があります▼基、その際ＯＨ−基はα−またはβ−位にあ つてよい、 Ｄは基▲数式、化学式、表等があります▼、場合によりフツ素原子により置換さ れていてよい、１〜５の炭素原子を有する、直鎖、飽和アルキレン基、２〜５の 炭素原子を有する分枝飽和または直鎖または分枝不飽和アルキレン基、ｏは１、 ２または５を表わし、 Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基または−ＣＨ＝ＣＲ７−基を表わし、その際Ｒ７は 水素原子、１〜５の炭素原子を有するアルキル基またはハロゲンを表わし、Ｒ４ は１〜１０の炭素原子を有するアルキル基、３〜１０の炭素原子を有するシクロ アルキル基または６〜１０の炭素原子を有する場合により置換されたアリール基 または複素環式基、 Ｒ５は遊離のまたは官能変換されたヒドロキシ基、およびＲ２が水素原子を表わ す場合は、生理学的に認容性の塩基を有するその塩を表わす〕のカルバサイクリ ン誘導体および常用の助剤−および担持物質１種または数種を含有する薬剤。
4. ４．５−（Ｅ）−｛７−ヒドロキシ−６−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチ ル−オクト−１−エン−６−イニル〕−９−〔６−アミノ−ヘキシル〕−ビシク ロ〔３．３．０〕オクタン−３−イリデン｝−ペンタン酸である、請求の範囲第 １項記載のカルバサイクリン誘導体。
5. ５．５−（Ｅ）−｛７−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−６−〔（ Ｅ）−４−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−オクト− １−エン−６−イニル〕−９−〔５−ヒドロキシ−ペンチル〕−ビシクロ−〔３ ．３．０〕−オクタン−３−イリデン｝−ペンタン酸である、請求の範囲第１項 記載のカルバサイクリン誘導体。